26 Ocak 2013 Cumartesi

Farmakoloji TUS Konu Kitabı pdf indir - Farma Ders Notları ebook download - Tıbbi farmakoloji e-kitap



Konu anlatımlı TUS Farmakoloji Kitabını indir:



TUS'a hazırlık Farmakoloji Konu Kitabının içeriği: 





GENEL FARMAKOLOJ. ve TOKS.KOLOJ. FARMAKOK.NET.K Genel Farmakoloji'nin iki a.amas. mevcuttur: 1. Farmakokinetik: .lac.n organizmadaki absorbisyonunu, da..l.m.n., biyotransformasyonunu ve itrah.n. kantitatif olarak ve ozellikle zaman boyutlar. icinde inceler. 2. Farmakodinamik: .lac.n organizmadaki etki yerlerini ve etki mekanizmas.n. inceler. Farmakokinetik Absorpsiyon Absorpsiyon, ilaclar.n uyguland.klar. yerlerden kan veya lenf dola..m.na gecmeleri olarak tan.mlan.r. Absorpsiyon ve ondan ba.ka da..l.m, biyotransformasyon ve itrah gibi farmakokinetik olaylar ilac molekullerinin belirli hucrelerin icine giri.ini ve hucre tabakalar.ndan geci.ini gerektirir. Membranlardan geci. .ekilleri 1) Pasif difuzyon Bu tip difuzyonda, geci.in yonunu ve h.z.n. saptayan faktor, membran.n ay.rd... iki ortam aras.ndaki konsantrasyon fark.d.r. Pasif difuzyon, Fick'in difuzyon kanununa uyar. Enerji ve ta..y.c. kullan.lmaz. Geci. yuksek konsantrasyonlu taraftan du.uk konsantrasyonlu tarafa do.rudur. Transseluler geci.te, membran.n icinden geci. sozkonusu oldu.u icin ilac.n lipofilikli.i de rol oynar (lipid difuzyon). interselluler geci.te, ilaclar kapillerlerdeki (SSS kapillerleri haric) hucreler aras.ndaki porlardan gecerler. Suda cozunmu. butun molekuller interseluler geci.e kat.l.r (akoz difuzyon). Ancak plazma proteinlerine ba.lanan ilaclar porlardan gecemez. 2) Aktif transport ilac molekulu membran.n bir yuzundeki ta..y.c. yard.m.yla, du.uk konsantrasyonlu taraftan yuksek konsantrasyonlu tarafa ta..n.r. Aktif transport enerji gerektiren bir olayd.r. Oksidatif fosforilasyonu yani ATP olu.umunu onleyen maddeler aktif transportu durdurabilir. Ta..y.c., belirli yap. ve konformasyondaki maddeleri selektif .ekilde ba.lar. Bu nedenle benzer maddeler aras.nda, ta..nma icin yar..ma (kompetisyon) vard.r. Membrandaki ta..y.c. say.s. ve bir ta..y.c.daki ba.lanma yeri say.s. s.n.rl. oldu.u icin, belirli bir ilac konsantrasyonundan sonra ta..ma doygunlu.a eri.ir. Dolay.s.yla aktif transport enzim kineti.ine uyar. Du.uk ilac konsantrasyonunda birinci derece kineti.e, doygunluk halinde ise s.f.r derece kineti.e uygunluk gosterir. Aktif transport "yerel ozgulluk" gosterir. Ta..y.c. molekuller vucutta belli bolgelerde bulunur. Orne.in: G.S'te duodenum ve jejunumda, beyinde koroid pleksusta, bobrekte proksimal tubuslarda. L-dopa, ƒ¿-metildopa, lityum, metotreksat ve iyot aktif transport ile emilir. 3) Kolayla.t.r.lm.. difuzyon Cok yo.un ortamdan az yo.un ortama do.ru ilac geci.i ta..y.c. proteinler arac.l... ile olur. Enerji tuketimi gerektirmez; duyurulabilir. 3 Ayn. yonde iki molekulun ta..nmas. birbirine ba.l. ise simport (barsak epitelinde .ekerler veya aminoasitler ile Na absorpsiyonu), z.t yonde iki molekulun ta..nmas. birbirine ba.l. ise antiport (kalp kas. hucrelerinde Ca - Na transportu) ad.n. al.r. Mekanizma Enerji Ta..y.c. Yon (konsantrasyon) Doyurulabilirlik Pasif difuzyon Yok Yok Yuksekten du.u.e Yok Kolayla.t.r.lm.. difuzyon Yok Var Yuksekten du.u.e Var Aktif transport Var Var Du.ukten yukse.e Var 4) Pinositoz (Endositoz) Yuksek molekul a..rl...na sahip maddeler, kolloidal tanecikler veya ilac ta..yan lipozomlar hucre icine al.n.rken membranda olu.an vezikul ile sar.l.r ve bu vezikul membrandan koparak hucre icine girer. 5) Reseptor arac.l. endositoz .nsulin gibi baz. peptid hormonlar, buyume faktorleri ve cusseli molekuller (LDL veya onunla birle.mi. siklosporin molekulleri gibi), hucre yuzeyinde kendilerine ozgu reseptorlere ba.lanarak reseptorleriyle birlikte membrandan koparak hucre icine girerler. Bu reseptorler hucre membran. uzerinde ozel cukurlarda kumelenmi.lerdir. Bu cukurlar. olu.turan hucre membran.n.n ic yuzu klatrin ad. verilen bir protein ile kaplanm..t.r. 6) Ekzositoz Endositozun tam tersidir. Norotransmitterlerin sal.n.m. bu yolla gercekle.ir. Absorpsiyonuh h.z. Absorpsiyon h.z.n. iki onemli faktor etkiler: 1. .lacla ilgili faktorler a) .lac.n fizikokimyasal ozellikleri I) Molekul buyuklu.u Buyuk molekullu ilaclar, ufak molekullu ilaclara gore daha yava. absorbe olur. Ufak molekullu ilaclar, inert bir madde ile kimyasal olarak birle.tirilerek absorpsiyonu yava.lat.labilir. Bu i.lem co.u zaman doku icine verilen ilac.n etki suresini uzatmak icin yap.l.r, (dekonoat, sipionat, enantat, izoheksanoat esterlerini yapmak gibi) Orne.in; flufenazin adl. antipsikotik ilac.n bu .ekilde yap.lan ester turevi, kas icine injekte edildi.inde oradan yava. absorbe edilir. Dola.an kana gectikten sonra ester karaci.erde hidroliz olarak serbest ilac. sal.verir; bu nedenle tek bir dozun etkisi bir veya birkac hafta surer. II) Farmasotik .eklin ozellikleri Tablet, draje ve benzeri kat. farmasotik .ekillerin absorbe olabilmesi icin iki a.amadan gecmesi gerekir. Disintegrasyon : .lac.n ufak taneciklere ayr..mas. Dissolusyon: .lac molekullerinin mide-barsak s.v.s.nda cozunmesi Ya.l. solusyon icindeki ilac, sulu solusyon icinde olmas.na gore daha yava. absorbe olur. .lac.n absorpsiyonunun yava.lat.l.p, etki suresini uzatmak icin, suda cozunen ilaclar suda cozunmeyen esterler haline getirilir (benzatin penisilin gibi). III) Lipofiliklik:.lac.n lipid / su partisyon katsay.s. ne kadar buyukse; hucre membran.ndan diffuzyon ve dolay.s.yla absorpsiyon h.z. o kadar fazlad.r. Lipofiliklik, ortam.n pH de.erine ba.l. olarak de.i.mektedir (Bkz. iyonizasyon). 4 .yonize ilac molekulleri lipidlerde pek cozunmezler, dolay.s.yla absorpsiyonlar. gucle.ir. IV) .yonizasyon: Co.u ilac zay.f asit ya da zay.f bazd.r. .lac.n pKa de.eri (ilac.n yar.s.n.n iyonize oldu.u pH de.eri) ve ortam pH de.eri bilinirse, Henderson - Hasselbach denklemi ile iyonize olma oran. hesaplanabilir. R- NH: .D RNH2 + H+ (bazlar.n iyonizasyonu) R-COOHD . T R-COO- + H+(asitlerin iyonizasyonu) Asitler icin : Log (ivonize olmam..)= pKa . pH (iyonize) (iyonize) Bazlar icin : Log (ivonize olmam..) = pH - pKa (iyonize) Ortamdaki H+ iyonu konsantrasyonu art...nda (pH du.tu.unde) reaksiyonlar sola do.ru i.ler. Yani, bazik ilac iyonize hale gelir ve absorpsiyonu gucle.ir. Asidik ilac ise non - iyonize hale gelir ve membranlardan geci.i kolayla..r. Zay.f asit bir ilac toksikasyonunda, (orne.in barbiturat) ilac.n reabsorpsiyonu idrar.n alkalinizasyonu ile engellenebilir. Zay.f baz toksikasyonunda ise (orne.in amfetamin) tam tersi idrar.n asidifikasyonu bobreklerden ilac.n at.l.m.n. h.zland.r.r. .laclar.n at.l.m.n. h.zland.ran bu metoda iyon tuza.. ad. verilir. b) .lac konsantrasyonu: .lac.n uyguland... yerdeki konsantrasyonu yuksek ise, absorpsiyonu h.zl. olur. c) .lac.n farmakolojik ozelli.i: Vazokonstriktor etkili ilaclar uyguland.klar. yerden gecen kan ak.m.n. azaltarak kendi absorpsiyonlar.n. yava.lat.rlar. 2 .Verili. yeri ile ilgili biyolojik faktorler a) .lac.n verildi.i dokunun icinden gecen kan ak.m.n.n h.z.: Kan ak.m.n.n azalmas.na neden olan durumlarda (.ok, hipotansiyon, kalp yetmezli.i, miksodem ve arter t.kan.kl.klar.) absorpsiyon h.z. azal.r. b) Absorbe eden yuzeyin geni.li.i ve gecirgenli.i: .lac ne kadar geni. bir yuzeye uygulanm..sa ve bu yuzey ne kadar fazla gecirgen ise absorpsiyon o kadar h.zl. olur. 5 Baz. onemli asidik ve bazik ilaclar Zay.f Asitler Zay.f Bazlar Amfoterikler Asetaminofen Opiyatlar Tetrasiklin NSA.. Amfetamin Amfoterisin B Aspirin Noroleptikler Furosemid Trisiklik AD Tiazid Efedrin, Atropin Asetazolamid Kokain Penisilinler Lokal anestezikler Sefalosporinler Kinidin, Kinin Sulfonamidler Klorokin Fenobarbital Dopamin Fenitoin Serotonin, Histamin Metotreksat Striknin Teofilin Lityum Varfarin Amilorid Amiodaron Cilt, mukozaya gore daha az gecirgendir. .nce barsak mukozas.; a..z, mide ve rektum mukozas.na gore daha geni. bir yuzey arz eder. inhalasyon ile al.nan gaz ve buhar .eklindeki ilaclar, alveolar membran.n inceli.inden do.an yuksek gecirgenlik nedeni ile h.zl. absorbe edilirler. Difuzyonun fick yasas. Difuzyon h.z.=(Cd...Cic) x Gecirgenlik katsay.s. x Alan Bu yasaya gore bariyerden gecen molekullerin hareket h.z.; konsantrasyon fark.na, membran.n kal.nl...na, difuzyon alan.na ve membran.n gecirgenli.ine (lipid: su partisyon katsay.s.na) ba.l.d.r. Cd.. - Cic de.erine konsantrasyon gradienti, Gecirgenlik katsay.s. x Alan / Kal.nl.k de.erine ise difuzyon katsay.s. (koefisient) ad. verilir. .lac uygulama yollar. Lokal ve sistemik olarak ikiye ayr.l.r. 1. Sistemik uygulama yollar. .lac.n kolayl.kla ula..lamayan bir dokuda, organda veya tum vucutta etki gosterebilmesi icin uygulanmas.d.r. A) Enteral veri. I. Oral En onemli absorpsiyon yeri ince barsaklard.r. Kal.n barsaklarda, villus ve mikrovilluslar.n olmamas. ve s.v. iceri.inin du.uk olmas. nedeniyle, absorpsiyon onemsizdir. Mide ise ilac.n kal.. suresinin k.sa ve mukoza yuzeyinin kucuk olmas. nedeniyle absorpsiyona cok daha az elveri.lidir. 6 a) Gastrointestinal kanaldan absorpsiyonu etkileyen farmasotik faktorler: 1) Farmasotik .ekil S.v. farmasotik .ekil, kat.ya gore daha h.zl. ve bazen daha fazla absorbe edilir. Absorpsiyonu h.zl. olan kat. ilaclar icin absorpsiyon h.z., dissolusyon h.z.na ba..ml.d.r. Oral uygulamada dozaj .ekillerinin absorpsiyon oranlar.: Cozelti > emulsiyon > suspansiyon > kapsul > tablet 2) Ya.da ve suda cozunurluk Zay.f asit yaps.ndaki ilaclar.n, mide s.v.s. gibi du.uk pH'l. ortamda daha ziyade non-iyonize olarak bulunmalar. nedeniyle, mideden daha fazla absorbe edilmeleri beklenir. Ancak bu ilaclar mideden de.il, barsaktan daha fazla bir oranda emilirler. Bunun iki ana nedeni vard.r: Non-iyonize ilac fraksiyonunun, mide suyunda cozunme h.z. du.uk olaca..ndan dissolusyonu, dolay.s.yla absorbsiyonu azal.r. Her ne kadar ince barsa..n yuksek pH's.nda asidik ilaclar iyonize olurlarsa da, bu nedenle beklenen absorpsiyon azalmas. ince barsaktan geci. suresinin uzunlu.u (~5 saat) ve daha geni. yuzey alan. nedeniyle fazlas. ile kompanse edilir. Bazik ilaclar icin mideden gecme, ilac. daha cozunur duruma getirmek bak.m.ndan onemlidir. Barsa.a gectikten sonra yuksek pH nedeniyle non-iyonize fraksiyonlar. artar ve absorpsiyonlar. h.zlan.r. 3) Tuz halinde olma Zay.f asitlerin Na, K, Ca tuzlar. ile zay.f bazlar.n hidroklorur, metilsulfat tuzlar. serbest .ekillerine gore suda daha h.zl. ve daha fazla cozunduklerinden dolay., dissolusyonlar. ve absorpsiyonlar. artar. 4) Partikul buyuklu.u Kristal ya da partikul cap.n.n azalt.lmas. (mikrokristalizasyon) suda az cozunen ilaclar.n dissolusyon h.z.n. ve absorpsiyonunu belirgin derecede artt.r.r. Ornek: Griseofulvin, Spironolakton 5) Kompleks olu.umu Suda yava. ve az cozunmesi nedeniyle biyoyararlan.m sorunu olu.turan ilaclar., ba.ka ilac veya maddelerle kompleks haline getirmek suretiyle absorpsiyon ve biyoyararlan.mlar. artt.r.labilir. Ornek: Kafein ile ergotamin tartrat.n birle.tirilmesi .laclar.n, suda cozunmeyen partikul .eklindeki ilaclarla (aktif komur, kaolin vb) veya baz. polivalent metal iyonlarla kompleks yapmas. onlar.n absorpsiyonlar.n. azaltabilir. Ornek : Tetrasiklinlerle, kalsiyumdan zengin besinlerin ya da demir ilaclar.n.n kompleks yapmas. b) Gastrointestinal kanaldan absorpsiyonu etkileyen fizyolojik faktorler: Mide bo.almas.n. geciktiren faktorler (antikolinerjik ilaclar, gangliyon blokerleri, morfin, levodopa, beta agonistler, ayakta durma, mide ulseri, hipokalemi, hiperglisemi, ya.l. ve s.cak besinler, fazla efor, diyabetik gastroparezi), emilimi azalt.rlar. Mide bo.almas.n. h.zland.ran faktorler (sa. yana yatma, acl.k, dilue s.v.lar, so.uk besinler, hafif egzersiz, duodenum ulseri) absorpsiyonu at.r.rlar. Barsak motilitesinin azalmas.n.n barsaktan geci. suresini uzatmas. nedeniyle absorpsiyonu art.raca.. du.unulebilir. Ancak peristaltik hareketlerin azalmas. ile kat. ilaclar.n disintegrasyon ve dissolusyonu azalaca..ndan absorpsiyonlar. azal.r. Aktif transport ya da kolayla.t.r.lm.. difuzyonla emilen ilaclar.n absorpsiyonu, mide bo.almas.n.n ve barsak motilitesinin artmas. ile azalabilir. Cunku emilim bolgesine h.zla sunulan ilaclar, ta..y.c. proteinleri h.zla doyurur ve absorpsiyon oran. du.er. Crohn hastal..., total gastrektomi ve ince barsak rezeksiyonlar.nda ilaclar.n absorpsiyonu azalabilir. 7 c) Besinlerin absorpsiyona etkisi Son yemekten iki saat sonra ba.layan ve gelecek yemekten bir saat once biten sure icinde ilac al.nmas. ac kama al.nma olarak kabul edilir. Kural olarak ac karna veya tok karna ilac al.nmas. ilac.n absorpsiyon oran.n. (bu anlamdaki biyoyararlan.m.n.) genellikle de.i.tirmez, fakat absorpsiyonun h.z.n. de.i.tirebilir. Yemek s.ras.nda (ozellikle de proteinden zengin beslenme) karaci.er kan ak.m.n.n h.zlanmas. nedeniyle karaci.erden gecen ilaclar.n ekstraksiyon oran. azal.r. (Yani karaci.er hucresi taraf.ndan yakalanma oran. azal.r). Bu durum ilk geci.te eliminasyon oran. yuksek olan ilaclar.n biyoyararlan.m.n. art.r.r, (orne.in propranolol). Yemek s.ras.nda mide asit ve enzim salg.s. artar. Bu durum mide asidine dayan.ks.z ilaclar.n (penisilin, L - dopa) absorpsiyonunu azalt.r. Yemekle birlikte duodenum icine artan safra salg.lanmas. nedeniyle suda az cozunen ilaclar.n absorpsiyonu artar, (diazepam, griseofulvin, spironolakton) ilac.n bol su ile birlikte al.nmas. absorpsiyonu artt.r.r. Bol su al.nmas., dissolusyon sorunu olan ilaclar.n emilimlerini artt.r.r. (Aspirin, tetrasiklin, ampisilin, demir tuzlar.). d) .lk geci. etkisi (presistemik eliminasyon) .lk geci. etkisi, ilaclar.n sistemik dola..ma kat.lmadan once onemli miktarda metabolize edilmesidir. Absorbe edildikten sonra karaci.erden ilk geci. s.ras.nda fazla eliminasyona u.rayan ilaclar, genellikle lipofilik ilaclard.r. Bu ilaclar.n absorpsiyonlar. %100'e yak.nd.r; fakat karaci.erden ilk geci. s.ras.nda buyuk oranda y.k.ld.klar. icin sistemik biyoyararlan.mlar. co.u zaman %50'nin alt.ndad.r. Bu ilaclar.n oral ve parenteral dozlar. aras.nda buyuk fark vard.r. (Propranolol'un oral dozu, parenteral dozunun 10-20 kat.d.r). .lk geci. eliminasyon oranlar. bireysel de.i.kenlik gosterir. Surekli kullan.m s.ras.nda, bu ilaclar. metabolize eden enzimler doyruldu.u icin plazma duzeyleri ve etkinlikleri artabilir. Ayn. enzim sistemi ile inaktive edilen ilactan biri di.erinin presistemik eliminasyonunu azalt.p, onun biyoyararlan.m.n. art.rabilir, (orne.in; hidrolazin, propranololun konjugasyonunu azalt.r). Karaci.erde belirgin olarak presistemik eliminasyona u.rayan baz. ilaclar . Propranolol . Lidokain . Labetolol . Nitritler . Trisiklik AD . Narkotik analjezikler . Kalsiyum kanal blokerleri . Seks hormonlar. (ostradiol vb) . Klorpromazin 8 Ac karna al.nmas.gereken ilaclar Tok karna al.nmas. gereken ilaclar Penisilinler Tetrasiklinler .zoniazid Levodopa Metotreksat 6 - merkaptopurin Penisilamin Klorambusil Griseofulvin Nitrofurantoin Klorokin Lovastatin Fenitoin Siklosporin Dikumarol e) Enterohepatik sirkulasyon Bu olay daha cok ilaclar.n glukuronat ve sulfat konjugatlar. ile gercekle.ir. .laclar.n karaci.erde olu.an bu konjugatlar. safra yoluyla ince barsa.a at.l.nca; barsak floras.n.n beta - glukuronidaz ve sulfataz enzimleri taraf.ndan hidrolize edilirler. Glukuronat ve sulfat konjugatlar. absorbe edilemedi.i halde, hidroliz sonucu olu.an serbest .ekildeki ilac reabsorbe edilir ve vucuda tekrar geri al.n.r. Sonucta etki suresi uzam.. olur. Sadece a..zdan al.nan ilaclar de.il, parenteral veya di.er yollardan vucuda giren ilaclar da enterohepatik donguye u.rayabilir. Bu ilaclara ornekler: . Kloramfenikol . Klorpromazin . Digitoksin . Steroid yap.l. ilaclar . Ostrojenler . Morfin . Rifampin f) Biyoyararlan.m Biyoyararlan.m, ilac.n vucuda verildikten sonra, de.i.meden sistemik dola..ma u.rayan k.sm.d.r. Biyoyararlan.m. hesap etmek icin zamana ba.l. plazma konsantrasyonu grafi.inin alt.nda kalan alan hesaplan.r. (EAA: E.rinin alt.ndaki alan) .lac.n do.rudan do.ruya sistemik dola..ma verildi.i IV uygulamada EAA'n.n yani biyoyararlan.m.n % 100 oldu.u kabul edilir. Fakat di.er uygulama yollar.nda biyoyararlan.m IV uygulamadakine gore daha kucuktur. Uygulama yolu Biyoyararlan.m .ntravenoz 100 .ntramuskuler 75-s 100 Subkutan 75-<; 100 Oral 5-ss 100 Rektal 30-^ 100 .nhalasyon 5-s 100 Transdermal 80-< 100 IV yol haricinde herhangi bir yolda elde edilen EAA'.n, IV uygulamayla elde edilen EAA ile kar..la.t.r.lmas. absolut (mutlak) biyoyararlan.m. verir (orn. EAA oral/ EAA iv). 9 E.er referans olarak IV yol de.il, ba.ka bir verili. yolu (biyoyararlan.m.n en yuksek oldu.u bilinen) veya farmasotik .ekil al.n.rsa o zaman relatif biyoyararlan.mdan soz edilir. (Ornek: EAA oral, kat. ilac/ EAA oral, s.v. ilac) Biyoe.de.erlilik iki farmasotik e.de.er veya alternatif mustahzar ayn. molar dozda uyguland.klar.nda; etkinlik ve guvenirlik bak.m.ndan ayn. etkiyi olu.turabilecek derecede benzer biyoyararlan.m gosteriyorsa, bu iki ilac birbirine biyoe.de.erdir. II. Sublingual Absorpsiyon yuzeyi kucuktur. Ancak, emilim cabuk olur ve ilac etkisi cabuk ba.lar. .laclar karaci.erdeki presistemik eliminasyondan korunmu. olur. Sublingual tercih edilen baz. ilaclar . .zosorbid dinitrat . Buprenorfin . Nifedipin . Metiltestesteron . Ergot alkaloidleri . izoprenalin III. Rektal Lumendeki su miktar.n.n az olmas. nedeniyle dissolusyon zor oldu.u icin ve fecesteki bakteriler taraf.ndan ilac k.smen y.k.labildi.i icin absorpsiyon az olur. Ancak, rektumun alt k.s.mlar.n. perfuze eden orta ve alt hemoroidal venler, do.rudan vena kava inferior'a ac.ld... icin ilk geci. etkisinden korunmu. olunur. Absorbe edilen ilac kitlesinin yakla..k %60'.n.n karaci.ere u.ramadan sistemik dola..ma girdi.i kabul edilir. Yutamayan ve kusan hastalarda tercih edilir. Rektal absorpsiyona u.rayan ilaclar . Tiopental/ Metoheksital . Diazepam . NSA.., aspirin, parasetamol, naproksen) . Teofilin . Propranolol B) Parenteral veri. Bu yolla verilecek ilaclar.n steril, vucut pH's.na yak.n tercihen izotonik ve pirojensiz olmas. gerekir. . intravenoz (IV) . Subkutan (SC) . .ntramuskuler (.M) . .ntraarteryel (anjiografi amac.yla) . Kemik ili.i icine injeksiyon .M ve SC uygulamada absorpsiyon h.z.n. k.s.tlayan en onemli faktor ilac molekulunun fizikokimyasal ozelli.inden ziyade, ilac verilen bolgedeki kan ak.m.d.r. Kaslar emilim icin e.de.er de.ildir. Orne.in, deltoid-ten absorpsiyon, gluteus maksimus'tan absorpsiyona gore daha fazlad.r. .V uygulamada biyoyararlan.m %100 kabul edilir. Ancak ilac akci.erde ilk geci. etkisine maruz kal.rsa, 10 biyoyararlan.m. azalabilir, intraarteryel yol haric di.er sistemik yollar akci.erde de ilk geci. etkisine maruz kalabilir. C) Transdermal veri. ilac.n ozel bir farmasotik .ekil icinde ve ciltten absorbe edilerek dola..ma girmesini sa.lamak amac.yla cilt uzerine uygulanmas.na denir. Transdermal uygulamaya ozgu, sabit h.zda ve sabit sure boyunca ilac sal.veren farmasotik .ekillere, transdermal terapotik sistem (TTS, yama, flaster) ad. verilir. TTS uygulamas., ilac.n kan duzeyine yans.mas. bak.m.ndan .V infuzyona benzer. Transdermal kullan.lan baz. ilaclar . Nitrogliserin . Skopolamin . Klonidin . Testesteron . Ostradiol . Fentanil D) .nhalasyon yolu ile veri. Lipid / su partisyon katsay.lar. buyuk ve ufak molekullu ilaclar gaz veya buhar halinde uygulanabilir (Halotan, azot protoksit gibi ucucu genel anestezikler). Ast.m bron.ialede, bas.ncl. aerosol .eklinde puskurtmek suretiyle yap.lan inhalasyon, sistemik etki icin de.il, lokal etki olu.turmak icin yap.l.r. 2. Lokal Uygulama Yollar. .lac.n cilt-mukozalara veya injektor i.nesi ile do.rudan ula..labilen bir dokuya uygulanmas.d.r. . Epidermal (cilt uzerine veya perkutan) Cilt uzerine uygulanan ilaclar.n lipid cozunurlu.u yuksek ise absorpsiyonlar. kolayla..r. Cildin absorpsiyonu zorla.t.ran en onemli tabakas. stratum korneumdur. Bu tabaka su ve hidrofilik maddelere gecirgen de.ildir. Cildin gecirgenli.inin de.i.mesinde stratum korneumun kal.nl..., k.llar.n ve k.l folikullerine ac.lan ya. bezlerinin s.kl... rol oynar. Bolgelere gore cildin gecirgenlik s.ras. .u .ekildedir. Skrotum > kulak arkas. > koltuk alt. > sacl. deri > go.us > on kol > bacak 11 . .ntrakutan (Cilt ici): Allerji ve lokal anestezi testleri . Konjunktiva: Goze uygulamaya ozgu preparatlara kolir ad. verilir. (Solusyon ya da merhem) . .ntranazal: Lokal amacla vazokonstriktor, antienflammatuar ve lokal anestezik solusyonlar. kullan.l.r. Ayr.ca vazopresin, oksitosin ve GnRH analoglar. sprey .eklinde sistemik amacla kullan.labilir. . A..z ici (bukkal): Orne.in gargara, pastil. . Gastrointestinal kanal: Antasidler, laksatifler, barsakta emilmeyen antibiyotikler. . .ntratekal: L3 - 4 seviyesinde subaraknoid aral..a antineoplastik uygulanabilir. . .ntravajinal: Ovul (vajinal suposituar), jel ve kopuk (spermisid) uygulanmas. gibi. . .ntraplevral / intraperitoneal . .ntrakardiyak . .ntrauterin: R.A, miyometrium icine oksitosin uygulanmas. gibi . .ntraartikuler . .ntralezyonel: Kist hidatid operasyonlar.nda, hipertonik tuz solusyonu kullan.m. gibi. . Rektum, kolon ici: Enema, lavman uygulan.m. gibi Absorpsiyon duzeydeki ilac etkile.imleri 1) G.S motilitesinin De.i.mesine Ba.l. Etkile.me Metoklopramid ve sisaprid gibi prokinetik ilaclar mide bo.almas.n. h.zland.rd.klar. icin di.er ilaclar.n emilimini h.zland.r.rlar. Antikolinerjik ilaclar, opioidler, ƒÀ . agonistler mide bo.almas.n. geciktirerek ayn. zamanda verilen di.er ilaclar.n emilimini geciktirirler. Antikolinerjik ilaclar, barsak motilitesini azaltarak, di.er ilaclar.n barsaktan geci. suresini uzat.rlar ve absorpsiyonunu artt.rabilirler. Fakat buna kar..l.k, motilite azalmas. ile disintegrasyon (tabletin barsak hareketleri ile barsakta parcalanmas.) azalabilir ve absorpsiyon gecikebilir. Asidite, mide bo.almas.n. inhibe eder. Magnezyumlu antasidler, proton pompas. inhibitorleri ve H2 reseptor antagonistleri; mide bo.almas.n. h.zland.rarak baz. ilaclar.n absorpsiyonunu artt.rabilir. 2) Mide pH's.n.n de.i.tirilmesine ba.l. etkile.me Asit niteli.indeki ilaclar.n mide pH's.n.n yukselmesi sonucu mideden absorpsiyonunun azalmas. beklenir. Ancak iyonizasyon oran.n.n artmas., bu ilac. absorpsiyona daha az uygun k.lmakla birlikte, iyonize .ekil non - iyonize .ekle gore suda daha kolay cozundu.u icin dissolusyon h.z. ve dolay.s.yla emilimi artar. Antasidler, H2 reseptor antagonistleri, proton pompa inhibitorleri, ortam pH's.n. yukselterek ketokonazol, itrakonazol, B-12 vitamini ve demir emilimini azalt.rlar. Ortam pH's.nm yukselmesi, aside dayan.ks.z ilaclar.n biyoyararlan.m.n. artt.r.r, (orne.in: eritromisin, L - dopa) 3) G.S icinde kimyasal - fiziksel kompleks olu.turmaya ba.l. etkile.imler: Metal bile.ikleri iceren antasidler, demir tuzlar. ve sukralfat; fluorokinolonlar, tetrasiklinler, klindamisin, izoniazid, kinidin, fenotiazin, digoksin, prednizolon, H2 reseptor blokerleri gibi ilaclar ile kompleks olu.turarak bu ilaclar.n emilimini azalt.rlar. Safra asidi ba.lay.c. recine olan kolestiramin ise, digoksin, varfarin, asetaminofen ve tiroid hormon emilimini azalt.r. 4) Sublingual absorpsiyon duzeyinde etkile.me: Antikolinerjik etkili ilaclar, tukruk salg.s.n. azaltt.klar. icin sublingual uygulamada absorpsiyonu azalt.rlar. 12 5) Ta..y.c. molekuller icin yar..maya ba.l. etkile.imler Baz. ilaclar aktif transport ve kolayla.t.r.lm.. diffuzyon gibi mekanizmalarla emilirler ve ta..y.c. molekuller icin birbirleri ile yar...rlar. Orne.in fenitoin ve folik asit, ayn. ta..y.c. icin yar...rlar ve fenitoin, folik asid emilimini azalt.r. Yine yuksek doz E vitamini, K vitamininin emilimini azalt.r. Proteinden zengin besinler ise aminoasitleri ta..yan ta..y.c.lar arac.l... ile emilen metildopa ve levodopan.n barsaklardan emilimini azalt.r. 6) Gl kanala toksik etki (malabsorpsiyon sendromu) Neomisin; penisilinin ayr.ca glukoz, tiamin, B-12 vitamini, demir gibi besin o.elerinin emilimini bozar. PAS, rifampinin absorpsiyonunu azalt.r. Kol.isin villuslar. zedeleyerek B12 vitaminin emilimini azalt.r. 7) Barsak floras.n. bozarak etkile.me Barsak floras.n. bozan ilaclar K vitaminin sentez ve absorbsiyonunu azaltarak oral antikoagulanlar.n etkinli.ini art.r.rlar. Yine tetrasiklin ve ampisilin tedavisi s.ras.nda mikrofloran.n azalmas.na ba.l. olarak oral kontraseptiflerin etkinli.i azal.r. Bunun nedeni; safra at.l.m. ile enterohepatik sirkulasyona u.rayan steroid konjugatlar.n, mikroflora taraf.ndan hidrolize olamamas. ve reabsorbsiyonunun (enterohepatik sirkulasyonun) azalmas.d.r. Barsakta mikroorganizmalar taraf.ndan y.k.lan ilaclar.n plazma duzeyleri antibiyotik kullan.m. ile artar (orn: digoksin). Da..l.m ilaclar.n kandan dokulara veya organlar.n icine gecmesine da..l.m ad. verilir. Da..l.m genellikle pasif difuzyon ile olur. Da..l.ma etki eden faktorler: 1) Organ.n buyuklu.u: .skelet kas. > beyin Kan ak.m.: Kan ak.m. organ buyuklu.u gibi al.nan ilac.n miktar.n. de.il, h.z.n. etkiler. .yi perfuze olan organlar (beyin, kalp, bobrek, splanknik organlar), az perfuze olan organlara gore (ya., kemik) daha cabuk yuksek ilac konsantrasyonlar.na ula..rlar. 2) Cozunurluk Hucre icinde iyi cozunen ilaclar (orne.in beyinde h.zl. cozunen lipid solubl anestezikler) ekstraseluler ortamdan hucre icine h.zl. ve fazla miktarda girerler. Fazla lipofilik ve ufak molekullu ilaclar.n kandan dokuya difuzyon h.z. yuksek olur. 4) Ba.lanma Plazma proteinlerine ba.lanan ilac, pasif difuzyona u.ramad...ndan; bu faktor kandan dokuya geci.i azalt.r. 5) Ya. Ya.l.larda plazma albumini azal.r, ya. kitlesi artar. Dokularda kan ak.m h.z. azald... icin da..l.m yava.lar ve da..l.m.n dengesi gecikir. 6) Cinsiyet Kad.nlarda ya. kitlesi daha fazla oldu.u icin total vucut s.v.s. daha azd.r. Etanol, digoksin, simetidin gibi ilaclar.n da..l.m. azal.r. Sanal da..l.m hacmi .laclar.n vucutta da..ld... varsay.lan hacmi veren parametre sanal da..l.m hacmidir. Verilen ilac dozunun, belirli bir denge zaman.ndan sonra, plazmadaki ilac konsantrasyonuna bolunmesi ile bulunur: 13 ilac.n vucuttaki miktar. (g) Vd(L) = Plazmadaki ilac konsantrasyonu (g/L) Hesaplanan bu hacim, genellikle ilac.n gercekte da..ld... fizyolojik s.v. kompart.manlar.n.n toplam hacmine kar..l.k gelmez. .laclar.n belli dokulardaki sekestrasyonu ya da plazma proteinlerine az ba.lanmas. plazma konsantrasyonunu gercek miktar.na oranla kucultece.inden, da..l.m hacmi cok daha buyuk bulunur. Bir ilac.n sadece bir s.v. kompart.man.na da..lmas. nadirdir. .laclar.n co.unlu.u birden fazla kompart.mana da..l.rlar ve s.kl.kla hucre elemanlar.na orne.in lipidlere (hucre zar., ya. hucreleri), proteinlere (plazma ve hucre ici) veya nukleik asitlere (hucre cekirde.inde) ba.lan.rlar. Yuksek molekul a..rl.kl. polisakkaridler olan dekstran ve heparin ile evans mavisi sadece plazma kompart.man.nda da..l.r. Evans mavisi plazma hacmini olcmek icin kullan.labilir(0,05L/kg). Alkol, antipirin, ure gibi ufak, non-iyonize ve plazma proteinlerine cok az ba.lanan molekuller, tum vucutta s.v. kompartmanlar.na kolayca gecip, vucutta homojen bir da..l.m gosterirler. Bu ozelliklerinden dolay. antipirin kullan.larak total vucut s.v. hacmi olculebilir. (0,6 L/kg) Da..l.m hacmi cok yuksek olan ilaclardan baz.lar. .unlard.r Klorokin, Fluoksetin, .mipramin, Nortriptilin ve Labetolol. Da..l.m duzeyindeki ilac etkile.imleri Albumin uzerinde ayn. yere ba.lanan ilaclar aras.nda, bu ba.lanma noktas. icin yar..ma vard.r. Affinitesi fazla olan ilac, du.uk affiniteli olan. kovarak onun yerini al.r. Kovulan ilac.n plazmadaki serbest fraksiyonu artar. Bu etkile.im ozellikle sanal da..l.m hacmi kucuk olan ve plazma proteinlerine ba.lanma oran. yuksek olan ilaclar icin onemlidir. Serbest fraksiyonu artan ilac.n da..l.m hacmi artaca..ndan, etkinli.i de artar. Ancak, serbest ilac total vucut hacminde da..larak seyrelece.i icin ve ayr.ca da..l.m hacmindeki art.. sonucu eliminasyonu da h.zlanaca.. icin serbest fraksiyondaki art...n sonuclar. k.sa sureli olacakt.r. 1. Varfarin ile etkile.me: Non-steroidal antiinflamatuar ilaclar (NSA..), sulfonilure turevi oral antidiyabetikler (OAD), sulfonamidler (ozellikle depo sulfonamidler), gibi plazma proteinlerine fazla ba.lanan ilaclar antikoagulan.n serbest fraksiyonunda k.sa sureli de olsa art.. meydana getirerek etkisini potansiyelize eder. 2. Bilirubin ile etkile.me: En fazla sulfonamidler ile olu.ur. Sulfonamidler (bebe.e verilen ya da do.umdan once annenin ald...) bilirubinin serbest fraksiyonunu artt.rarak, kernikterusa yol acabilir. 3. Serbest ya. asidleri ile etkile.me: Heparin gibi lipaz enzimini aktive ederek plazma serbest ya. asid duzeyini artt.ran ilaclarla birlikte benzodiazepinler kullan.l.rlarsa, benzodiazepinlerin serbest fraksiyonu yakla..k 2 kat artar. Bunun nedeni ya. asitlerinin, benzodiazepinlerin albumine ba.lanmas.n. onlemesidir. 4. Da..l.m duzeyinde ba.ka bir etkile.im; kinidin ve amiodaronun, digoksinin cizgili kas hucrelerine ba.lanmas.n. engellemesi ve onun kan duzeyin yukseltmesidir. 5. Salisilat ve sulfonamid, metotreksat.n serbest fraksiyonunu artt.r.r. 6. Diuretikler gibi ilaclar da da..l.m hacmini azaltarak etkile.irler. Furosemid, bu yolla teofilin duzeylerini artt.rabilir. Plazma proteinlerine ba.lanma: Ba.lanan ilac molekulleri basit difuzyona u.ramad...ndan bu faktor kandan dokuya geci.i azalt.r. Plazma proteinlerine ba.lanma ile ilac.n etkisinin .iddeti azal.rken, di.er taraftan etki suresini uzat.r. 14 Proteine ba.l. k.s.m etki gosteren serbest k.s.m icin depo gorevi gorur. Proteine ba.l. ilac k.sm. biyotransformasyon ve bobrek glomerullerinden filtrasyona u.ramaz. Genellikle fazla lipofilik ilaclar albumine yuksek oranda ba.lan.rlar. .laclar.n metabolitleri daha az lipofilik oldu.u icin plazma proteinlerine daha az oranda ba.lan.rlar. Etki yerinin cevresindeki ilac konsantrasyonunun dolay.s.yla ilac etkinli.inin olcusu, plazmadaki serbest ilac fraksiyonunun konsantrasyonudur. Plazmada ilac ba.layan proteinler 1) Albumin en s.k rastlanan ba.lanma bolgesidir, esas olarak asit yap.da ilaclar. ba.lar; kabaca her albumin molekulune 2 molekul ilac ba.lanabilir. .lac molekullerinin albumine ba.lanmas. nonselektiftir. Belirli bir noktaya yap.lar. pek benzerlik gostermeyen bircok ilac ba.lanabilir. Ayn. noktaya ba.lanabilen ilaclardan, ba.lanma yerine afinitesi yuksek olan ilac, afinitesi du.uk olan. ba.lanma yerinden sokup serbest hale getirebilir, (ba.lanman.n kompetitif inhibisyonu). 2) Asit ƒ¿1- glikoprotein (=orosomukoid) (bazik yap.da ilaclar. ba.lar); orn: kinidin, imipramin, propranolol, klorpromazin. Bu komponent, inflamatuar hastal.klarda (Romatoid artrit, Crohn hastal..., ulseratif kolit), yan.k, kanser, travma, miyokard enfarktusu ve organ transplantasyonu gibi stres hallerinde artar. 3. Lipoproteinler: orn. kinidin, siklosporin, imipramin, tetrasiklin 4. Eritrositler: propranolol, kinidin 5. ƒÁ- globulinler: Tubokurarin, morfin, streoid Yuksek oranda plazma proteinlerine ba.lanan baz. ilaclar: Diazepam Bishidroksikumarin Furosemid Varfarin Propranolol Fenitoin Sulfonamidler Digitoksin Amfoterisin B .ndometasin Klorpropamid Salisilik asit Plazma proteinlerine en az ba.lananlar: Lityum Asetaminofen Aminoglikozidler Oubain Asiklovir Metronidazol Sekestrasyon .laclar.n dokulardaki hucre ici veya d... yap.lara s.k.ca ba.lanmas.d.r. Ornek: 15 . Tiopental ve insektisidler ya. dokusunda toplan.rlar. . Digoksinin kalp kas.na yuksek afinitesi vard.r. . Tetrasiklin, kur.un, radyum kemik dokusunda birikir. . Klorokin'in cilt ve iris gibi melanin iceren dokulara afinitesi vard.r. . .mipramin ve SSRI antidepresanlar akci.erde depolan.r. . Eski bir s.tma ilac. olan mepakrin, nukleoproteinlere afinitesi oldu.undan, cekirdekten zengin karaci.er ve duz kas gibi organlarda bulunur. . .yod ise tiroid bezinde birikir. .lac rezervuar. gibi gorev yapabilen doku depolar. buyuk kapasiteli ve cabuk doymuyorsa, ilac.n buyuk bir k.sm. etki yerinden ziyade, depoya gidece.inden terapotik etkinli.in ortaya c.kmas. gecikebilir, (orn: amiodaron). Bu tur ilaclar.n ba.lang.cta yukleme dozunda verilmesi gerekebilir. Redistribusyon: Tiopental gibi liposolubl olan genel anestezikler ba.lang.cta beyin gibi fazla kanlanan organlarda toplan.rlar. K.sa bir sure sonra daha geni. bir da..l.m hacmi olu.turan adipoz dokuda toplanma olana.. bulur. Yeniden da..l.m ilaclar.n etki yerinden uzakla.mas.na ve etkinin sona ermesine neden olur. .yon tuza..: .lac daha fazla iyonize olmas.na elveri.li kompartmanda daha fazla toplan.r. .ntraselluler s.v. kompartman., ekstraseluler kompartmana gore daha asidik oldu.u icin, bazik ilaclar hucre icinde hucre d...na gore biraz daha yuksek konsantrasyonda bulunurlar. Ayn. .ekilde bazik ilaclar mide suyunda toplanma e.ilimi gosterirler, (orn: morfin ve eroin). .laclar.n SSS'ne geci.i SSS vucudun en fazla kanlanan organlar.ndan birisi olmas.na ra.men ilaclar.n buraya geci.i k.s.tl.d.r. Bu durum; beyin ve omurilik dokusundaki kapillerlerin yap.sal farkl.l...na ba.l.d.r (kan-beyin bariyeri). ilaclar.n geci.inde ozellikle lipofiliklik buyuk onem ta..r. SSS'deki kapillerlerin yap.sal ozellikleri; . Endotel Hc'leri aras.nda por bulunmaz. S.k. kav.akl. tipte endoteldir. . Subendotelyal bazal membran deliksizdir. . Tek s.ra astrosit hc'lerinden olu.an glia tabakas. ile sar.lm..lard.r ve aralar.nda s.k. ba.lant. vard.r. As trositler, ilac ve endojen maddeleri inaktive eden ce.itli enzimleri (MAO gibi) icerirler. (Hem geci. engeli hem de metabolik engel olu.tururlar). . Endotel hucrelerinde ilaclar. kapiller icine geri pompalayan p-glikoprotein varl.... Beyinde kan-beyin bariyeri bulunmayan bolgeler; area postrema, eminentia media, subfornikal organ, norohipofiz, supraoptik kristan.n organum vasculosumu, epifiz'dir. Buralarda endotel hucreleri aras.nda porlar bulunur, kav.ak s.k. de.ildir. Menenjit, ensefalit, radyoterapi, antineoplastik kullan.m., hipertonik solusyon (glukoz, manitol, ure) kullan.m.nda kan beyin bariyerinin gev.emesi nedeniyle SSS'ne ilaclar.n geci.i artar. Aksine glukokortikoidler artm.. olan permeabiliteyi azalt.rlar. Beyin kapilleri gibi, BOS'un salg.land... koroid pleksuslar. da iclerinden gecen kandaki maddelerden lipofilik olanlar.n geci.ine izin verir (kan - BOS engeli). .laclar.n Plasentadan geci.i .laclar.n gebe kad.n.n dola..m.ndan plasentay. a.mak suretiyle fotusun dola..m.na geci.i, lipidler icinden pasif difuzyon ile olur. Liposolubl, iyonize olmam.. ilac molekulleri kolayca plasentadan gecer, (orn: barbituratlar, morfin, genel anestezikler). Heparin gibi buyuk molekullu ilaclar ise plasentadan gecmez. 16 .laclar.n biyotransformasyonu .laclar.n vucutta kimyasal de.i.ikliklere u.ramas.na biyotransformasyon (ilac.n metabolize edilmesi) denir. Biyotransformasyon sonucu ilaclar genellikle daha az etkili veya etkisiz bile.ikler haline getirilirler (biyoinaktivasyon). Bazen ilaclar biyotransformasyon sonucu daha etkili ve / veya daha toksik bile.iklere donu.urler (biyoaktivasyon). Biyotransformasyon sonucu ilaclar daha az lipofilik (daha polar) hale getirilerek, daha az reabsorbe edilir ve itrah. h.zland.r.l.r. Gerek kendisi, gerekse metaboliti etkin olan ilaclardan baz.lar. .unlard.r: .lac Etkin metabolit Aspirin Salisilik asit Meperidin Normeperidin .mipramin Desmetilimipramin Tioridazin Mezoridazin Diazepam Desmetildiazepam Kodein Morfin Prokainamid N - asetilprokainamid Nitrogliserin Nitrik oksit Nitroprusiat Nitrik oksit Propranolol 4- Hidroksipropranolol Bazen de etkisiz bir bile.ik vucutta biyotransformasyon sonucu etkili hale getirilir. Bu tur bile.iklere on ilac ad. verilir.Baz. on ilac ornekleri: On - .lac Etkin Metabolit Kloralhidrat Trikloretanol Kortizon Hidrokortizon Prednizon Prednizolon Enalapril Enalaprilat Silazapril Silazaprilat Hint ya.. Risinoleik asit Lovastatin Mevilonik asit Vit D3 1,25 -Dih.kolekalsiferol Klofibrat Klofibrik asit Bakampisilin Ampisilin Sefuroksim aksetil Sefuroksim Zidovudin Zidovudin trifosfat Siklofosfamid Fosforamid mustard L-dopa Dopamin 17 Fenitoin, barbituratlar, katekolaminler ve ester yap.s.ndaki ilaclar.n co.u ba.ta olmak uzere ilaclar.n buyuk bir k.sm. aktif olmayan metabolitlere donu.ur. ACE inhibitorleri lizinopril ve kaptopril d...nda on ilact.r. Statinler icinde lovastatin ve simvastatin on ilact.r. Metabolizmadan esas sorumlu organ karaci.erdir. Akci.erler, bobrekler, mide - barsak mukozas., beyin ve deri de biyotransformasyonda rol oynar. Ayr.ca barsak floras.ndaki bakteriler de icerdikleri ce.itli enzimlerle (beta glukuronidaz) biyotransformasyona katk.da bulunurlar. Enzimatik olmayan biyotransformasyon Cok az say.da ilac, vucutta enzimlerin yard.m. olmadan kimyasal de.i.ime u.rar. Bu tur ilaclar.n iki onemli orne.i; midenin asit ortam.nda k.smen parcalanan penisilin G ve kan pH'-s.nda Hoffman reaksiyonu ile onemli olcude parcalanan noromuskuler bloker atrokuriumdur. Az say.da baz. ilaclar vucutta pek de.i.meden itrah edilirler: . Furosemid . Asetazolamid, amilorid . Azot protoksit . Penisilin . Aminoglikozidler . Lityum . Probenesid Metabolik reaksiyonlar .laclar.n ve di.er ksenobiyotiklerin vucutta maruz kald... enzimatik olaylar, kimyasal de.i.menin turune gore dort ana gruba ayr.l.r: 1. Oksidasyon 2. .ndirgenme 3. Kopma 4. Konjugasyon Bunlardan ilk ucune birinci faz reaksiyonlar. (Faz I) denilir. Konjugasyon ise bir sentez reaksiyonudur ve ikinci faz reaksiyonu (Faz II) olarak adland.r.l.r. .kinci faz reaksiyonu, genellikle birinci faz reaksiyonu sonucu molekulun de.i.en k.sm. uzerinde sekonder bir reaksiyon .eklinde olur, ve birinci faz sonucu olu.an polar metabolit daha da polar hale getirilir. Baz. ilaclar sadece birinci faz ya da sadece ikinci faz reaksiyonlar.na primer olarak maruz kal.p itrah edilirler. 18 Oksidasyon Oksidasyonun buyuk bir k.sm., karaci.er parenkim hucresinin mikrozomal P - 450 enzimleri taraf.ndan yap.l.r. Bu hucrelerde veya vucudun di.er organlar.nda bulunan mikrozomal olmayan baz. enzimlerin yapt... az say.da oksidasyon olaylar. da vard.r. Sitokrom P - 450 enzimleri (CYP'ler): Karaci.erde mikrozomlar.n icerdi.i en onemli enzim; karma fonksiyonlu oksidaz (monooksijenaz) sistemidir. Bu sistemde birbiriyle e.gudumlu cal..an iki temel o.e bulunur: 1. Sitokrom p-450 enzimleri 2. NADPH-sitokrom p-450 reduktaz enzimi Sitokrom p-450 enzimleri, aktif noktas. demir iyonu olan; ilaclardan ba.ka steroid, ya. asidi, safra asidi, prostaglandin, aminler gibi endojen maddelerin metabolizma ve / veya biyosentezinde de rol oynayan hemoproteinlerdir. NADPH-sitokrom p-450 reduktaz enzimi (flavoprotein icerir) arac.l... ile ise NADPH'tan c.kan elektron, enzimsubstrat kompleksine transfer edilir. .lac+02+NADPH+H+ ¨ Modifiye ilac+H20 + NADP+ Mikrozomal enzimlerin rol oynad... reaksiyon .u .ekilde formule edilebilir. Sitokrom P - 450 enzimleri cok say.da enzimden ve onlar.n izoenzimlerinden olu.an geni. bir enzim superfamilyas.d.r. ilac metabolizmas.nda en fazla rol oynayan izomeri CYP3A4'tur (%50). CYP enzimlerinin karaci.erdeki miktar. ki.inin diyetine, maruz kald... cevresel etkenlere, cinsiyete gore de.i.ir. Ayr.ca bu enzimlerin baz.lar. (CYP2C ve CYP2D) genetik polimorfizme ba.l. de.i.kenlik gosterir. Genetik polimorfizmi en cok gosteren CYP2D6'd.r. 19 Reaksiyon .ekli Substrat ilaclar P - 450'ye ba.l. Oksidasyon 1- Aromatik Hidroksilasyon Propranolol, fenobarbital, fenitoin, amfetamin, varfarin 2- Alifatik Hidroksilasyon ibuprofen, digitoksin, seko-, amo-, pentobarbital, meprobomat 3- Oksidatif Deaikilasyon N - deaikilasyon 0 - deaikilasyon S - deaikilasyon Morfin, kafein, teofilin Kodein 6 - metiltiopurin 4- N - Oksidasyon Asetaminofen, nikotin 5- S - Oksidasyon Klorpromazin, simetidin, tioridazin 6- Deaminasyon Amfetamin, diazepam 7- Desulfirasyon Tiopental, paration 8- Deklorinasyon Karbontetraklorur Epoksid olu.umu Epoksidler, bir oksijen atomunun yanayana iki karbon atomu ile kopru yapmas. suretiyle olu.an ve genellikle stabil olmayan bile.iklerdir. Epoksidler lipofilik ve elektrofilik maddelerdir. Serbest durumda makromoleku'llerin (DNA, RNA, enzim ve proteinler) nukleofilik gruplar.na ba.lanarak onlar. alkillerler ve yap.lar.n. bozarlar. Epoksidler glutatyon, glukuronik asit ya da sulfat ile konjuge edilerek itrah edilirler. Bazen de epoksid metaboliti sitokrom P - 450 enzimi taraf.ndan tekrar epoksidlenebilir (reopoksidlenme). Bu cift epoksidlenme olay. tutun duman. ve egzos gaz. icindeki karsinojenik maddelerden biri olan benzopirenin metabolizmas. s.ras.nda gercekle.ir. Ayr.ca karbamazepin ve lokotrien A4 metabolizmas. esnas.nda da epoksidler olu.ur. Mikrozomal olmayan fakat oksidasyon yapan enzimler . Alkol ve aldehit dehidrogenaz . Ksantin oksidaz . Histaminaz . Monoamin oksijenaz (MAO) . Tirozin hidroksilaz . Flavin monooksijenaz (Ziegler enzimi): Klorpromazin, amitriptilin, propiltiourasil .ndirgenme Oksidasyona oranla daha az meydana gelir. NADPH ve FAD yard.m.yla gercekle.ir. .lac metabolizmas. bak.m.ndan uc onemli turu a. Aldehitlerin alkole donu.umu (kloralhidrat.n trikloroetanole donu.mesi) b. Azo grubunun aminlere donu.umu (on ilac olan prontosilin sulfonamide donu.mesi) c. Nitro grubunun amin grubuna donu.umu (kloramfenikolun inaktivasyonu) Kopma Bu tur biyotransformasyon ya ilac molekulunden bir grubun kopar.lmas. ya da ilac molekulunun kendini 20 olu.turan daha ufak iki molkule ayr.lmas. suretiyle olur. a. Hidroliz: Ester ba.lar.n. koparan esterazlar yard.m. ile gercekle.ir, (orn: Asetilkolinesteraz, psodokolinesteraz) b. Dekarboksillenme: Karboksil grubu iceren ilaclar ya da endobiyotikler karboksil gruplar. kaybeder. L - dopa'n.n dopamine, 5 - hidrositriptofan.n serotonine, histidinin histamine donu.umu bu yol ile olur. c. Glikozidlerin hidrolizi: Dijital glikozidleri, molekullerindeki .eker zincirini olu.turan monosakkaridlerin vucutta ƒÀ- glikozidaz taraf.ndan kopar.lmas. suretiyle biyotransformasyona u.rar. Faz II reaksiyonlar. Konjugasyon tipi Endojen Reaktan Enzim Ornekler Glukuronidasyon UDP - Glukuronik asit UDP Glukuronil transferaz Morfin, kloramfenikol, steroid hormonlar, probenesid, salisilik asit, asetaminofen, diazepam, digoksin, bilirubin Asetilasyon Asetil koenzim A N - asetil transferaz INH, sulfonamid, prokainamid, hidralazin, penisilamin Glutatyon konjugasyon Glutatyon Glutatyon S - transferaz Asetaminofenin faz 1 metaboliti, aromatik hidrokarbonlar, epoksidler Sulfat konjugasyonu Fosfoadenozil fosfosulfat (PAPS) Sulfotransferaz Asetaminofen, ostron, metildopa, anilin, fenol Glisin konjugasyonu Glisin Acil koA- glisintransferaz Salisilik asit, safra asitleri, benzoik asit Metilasyon S - adenozil metionin N - metil transferaz Histamin inaktivasyonu Noradrenalin'den adrenalin sentezi 0 - metil transferaz Adrenalin ve noradrenalin inaktivasyonu Konjugasyon ilac veya onun bir metabolitine, bir radikalin ya da endojen bir madde molekulunun kovalent ba.lanmas. suretiyle olur. Genellikle faz II reaksiyonu, faz I reaksiyonunu takip eder. Bu kural.n onemli bir istisnas. izoniazid metabolizmas.d.r izonikotinik asit + asetilhidrazin (hepatotoksik) Glukuronidasyon mikrozomda, glisin konjugasyonu mitokondride, metilasyon, asetilasyon ve sulfat konjugasyonu sitozolde, glutatyon konjugasyonu ise hem mikrozom hem de sitozolde gercekle.ir. Di.er konjugatlardan farkl. olarak; asetil metabolitleri daha az hidrofiliktir; e.er idrar ak.m. yeterli de.ilse kristaluriye neden olabilir. Mikrozomal Enzim .nduksiyonu Mikrozomal enzim induksiyonu, mikrozomal bir enzimin substrat. olan bir madde taraf.ndan, bu enzimin ve co.u kez benzer enzimlerin de novo sentezinin artt.r.lmas. ya da y.k.m.n.n yava.lat.lmas. sonucu enzimin artmas. olay.d.r. Mikrozomal olmayan enzimler genellikle induklenmeye direnclidir. 21 Sitokrom P - 450 induktorleri . Sigara duman. (benzopiren) . Komurde k.zarm.. et, bru'ksel lahanas. . Polisiklik aromatik hidrokarbonlar . Arbituratlar (sekobarbital haric) . Fenitoin . Karbamazepin . Fenilbutazon . Glutetimid . Rifampin . Griseofulvin . Deksametazon . Klofibrat . Etanol (kronik) . Pioglitazon, Troglitazon . Efavirenz Sigara duman., egzos gazlar. ve di.er .ekillerde kirlenmi. hava icinde al.nan polisiklik hidrokarbonlar teofilinin oksidatif biyotransformasyonunu yapan CYP1A2'yi induklediklerinden; teofilinin sigara tiryakilerinde daha yuksek dozda kullan.lmas. gerekir. C.plak komur alevinde .zgara yap.lan etlere yanan komurden gecen benzopiren maddesi nedeniyle, bu .zgara etleri yiyenlerde veya tutsulenmi. et yiyenlerde antipirin ve teofilinin biyotransformasyonu h.zlan.r. Karbonhidrattan fakir, proteinden zengin diyet antipirin ve teofilin biyotransformasyonunu h.zland.r.r. Fenitoin, fenobarbital ve glutetimidi kronik olarak kullanan hastalarda, karaci.erde D vitamini y.k.lmas. h.zlan.r, sonuc olarak hipokalsemi ve osteomalasi olu.abilir. Fenobarbital, glukuronil transferaz. karaci.erde indukleyerek bilirubin konjugasyonunu artt.r.r. Kendilerini inaktive eden enzimleri indukleyen ilaclar (barbituratlar, karbamazepin, alkol), kendi inaktivasyonlar.n. h.zland.r.rlar (otoinduksiyon). Bu tur ilaclar devaml. uygulan.rsa, farmakolojik etkilerine kar.. tolerans olu.ur (biyokimyasal tolerans). Kronik etanol kullan.m. CYP2E1 enzimini indukleyerek asetaminofenin toksik metabolitinin olu.umunu art.r.r. Fenilbutazon hem induktor hem de inhibitor olabilir. Gebelik sitokrom enzimleri indukler (fenitoin metabolizmas. h.zlan.r). .ndukleme mekanizmalar.: 1) .lac.n enzimin sentezi ile ilgili genin ekspresyonunu artt.rmas. 2) .lac.n, endoplazmik retikulum uzerindeki ribozomlarda o enzimin sentezini yapt.ran m - RNA'n.n cevirisini artt.rmas.. 3) .lac.n, endojen bir indukleyiciyi y.kan bir mikrozomal oksidaz. inhibe etmesi 4) .lac.n, hucreden ilac. elimine eden bir d..a transport mekanizmas. olan p - glikoproteini induklemesi 5) Peroksizom proliferatorleri diye adland.r.lan klofibrat ve di.er fibrik asit turevi ilaclar.n kendilerine ozgu sitoplazmik reseptorler arac.l... ile ilgili geni etkileyerek sitokrom enzimlerinin sentezini art.rmas. Mikrozomal Enzim .nhibisyonu Sitokrom P - 450 inhibitorleri . Ketokonazol, Klaritromisin, Kinidin, Karbon monoksit . Eritromisin, Troleandomisin . Disulfiram, Diltiazem, Difenhidramin, Dikumarol, Danazol 22 . .zoniazid . Kloramfenikol, Kotrimoksazol, K.rm.z. .arap . Etanol (akut), Etinil Estradiol . Simetidin, Siprofloksasin, Sekobarbital, SSRI antidepresanlar, Siklosporin . Metronidazol, Mikonazol, Metilprednizolon . .trakonazol . Amiodaron . Verapamil, Valproik asit . Fenilbutazon, Flukonazol,Greyfurt suyu . Zileuton, Zafirlukast .nhibisyon mekanizmalar. 1) Ayn. enzimle metabolize edilen ilaclar.n enzimin aktif noktas.na kar.. yar..a girmeleri (orne.in flufenazin, perfenazin gibi noroleptikler; imipramin gibi trisiklik antidepresan metabolizmas.n. inhibe eder). 2) Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin ve roksitromisin taraf.ndan CYP3A4 enziminin nonkompetetif inhibisyonu. (* ilginc olarak makrolidler uzun sure verilirse, ayn. enzimi indukleyebilirler). izoniazid minor bir enzimi (CYP2E1) indukleyerek asetaminofen, halotan ve etanol metabolizmas.n. indukleyebilir. Ancak TUS'da genellikle soruldu.u .ekli ile klasik olarak izoniazid inhibitor etkili bir ilact.r. .ntihar inhibitoru Metabolize olan urun, kendini metabolize eden CYP enzimini inhibe eder orne.in; etinil estradiol, sekobarbital, spironolakton, allopurinol, kloramfenikol, dialilsulfid (sarm.sa.a ozel tad.n. veren madde). .laclardan ba.ka besinlerde CYP enzimlerini inhibe ederler: Barsak mukozas.nda CYP3A4'u inhibe eden greyfrut suyu ve k.rm.z. .arap gibi. Kinidin ve SSRI ilaclar ozellikle genetik geci.li CYP2D6'y. inhibe eder. Fenilbutazon hem induktor hem de inhibitor olabilir. Fenilbutazon kortizol ve digoksin metabolizmas.n. induklerken, fenitoin ve tolbutamid metabolizmas.n. inhibe eder. Bazen karaci.er kan ak.m.n.n ilac taraf.ndan azalt.lmas.na ba.l. olarak ilac.n metabolizmas. azalt.labilir. Orne.in simetidin hem mikrozomal enzim inhibisyonu yaparak hem de hepatik arter ve portal venin kan ak.m.n. azaltarak, propranolol ve di.er beta blokerler ise sadece kan ak.m.n. azaltarak hepatik eliminasyonu yava.lat.rlar. Bu mekanizma ile metabolizmas. yava.lat.lan ilaclar, ak.mla k.s.tl. eliminasyon gosteren yani yuksek ekstraksiyon oranl. ilaclard.r. Bu ilaclar karaci.er kan ak.m h.z.ndaki de.i.ikliklerden fazla etkilenirler. Hepatik klirensi yuksek olan bu ilaclara ornekler; . Beta - blokerler . Narkotik analjezikler . Trisiklik antidepresanlar . Lidokain . Klorpromazin . Verapamil Baz. ilaclar ise karaci.erde kapasite ile k.s.tl. eliminasyon gosterirler, yani du.uk ekstraksiyon oranl. ilaclard.r. Bunlar.n hepatik eliminasyon h.z., karaci.er kan ak.m.ndaki de.i.melerden fazla etkilenmez. Bu ilaclar.n hepatik klirensini etkileyen en onemli faktor enzim induksiyonu ya da inhibisyonudur. 23 Hepatik klirensi du.uk bu ilaclara ornek: . Diazepam . Fenitoin . Teofilin . Varfarin . Klorpropamid Enzim Aktivasyonu Enzim aktivasyonu, enzim induksiyonundan farkl. olarak, yeni enzim sentezi artt.r.lmaks.z.n enzim etkinli.inin artt.r.lmas.d.r. Piridoksin, L - dopay. dopamine donu.turen L - amino asid dekarboksilaz enzimini aktive eder. Toksik metabolizma .lac metabolizmas. ile inaktivasyonu ayn. anlama gelmez. Baz. ilaclar metabolizma sonucunda aktif metabolitlerine donu.ur. Asetaminofen metabolizmas. Yuksek doz asetaminofen al.m.nda, P-450 sistemi reaktif metabolit (N-asetil p benzokinonimin) olu.turur. Vucudun yeterli glutatyon deposu varsa, glutatyon konjugasyonu ile asetaminofen metaboliti etkisiz hale getirilir. Ancak glutatyon deposu bo.al.rsa, metabolit karaci.er proteinleri ile birle.erek hepatotoksisiteye neden olur. Sisteamin, metionin ya da N-Asetil sistein, asetaminofen toksisitesinde glutatyonun sa.lad... sulfidril grubunu temin ederek tedavide kullan.l.rlar. Aflatoksinin hepatotoksik ve fenasetinin nefrotoksik etkisi de bu mekanizma ile olur. Sodyum nitroprussid metabolizmas. . Vucutta NO ve siyanur salar . Siyanur sitokrom oksidaz. inhibe eder. 24 Siyanur toksisitesi tedavisi: 1) Amil nitrit inhale ettirilir (oral siyanur al.m.nda) 2) IV sodyum nitrit verilir. Boylece olu.an methemoglobin, siyanuru ba.layarak; sitokrom oksidaza ba.lanmas.n. engeller. 3) IV sodyum tiyosulfat verilir. Bu ilac, siyonomethemoglobini, tiyosiyanat ve methemoglobine ay.r.r. Tiyosiyanat bobreklerden at.l.r. .laclar.n itrah. A. Bobreklerden .trah Bobreklerden ilaclar.n ve metabolitlerin itrah. iki .ekilde olur: Glomeruler filtrasyon ve tubuler salg.lanma. 1. Glomeruler filtrasyon .laclar.n glomeruler filtrasyon h.z., glomeruler kan ak.m. ile do.ru, plazma proteinlerine ba.lanma miktarlar. ile ters orant.l.d.r. Albumin ve di.er buyuk molekullu proteinler ile onlara ba.l. ilaclar suzulmez, dola..mda kal.r. Pasif difuzyon yoluyla gercekle.ir. 2. Tubuler salg.lanma Bobreklerle olan itrahta en onemli yoldur. Proksimal tubuluslarda gercekle.en aktif transport olay.d.r. Tubulus hucrelerinde asidik ilaclara ve bazik ilaclara ozgu iki ayr. ta..y.c. turu bulunur. Probenesid ve onun benzeri benzbromaron asidik baz. ilaclar.n itrah.n. engelleyerek plazma duzeylerini yukseltir, (orne.in, penisilinler, sefalosporinler, tiazid). Ayr.ca probenesid, urik asidin reabsorpsiyonunu engeller ve urik asit at.l.m.n. artt.r.r. Proksimal tubulustan bir cok ilac.n (kinidin, digoksin, antineoplastikler) salg.lanmas.nda rol oynayan di.er bir aktif transport proteini de p - glikoproteindir. Verapamil, kinidin, itrakonazol, klaritromisin ve ozellikle siklosporin bu ta..y.c.y. inhibe eder. Verapamil bu .ekilde digoksin duzeyini art.rabilir. Pglikoprotein sistemi ayr.ca intestinal hucrelerde, kan beyin bariyerinde ve safra kanalikullerinde bulunur. Verapamil PGP'i inhibe ederek kanser hucrelerinin antineoplastik ilaclar. hucre d...na atmalar.n. (ilac direnc geli.imini) engeller. Aspirin du.uk dozda (1-2 gr/gun) urik asit itrah.n. azat.rken; yuksek dozlarda ise (5gr ustu) geri emilimi-ni azalt.p, itrah.n. h.zland.rarak plazma duzeylerini du.urur. Aspirin, metotreksat salg.lanmas.n. azaltarak plazma duzeylerini yukseltir. 3. Tubuler reabsorpsiyon: Pasif diffuzyonla gercekle.ir. Non - iyonize molekuller kolayca difuzyona u.ray.p, vucuda geri al.n.rlar. Zay.f asit zehirlenmelerinde, idrar kalevile.tirilerek ilac.n iyonize fraksiyonu artt.r.l.r. Boylece reabsorpsiyo-na u.rayamayan ilac idrarlar at.l.r. Bunun tersi bazik ilaclar icin gecerlidir. .drar. alkali yapanlar .drar. asidik yapanlar Sodyum bikarbonat Amonyum klorur Sodyum laktat Askorbik asit Asetazolamid Metionin Sistemik antasid Arginin hidroklorur Tubuler reabsorpsiyon duzeyinde gercekle.en bir ba.ka ilac etkili.imi de lityum - tiazid ili.kisidir. Lityum yap.ca sodyuma cok benzer. Proksimal tubuluslardan Na gibi ve ayn. ta..y.c. ile reabsorbe edilir. 25 Tiazid kullan.m. ve hiponatremi gibi durumlarda, vucut Na ile birlikte, lityum da tuttu.u icin lityum intoksikasyonu geli.ebilir. 4. Renal Klirens Klirens, genel anlam.yla, birim zamanda belirli bir ilactan veya maddeden temizlenen sanal plazma hacmidir. Birimi L/saat veya mL/dakika'd.r. Klerens, plazmadaki ilac duzeyi ile eliminasyon h.z. aras.ndaki orant. faktorudur: Eliminasyon h.z. Klerens (CL) = .lac.n plazma konsantrasyonu Klirens sabit ise, eliminasyon h.z. ile konsantrasyon orant.l.d.r. 2 ƒÊg / mL'lik bir deri.imde dakikada 240mg'.; 1 ƒÊg / mL'lik bir deri.imde dakikada 120mg'. elimine edilen bir ilac.n klirensi 120mL/dak gibi sabit bir de.erdir. Ba.ka bir deyi.le dakikada 120mL plazma ilactan temizlenmektedir. .lac.n bobrekler ve karaci.er yan.nda di.er yollardan da at.ld... du.unuldu.unde tum at.l.m yollar.n. kapsayan total klirens sozkonusudur. CLTotal =CLrenal + CLkaraci.er + CLdi.er Total klirens ile sanal da..l.m hacmi ve eliminasyon h.z sabiti (ke|) aras.nda .u ili.ki vard.r: CL= kel x Vd AUC (EAA), absorbe edilerek sistemik dola.ma gecen total ilac miktar.n.n bir gostergesi olup, alan.n buyuklu.u uygulanan dozun buyuklu.u ile orant.l. olarak artar. Doz CL= AUC Sadece ilac.n dozunu ve e.ri alt.ndaki total alan. bilmek de, klirensi hesaplamak icin yeterlidir. Bu sayede belirli bir zamana kadar vucuttan at.lan ilac miktar. da (dozun yuzdesi olarak) hesaplanabilir. ilaclar.n renal klerensini etkileyen iki onemli faktor, plazma proteinlerine ba.lanma oranlar. ve tubuluslardan reabsorpsiyon oranlar.d.r. .nulin ve endojen bir madde olan kreatinin; plazma proteinlerine ba.lanmazlar, tubuluslardan salg.lanmazlar ve reabsorbe olmazlar. Sadece glomeruler filtrasyon ile at.l.rlar. Bu nedenle inulin GFR (~ 130 mL/ dak) saptanmas. icin kullan.labilir. P - aminohipurik asit ve penisilin G ise bobrek tubuluslar. taraf.ndan h.zla ve tamamen salg.lanan, boylece bobreklerden ilk geci.te kandan tumuyle at.lan maddelerdir. Bu nedenle, P - aminohipurik asit renal plazma ak.m.n. (-650 mL/dak) saptamak icin kullan.l.r. B.Karaci.erden safra icine itrah Baz. ilaclar, ilac metabolitleri veya endojen maddeler hepatik safrada konstrantre edilirler. Bunlar safraya aktif transport veya kolayla.t.r.lm.. difuzyon suretiyle at.l.rlar. Safra ile at.lan bromsultoftalein (BSP) ve indosyanin ye.ili ile karaci.er kan ak.m., karaci.er ekstraksiyon oran. ve sekresyon kapasitesi olculebilir. Aktif transport ile safraya iyonize ve buyuk molekullu ilaclar at.l.r. Aspirin, indometazinin safra at.l.m.n. art.r.r. Safra ile itrah edilen ilaclara ornekler 26 . Rifampin . Nafsilin . Eritromisin . Doksorobusin . Sefoperazon . Tubakurarin C. Akci.erlerden itrah Bu yolla itrah edilen maddeler; ufak molekullu, non -elektrolit niteli.inde ve lipid / su partisyon katsay.s. yuksek lipofilik maddelerdir, (orne.in, halotan, azot protoksid gibi genel anestezikler). D. Sut icine itrah .nsan sutu plazmaya gore asidiktir. (pH ortalama 7,08). Bu nedenle bazik ilaclar, iyon tuza.. mekanizmas. ile sut icine gecerler. Sute belirgin olarak gecen baz. ilaclar: Amiodaron Kloramfenikol Diazepam Eroin Etanol Lityum Metadon Propiltiourasil .yodurler Kloral hidrat Tetrasiklinler Ergotamin Antineoplastikler .ndometasin Doksepin Yuksek doz ostrojen Yuksek doz A vitamini Yuksek doz D vitamini Yuksek doz aspirin Alt.n bile.ikleri Sute geci.i az olan ya da belirgin yan etki gozlenmeyen ilaclar; Ampisilin Digoksin Du.uk doz aspirin Kafein Tiazid Klorpromazin Kodein Varfarin Dikumarol .zoniazid Oral kontraseptif Fenitoin Penisilin Prednizon Propranolol Teofilin Tolbutamid Tiroksin Farmakokinetik hesaplamalar 1. Tek doz ilac uygulamalar.nda absorbsiyon ve farmakokinetik Her ilac icin bir kabs ve ke|im sabiti bulunmaktad.r ve bu sabitler absorbsiyon h.z.n. (Vabs) ve eliminasyon h.z.n. belirler (Velim). 27 Oral uygulamada ilk once kandaki ilac konsantrasyonu artar, yani e.ri giderek yukselir (cunku Vabs yuksektir). Bir sure sonra Vabs = Velimolur, yani e.ri tepe noktas.na ula..r. Daha sonra da dola..mda artan ilac duzeyi nedeniyle metabolizma h.z. artar (Velim giderek h.zlan.r), yani e.ri giderek iner. Eliminasyon, ilac kanda belirir belirmez, yani s.f.r.na anda ba.lar. Bu nedenle e.rinin c.kan kolunda bir yandan absorbsiyon olurken, di.er yandan da eliminasyon olmaktad.r. Kural: Cabuk absorbe olan ilac, cabuk elimine edilir. Buna kar..l.k iv uygulamada; ilac birden bire ve tamamen genel dola..ma verilmektedir ve en yuksek duzeyine bu verili. an.nda ula.maktad.r. Dolay.s.yla bu tur uygulama icin Tmax = 0 denilebilir. Konsantrasyon - zaman e.rilerinin metamatiksel olarak de.erlendirilmesinde ve kar..lat.r.lmas.nda farmako kinetik olarak 3 parametre kullan.lmaktad.r: Tmax ilac uyguland.ktan sonra Vabs=Velim oluncaya kadar, sureye denir. Cmax: .lac.n kanda ula.t... maksimum konsantrasyondur. E.ri Alt.ndaki Alan (EAA): .lac konsantrasyonunun zamana kar.. cizdi.i tum e.rinin alt.nda kalan aland.r. 2. .lac.n iv infuzyonla verilmesi Baz. ilaclar devaml. iv infuzyonla verilirler (noradrenalin, lidokain, heparin gibi). IV infuzyonda plato duzeyine eri.mek icin gecen sure, infuzyon h.z.na ba..ml. de.ildir. Bu sure eliminasyon yar. omrune (t1/2) ba.l.d.r. Yar. omur kadar bir surede (1xt1/2) kararl. durum konsantrasyonunun %50'sine, 2x1t1/2 surede %75'ine, 3,3xt1/2 surede %90'.na ula..l.r. Plato duzeyine eri.mek icin, di.er yollardan ilac verili.inde oldu.u gibi t1/2'nin kabaca 4-5 kat. kadar bir sure infuzyon yap.lmas. gerekir. .lac.n infuzyon h.z.n.n (Q) artt.r.lmas., plato duzeyine eri.mek icin gecen zaman. de.i.tirmez. .lac.n kararl. plazma konsantrasyonu daha yuksek olur. Surekli IV infuzyon ozellikle cabuk elimine edilen ya da sabit bir plazma duzeyinin surdurulmesi gereken ilaclar icin uygulanan bir verili. .eklidir. Css yinelenen dozda yap.lan uygulamalardakinin aksine sabittir, fluktuasyon yoktur. Css'yi belirleyen ba.l.ca faktorler infuzyon h.z. ve ilac.n klirensidir: Css= .nfuzyon h.z. / Klirens infuzyon h.z. dozun doz aral...na bolumu oldu.una gore: Css= Dozx Biyoyaralan.m/ Klirensx doz aral... Dolay.s.yla bir ilac.n klirensi biliniyorsa de.i.ik infuzyon h.zlar.nda ilac.n ula.aca.. kararl. durum deri.imleri hesaplanabilip 3. Yinelenen Dozlarda .lac Uygulamalar.nda absorbsiyon ve farmakokinetik Yinelenen ilac uygulamas.nda; onceki uygulamada sa.lanan plazma duzeyi s.f.ra yakla.madan once, bir sonraki dozun verilece.i bir zaman intervali saptan.r. Dolay.s.yla dola..ma giren ilac, ayn. ilac.n onceki uygulanmas.ndan kalan plazma konsantrasyonu uzerine eklenir. Boylece plazma ilac konsantrasyonu, yinelenen doz say.s. artt...nda giderek yukselir. 28 Surekli infuzyon ile gercekten sabit bir plazma deri.imi sa.lanabildi.i halde multipl doz uygulamalar.nda kararl. durumda ilac.n plazmadaki deri.imleri minimum (CSSmin) ve maksimum (CSSmaks) iki de.er aras.nda oynar. Minimum ve maksimum kararl. durum deri.imleri, terapotik aral... dar olan ilaclar icin buyuk onem ta..r. Amac minimum (Css,min) ve maksimum (Css,maks) kararl. durum deri.imlerinin terapotik aral.k icinde tutulmas. oldu.u icin ilac dozunun ve dozaj aral...n.n secimi onemlidir. Kararl. durumda ilac deri.imlerinin bu iki de.er aras.nda oynamas. fluktuasyon (F.) ile ifade edilir. Fluktuasyonlar ilac.n eliminasyon yar. omrune ve dozaj aral...na ba.l. olarak de.i.ir. Ortalama kararl. plazma konsantrasyonu ise doz, doz aral..., klirens ve biyoyarlan.ma ba.l.d.r. Ortalama kararl. plazma konsantrasyonu = Biyoyaralan.m x Doz/Klirens x Doz aral... Kararl. duruma eri.me h.z. .V infuzyonda oldu.u gibi t1/2'ye ba..ml.d.r. Platoya eri.me suresi (Tss) = 5 x t1/2 4. Yukleme dozu: H.zl. terapotik konsantrasyona ula..lmak isteniyor ya da ilac.n da..l.m hacmi cok geni. ise tedavinin ba..nda yukleme dozu uygulan.r. Vd x .stenen plazma konsantrasyonu Yukleme dozu= Biyoyararlan.m (F) 5. .dame dozu: Doz verme h.z.= Klerensx.stenen plazma kons. Doz verme h.z. x Doz intervali .dame dozu = Biyoyararlan.m (F) Klerens x Plazma kons. X Doz intervali = Biyoyararlan.m (F) ilac.n idame dozu klerense gore; yukleme dozu ise da..l.m hacmine gore hesaplan.r. Ornek : Akut bron.ial ast.ml. bir hastada, hedef plazma teofilin konsantrasyonunun 10mg/L olmas. isteniyor. Sigara icmeyen ve ba.ka bir hastal... olmayan hastada, ortalama klerens 2,8L/sa/70kg kabul ediliyor. .lac intravenoz infuzyon olarak veriliyor. F = 1 ¨ Doz h.z. = CL x C = 2,8L/sa/70kgx10mg/L = 28 mg/sa/70 kg 29 Ast.m ata.. gectikten sonra, 12 saatte bir oral teofilin verilmek isteniyor (Teofilinin biyoyararlan.m.: %96). = Teofilinin biyoyararlan.m.: %96). Doz h.z. x Doz intervali .dame dozu = F 28mg/sa x 12 sa 0,96 = 350 mg E. Eliminasyon kineti 1) Birinci derece kinetik Eliminasyon h.z., plazma konsantrasyonu ile do.ru orant.l.d.r. Yani konsantrasyon artt.kca, eliminasyon h.z. da artar. .lk ba.ta fazla ilac konsantrasyonu nedeniyle eliminasyon h.zl.d.r. Plazmadaki ilac miktar. azald.kca, eliminasyon h.z. da giderek yava.lar. H.z= k (sabit de.er) x C (konsantrasyon) Bu ili.ki grafiksel olarak eksponensiyel bir seyir izler. .lac.n artt.r.lmas. yar. omru de.i.tirmez. 30 2) S.f.r derece kinetik ilaclar.n eliminasyon h.z. konsantrasyondan ba..ms.z olarak sabittir. Yani eliminasyonda bir doygunluk soz konusudur. H.z = k (sabit de.er) Genelde ilaclar.n metabolizmas. duyurulabilir bir prosestir. Ancak ilaclar mutad tedavi dozlar.nda uyguland.klar.nda, plazma konsantrasyonlar., metabolizmalar. icin doyma noktas.ndan uzakt.r ve bu nedenle birinci derece kineti.e uyarlar. Az say.da baz. ilac icin eliminasyon, terapotik dozlarda doygunlu.a ula.makta ve s.f.r.na derece kineti.e uymaktad.r. Bu ilaclara ornekler; . Alkol . Fenitoin Karbamazepin . Yuksek doz aspirin . Prednizolon . Dikumarol . Hidralazin .lac.n artt.r.lmas. yar. omuru (t1) uzat.r. Bu da toksikasyonlarda ilac.n etki .iddetini artt.r.r. Tekrarlanan dozlarda idame dozundaki kucuk de.i.iklikler, kararl. durum konsantrasyonlar.nda buyuk oynamalar yapar. .laclar.n absorpsiyonu, da..l.m., itrah. ve kendilerini metabolize eden hucrelere girmeleri gibi farmakokinetik olaylar genellikle pasif difuzyonla birinci derece kineti.ine (dozdan ba..ms.z kineti.e) gore meydana gelir. Ancak baz. ilaclar absorpsiyon ve da..l.m esnas.nda aktif transport ya da kolayla.t.r.lm.. difuzyonu, metabolizma ve itrah esnas.nda da transport ta..y.c.s. ve enzimler gibi protein molekullerini kullanmak zorundad.r. Protein molekullerinin uzerinde k.s.tl. say.da ba.lanma noktalar. bulundu.undan soz konusu olaylar duyurulabilir niteliktedir. Yukselen ilac konsantrasyonu belirli bir s.n.ra (doygunluk) eri.tikten sonra, olay.n h.z. sabit duruma gelir. Bunun sonucu olarak vucuda giren ilac miktar.n.n artmas. ilac.n plazma konsantrasyonunda daha dik ve daha uzun suren bir yukselme yapar. Bu kineti.e s.f.r (doza ba..ml.) kinetik ad. verilir. Bu kineti.in ba.l.ca nedenleri ve ilac ornekleri: 31 Neden Ornekler 1. Absorpsiyon (ta..y.c. arac.l. transport) Demir, kalsiyum, B12 tiazid 2. Metabolizma . enzimin doyurulmas. . kofaktor sa.lanmas.nda k.s.tl.l.k . son urun taraf.ndan inihibisyon Fenitoin, teofilin, alkol Salis.lamid Lidokain 3. Enzim induksiyonu Karbamazepin 4. Plazma proteinine ba.lanmada doygunluk Prednizolon, kinidin 5. Karaci.er kan ak.m.n.n ilac taraf.ndan azalt.lmas. Propranolol 6. Renal salg.lanmada doygunluk Penisilin G, eritromisin, metotreksat, probenesid. 3) Eliminasyon yar. omru: .lac.n plazmadaki ba.lang.c konsantrasyonunun yar.ya inmesi icin gecen suredir. 0.693 x Vd t1/2 = Klirens Yar. omur, klirens ile ters orant.l.d.r. .lac.n da..l.m hacmi ne kadar buyukse ya da klerensi ne kadar kucukse, vucutta kal.. suresi o kadar uzun olur. Klerensle birlikte, da..l.m hacmi de azal.rsa yar. omur pek de.i.mez, (orne.in, kalp yetersizli.inde lidokain kullan.m.) Bir ilac.n yar. omru, ilac.n plazma konsantrasyonundan (ilac.n dozundan) ba..ms.zd.r. 4) Doz Ayarlamalar. Bobrek yetmezli.inde verilmesi gereken doz hesab.: Hastan.n Clcr Duzeltilmi. doz = Ortalama doz x Normal CLcr (100ML/dak) Ornek: Bir ilac.n %50'si bobrek, %50'si karaci.erden elimine oluyorsa, kreatin klirensi 20 ML/dak olan hastada 200mg/gun olan normal dozun ne kadar. verilmelidir? 20mL/dak Doz = 100mq/qun+100mq/qunx 100mL/dak =120mg/gun 32 FARMAKOD.NAM.K Reseptorler Co.unlu.u protein yap.dad.r, baz.lar. non-protein olabilir, (orn: DNA) Liganda selektiftir. Ba.l.ca tipleri .unlard.r. i) Regulator proteinler: Endojen kimyasallar.n (norotransmitter, otokoid, hormon) etkilerinden sorumludurlar ii) Enzimler: Metotreksat.n dihidrofolat reduktaz. inhibe etmesi ornek olarak verilebilir. iii) Transport proteinleri: Digoksinin Na-K-ATPaz. inhibe etmesi ornek olarak verilebilir. iv) Yap.sal proteinler: Kol.isinin tubuline ba.lanarak etki etmesi ornek olarak verilebilir. Efektorler ilac reseptor etkile.imini, seluler aktiviteye ceviren molekullerdir, (orn. adenilat siklaz) Baz. reseptorler ayn. zamanda effektor gorevi gorur. (Ornek:.nsulin tirozin kinaz reseptoru, nikotinik asetilkolin reseptorunun Na-K kanal.) .lac - reseptor ba.lar. a) Kovalent ba.lar . En guclu ba.d.r. . Genellikle reversibl de.ildir. Orne.in fenoksibenzamin, a reseptorlerine ba.land.ktan sonra, ilac.n etkisi, ilac dola..mdan kaybolana kadar ya da yeni a reseptoru sentezleninceye kadar devam eder. b) Elektrostatik ba.lar Kovalent ba.lardan daha zay.ft.rlar, ancak daha s.k gorulurler. Kuvvetliden zay.fa do.ru s.ras.yla; iyonik ba.lar, hidrojen ba.lar. ve Van der Waals ba.lar. bu gruptad.r. c) Hidrofobik ba.lar Oldukca zay.f ba.lard.r. Lipofilik ilaclar.n, hucre membran.ndaki lipidlerle olan ili.kisi bu ba.lar sayesinde gercekle.ir. .laclar.n .ekli .lac.n .ekli, anahtar - kilit modelinde oldu.u gibi, reseptore tam uyum sa.lamal.d.r. .laclar "stereoizomerizm" gosterirler. .laclar.n co.u enansinyomerik ciftler halindedir. Genellikle enansiyomerlerden biri, aynadaki goruntusune gore daha potenttir (reseptore daha iyi uyum sa.lar). Stereoizomerizm ozelli.i gosteren maddelere kiral maddeler denir ve soz konusu duruma kiralite ad. verilir, ilaclar.n co.unun asimetrik ba. ta..yan karbon atmu (kiral merkez) icermeleri nedeniyle R (sa.) ve S (sol) izomerleri vard.r, iki enansiyomerin 1:1 kar...m.na rasemat denir. Kiral ilaclar genellikle rasemat (% 50 R ve %50 S izomeri kar...m.) olarak uretilirler. Orne.in, Karvedilol'un S (-) izomeri potent bir b blokerdir. R (+) izomeri ise b blokajda 100 kat daha zay.ft.r. Ancak her iki izomer de a blokajda e.it guctedir. Propoksifenin, dekstro izomeri olan dekstropropoksifen morfin benzeri analjezik etkinlik gosterdi.i halde, levopropoksifen sadece antitusif etkinlik gosterir. Fenfluramin'in dekstro izomeri beyinde serotonerjik etkinlik gosterir ve rasemik fenfluraminin i.tah kesici etkisinden sorumludur; halbuki levo izomeri dopaminerjik etkilidir ve i.tah kesici de.ildir. Enzimler de stereoselektif oldu.u icin ilac.n bir enan-siyomeri ilac. metbolize eden enzimlere daha duyarl.d.r. Orne.in; verapamilin daha aktif olan (-) izomeri, (+) izomerine gore karaci.er enzimleri taraf.ndan daha h.zl. 33 inaktive edilir. Stereoizomerler, di.er ilaclarla etkile.me bak.m.ndan da fark gosterebilirler. Orne.in, fenilbutazon, varfarinin S izomerinin y.k.m.n. inhibe eder, fakat R izomerinin y.k.m.n. yapan enzimleri indukler. Daha potent etki, daha az toksik etki icin ilaclar.n sadece aktif enansiyomeri iceren .ekillerinin yap.lmas. gerekir. Halen kullan.lan ilaclar.n yakla..k %25'i kiraldir. Stereoizomerlerden birinin, ilac.n terapotik etkinli.ine katk.s. az veya hic oldu.u ve bazen toksik nitelikte oldu.u halde, ilaclar.n rasemat .eklinde yap.lamamas.n.n nedeni, saf olarak tek bir stereoizomer iceren madde sentezinin veya gereksiz olan stereoizomerin kar...mdan ayr.lmas.n.n uretim maliyetini cok fazla artt.rmas.d.r. Kademeli dozyan.t ili.kisi Reseptor-efektor sisteminin cevab., artan ilac konsantrasyonu ile kar..la.t.r.ld...nda kademeli-doz yan.t e.risi olu.ur. Bu e.rinin de.erleri semilogaritmik aksa aktar.l.rsa, sigmoid bir grafik kar..m.za c.kar. Burada ilac.n kademeli olarak artan dozlarda uygulanmas., ilac.n olu.turdu.u etkinin de ayn. .ekilde orant.l. olarak artmas.na neden olur. Bu tur doz - yan.t ili.kisinde, Emax ilac.n ortaya c.kard... maksimum etki; EC50 ise maksimum etkinin yar.s.n. (%50) olu.turan ilac konsantrasyonudur. Kademeli Doz yan.t ili.kisi ve ba.lanma affinitesi: .laca ba.lanan reseptor yuzdesinin ilac konsantrasyonuna (log) ba.l. olculmesi doz yan.t ili.kisine benzer bir grafik olu.turur. Reseptorlerin %50'sinin dolu oldu.u, ilac konsantrasyonuna "Kd" (ilac - reseptor kompleksinin dissosiasyon sabiti) de.eri ad. verilir. Kd de.eri ilac.n reseptore olan affinitesini belirler. Kd ne kadar kucukse, ilac.n reseptore olan affinitesi o kadar fazlad.r. Sistemdeki tum reseptor say.s. "Bmax" de.eri ile ifade edilir. Bmax+C B= C+KD (B: Ba.l. reseptor say.s. (C: Ba.lanmam.. ilac konsantr.) 34 Kuvantal Doz - Yan.t .li.kisi Populasyonun her bir uyesinde ilac.n yapt... etkiyi sa.layan dozun belirlendi.i ili.kidir. .laca kar.. verilen yan.t.n buyuklu.unun olculemedi.i durumlarda kullan.l.r. Burada incelenen etki " ya vard.r ya da yoktur" .eklindedir (orne.in, kusman.n gecirilmesi, ba.a.r.s.n.n gecirilmesi, konvulsiyonun onlenmesi vb). Kuvantal doz - yan.t ili.kisinde, ilac.n Emax de.erinin saptanmas. mumkun de.ildir. Buradaki en onemli parametre ED50 de.eridir. ED50 (median effektif doz): Bireylerin %50'sinin kuvantal etkiyi gosterdi.i dozdur. TD50 (median toksik doz): Bireylerin %50'sinde tok-sik etkinin goruldu.u dozdur. LD50 (median letal doz): bireylerin %50's.nda oldurucu etkinin goruldu.u dozdur. ED50 kuvantal doz - yan.t ili.kisinde ilac.n potensini gosteren parametredir. Ayr.ca ED50 ve EC50 de.erleri kar..la.t.r.larak ilac.n selektif etkisi belirlenebilir (orn: opiatlar.n antitussif etkisine kar..n sedatif etkisinin kar..la.t.r.lmas.). .lac.n istenilen etkisi ile ilgili ED50 ya da EC50 de.eri, istenmeyen etkisi ile ilgili ayn. de.erden ne kadar kucuk ise ilac o kadar selektif (secici)'dir. Terapotik .ndeks Bir ilac.n herhangi bir endikasyon icin guvenlik ve yararl.l...n.n belirlenmesinde kullan.lan orand.r. LD50 (TD50) TI= ED50 Orne.in A ilac.n.n ED50 'si 1 mg/kg, LD50 'si 3mg/kg, B ilac.n.n ED50 'si 15mg/kg ve LD50 'si 90mg/kg olarak bulunmu. olsun. Bu durumda A ilac.n B ilac.ndan 15 kez daha gucludur; fakat B ilac. daha guvenilir bir ilact.r. 35 Cunku tedavi indeksi 90/15=6'd.r. Oysa A ilac.n.n tedavi indeksi 3'tur. Tedavi indeksine guvenirlik indeksi ad. da verilir. Doz-yan.t e.rilerinin e.imlerinin de.i.kenli.i nedeniyle terapotik indeks yerine bazen terapotik aral.k (pencere) tan.mlan.r. Terapotik aral.k minimum efektif terapotik konsantrasyon ile minimum toksik konsantrasyon aras.ndad.r, (orn: Teofilin icin 8-18 mg/L) Yukar.daki formulle bulunan tedavi indeksi de.erleri ile ilac.n guvenlik derecesi her zaman tam bir .ekilde ifade edilemez. Tedavide eri.ilmesi istenilen ideal durum; hicbir hastada toksik etki olu.turmaks.z.n ya da cok az say.da kac.n.lmaz olarak toksik etki olu.mas.na kar..l.k butun hastalar. tedavi etmektir. Bundan dolay. tedavi indeksi olarak: TD1 / ED99 oran. daha yararl. olabilir. Bu oran insanlar.n %1'inde toksik etki yapan dozun, insanlar.n %99'unda tedavi edici etki olu.turan doza oran.n. gosterir. Efikasite (maksimum etki, Emax) Bir ilac.n maksimum etkisidir. Kademeli doz - yan.t e.risinden olculur. (Kuvantal e.riden olculmez). Reseptor ve effektor sistemler taraf.ndan belirlenir. Parsiyel agonistlerin maksimum etkinli.i, tam agonistlerden daha azd.r. Toksik etkiler nedeniyle, efikasite s.n.rlanabilir. Potens (Etki Gucu) Belirli bir etkiyi sa.layan ilac miktar.d.r. Hem kademeli (EC50) hem de kuvantal (ED50) doz-yan.t e.risinde olculebilir. Potens, reseptorun affinitesi (Kd) ve ilac reseptor etkile.iminin etkinli.i taraf.ndan belirlenir. Agonizman.n potens de.eri pD2, antagonizman.n potens de.eri pA2'dir. Bir ilac.n di.er ilaca gore efikasitesi (etkilili.i) du.uk oldu.u halde, potensi (gucu) daha fazla olabilir. Bunun tersi de mumkundur. Kademeli doz-yan.t e.risi maksimal etkinlik; kuvantal doz-yan.t e.risi bireyler aras.ndaki cevab.n variyabilitesi (de.i.kenli.i) hakk.nda bilgi verirken; her iki e.ride potens ve selektivite hakk.nda bilgi verir. Yedek Reseptorler Maksimum ilac cevab., maksimum reseptor ba.lan.m. olmadan gercekle.mi.se yedek reseptorlerden sozedilir. EC50 < Kd ise yedek reseptor vard.r. Yedek reseptor kalmas. iki .ekilde izah edilebilir. 1) .lac reseptor etkile.iminin, etkile.imin kendisinden daha uzun zaman almas. 2) Reseptor say.s.n.n, efektor say.s.ndan fazla olmas. Antagonizma Kompetetif farmakolojik antagonizma: Kompetetif antagonistler reseptore reversibl olarak ba.lan.rlar, ancak efektor sistemi aktive edemezler. Kompetetif antagonist, agonistle ayn. reseptorun ayn. ba.lanma bolgesiyle yar...r. Agonistin dozu artt.r.l.rsa, antagonizma tamamen ortadan kald.r.labilir. Cunku agonist ve antagonist ayn. reseptor icin yar..ma halindedir. Kompetetif antagonist varl...nda agonistin doz yan.t e.risi daha yuksek dozlara (sa.a do.ru) kayar; ancak maksimum etki sa.lan.r. Kayma miktar.na doz oran. (r) denir. Doz oran. antagonist konsantrasyonu ile do.ru orant.l. olarak artar. 36 Kompetetif antagonistin etkisi, daha fazla agonist eklenerek engellenebilir. Shild denklemi XB Doz oran. (r) = KB +1 Log (r-1) = log XB - log KB XB: Antagon.st konsantrasyonu KB: Doz oran.n. 2 yapacak kompetetif antagon.st konsantrasyonu (sabit bir de.er) . log KB = pA2 denir. Yani pA2, agonistin log doz cevap e.risini 2 doz oran. kadar sa.a kayd.ran antagonistin konsantrasyonunun negatif logaritmas.d.r. pA2 antagonistin reseptore affinitesini gosterir. Agonistin olu.turdu.u etkiyi %50 oran.nda inhibe eden antagonist konsantrasyonuna .C50 ad. verilir. Kompetetif antagonizmaya birkac ornek: . Atropin ile asetilkolin . Morfin ile nalokson . Testesteron ile siproteron . Diazepam ile flumazenil 37 Non-kompetetif farmakolojik antagonizma .rreversibl antagonist (non-kompetetif) reseptore kovalent ba.la ba.lan.r. Antagonist varl...nda agonistin dozu ne kadar artt.r.l.rsa artt.r.ls.n maksimum yan.ta ula..lamaz (e.rinin lineer k.sm.n.n e.imi azal.r) .rreversibl antagonizmada pA2, antagonistik potensini olcmede kullan.lmaz. Fenoksibenzamin (irreversibl ƒ¿ blokeri) ornek olarak verilebilir: v) .lac.n etki suresi kendi eliminasyonuna ba.l. de.ildir. vi) .lac.n etki suresi reseptorlerin turnoverina ba.l.d.r. vii) Toksik doz soz konusu olursa, fazla etki ƒ¿ reseptor uzerinden olmayan bir yolla bertaraf edilmelidir. (fizyolojik antagonizma) Parsiyel Agonist Tek ba..na uyguland...nda agonist etki; tam agonist ile birlikte uyguland...nda antagonist etki gosterir. Tek ba..na uyguland...nda tam agonistin olu.turdu.u maksimum etkiye ula.amaz. Ornekler: . Pindolol, Asebutolol (ƒÀ reseptoru) . Fentolamin, Ergotamin (ƒ¿ reseptoru) . Nalorfin (opioid reseptoru) . Tamoksifen (ostrojen reseptoru) . Saralazin (angiotensin reseptoru) 38 Ters (.nvers) agonist (negatif antagonizma): Baz. reseptorlerin bazal sinyal aktivitesi bulunur. Ters agonistler, kompetetif antagonistler gibi bu reseptorlere ba.lan.r, yan.t olu.turmaz. Ancak normal antagonistlerden farkl. olarak, agonistsiz ortamda negatif yonde yan.t olu.tururlar, (antagonistler agonistsiz ortamda yan.t olu.turmaz). Boylece reseptorun bazal aktivitesini de inhibe ederler. Ornek: Benzodiazepin reseptorlerine etki ederek anksiyete olu.turan beta karbolin. Fizyolojik antagonizma Bir ilac.n etkisinin ayr. bir reseptor veya mekanizma arac.l... ile aksi yonde etki yapan di.er bir ilac taraf.ndan azalt.lmas.d.r. Ornek: . Adrenalin - Histamin . .nsulin - Adrenalin . NSA.. - ACE inhibitorleri . NSA.. - Propranolol, Furosemid . Efedrin - ƒ¿ Metiltirozin . Ostrojen - Varfarin Aspirin, indometasin ve benzeri NSA.., dokularda prostaglandin sentezini inhibe ederek; propranolol ve ACE inhibitorlerinin antihipertansif ve furosemidin natriuretik, diuretik ve antihipertansif atkilerini azalt.rlar. Adrenerjik sinri uclar.ndan noradrenalin sal.veren efedrin, tiramin gibi sempatomimetiklerin etkisi; noradrenalin sentezini inhibe eden ƒ¿-metil tirozin taraf.ndan azalt.l.r. Ostrojen ve ostrojen iceren oral kontraseptifler, karaci.erde protrombin ve di.er p.ht.la.ma faktorlerinin sentezini artt.rarak oral antikoagulanlar.n kan p.ht.la.mas.n. inhibe edici etkisini azalt.rlar. Kimyasal antagonizma: Agonist antagonist ilacla kimyasal olarak birle.erek etkisiz hale gelir. Kimyasal antagonistlerin co.u antidot olarak kullan.lan maddelerdir. 39 Ornek: . Dimerkaprol - Kur.un . Protamin sulfat - Heparin . Pralidoksim - Organofosfat . Digoksin - Digibind . Asetaminofen - N asetil sistein Agonizma 1) Sumasyon (aditif etkile.me) 2) Potensiyalizasyon 3) Sinerjizma .lac etkile.imleri Matematik Model Additif etki : .laclar.n kombine etkisi, ayr. ayr. etkilerin toplam.na e.ittir. 1+1=2 Potansiyelize etki: Hic etkisi olmayan bir ilac ikinci ilac.n etkisini artt.r.r. 0+1=2 Sinerjistik etki: .laclar.n kombine etkisi, ayr. ayr. etkilerin toplam.ndan fazlad.r 1+1=3 Antagonist etki: .lac di.er ilac.n etkisini inhibe eder. 1+1=0 Potensiyelizasyon Ornekleri . Kokain - katekolamin . Tiroksin - katekolamin . Kolinesteraz inhibitorleri - asetilkoin . MAO inhibitorleri - Efedrin, tiramin Sinerjizma ornekleri Alkol ve karbon tetraklorurun hepatotoksik etkisi 40 Additif Etkile.ime Ornekler Etkile.en .lac Etkile.en .lac Etki Aspirin Sulfonilure Hipoglisemi Aspirin Parasetamol Analjezi insulin ƒÀ-bloker Hipoglisemi Alkol Hipnotikler A..r. sedasyon ACE inhibitoru, suksinilkolin K+ tutucu diuretik Hiperkalemi Aminoglikozid Furosemid Nefrotoksisite Kurar Aminoglikozid Kas paralizisi Kinin Genelanestezik Linkozamid Diuretikler Polimiksin Tolerans Baz. ilaclar.n surekli kullan.lmalar. durumunda, etki .iddetinin giderek azalmas. ve etki suresinin k.salmas. nedeniyle ba.lang.cta verilen dozun giderek art.r.lmas. gereken ozel duruma tolerans denir. Orn: Morfin tolerans.. Tolerans geli.en bir ilaca benzer farmakolojik gruptan ba.ka bir ilaca kar.. olu.an toleransa capraz tolerans denir. Orn: Alkoliklerde anksiyolitik ilaclara kar.. olu.an tolerans. Tolerans olu.umu 2 .ekilde olabilir; a. Biyokimyasal ya da farmakokinetik tolerans : .lac yinelenen dozlarda surekli verildi.inde, kendini vucutta inaktive eden enzimsistemini indukler (otoinduksiyon). Boylece ilac.n eliminasyonu zamanla giderek artar; plazma konsantrasyonu ve do lay.s.yla etkinli.i giderek azal.r (Orne.in: Barbiturat tolerans.). b. Hucresel ya da farmakodinamik tolerans: Hucrenin ve reseptorlerin ilaca devaml. olarak maruz kalmalar. halinde hucrelerde o ilaca adaptasyon geli.ir. Bu tur toleransta, ilac.n belirli bir dozunun plazmada sa.lad... konsantrasyon duzeyinde bir azalma olmaz (orne.in: Morfin, amfetamin tolerans.). 'Down - regulation' /reseptor azalmas.) Uzun sure agonist ilaca maruz kal.nd...nda reseptor s.kl...nda azalma sonucu farmakodinamik tolerans geli.ir. Agonist ortadan kalk.nca, azalan reseptor say.s. nedeniyle yoksunluk belirtileri ortaya c.kar. (Orn: Klonidin kesilmesi sonucu hipertansif kriz) 'Up-regulation' (reseptor artmas.) Uzun sure antagonist ilaca maruz kal.nd...nda reseptor s.kl...nda art.. sonucu farmakodinamik tolerans geli.ir. Antagonist ortadan kalk.nca, agoniste ba.l. eksajere cevap geli.ebilir. .laclar.n co.una kar.., ne kadar uzun sure kullan.l.rsa kullan.ls.nlar tolerans olu.maz. Etkilerine kar.. vucutta tolerans geli.en ilaclar nisbeten az say.dad.r. Tolerans olu.mas. icin ilac.n kesintisiz olarak, yeterli bir sure vucutta az ya da cok bulunmas. esast.r. Ta.iflaksi .nvivo ortamda dakika ya da saatler icerisinde olu.an toleransa ta.iflaksi denir. Deneysel farmakolojide onemlidir. 41 Ta.iflaksi olu.turan belli ba.l. ilaclar: . Efedrin . Tiramin . Amfetamin . Histamin . Nikotin . Vazopressin Desensitizasyon (duyars.zla.ma) : Saniyeler duzeyinde genellikle invitro ko.ullarda reseptor say.s.nda azalma (down regulasyon) olmaks.z.n geli.en ilac cevaps.zl...d.r. .nvitro deneylerde nikotinik ya da adrenerjik duyars.zl.k vb. .lac - reseptor ili.kisi 1) G Proteinleri ile kenetli reseptorler: Reseptor hucre membran. icerisinde 7 kere tur atar. (Serpentin reseptorleri) Agonistin reseptore ba.lanmas. ile konfigurasyon de.i.ip alt uniteler agonisti cevreler. Bu de.i.iklik G proteinine iletilir. G proteini 3 alt birimden (ƒ¿, ƒÀ, ƒÁ) olu.an bir molekuldur. .naktif durumdaki G proteini, GDP icerip, 3 alt birimi birbirine birle.ik bulunur. Agonist aktivasyonu sonucunda GDP'nin yerini GTP al.r ve ƒ¿ altunitesi ƒÀ/ƒÁ' dan ayr.larak efektor makromolekulle etkile.ir. Efektor makromolekule sinyali aktard.ktan sonra GTP yava. yava. GDP'ye hidrolize edilerek eski konumuna geri doner, ƒ¿ alt uniteleri farkl.l.k gosteren, dolas.yla efektor molekulleri de farkl. olan ce.itli G proteinleri vard.r. (Gs: stimulan, G.: inhibitor, Gq , Gt, G0 gibi). 42 G proteinlerin s.n.fland.r.lmas. G Protein Reseptorler Efektor/Sinyal GS ƒÀ-adrenerjik, glukagon, H2,5HT4,6,7 ACTH, D1,5 ª adenilat siklaz ª cAMP G.1Gi2G.3 ƒ¿2 adrenerjik, M24, opioid, 5HT1A, 1B, 1D, 5 D2,3,4 H2,4 « adenilat siklaz « cAMP K+ kanal acar ¨ kalp h.z. du.er G0lf Olfaktor epitel ª AS ¨ ª cAMP Gq M1,3,5, bombesin, 5HT2A,1C, ƒ¿1, H1 ª Fosforilaz C ¨ª IP3 ve DAG Gt Fotonlar (rod ve kon) ª cGMP fosfodiesteraz¨ «IcGMP G0 Beyinde norotransmitter Kesin de.il Kolera toksini Gs'i uyar.r. Pertusis toksini Gi'i inhibe eder Forskolin (bitkisel kaynakl.), G reseptorlerinden ba..ms.z olarak direkt adenilat siklaz. aktive eder. .kinci Haberciler a) C - AMP Protein kinaz A'y. (cAMP'ye ba.l. kinaz) aktive eder. Protein kinaz A da hucre ici proteinleri fosforile edip fonksiyonlar.n. de.i.tirir. Adenilat siklaz. inhibe edenler . Somatostatin . Opioidler . M2,4 . ƒ¿2 . Dopamin (D2,3,4) . Serotonin (5HT1A,1B,1D) 43 .kincil habercisi Camp olan endojen ligandlar ACTH LH ƒÀ adrenerjik FSH Kalsitonin HcG CRH PTH TSH MSH Glukagon Vazopressin (V2) Serotonin (5HT4,6,7) Dopamin (D1,5) Histamin (H2) LPH cAMP'yi fosfodiesteraz enzimi (PDE) parcalar. PDE inhibitorleri (metilksantin, teofilin, kafein) cAMP duzeyini art.r.rlar. b) IP3 ve DAG IP3 hucre icine Ca++ sal.m.na neden olur. DAG ise protein kinaz C'yi aktive eder. Artan sitoplazmik kalsiyum, kalmodulin ile birle.erek kalsiyuma ba.l. protein kinazlar. aktive eder. Aktive edilmi. kalmodulin, sitoplazmada fosfodiesteraz. artt.rarak cAMP duzeyini du.urur. ƒ¿1 adrenerjik Vasopresin Asetilkolin (M1,3,5) Kolesistokinin Oksitosin Trombosit aktive edici faktor (PAF) Substans P GnRH TRH Histamin (H.) Anjiotensin II Serotonin (5HT2,1c) Lityum etkisini bu haberci sistemi uzerinden gercekle.tirir. IP3'in inositole donu.mesini engelleyerek, inositolun DAG ile birle.mesini ve membrana geri donmesini engeller. Kafein, endoplazmik retikulumdan sitoplazmaya kalsiyum sal.n.m.n. artt.r.r. Tapsigargin, endoplazmik retikuluma geri kalsiyum pompalayan Ca-ATPaz. inhibe ederek, hucre ici kalsiyum miktar.n. artt.r.r. c) cGMP Atrial natriuretik faktor (ANF), membrandaki guanilat siklaz. aktive ederek; nitrik oksit (NO) ise sitoplazmik cozunur guanilat siklaz. aktive ederek cGMP duzeyleri artt.r.r. cGMP de cGMP ba.l. protein kinaz. (Protein kinaz G) aktive ederek proteinleri fosforile eder. 2) .yon Kanal. olan Reseptorler Nikotinik asetilkolin reseptorleri 5 alt uniteden olu.ur. .ki ƒ¿ alt unitesine ayn. anda iki asetilkolin molekulu ba.lanarak iyon kanal.n.n ac.lmas.na sebep olur. Sodyum iceriye girer ve membran depolarize olarak aksiyon potansiyeli olu.ur. GABAA ve glisinA (Cl kanal.), nikotinik asetilkolin, 5 HT3 (Na kanal.), glutamat ve aspartat (Ca kanal.) reseptorleri de bu tip reseptorlerdir. En h.zl. sinyal mekanizmas.d.r. 3) .ntraselluler Reseptorler Kortikosteroidler, mineralokortikoidler, cins steroidleri, D vitamini, A vitamini, tiroid hormonlar. intraselluler reseptorlere ba.lan.rlar. 44 Tiroid hormonlar.n.n reseptorleri nukleusta bulunurken; di.erleri sitoplazmadaki reseptorlerine ba.land.ktan sonra nukleusa giderek etki gosterirler. Steroid hormon, reseptore ba.lan.nca; hsP90 (.s. .ok proteini) yap.dan ayr.larak DNA ba.layan ve transkripsiyonu aktive eden k.s.mlar.n aktivasyonunu sa.lar. Bu mekanizma ile cal..an hormon ve ilaclar.n etkisi gec ba.lar, (min 30 dak) (protein sentezine kadar gecen sure), uzun surer (proteinlerin yava. turnoveri, hormonun reseptorden gec ayr.lmas.). EGF/.nsulin Reseptoru 4) Ligand.n regule etti.i transmembran enzimleri Bu grupta insulin, IGF-1, IGF-2 epidermal buyume faktoru (EGF), PDGF, ANF, TGF -ƒÀ bulunur. .nsulin, .GF, EGF ve PDGF reseptorleri tirozin kinaz aktivitesi gosterirken; TGF - ƒÀ reseptoru serin kinaz; ANF reseptoru ise guanilat siklaz aktivitesi gosterir. Protein kinaz arac.l... olmaks.z.n hucre ici proteinler fosforile edilir. (OTOFOSFOR.LASYON). 5) Sitokin Reseptorleri Buyume hormonu, prolaktin, inferferon, eritropoitein bu gruptad.r. Prensip olarak tirozin kinaz modeline benzer.Tek fark., fosforilasyon reseptor molekulune ozgu tirozin kinaz ile de.il, ayr. bir sitoplazmik tirozin kinaz grubu (Janus kinazlar. [JAKs] ) taraf.ndan gercekle.tirilir. Fosforile olan STAT molekulleri cekirdekte transkripsiyonu regule eder. .laclar.n etkisini de.i.tiren faktorler Hastal.klar Kronik karaci.er hastal..., enzim inhibisyonuna neden olur. Karaci.er kanseri enzim inhibisyonuna neden olur. Kardiyak hastal.k, karaci.ere giden kan ak.m.n. s.n.rlayarak, hepatik klirensi kan ak.m.na ba.l. olan ilaclar.n metabolizmas.n. azalt.r. Karaci.er bozuklu.u baz. on ilaclar.n aktif .ekle donu.umunu azaltaca..ndan, bu ilaclar.n karaci.er hastalar.nda etkisi azalm.. olabilir. Boyle hastalarda kortizon (hidrokortizona donu.ur), prednizon (prednizolona donu.ur) ve primidon (fenobarbitale donu.ur) gibi on ilaclar.n kullan.lmas. tavsiye edilmez. Pulmoner hastal.k: Kronik obstruktif akci.er hastal... olanlarda prokainamid ve prokain'in metabolizmas. azal.r. A..r metal intoksikasyonu ve porfiri'de hepatik ilac metabolizmas. azal.r. Hipotiroidide baz. ilaclar.n yar. omru uzar (orne.in: digoksin, metilmazol, antipirin, praktolol). 45 Cinsiyet Kad.nlarda alkolun ilk geci. etkisi erkeklerden daha azd.r. Ayr.ca kad.nlarda total vucut s.v.s. daha az oldu.u icin alkolun da..l.m hacmi azal.r. Erkekler, suksinilkolin, asetilkolin ve di.er kolin esterleri ve prokaini daha h.zl. inaktive ederler. Kad.nlar, fenobarbital, primidon ve fenitoin gibi antiepileptik ilaclar. daha h.zl. metabolize ederler. Kad.nlar trisiklik antidepresanlara kar.. daha duyarl.d.r. Ya.l.larda sitokrom P-450 enzimlerinin yapt... oksidasyonda meydana gelen azalma erkeklerde daha fazla olur. Androjenler karaci.er mikrozomal enzimleri induklerler; buna kar..l.k ostrojenler ve progesteron inhibe eder. Ya. a) Geriatrik hastalar Absorpsiyon: Ya.l.larda mide asit salg.s. azal.r, mide bo.alma suresi uzar, peristaltik hareketler yava.lar, ince barsak villuslar.nda atrofi olu.ur. Pasif difuzyonla emilen pek cok ilac.n absorpsiyon derecesi de.i.mezken; aktif transport ya da kolayla.t.r.lm.. difuzyonla emilen maddelerin (demir, kalsiyum, B12 vitamini, vb) absorpsiyonu azal.r. Da..l.m: Cizgili kas kitlesi azal.r, ya. kitlesi artar, plazma albumin azal.r, ƒ¿ - asid glikoprotein artar. Dokularda kan ak.m h.z. azald... icin da..l.m yava.lar ve da..l.m.n dengesi gecikir. Albumine yuksek oranda ba.lanan ilaclar.n (varfarin gibi) serbest fraksiyonlar. ve etkileri artar. Metabolizma: Sitokrom P-450 enzimlerinin yapt... oksidasyon azalm..t.r (Faz I). Konjugasyon olaylar.n.n (Faz II) h.z. ya.lanma ile genellikle de.i.mez. Ya.l.larda dijital glikozidleri, fenotiazinler, fenilbutazon ve metoprolol gibi ilaclar.n metabolize olma h.zlar.n.n azald... ve yar. omurlerinin artt... gosterilmi.tir. Oral al.nan ilaclar.n, ilk geci. eliminasyon h.zlar. ve oranlar. azald..., icin propranolol eliminasyonu yava.lar, izoniazidin asetillenmesi ya.la belirgin azalma gostermez. .trah: Glomeruler filtrasyon ve tubuler salg.lanma fonksiyonlar. azalm..t.r. Bu nedenle digoksin, tiazid, heparin gibi bobreklerden onemli olcude de.i.meden itrah edilen ilaclar.n dozlar.n.n azalt.lmas. gerekebilir. Ya.l.larda ƒÀ - reseptor ve insulin reseptorlerinin say.s.nda azalma olur. .zoproterenol ya.l.larda daha az ta.ikardiktir. Ayr.ca baroreseptor mekanizma duyarl.l... ya.l.larda azald... icin kalsiyum kanal blokerleri genclerde refleks ta.ikardi yapt... halde ya.l.larda bradikardi olu.turur. Ya.l.larda duyarl.l...n artt... ilaclar . Narkotik analjezikler (analjezik etki, mental depresyon) . Antikolinerjik ilaclar (delirium!) . Noroleptikler (ekstrapiramidal etki, ortostatik hipotansiyon). . Tiazid (hipokalemi) . Amilorid (hiperkalemi) . Oral antidiyabetikler (hipoglisemi) . NSA.. (erozyon, kanama, demir eksikli.i) . Oral antikoagulanlar . Hipnosedatif ilaclar (konfuzyon, bellek zay.fl...) 46 Ya.a ba.l. hepatik klirensi azalan ilaclar Ya.la hepatik klirensi de.i.meyen ilaclar Barbiturat Etanol Diazepam, Alprazolam .NH .mipramin Lidokain Kinidin, Kinin Prazosin Teofilin Salisilat Propranolol Varfarin Meperidin Lorazepam Oksazepam b) Pediatrik hastalar Absorpsiyon: Gastrointestinal fonksiyonlardaki farkl.l.klar, yenido.an ve bebeklerde en belirgin .ekilde gorulur. Mide asit salg.s. yetersizdir. Mide bo.almas. gecikir, barsak peristaltizimi yava. ve duzensizdir. Mide asit salg.s.nda azalma nedeni ile buyuk bebek ve cocuklarda emilimi artan ilaclar: . Oral penisilinler . Fenobarbital . Valproik asit . Klonazepam . Diazepam . Etosuksimid . .mipramin Cildin daha ince olmas., yenido.an ve bebekte lokal uygulanan ilacla sistemik toksikasyon olas.l...n. art.r.r. Baz. ilaclar.n oral emiliminin (biyoyararlan.m) buyuk cocuklara gore yenido.anlardaki kar..la.t.r.lmas.: .lac Oral emilim Asetaminofen Azalm.. Ampisilin Artm.. Diazepam Normal Digoksin Normal Penisilin G Artm.. Fenobarbital Azalm.. Fenitoin Azalm.. Sulfonamidler Normal Da..l.m: Total vucut s.v.s. ve ekstraseluler s.v. eri.kinden daha fazlad.r. Cilt alt. ya. dokusu ve iskelet kas. gibi ilaclar. ba.layabilen plazma proteinlerine ba.lanma oranlar. du.uktur (Ancak diazepam ve digoksinin ba.lanma oran. azalmam..t.r). Metabolizma: Karaci.erin metabolize etme yetene.i azd.r (Mikrozomal ve konjugasyon enzimleri yetersizdir). 47 Bu nedenle yenido.anda yar. omurleri uzayan baz. ilaclar: . Kloramfenikol . Digoksin . Asetaminofen . Fenobarbital . Teofilin . Diazepam . Fenitoin .trah: Glomeruler filtrasyon, renal kan ak.m. ve tubuler salg.lanma fonksiyonlar. yetersizdir. Bu nedenle yenido.an ve bebeklerde penisilin ve aminoglikozid yar. omurleri uzam..t.r. Cevresel faktorler ve diyet Bkz. .laclar.n biyotransformasyonu Genetik: A) .lac farmakokineti.indeki de.i.iklikler: . Ester hidrolizi: 2.500 insanda bir gorulebilen, suksinilkolini plazmada parcalayan psodokolinesteraz (butril kolinesteraz) enizminin anormal bir formu nedeniyle tek doz suksinilkolin sonras. gorulen uzam.. noromuskuler paraliz ve apne en tipik ornektir. Psodokolinesteraz eksikli.i kokain, prokain gibi lokal anesteziklerin hidrolizle y.k.m.n. da azalt.r. . Aminlerin asetilasyonu: .zoniazid, prokainamid, hidralazin, sulfonamidler, fenelzin N-asetilasyon ile inaktive edilir. Asetilasyon kapasitesi azalm.. bireylerde ("yava. asetilatorler") uzam.. ya da toksik etkiler gorulebilir. Enzimin anormal formundan ziyade, enzimin daha az sentezi soz kousudur. Otozomal resesif gecilidir. ABD'deki beyaz ve siyahlar.n %50'sinde, kuzey Avrupa ulkelerinde, Asyal.larda ve Eskimolarda gorulur. Turkiye'de yava. asetilleyici oran. yakla..k %60't.r. . Oksidasyon: Debrizokin, mefentoin, tolbutamid, bufuralolun oksidasyonunda genetik geci.li farkl.l.klar soz konusudur, ilac metabolizmas.ndaki genetik polimorfizm ornekleri: Defekt .lac Klinik Oksidasyon Bufuralol (ƒÀ-bloker) ƒÀ-blokaj Oksidasyon Debrizokin Ortostatik hipotansiyon Oksidasyon Etanol Fla.ing Oksidasyon Mefentoin (antiepileptik) Overdose Oksidasyon Tolbutamid (hipoglisemik) Kardiyotoksisite N-asetilasyon Hidralazin Lupus N-asetilasyon .zoniazid Periferik noropati Ester hidrolizi Suksinilkolin Uzam.. apne B) .lac farmakodinami.indeki de.i.iklikler: a. G6PD eksikli.i (primakin, sulfonamidler vs) b. Herediter methemoglobinemi (nitritler, asetaminofen) c. Kortikosteroidlere ba.l. glokom krizi d. Malign hipertermi (genel anestezikler) 48 G6PD eksikli.inde hemolize neden olan baz. ilaclar: . Antibakteryel: Sulfonamidler, Dapson, Kotrimoksazol, Nalidiksik asit, Kloramfenikol, Nitrofurantoin, .NH, PAS . Antimalaryaller: Primakin, Klorokin, Kinin, Kinidin, Kinakrin . Kimyasallar: Fenilhidrazin, Naftalin, Benzen . Di.er: Asetilsalisilik asit, Vitamin K analoglar., Metilen mavisi, Toluidin mavisi, Probenesid, Fenazopiridin, Dimerkaprol C) Enzim induksiyonu ya da inhibisyonu: Hepatik porfiria'ya neden olan ALA sentetaz enzimi induksiyonu (barbituratlar, izoniazid, griseofulvin, klorokin, etanol, sulfonamidler, heksaklorobenzen) Antipirin ve bihidroksikumarin inaktivasyonunun inhibisyonu (Allopurinol, levodopa, nortriptilin) 6. Gebelik Farmakokinetik Lipid Cozunurlu.u Lipofilik ilaclar, plasentay. kolayca gecer (orne.in; sezaryende kullan.lan tiopentalin yenido.anda sedasyon ve apne yapmas.). Suksinilkolin ve tubokurarin iyonize oldu.u icin plasentaya yava. gecerler. Molekuler Buyukluk: 250 - 500 MA buyuklu.undeki ilaclar plasentay. kolayca gecerken, > 1000 Ma ilaclar cok zor gecer (Heparin bu yuzden plasentay. gecemez). .stisnalar, maternal antikor globulinleri ve baz. polipeptidlerdir (mekanizmas. henuz belli de.ildir). Protein Ba.lanma Non-iyonize lipofilik ilaclar plasentaya h.zl. gecti.i icin protein ba.lanmas. pek onem ta..maz. Baz. ilaclar maternal plazma proteinlerine (fetustakine gore) daha fazla ba.lan.r (sulfonamid, barbiturat ve lokal anestezikler). Plasental ve Fetal .lac Metabolizmas. Plasenta semipermeabl bir bariyerdir. .cerdi.i enzimler sayesinde baz. ilaclar. metabolize edebilir. Plasentada hidroksilasyon, N-dealkilasyon reaksiyonlar. gercekle.ir. Fenobarbital bu .ekilde okside olur. Baz. ilaclar.n da metabolizmas. sonucu toksik metabolitleri olu.abilir (etanol, benzopiren). Farmakodinamik Maternal ilac etkileri: Gebelikteki de.i.ikliklere ba.l. olarak (renal kan ak.m., kardiyak debi) ilac etkileri de.i.ebilir. Fetusta terapotik ilac etkileri Respiratuar distres sendromunu onlemek icin kortikosteroidler; hiperbillirubinemi icin fenobarbital; antiaritmik etkisi icin digoksin, verapamil, flekainid, prokainamid anneye verilir. 49 Fetusta toksik ilac etkisi . Opioidlere ve barbituratlara ba.l. yoksunluk sendromu . ACE inhibitorlerine ba.l. renal hasar . Dietilstilbestrol (DES)'e ba.l. vajinal adenokarsinom . Karbamazepine ve valproata ba.l. noral tup defekti . Etanole ba.l. fetal - alkol sendromu . Lityuma ba.l. Ebstein anomalisi . Penisillamine ba.l. kutis laxa . Metimazole ba.l. aplasia cutis . Sigaraya ba.l. IUGR . Thalidomide ba.l. fokomeli . Misoprostole ba.l. Mobius sekans. . Aspirine ba.l. persistan fetal sirkulasyon . Antineoplastiklere ba.l. malformasyonlar, . Metotreksata ba.l. noral tup defekti . Tioure turevi antitiroid ilaclar ve iyodure ba.l. guatr . Varfarine ba.l. varfarin sendromu (yar.k damak dudak, nazal hipoplazi, mental retardasyon, hidrosefali) . .zotretinoin ve yuksek doz A vitaminine ba.l. yuz-kulak anomalileri . Tetrasiklinlere ba.l. kemik-di. hasar. . Streptomisine ba.l. 8. sinir hasar. . Fenitoine ba.l. fetal hidantoin sendromu . Kokaine ba.l. du.uk, erken do.um, abruptio plasenta, neonatal serebral infarkt .LACLARIN TERATOJEN.K R.SKLER.NE GORE SINIFLANDIRILMASI A kategorisi: Gebelikte kullan.lmas. guvenilir olan ilaclar. Orn: Folik asit, demir sulfat, levotiroksin B kategorisi ii) Hayvanlarda fetotoksisite yok; fakat gebe kad.nlarda kontrollu inceleme yok iii) Hayvanlarda fetotoksik; fakat gebe kad.nlarda fetotoksisite gosterilmemi.. Bu ilaclar gerekiyorsa kullan.labilir. Orn: Ampisilin, Parasetamol, Etambutol. C kategorisi i) Hayvanlarda ilac.n fetotoksisitesi gosterilmi., ancak gebe kad.nlarda kontrollu inceleme yok. ii) Gebe kad.nlarda veya hayvanlarda ilac incelenmemi. Bu ilaclar .er hekim ilac.n gebe kad.na sa.layaca.. yarar.n, fetus uzerindeki potansiyel riskini hakl. gosterece.ine inan.yorsa kullan.labilir. Orn: .zoniazid, Rifampin D kategorisi: Fetus uzerinde zarar. kesindir. Fakat gebe kad.nda kullan.lmas.n.n yarar.n.n, fetusa zarar.na gore fazla olmas. sozkonusudur. Gebenin ya.am.n. tehdit eden durumun tedavisi icin kullan.l.r ve bu kategorideki ilac.n prospektusuna uyar. mutlaka yaz.l.r. Orn: Doksisiklin, Valproat, Streptomisin X kategorisi i) Deney hayvan. ve gebe kad.nda fetotoksik oldu.u gosterilmi.tir. 50 ii) Gebe kad.nda kullan.lmas.n.n yarar., fetusa olan zarar yan.nda onemsizdir. Bu ilaclar gebe kad.nda kullan.lmamal.d.r. Orn: Talidomid, Dietilstilbestrol, A vitamini, Oral kontraseptifler YEN. .LAC GEL..T.RME A.Yeni ilac geli.tirme a.amalar. Ba.l.ca be. a.amas. vard.r. S.ras.yla; Faz O Cal..malar. Yeni kimyasal bile.imlerin sentezi ile ba.lar. Preklinik testlerde izole organlarda (invitro) ve ce.itli hayvanlarda (invivo) deneyler yap.larak ilac.n farmakokineti.i, toksisitesi, mutajenitesi, karsinojenitesi ara.t.r.l.r. Bundan sonraki basamaklar klinik deneylerdir ve insanlar uzerinde yap.l.r. Uygun bulunan molekul klinik testlere al.n.r. Klinik testler 4 a.amada uygulan.r. Faz I cal..malar. 20-80 sa.l.kl. gonullu uzerinde ilac denenip insanlardaki etkisi incelenir. Bu donemde yap.lan cal..malarla ilac.n insandaki farmakokineti.i, yan etkileri ve maksimum dozu plazma duzeyi ile farmakodinamik etki aras.ndaki ili.ki (farmakokinetik / farmakodinamik ili.kisi), guvenirlili.i, guvenli doz aral..., artan dozlarda verilerek insan.n doyurulabilirli.i ara.t.r.l.r. Faz II Cal..malar. K.s.tl. say.da geli.tirilme hedefi olan hastal... bulunan hastalarda (100-300) ilac.n terapotik de.eri olup olmad...na bak.l.r. Optimal dozu, terapotik doz aral..., yan tesir profili incelenir. Faz III Cal..malar. Cok say.da hasta (1000-5000) uzerinde cok merkezli olarak standart tedavi protokollerine gore yeni ilac k.yaslan.r. Bu a.aman.n sonunda ilac ruhsatland.nl.p piyasaya verilir. Bu a.amada risk - yarar ili.kisi saptanm.. olur. Faz III cal..malar. 2-3 y.l surer. Faz IV Cal..malar. C.kabilecek yan etkiler ac.s.ndan bir nevi pazarlama sonras. izlemedir Pazarlama sonras. gozetim "surveillance" cal..malar.d.r. Ruhsat-land.r.lm.. ilaclarla da ara.t.rmalara devam edilir. Bu ara.t.rmalar yeni bir endikasyon, yeni bir ya. grubu (cocuklar ve ya.l.lar), yeni bir verili. yolu (orne.in parenteral veri.) ara.t.rmalar. olabilir. Bir ilac.n Faz III ile sona eren denemeleri genellikle 6-10 y.l al.r. B. Hayvan Deneyleri 1. Akut toksisite Akut toksisite cal..malar. her ilac icin yap.l.r. Hayvanlar.n % 50'sinde letal olan akut doz ara.t.r.l.r. Maksimum tolere edilebilen doz belirlenir. .ki ce.it hayvan (bir kemirici, bir kemirici olmayan), iki farkl. yol ve tek ilac kullan.l.r. 2. Subakut ve Kronik toksisite Subakut cal..mada 6 aya kadar, kronik olanda ise 1-2 y.l aras. sure kullan.l.r. 3 doz, 2 ce.it hayvan kullan.l.r. Kronik toksisite cal..malar., klinik deneylerle e. zamanl. ilerleyebilir. C. Hayvan Deneyi Tipleri 1. Farmakolojik profil: .lac.n butun sistemelere etkisi (kan bas.nc., gastrointestinal aktivite, solunum, renal fonksiyon, endokrin fonksiyon, santral sinir sistemi, hepatik fonksiyon) ara.t.r.l.r. 2. Reproduktif toksisite: .lac.n fertiliteye olan etkisi test edilir. i) Teratogenez : Fetus'te developmental (geli.imsel) defektlerin induksiyonudur. .ki .ekilde test edilir. Birincisi, iki ce.it hayvana erken gebelik doneminde (organogenez doneminde) ilac.n verilmesi; ikincisi, daha sonra fetus ve yenido.anlar.n anomaliler ac.s.ndan incelenmesi. Teratojen ilaclardan baz.lar.; talidomid, etanol, glukokortikoid, valproik asit, isotretinoin, warfarin, lityum ve androjenlerdir. ii) Mutagenez: Hayvanlar.n genetik materyellerindeki de.i.ikliklerin induklenmesi ve dolas.yla herediter anomalilerin artt.r.lmas.d.r. Ames testi, mutagenez icin standart in vitro testtir. Bu testte, kultur ortam.ndaki spesifik besinlere ba.l. olan 51 Salmonella'lar.n bu ba.l.l.klar.n.n kayb. mutasyon i.areti olarak kabul edilir. Dominant letal test, farelerde invivo olarak yap.lan mutagenez testidir. Erkek fareler ilaca maruz b.rak.ld.ktan sonra, di.ileriyle ciftle.mesinden olan dismorfik fetuslar, embriyo kay.plar. incelenir. Co.u karsinojenler (orn: aflatoksin, kanser kemoterapotikleri) mutajen etkilidirler. iii) Karsinogenez : Hucredeki mali.n ozelliklerin induksiyonudur. Karsinogenez testleri pahal. ve zor testler oldu.u icin, Ames testi kullan.l.r. Cunku Ames testindeki mutagenez ile hayvan testlerindeki karsinogenez aras.nda guclu bir ili.ki vard.r. Karsinojenik etkili maddeler; komur katran., aflatoksin, dimetilnitrozaminler, vinil klorid, urethan, polisiklik aromatik hidrokarbonlard.r, (sigaradaki benzopiren) Belli Ba.li Recete Kisaltmalari K.saltma Ac.klama K.saltma Ac.klama a once h saat ac Yemek oncesi hs gece yatarken P Sonra ss yar.s. pc Yemek sonras. stat bir kez aa Her ikisinden e.it miktarda sos gerekti.inde add .lave ediniz PO a..z yoluyla Aq Su PR rektum yoluyla ad lib Arzu edildi.i kadar SC subkutan bid Gunde iki kez .M intramuskuler tid Gunde uc kez Rx, Rp al.n.z qid Gunde dort kez OD sa. goze q Her OS, OL sol goze qd Her gun OU her iki goze qh, q1h Her saat gtt damla q2h .ki saatte bir vag vajinal qhs Her gece yatarken no adet qod Gun a..r. qs Yeterli miktarda 52 TOKS.KOLOJ. .laclar.n istenmeyen tesirlerine yan etki denir. Yan etkilerin co.u, genellikle toksik tesirlerdir. Bir k.s.m yan etki ise ilac.n verili. yolu ve yeri de.i.tirildi.inde giderilebilen tolere edilebilir tesirlerdir. ilaclar.n ve di.er kimyadal maddeler, toksik etkilerini 5 farkl. .ekilde olu.tururlar. 1) Yal.n toksik etkiler 2) Ozel toksik etkiler 3) ilac allerjisi 4) Dayan.ks.zl.k reaksiyonlar. 5) Genetik yatk.nl..a ba.l. veya nedeni belli olmayan reaksiyonlar. Klinikte kullan.lan ilaclar.n co.unlu.u fonksiyonel yal.n toksik etkilere ve allerjik reaksiyonlara neden olurlar. Di.er toksik reaksiyonlara neden olan aktif maddeler co.unlukla ilac geli.tirme basamaklar.nda elenirler. 1) Yal.n Toksik Etkiler; Genellikle doza ba..ml. ve onceden tahmin edilebilir etkilerdir. 3 alt tipi vard.r. a) Fonksiyonel (Farmakodinamik) toksik etkiler : .lac kullan.m.nda en s.k kar..la..lan toksik etkilerdir. Reseptorlere reversibl ba.lanma esast.r, ilaclar.n grubuna ve turune gore vucut fonksiyonlar.ndan birine veya birkac.na ait fonksiyonel yan tesirler gorulebilir (Orne.in, konvulsiyon, ta.ikardi, midriazis, aritmi gibi). b) Biyokimyasal toksik etkiler: Orn: Aminoglikozidlerin enzimuri yapmas. gibi. c) Yap.sal toksik tesirler: Co.unluka bobrek ve karaci.erde toksik etkilere yol acarlar. Orn: Asetaminofen'in hepatotoksik etkisi gibi. 2) Ozel Toksik Etkiler; Mutajenite, Karsinojenij etki, Teratojen etki. Teratojen etki en fazla 1. Trimest.rda belirgindir. Gunumuzde teratojen etkisi bilinen ilaclar.n on s.ras.nda yer alanlar.: Talidomid, Antineoplastik ilaclar, Fenitoin, Trimetadion, valproik asit, karbamazepin, fenobarbital, lityum, seks hormonlar.n.n co.unlu.u, iyodur ve tioure turevi antitiroid ilaclar, varfarin ve di.er kumarin turevi antikoagulanlar, penisilamin, aminoglikozidler, tetrasiklinler, kinin, trimetropim, klorokin, pirimetamin, mebendazol, yuksek doz A vit, alkol, sigara, kokain vb. 3) .lac Allerjisi; Vucutta ilac ya da metabolitleri plazma proteinlerine kovalent ba.lanarak antijen ozelli.i kazan.rlar. Bu tip maddelere hapten denir. 4) Dayan.ks.zl.k Reaksiyonlar.: Baz. hastal.klarda baz. ilaclara kar.. a..r. hassasiyet ya da tahammulsuzluktur. Orn: Hipertiroidide adrenalin hassasiyeti artar. 5) Genetik yatk.nl..a ba.l. veya nedeni belli olmayan reaksiyonlar (idiyosenkrazi); Orn: Beta bloker olan praktalolun goz mukoza deri sendromu yapmas. gibi. Akut ilac zehirlenmeleri .laclar ve bircok kimyasal maddeler akut veya kronik ilac zehirlenmelerine yol acabilir. Akut zehirlenmelerde derhal semptomatik ve varsa atidot tedavisine ba.lamak gerekirken, kronik zehirlenmelerde ise toksik maddenin al.n.m.n.n kesilmesi ile tedaviye ba.lan.p vucutta bulunan maddenin uzakla.t.r.lmas. esas.na dayal. bir tedavi protokolu izlenir. 1- Absorbsiyonun engellenmesi: .lk anda sut yo.urt gibi iceceklerle dilue edilebilir sa.l.k kurumunda ise ivedi .u i.lemler yap.labilir. a) Uzakla.t.rma i- Kusturma veya mide y.kama: En etkili kusturma ipeka .urubudur. Daha az etkili olan ise apomorfindir. Kusturma ilk 2 saat icerisinde yap.labilirse etkinli.i yuksektir. Kusturman.n kontrendike oldu.u durumlar; Bilinc kapal. ise, konvulyon varsa, o.urme refleksi kaybolmu.sa, korozif madde, gaz ya.., benzin toksikasyonunda kusturma kontrendikedir. ii- Barsaklar.n bo.alt.lmas.: Mide bo.alt.ld.ktan sonra aktif komur ve purgatif bir ilac kullan.lmas. ile yap.l.r. Purgatif olarak genelde magnezyum sulfta, magnezyum sitrat, sodyum sulfat vb. kullan.l.r. 53 b) Absorbsiyonun yava.lat.lmas. Genelde aktif komur kullan.larak, ozellikle organik ilaclarla inaktivasyon olu.turulmaya cal...l.r (Lokal Antidot etki sa.lan.r). Aktif komur ipeka .urubundan once veya onunla beraber kullan.lmamal.d.r. Aktif komur ozellikle aspirin, digoksin, karbamazepin, fenobarbital, propoksifen, primakin, dekstroamfetamin ve klorfeniramin toksikasyonlar.nda faydal. iken; lityum, demir, ciyanur, alkol ve korozif asit ve alkali toksikasyonlar.nda faydal. de.ildir. Strikinin, nikotin, fizostigmin gibi alkaloid akut toksikasyonun da potasyum permanganat solusyonu icirilir. Yava. sal.nan baz. ilac zehirlenmelerinde kontrendikasyon yoksa antikolinerjikler kullan.labilirler. Parasetamol gibi asit toksikasyonlarda absorbsiyonu yava.latmak icin kolestiramin kullan.labilir. Korozif alkali zehirlenmelerde zay.f asitlerin sudaki solusyonlar. (Asetik asit, sirke, limon suyu gibi) icirilebilir. HCI gibi kuvvetli asit toksikasyonlar.nda magnezi kalsine uygundur. Formaldehit toksikasyonunda amonyakh su; inorganik civa ve arsenik toksikasyonunda yumurta ak. veya sut; iyot toksikasyonunda ni.asta; gumu. nitrat toksikasyonunda yemek tuzu; demir tuzlar. toksikasyonunda deferroksamin; katyonik deterjan toksikasyonunda: sabunlu su kullan.labilir. Cilt alt.na enjekte edilen ilac toksikasyonunda ve zehirli hayvan sokmalar.nda ekstremitenin proksimaline turnike uygulanabilir. Boylece absorbisyon yava.latabilir. 2- Sistemik Antidotla Tedavi a) Kimyasal antagonistler; Vucutta zehirle kimyasal kompleks olu.turarak inaktivasyonu sa.larlar (Bkz. Tablo 1) b) Fizyolojik Antagonistler; (Bkz. Tablo 2) c) Farmakolojik Antagonistler;(Bkz.Tablo 3) d) Antimetabolit ozellikleri ile toksik etki gosteren ajanlar.n toksisitesinde metabolit maddeler kullan.l.r; Oral antikoagulan toksisitesinde, K vit kullan.l.r. Karbon monoksit toksisitesinde, 02 kullan.l.r. Metotreksat toksisitesinde, folinik asit kullan.l.r. e) Toksik ajan.n daha da toksik bir metabolite donu.umunun engellenmesi; Metil alkol ve etilen glikol zehirlenmelerinde etanol kullan.lara alkol dehidrogenaz enzimi icin yar...l.r. Boylece metil alkolun daha toksik olan formaldehit'e, etilen glukol'un daha toksik olan oksalik asit ve glikolat'a donu.mesi engellenir. f) Zehirlenme ajan.n. toksik olmayan bir bile.i.e cevrilmesi; Siyanur zehirlenmesinde sodyum tiyosulfat, Parasetamol zehirlenmesinde N-Asetil sistein bu amac icin kullan.l.r. g) Zehirle bloke edilen do.al enzimlerin tekrar aktivasyonlar.n.n sa.lanmas.; Organofosfat zehirlenmelerinde Pralidoksim ve Obidoksim gibi kolinesteraz reaktivatorleri kullan.l.r. Methemoglobinemide; Metil mavisi veya askorbik asit kullan.l.r. Methemoglobini hemoglobine indirgerler. 3- Absorbe Edilmi. .lac.n At.l.m.n.n H.zland.r.lmas.: 4 .ekilde yap.labilir. a) Renal itrah.n art.r.lmas.; Diurez, iyon tuza.. gibi mekanizmalar kullan.labilir. b) Hemodiyalizin etkili oldu.u ilaclar: 54 . Etilen glikol . Metanol . Formaldehit . Salisilat . Teofilin, Prokainamid . Valproik asit . Metformin . Lityum Hemodiyalizin etkili olmad... ilaclar: . Trisiklik AD . Antipsikotikler . Benzodiazepinler . Opioidler . Amfetamin . Digoksin . Kinidin . Propranolol . Kalsiyum kanal blokerleri c) Periton Diyalizi d) Hemoperfuzyonun etkili oldu.u ilaclar . Karbamazepin . Fenobarbital . Meprobomat . Prokainamid . Teofilin . Etklorvinol e) Kan de.i.tirme ya da plazmaferez uygulanabilir. 4- Semptomatik veya Destekleyici Tedaviler: Ozellikle spesifik antidotu olmayan toksisitelerde onem kazan.r. Ancak yine de butun zehirlenmelerde mutlaka semptomatik tedavi yonunden mutlaka hasta de.erlendirilmelidir. Semptomatik tedavide ozellikle a.a..daki hususlar mutlaka de.erlendirilmelidirler; 55 Tablo 1 Zehir Kimyasal Antagonist Civa, Arsenik, Bizmut, Krom, Alt.n, Kur.un, Antimon bile.ikleri Dimerkaprol (i.m) veya Dimerkaptosuksinik asit (oral) Kur.un, Cinko, Kadmiyum, Bak.r, Mangan bile.ikleri EDTA (i.v), Penisilamin (oral), Dimerkaprol (i.m) Demir bile.ikleri Deferoksamin (i.v) Bak.r, Kur.un ve Alt.n bile.ikleri Penisilamin (oral) Talyum, Nikel bile.ikleri Ditizon (oral) Heparin Protamin sulfat (i.v) Siyanur, Sodyum nitroprusid Methemoglobin (acil amilnitrit koklat.p ard.ndan i.v sodyum nitrit vererek olu.turulur), Hidroksikobalamin (i.v) Asetaminofen N-asetil sistein (oral ya i.v) Nitritler Metilen mavisi Digital glikozidleri Digoksin antikoru (fab segmenti) . Hava yolu ac.k tutulmal.d.r . Aritmi, hipotansiyon, kollaps, .ok onlenmelidir. . Konvulzyon onlenmelidir. . Asit-baz, s.v.-elektrolit dengesi sa.lanmal.d.r . Hipoglisemi onlemelidir. . Akut renal yetmezlik onlenmelidir. . Beyin odemi onlenmelidir. . Normotermi sa.lanmal.d.r. . Di.er ozel tedbirler al.nmal.d.r. 56 Tablo 2 Toksik etkisi olu.an ilac Fizyolojik Antagonist Amfetaminler Klorpromazin ve di.er noroleptikler, beta blokorler Vazokonstriktor ilaclar Vazodilatatorler Fenotiazin ve di.er noroleptikler Santral etkili antikolinerjikler Beta bloker Glukagon .zoniazid Piridoksin Konvulzif maddeler Diazepam, inhale genel anestezikler Tablo 3 Toksik etkisi olu.an ilac Farmakolojik Antagonist Muskarinik ilaclar ve antikolinesterazlar Atropin Narkotik analjezikler Nalokson Sempatomimetik vazokonstriktorler ƒ¿ adrenerjik reseptor blokerleri Histamin Antihistaminikler Noromusku'ler bloke ediciler Neostigmin ve di.er antikolinesterazlar Benzodiazepinler, zolpidem Flumazenil Kafein, teofilin, metoproterenol Esmolol .elatorlerler 1- Dimerkaprol (BAL) . Akut arsenik ve civa zehirlenmesinde, EDTA gibi kur.un zehirlenmesinde kullan.l.r. . Parenteral, lipofilik . Yan etkileri: Hipertansiyon, ate., parestezi, trombositopeni, ba.a.r.s., ta.ikardi, kusma. 2- Suksimer (dimerkaptosuksinik asit, DMSA) . Oral . Cocuklarda kur.un zehirlenmesinde kullan.l.r . Dimerkaprole gore daha az toksiktir. 3- Penisilamin . Bak.r zehirlenmesi, Wilson hastal...nda kullan.l.r (Di.er alternatif trientin). . Ayr.ca alt.n, arsenik, kur.un , civa zehirlenmelerinde ve romatoid artritte, sistinuri ve primer bilier siroz tedavisinde kullan.l.r. . Oral . Yan etkiler: Proteinuri, pansitopeni, hemolitik anemi, SLE, myastenia gravis 4- Edetat (EDTA) (Etilendiamintetraasetikasit) . Kur.un zehirlenmesinde kullan.l.r . Parenteral (.M /.V) . Ayr.ca bak.r, cinko, kalsiyum ve mangan .elatorudur. 57 . Hipokalsemiyi onlemek icin kalsiyum disodyum tuzu olarak kullan.l.r. . Yan etkileri: Renal tubu'ler asidoz 5- Deferoksamin . Akut demir ve aliminyum zehirlenmesinde parenteral kullan.l.r. . Yan etkileri : Deri reaksiyonlar. (Cirtiker, fla.ing) norotoksisite (retinopati), hepatik ve renal disfonksiyon, koagulopati. Akut h.zl. verilmesi s.ras.nda histamin sal.n.m. ve hipotansif .ok. . Dimerkaprol, Suksimer, Penisilamin iki de.erlikli I metal .elatorleri iken; EDTA ve Deferoksamin cok de.erlikli metal .elatorleridir. A..r metal zehirlenmeleri A) KUR.UN . Akut kur.un zehirlenmesi (inorganik) Endustriyel tozlar.n inhalasyonu ya da kur.un iceren boyalar.n yenmesi sonucu geli.ir. Akut abdominal kolik, akut ansefalopati, ataksi, konvulziyon, vertigo, meningismus, gorme bozuklu.u gorulur. Tedavi: Dimerkaprol, EDTA . Kronik kur.un zehirlenmesi: (inorganik) Periferik noropati (du.uk el bile.i), kilo kayb., anoreksi, a..zda metalik tat, G.S semptomlar., mental gerileme (IQ du.mesi), renal tubuler asidoz gorulebilir. Eritrositlerde bazofilik noktalanma, koproporfinuri, sideroblastik anemi, metafizlerde cizgilenme saptanabilir. Yuksek kalsiyumlu diyet tedavide yararl.d.r. Tedavi: Dimerkaprol, EDTA, Penisilamin, Suksimer . Organik kur.un zehirlenmesi Deri ve akci.er yoluyla al.nan tetraetil kur.un iceren gazya.. ile olu.ur. SSS bulgular. (halisinasyon, konvulsiyon, ba.a.r.s. koma). Tedavi semoptomatiktir. B) ARSEN.K : Komurun yanmas. ile ortama sal.n.r. Herbisid, deniz urunleri ve icmek su ile vucuda al.nabilir. Arsenat, sulfidril enzimleri inhibe eder ve oksidasyon ile fosforilasyonu ay.r.r. . Akut zehirlenme (inorganik) Kusma, pirinc suyu gibi ishal. Kapiller hasara ba.l. dehidratasyon ve .ok Nefes ve d..k.da sarm.sak kokusu Tedavi: Dimerkaprol, s.v.-elektrolit . Kronik zehirlenme (inorganik) Sac kayb., kemik ili.i depresyonu, anemi, karaci.er hasar. Bulant. ve kusma Deri, anemi ve vazodilatasyona ba.l. olarak soluk ve sut rengindedir. Avuc ici ayak taban.nda hiperkeratoz, t.rnaklarda beyaz cizgilenme Arsenik karsinojendir. Tedavi : Dimerkaprol, penisilamin 58 . Arsenik gaz. (ASH3) Metallerin i.lenmesi ve rafine edilmesi s.ras.nda olu.ur. Masif hemolize ba.l. bobrek yetmezli.i Tedavi semptomatiktir. .elasyon tedavisi etkisizdir. C) C.VA . Akut zehirlenme (inorganik) .norganik elemental civan.n inhalasyonu ile olu.ur Go.us a.r.s., nefes darl..., bulant. - kusma, gastroenterit, bobrek (renal tubuler asidoz) ve SSS hasar. Civa klorur al.m. da akut hemorajik gastroenterite neden olur. Tedavi: Dimerkaprol . Kronik zehirlenme (inorganik) Dental laboratuvarlardaki materyallerde, pil ve insektisidlerde bulunur. Di. eti ve di. hasar., a..zda metalik tat, G.S ve norolojik, davran..sal bulgulara yol acar. Eretizma neden olabilir. Akrodynia (Kawasaki hastal... benzeri pembe eritem) geli.imine neden olur. Tedavi : Penisillamin ya da dimerkaprol . Organik civa zehirlenmesi Norolojik ve psikiyatrik hastal.k tablosu yapar (astetik vejetatif sendrom, Minamata hastal...). Gorme bozuklu.una neden olur. Organik civa iceren fungisidallere maruz alm.. arpa tohumlar.n. yiyenlerde ve metil civa iceren bal.klar. yiyenlerde gorulmu.tur. Tedavi semptomatiktir. B. DEM.R . Akut zehirlenme Kusma, Gl kanama, letarji, gri siyanoz G.S nekroz, pnomonit, sar.l.k, konvulziyon, koma Tedavi: Deferoksamin . Kronik zehirlenme Hemosideroz ya da hemokromatoz. D) KADM.YUM Tutun duman. icinde ya da deniz urunleri, hayvan karaci.er ve bobre.inde bulunur. Akut zehirlenme: Pulmoner odem Kronik zehirlenme: Amfizem, pulmoner fibroz, proksimal renal tubuler asidoz Japonyada endustriyel at.klara ba.l. osteomalasi, kemik deformiteleri, a.r. ve paytak yurume ile karakterize bir sendrom tarif edilmi.tir, (itai-itai hastal...) 59 Zehirlenmelerde ipucu kelimeler KOKU ZEH.R Sarm.sak Arsenik, organofosfat Ac.badem Siyanur Curuk yumurta Hidrojen sulfur Armut Kloral hidrat Ye.il dil Vanadyum Metalik tat Kur.un, Kadmiyum Hipertermi Sempatomimetik, salisilat, antimuskarinikler, amfetamin, kokain Hipotermi Opioidler, fenotiazinler, barbiturat Miyozis Opioidler, organofosfat, klonidin Midriazis Amfetamin, kokain, LSD, atropin Horizontal nistagmus Fenitoin, alkol, barbiturat Horizontal ve Vertigal nistagmus Fensiklidin Pitoz,Oftalmopleji: Botulizm Hipertansiyon,ta.ikardi Amfetamin, kokain, fensiklidin Hipotansiyonibradikardi Opioid, Klonidin, b-bloker, sedatif hipnotikler Hipotansiyon,ta.ikardi TSA, fenotiazinler, teofilin Gingivostomatit Civa 60 ONEML. .LAC ETK.LE..MLER. .lac Ozellikler Klinik Etkile.imler Kronik ¨ enzim induksiyonu Asetaminofen: Kronik alkol kullan.m. Asetaminofenin hepatotoksik metabolitini artt.r.r. Antikoagulan: Akut alkol antikoagulan etkiyi artt.r.r. SSS depresor ilaclar: Additif sedasyon etkisi .nsulin : Akut alkol hipoglisemik etkiyi artt.r.r. Disulfiram benzeri etki : . Sefalosporinler (Moksolaktam, sefotetan, sefoperazon, sefam andol) . Kloral hidrat . Metronidazol . Sulfanilure (Klorpropamid) Alkol Akut ¨ enzim inhibisyonu . Prokarbazin, Griseofulvin Oral antikoagulan: Etkilerini artt.r.r. Azotiopurin: Azotiopurin detoksifikasyonu azal.r, toksik etkisi artar. Allopurino l Enzim inhibitoru Merkaptopurin: Merkaptopurin metabolizmas. azal.r, toksik etkisi artar. G.S absorpsiyonunu bozar. Gastrointestinal absorpsiyonunu engelledi.i ilaclar: Digoksin, Itrakonazol, Ketokonazol, Kinolonlar, Demir, Tetrasiklin. Gastrik bo.almay. artt.r.r. Salisilat: .drar at.l.mlar. artar. Antasid .drar. alkalinize eder. Sodyum polistrene sulfonat: Barsakta antasid katyonu ile ba.lan.r ve metabolik alkaloza yol acabilir. 61 .lac Ozellikler Klinik Etkile.imler Antikoagulan etkiyi artt.ran ilaclar: Amiodaron: Varfarin metabolizmas.n. inhibe eder. Kloramfenikol: Varfarin metabolizmas.n. inhibe eder. Anabolik steroid: P.ht.la.ma faktor birikimini de.i.tirir? Simetidin: Varfarin metabolizmas.n. inhibe eder. Siprofloksasin: Varfarin metabolizmas.n. inhibe eder. Klofibrat: P.ht.la.ma faktor katabolizmas.n. artt.r.r. Danazol: P.ht.la.ma faktor sentez inhibisyonu Disulfiram: Metabolizmas.n. azalt.r. Dekstrotiroksin: P.ht.la.ma faktor katabolizma art... Eritromisin: Varfarin metabolizmas.n. inhibe eder. Flukonazol: Varfarin metabolizmas.n. inhibe eder.. Gemfibrozil: P.ht.la.ma faktor katabolizmas.n. artt.r.r Lovastatin: Varfarin metabolizmas.n. inhibe eder. Metronidazol: Varfarin metabolizmas.n. inhibe eder. Mikonazol: Varfarin metabolizmas.n. inhibe eder. Fenilbutazon: Varfarin metabolizmas.n. inhibe eder. Sulfonamid: Protein ba.l. Azalt.r/ Metabolizmay. azalt.r. TMP - SXZ: Protein ba.l. Azalt.r/ Metabolizmay. azalt.r. NSA..: Trombosit disfonksiyonu, gastrik erozyon. Baz.lar. hipoprotrombinemik cevab. artt.r.r (diklofenak, ibuprofen, naproksen haric) Tiroid hormonlar.: P.ht.la.ma faktor katabolizmas.n. artt.r.r. Salisilat: Hipoprotrombinemi / trombosit disfonksiyonu E vitamini: Mekanizma bilinmiyor. (K vit emiliminin azalmas.?) Sefalosporinler: P.ht.la.ma faktor sentez inhibisyonu ANT.KOAGULAN (oral) Plazma proteinlerine ba.lan.r. Metabolizmas. induklenir ya da inhibe edilir Tetrasiklin, ampisilin, neomisin: Barsak floras.n.n inhibisyonu 62 .lac Ozellikler Klinik Etkile.imler Antikoagulan etkiyi azaltan ilaclar: Aminoglutethimid enzim induksiyonu Barbiturat, Karbamazepin enzim induksiyonu Glutethimid enzim induksiyonu Primidon enzim induksiyonu Rifabutin, rifampin enzim induksiyonu Fenitoin: Enzim induksiyonu Proteinlere ba.lanmay. engelleyerek tedavinin ba..nda gecici olarak antikoagulan etkiyi artt.r.r. Kolestiramin: Varfarin absorpsiyonunun azalmas. Diuretikler (spironolakton): P.ht.la.ma faktor konsantrasyonunda art.. Vit K, ostrojenler: P.ht.la.ma faktor sentezinde art.. Antikoagulan ilaclar.n di.er ilaclara etkisi : Oral hipoglisemik: Dikumarol, Klorpropamid ve Tolbutamid'in metabolizmas.n. azalt.r ANT.KOAGULAN Fenitoin: Dikumarol, fenitoinin metabolizmas.n. inhibe eder. Barbiturat Karbamazepin enzim induksiyonu Rifampin enzim induksiyonu Simetidin , Kinidin enzim inhibisyonu Guanetidin, Guanedrel: TSA, bu ilaclar.n presinaptik geri al.n.m.n. engellerler. Klonidin: Antihipertansif etkisi azal.r. MAO inhibitoru: Serotonin sendromu olu.abilir. ANT.DEPRESANLAR Sempatomimetikler: Noradrenalin, Adrenalin ve Fenilefrinin kan bas.nc. artt.r.c. etkileri artar. 63 .lac Ozellikler Klinik Etkile.imler SSRI: Fluoksetin ve Paroksetin CYP2D6 inhibe ederek, bu enzim ile ANT.DEPRESAN metabolize olan TSA'.n (orn: desipramin) metabolizmas.n. azalt.r. (devam) Sitalopam, sertralin ve fluvaksamin CYP2D6'I cok az inhibe ederken fluvaksamin guclu bir CYP1A2 ve CYP3A4 inhibitorudur. Kortikosteroid metabolizmas. artar Siklosporin, Takrolimus metabolizmas. artar Doksisiklin metabolizmas. artar Ostrojen metabolizmas. artar Itrakonazol / Ketokanazol metabolizmas. artar Fenotiazin, Kinidin metabolizmas. artar Teofilin metabolizmas. artar Delarvidin metabolizmas. artar Ca - kanal ve ƒÀ bloker metabolizmas. artar BARB.TURAT Enzim induksiyonu Additif sedasyon Valproik asit: Fenobarbital'in metabolizmas.n. azalt.r. ƒÀ - bloker etkisini artt.ran ilaclar Simetidin : Karaci.erde metabolize edilenlerin metabolizmas.n. azalt.r, (orn. Propranolol) ƒÀ-BLOKERLER ilk geci.e u.rarlar. Hepatik kan ak.m.n. azalt.rlar. Bobrekten at.lanlara (orn: Atenolol, Nadolol) pek etkisi yoktur. ƒÀ- blokerlerin etkilerini azaltan ilaclar: Enzim induktorleri: Barbituratlar, Fenitoin, Rifampin NSA..: .ndometasin ve di.erleri, prostaglandin inbisyonu ile antihipertansif etkiyi azalt.r. ƒÀ-blokerlerin di.er ilaclara olan etkisi: Klonidin: Proranolol alan bir hastada klonidin kesilmesi sonras. hipertansif kriz. .nsulin: Hipoglisemi semptomlar.n. bask.lar. Hipoglisemi esnas.nda kan bas.nc. artar. Lidokain : Klirensini azaltarak, plazma lidokain duzeylerini yukseltir. Prazosin: .lk doz sonras. hipotansiyonda art.. ƒÀ-BLOKERLER (devam) Sempatomimetik: Epinefrinin pressor etkisini artt.r.rlar. 64 .lac Ozellikler Klinik Etkile.imler Asetaminofen gastrointestinal absorpsiyonu azal.r. Digitoksin gastrointestinal absorpsiyonu azal.r. Tiroid hormonlar. gastrointestinal absorpsiyonu azal.r. Furosemid gastrointestinal absorpsiyonu azal.r. Tiazid gastrointestinal absorpsiyonu azal.r. Safra asit ba.lay.c. recine (Kolest.ramin, Kolestipol) GlS'te enterohepatik sirkulasyonu engellerler. Varfarin gastrointestinal absorpsiyonu azal.r. Karbamazepin metabolizmas. inhibe olur. Siklosporin metabolizmas. inhibe olur. Ketokonazol, Itrakonazoi Simetidin Ca- blokerlerinin metabolizmas.n. inhibe eder. KALS.YUM KANAL BLOKERLER. Verapamil, Diltiazem ve Nikardipin (Nifedipin de.il) hepatik metabolizmay. inhibe ederler Rifampin, Fenitoin, Karbamazepin Ca-blokerlerin metabolizmas.n. artt.r.r. Fenitoin metabolizmas. azal.r. Sulfanilure metabolizmas. azal.r. KLORAMFEN.KO L Enzim inhibisyonu Bkz. Antikoagulanlar. Benzodiazepin: Alprazolam, Diazepam, Halezepam, Prazepam, Klordiazopoksid'in ve Klorazepat'.n metabolizmas. azal.r. (Oksazepam, Lorazepam ve Temazepam etkilenmez) Karmustin: Kemik ili.i supresyonunda art.. Ketokonazol, .trakonazol: Barsakta pH art... nedeniyle G.S absorpsiyonlar. azal.r Lidokain metabolizmas. azal.r. Fenitoin metabolizmas. azal.r. Prokainamid renal at.l.m. azal.r Kinidin metabolizmas. azal.r S.MET.D.N Enzim inhibisyonu (ranitidin, famotidin, nizatidin yapmaz) Zay.f bazlar.n tubuler sekresyonunu inhibe eder. Hepatik kan ak.m.n. azalt.r. Teofilin metabolizmas. azal.r. Klaritromisin sisaprid metabolizmas.n. inhibe eder. Ventrikuler aritmiye neden olabilir. Siklosporin sisaprid metabolizmas.n. inhibe eder. Ventrikuler aritmiye neden olabilir. Eritromisin sisaprid metabolizmas.n. inhibe eder. Ventrikuler aritmiye neden olabilir. Flukonazol sisaprid metabolizmas.n. inhibe eder. Ventrikuler aritmiye neden olabilir. Itrakonazoi sisaprid metabolizmas.n. inhibe eder. Ventrikuler aritmiye neden olabilir. Nefazodon sisaprid metabolizmas.n. inhibe eder. Ventrikuler aritmiye neden olabilir. Ritonavir sisaprid metabolizmas.n. inhibe eder. Ventrikuler aritmiye neden olabilir. S.SAPR.D CYP3A4 inhibitorlerinden etkilenir. Yuksek dozlar. ventrikuler aritmi yapabilir. SSRI (Fluvoksamin) sisaprid metabolizmas.n. inhibe eder. Ventrikuler aritmiye neden olabilir. 65 .lac Ozellikler Klinik Etkile.imler Aminoglikozid additif nefrotoksisite Amfoterisin B additif nefrotoksisite Barbiturat siklosporin metabolizmas.nda art..a neden olur Karbamazepin siklosporin metabolizmas.nda art..a neden olur Fenitoin siklosporin metabolizmas.nda art..a neden olur Rifampin siklosporin metabolizmas.nda art..a neden olur Verapamil, Diltiazem siklosporin metabolizmas.n. inhibe eder Ritonavir siklosporin metabolizmas.n. inhibe eder Nefazodonsiklosporin metabolizmas.n. inhibe eder Ketokonazol / Itrakonazol siklosporin metabolizmas.n. inhibe eder Flukonazol siklosporin metabolizmas.n. inhibe eder Eritromisin siklosporin metabolizmas.n. inhibe eder Klaritromisin siklosporin metabolizmas.n. inhibe eder Androjenler siklosporin duzeyinde art..a neden olur SIKLOSPORIN CYP3A4 inhibitorlerinden etkilenir (Takrolimus ve sirolimus benzer etkile.im) Lovastatin miyopati ve rabdomiyoliz Benzodiazepinler : Klordiazopoksid ve Diazepam metabolizmas. azal.r. (Lorazepam ve oksazepam etkilenmez). Metronidazol : Konfuzyon ve psikoz (disulfiram ile beraber al.n.mda) DISULFIRAM Mikrozomal enzimi ve aldehid dehidrogenaz. inhibe eder. Fenitoin : Fenitoin metabolizmas. azal.r. Dijital etkisini artt.ranlar Amiadoron renal at.l.m. azaltarak serum digoksin art...na neden olur. Spironolakton renal at.l.m. azaltarak serum digoksin art...na neden olur. Itrakonazol renal at.l.m. azaltarak serum digoksin art...na neden olur. Klaritromisin renal at.l.m. azaltarak serum digoksin art...na neden olur. Kinidin: Digoksin at.l.m. azal.r. Dokuya ba.lanmas.n. engeller. Verapamil plazma digoksin duzeyini artt.r.r. Propafenon plazma digoksin duzeyini artt.r.r Diltiazem renal ve non-renal at.l.m. azaltarak digoksin duzeyini artt.r.r. Tetrasiklin, eritromisin barsak floras.n. inaktive ederek dijital y.k.m.n. azalt.r. Dijital etkisini azaltanlar: Penisilamin plazma digoksin duzeyini azalt.r. Rifampin Digitoksin ve digoksin metabolizmas.n. artt.r.r. Sulfasalazin digoksin G.S absorpsiyonunu azalt.r. D.J.TAL GL.KOZ.DLER Kaolin-pektin digoksin G.S absorpsiyonunu azalt.r. (Bkz. Antasidler, Safra asid ba.l. Recine) 66 .lac Ozellikler Klinik Etkile.imler Rifampin, Rifabutin ostrojen metabolizmas.n. artt.rarak oral kontraseptif etkinli.ini azalt.r. Primidon ostrojen metabolizmas.n. artt.rarak oral kontraseptif etkinli.ini azalt.r. Fenitoin ostrojen metabolizmas.n. artt.rarak oral kontraseptif etkinli.ini azalt.r. Griseofulvin metabolizmas.n. artt.rarak oral kontraseptif etkinli.ini azalt.r. Troglitazon ostrojen metabolizmas.n. artt.rarak oral kontraseptif etkinli.ini azalt.r. Barbiturat ostrojen metabolizmas.n. artt.rarak oral kontraseptif etkinli.ini azalt.r. Karbamazepin ostrojen metabolizmas.n. artt.rarak oral kontraseptif etkinli.ini azalt.r. Kortikosteroidler: Ostrojen bu ilaclar.n metabolizmas.n. azaltarak, etkilerini artt.r.r. Diazepam: Ostrojen bu ilaclar.n metabolizmas.n. azaltarak, etkilerini artt.r.r. OSTROJEN Antibiyotikler enterohepatik sirkulasyonu bozarlar. Ampisilin: Enterhepatik sirkulasyonu azaltarak oral kontraseptif etkinli.ini azalt.r. Diltiazem "statin" lerin metabolizmas.n. azalt.r. Klaritromisin "statin" lerin metabolizmas.n. azalt.r. Eritromisin "statin" lerin metabolizmas.n. azalt.r. Siklosporin "statin" lerin metabolizmas.n. azalt.r. Itrakonazol / Ketokonazol"statin" lerin metabolizmas.n. azalt.r. Nefazodon "statin" lerin metabolizmas.n. azalt.r. HMG KOA REDUKTAZ .NH.B.TORLER. Lovastatin, Simvastatin CYP3A4 inhibitorlerine maruz kal.rlar. Klofibrat miyopati riskini artt.r.r. 67 .lac Ozellikler Klinik Etkile.imler Metildopa absorpsiyonu azal.r. Kinolonlar.n absorpsiyonu azal.r. Tetrasiklin absorpsiyonu azal.r. DEM.R GIS'te ilaclar.n absorpsiyonunu engeller. Tiroid hormonlar. absorpsiyonu azal.r. Klonidin antiparkinson etkiyi azalt.r. Papaverin antiparkinson etkiyi azalt.r. Fenotiazin antiparkinson etkiyi azalt.r. Fenitoin antiparkinson etkiyi azalt.r. Piridoksin* antiparkinson etkiyi azalt.r. LEVODOPA . Barsakta metabolize olur. . G.S motilitesini de.i.tiren ilaclar, intraluminal degredasyonu de.i.tirir. . Etkisi inhibe edilir (di.er ilaclardan taraf.ndan). MAO inhibitorleri hipertansif reaksiyon * Karbidopa bu etkile.imi onler. ACE inhibitorleri: Renal at.l.m. azalt.p Lityum duzeyini tt Tiazid: Renal at.l.m. azalt.p Lityum duzeyini artt.r.r. NSAID (sulindak ve salisilat haric): Renal at.l.m. azalt.p Lityum duzeyini artt.r.r. Teofilin: Lityum at.l.m.n. arttr.r. Haloperidol: Lityum SSS toksik etkilerini artt.r.r. L.TYUM . Renal sodyum at.l.m. lityum retansiyonuna neden olur. Metildopa: Lityum SSS toksik etkilerini artt.r.r. Buspiron: Serotonin sendromu Mirtazapin: Serotonin sendromu Nefazodon: Serotonin sendromu SSRI: Serotonin sendromu Sibutramin: Serotonin sendromu Tramadol: Serotonin sendromu Venlafaksin: Serotonin sendromu Fenilefrin: Hipertansif kriz (MAO, Fenilefrin'. de metabolize Sempatomimetikler hipertansif kriz. (Amfetamin, efedrin, fenilproponalamin) Dekstrometorfan: Hiperpireksi, koma Narkotik analjezik: Hipertansiyon, rijidite, eksitasyon (ozellikle meperidin) Guanetidin: Hipotansif etkisinin geri dondurulmesi MAO .NH.B.TORLE R. . Intrinsik hipoglisemik etkileri vard.r . MAO inhibitoru kullananlarda, di.er baz. ilaclar NE depolar.n. bo.altarak hipertansif krize neden olur. Oral antidiyabetik: Hipoglisemik etkileri artar. 68 .lac Ozellikler Klinik Etkile.imler . Prostaglandin inhibisyonu ACE inhibitoru : Antihipertansif etkisi azal.r. ¨ renal sodyum at.l.m. azal.r. Hidralazin : Antihipertansif etkisi azal.r. ¨ renal lityum at.l.m. azal.r. Furosemid : DiCiretik, Natriuretik, Antihipertansif etki azal.r ¨ hipertansif uyar.ya resistans olu.ur. Fenitoin : Hepatik Fenitoin metabolizmas. azal.r . Trombosit disfonksiyonu. Metotreksat : Metotreksat toksisitesi artar NSA.. . Fenilbutazon hem inhibitor hem induktor Triamteren : Indometasin ile beraber kullan.m.nda sa.l.kl. insanda renal fonksiyon azalmas. FEN.TO.N Hepatik enzim induksiyonu Fenitoin taraf.ndan metabolizmas. artt.r.lanlar: Kortikosteroid Kinidin Doksisiklin Teofilin Metadon Verapamil Meksiletin Fenitoin metabolizmas.n. inhibe edenler: Amiodaron Fluoksetin Kloramfenikol Izoniazid Felbamat Mikonazol Flukonazol Tiklopidin Fenitoin metabolizmas.n. aktive edenler Rifampin 69 .lac Ozellikler Klinik Etkile.imler Klaritromisin, Eritromisin: Pimozid metabolizmas.n. inhibe ederler Itrakonazol, Ketakonazol: Pimozid metabolizmas.n. inhibe ederler P.MOZ.D . QT uzamas. Nefazodon: Pimozid metabolizmas.n. inhibe leder. POTASYUM ACE inhib.: Hiperpotasemi TUTUCU D.URET.K Potasyum: Hiperpotasemi Penisilin renal at.l.m. azal.r. Metotreksat renal at.l.m. azal.r. Salisilat : Probenesidin urikozurik etkisini azalt.r. (> 1,5 gram/gun al.m sonras.) PROBENESID . Zay.f asitlerle tubuler sekresyonda yar..maya girer. . Glukuronid konjugasyonunu inhibe eder. Klofibrat: Klofibrik asidin glukuronid konjugasyonu azal.r. Rifampin: Kinidin metabolizmas.n. arttt.r.r. Kaolin-pektin : G.S absorpsiyonunu azalt.r. Amiodaron: Serum kinidin duzeyini artt.r.r. KINIDIN .drar pH's.na gore renal at.l.m. de.i.ir. Asetazolamid: .drar. alalinize ederek renal kinidin at.l.m. azalt.r. Kafein: Kinolonlar metabolizmas.n. azalt.r. Sukralfat: Kinolonlar.n G.S absorpsiyonunu azalt.r. KINOLONLAR . Hepatik inhibitor . G.S absorps.yonu inhibe edilebilir Teofilin: Teofilin metabolizmas.n. inhibe ederler. (Siprofloksasin, norfloksasin yapar, ofloksasin, levofloksasin yapmaz) Kortikosteroid metabolizmas. artar. Itrakonazol, Ketokonazol metabolizmalar. artar Meksiletin metabolizmas. artar Teofilin metabolizmas. artar RIFAMPIN . Hepatik enzimn induktoru Sulfanilure metabolizmas. artar. . Karbonik anhidraz inhibitorleri: Aspirin al.m. ile asetazolamid serum konsantrasyonu artar. . Kortikosteroid Salisilat at.l.m.n. artt.r.r. . Heparin: Kanama e.ilimi artar (aspirin d... salisilatlarla olmaz) . Metotreksat: MTX at.l.m. azal.r. SAL.S.LAT . .drar pH's.n. de.i.tirir. . Tubuler sekresyona u.rayan ilaclar. etkiler . Yuksek dozlar. hipoglisemik etkilidir. . Plazma proteinlerine ba.lanan ilaclar. etkiler . Sulfinpirazonun urikozurik etkisi azal.r (> 1.5 gr/ gun al.m sonras.) 70 .lac Ozellikler Klinik Etkile.imler Klaritromisin, Eritromisin: Teofilin metabolizmas. azal.r. Fluvoksamin: Teofilin metabolizmas. azal.r. Diltiazem, Verapamil : Teofilin metabolizmas. azal.r. Tiklopidin,Takrin : Teofilin metabolizmas. azal.r. Troelandomisin: Teofilin metabolizmas. azal.r. Zileuton: Teofilin metabolizmas. azal.r. Sigara: Teofilin metabolizmas. artar. TEOF.L.N Benzodiazepin: Teofilin BZ'lerin sedatif etkisini azalt.r. 71 OTONOM S.N.R S.STEM. FARMAKOLOJ.S. OTONOM S.N.R S.STEMLER. I- Genel Otonom sinir sistemi (OSS), tum sinir sisteminin istemsiz, bilinc d... ve otomatik olan bolumudur ve istemli hareketleri sa.layan somatik sinir sisteminden bircok ozelli.iyle ayr.l.r. Santral sinir sisteminin (SSS) d...nda kalan periferik sinirlerin efferent bolumu somatik ve otonomik sinir sistemleri olarak iki ana i.levsel alt bolume ayr.labilir. Somatik sinirler, hareketi sa.layan iskelet kaslar.n. innerve ederler. Otonom sinir sistemi, SSS'nden, ic organlara, kalp ve damar sistemi gibi istemsiz i.lev gosteren yap.lara bilgi ta..yan bir yoldur. Otonom sinirlerin uyar. goturdu.u yap.lar irade d... cal...rlar. OSS sempatik ve parasempatik sistem olmak uzere iki temel bolumden olu.ur. Enterik sinir sistemi (ESS) ise OSS'nin yar. otonom olan ve G.S'in kontrolunde gorev alan k.sm.d.r. 1- Otonom sinirlerin kokeni Parasempatik pregangliyonik lifler III, VII, IX ve X. kraniyal sinirler ile sakral sinirlerden (genellikle S2-S4) koken al.r. Sempatik sinir sisteminin pregangliyonik lifleri ise omurili.in torakal (T1T12) ve lumbal (L1L5) seviyelerinden koken al.r. 2- OSS'nin kontolu OSS'nin periferik bolumunun cal..mas.n. kontrol eden merkezi cekirdeklerin bir k.sm. beyin sap.nda bulunmaktad.r. Bu cekirdeklerin cal..mas., limbik sistem, hipotalamus ve korteks gibi beynin daha ust duzeyleri taraf.ndan duzenlenir. Beyin sap.ndaki bu cekirdekler, periferden otonom ve somatik afferent lifler icinde gelen uyar.lar ile ust merkezlerden gelen uyar.lar. butunle.tirirler ve istemsiz i.levlerin olu.mas.n. sa.larlar. 3- Gangliyonlar.n yerle.imi Sempatik sinirlerin gangliyonlar. omurgan.n her iki yan.nda bulunan paravertebral ve daha uzakta bulunan (Coliyak gibi) gangliyonlard.r. Parasempatik sistemin gangliyonlar. ise genellikle uyar. goturdukleri organlar.n hemen uzerinde veya o organ.n tabakalar. aras.nda bulunur. 4- OSS'ndeki noronlar OSS'ni olu.turan sinir lifleri, uclar.ndan salg.lad.klar. norotransmitterlere ba.l. olarak kolinerjik ya da adrenerjik sinirler olarak adland.r.l.rlar. Kolinerjik noronlar uclar.ndan asetilkolin (AK) salg.larken adrenerjik noronlar noradrenalin (NA) salg.lar (D.KKAT: adrenalin de.il). Her iki sistemde de birinci ve ikinci s.ra noronlar olarak adland.r.lan ve birbirleriyle sinaps yapan iki s.ra sinir hucresi bulunur. Her iki sistemde de birinci s.ra noronlar kolinerjiktir, yani uclar.ndan asetilkolin salg.larlar. .kinci s.ra noronlar.n uclar.ndan ise; sempatik sistemde noradrenalin, parasempatik sistemde yine asetilkolin salg.lan.r. Fakat baz. organlarda istisnai olarak sempatik sistemin ikinci s.ra noronlar. da kolinerjiktir. Bu sempatik kolinerjik noronlar, ekrin ter bezlerini uyar.rlar. 5- OSS gangliyonlar.ndaki reseptorler OSS'nin birinci s.ra noronlar.yla ikinci s.ra noronlar. otonom gangliyonlarda sinaps yaparlar. Birinci s.ra noronlar hem sempatik hem de parasempatik sistemde kolinerjik noronlardan olu.maktad.r. Yani her iki sistemde de birinci s.ra noronlar.n uclar.ndan asetilkolin salg.lanmaktad.r. Salg.lanan bu AK otonom gangliyonlarda ikinci s.ra noronlar.n govdelerinde bulunan nikotinik tip reseptorleri aktive ederler. Tum otonom gangliyonlarda bulunan nikotinik tip reseptorler noronal tip (NN) nikotinik reseptorlerdir. Cizgili kas hucreleri uzerinde bulunan ve istemli hareketleri sa.layan reseptorler ise muskuler tip nikotinik reseptorlerdir (NM). 6- OSS'ndeki reseptorler 72 OSS'ni olu.turan ikinci s.ra noronlardan ise parasempatik ve sempatik sistemlerde s.ras.yla AK ve NA salg.lan.r. Parasempatik sistem ikinci s.ra noronlar.ndan salg.lanan AK efektor yap.lar uzerinde bulunan muskarinik reseptorlere (M1M5) ba.lan.r. Sempatik sisteme ait adrenerjik noronlardan salg.lanan NA ise efektor hucre zar.nda bulunan adrenerjik reseptorlere (ƒ¿1-2 ve ƒÀ1-2-3) ba.lan.r. .ekil 2.1 Otonom ve somatik sinir sisteminin periferdeki noronlar. ve bu noronlardan sal.nan norotransmitterler (AK: asetilkolin, NA: noradrenalin, Adr: adrenalin). Otonom Sinir Sistemleri: 1- Sempatik Sinir Sistemi Sempatik sistem, vaskuler tonusun sa.lanmas. gibi surekli i.lev gerektiren baz. vucut olaylar.n. yerine getirmesine ra.men, daha cok gerekti.inde devreye girerek anl.k yan.tlar olu.turan bir otonom sistemdir. Orne.in korku, travma, hipoglisemi, so.uk veya egzersiz gibi etkenlere uyumu sa.lamakla gorevlidir. Bu gibi durumlarda sempatik sistem bir butun halinde aktive olarak tum vucutta sempatik etkileri art.r.r. Sempatik sinir sisteminin uyar.s. kalp h.z.n. art.r.r, kan bas.nc.n. yukseltir, enerji depolar.ndan enerji ac..a c.kart.r. Kalp ve iskelet kas.na giden kan ak.m.n. art.r.rken ic organlar.n ve cildin kan ak.m.n. azalt.r, pupil, uterus ve bron. duz kaslar.n. gev.etir. G.S ve GUS'de tonus ve motiliteyi azalt.r, sfinkterleri kasar. Vucutta acil durumlarda ortaya c.kan de.i.iklikler "sava. veya kac" yan.t. olarak adland.r.l.r. Bu yan.t hem efektor organlar.n do.rudan aktivasyonuyla hem de adrenal medulladaki kromaffin hucrelerinden adrenalin (% 80) ve daha az oranda noradrenalin ve dopamin (% 20) salg.lanmas.yla olu.ur. Sempatik sinir sisteminin 1. s.ra noronlar. medulla spinaliste C8-L5 (torakolomber) segmentleri aras.nda intermedyolateral kolonu (Clark sutunu) olu.tururlar. 1. ve 2. s.ra noronlar. vertebra govdelerinin her iki yan.nda paralel bir zincir .eklinde s.ralanm.. olan paravertebral sempatik gangliyonlarda ya da Coliak gibi terminal gangliyonlarda sinaps yaparlar. 2. s.ra noronlar paravertebral gangliyonlardan ba.lay.p efektor organlarda sonlan.rlar. Birinci s.ra noronlar.n.n aksonlar. k.sa, 2. s.ra noronlar.n.n aksonlar. ise uzundur. Bu sistemin mediyatoru noradrenalindir. Pek cok doku hem sempatik hem de parasempatik sistemle inerve olduklar. halde (dual innervasyon) adrenal medulla, bobrekler, pilomotor kaslar, damar duz kaslar. ve ter bezleri sadece sempatik sinir sistemi taraf.ndan inerve edilir. 2- Parasempatik Sinir Sistemi Sindirim ve at.klar.n vucuttan uzakla.t.r.lmas. gibi i.levleri duzenler. Genellikle sempatik ve parasempatik sinir sistemleri birbirlerinin etkilerini dengeleyecek .ekilde cal...rlar ve parasempatik sistem dinlenme ve sindirim durumlar.nda bask.nd.r. Parasempatik sistemin, sempatik sistemden fark. bir butun olarak de.il, her bir organ sistemini ayr. ayr. uyarabilecek .ekilde aktive olmas.d.r. Parasempatik sinir sisteminin 1. s.ra noronlar. 3 ayr. yerden ba.lar; (kraniosakral) 73 a- mezensefalon b- bulbus c-omurili.in sakral k.sm. Parasempatik sinirler santral sinir sistemini beyin sap.ndan 4 kafa cifti icinde (III, VII, IX ve X) terk ederler. Di.er lifleri ise spinal kordun sakral bolumlerinden c.kar. Butun parasempatik liflerin % 75'i, onuncu kraniyal sinir olan vagusun icindedir. Parasempatik sistemde 1. s.ra noronlar.n aksonlar. sempatik sistemden farkl. olarak uzundur ve etkiledikleri dokular.n yak.n.nda veya icinde bulunan gangliyonlarda ikinci s.ra noronlarla sinaps yaparak sonlan.rlar. .kinci s.ra noronlar.n aksonlar. ise cok k.sad.r ve efektor hucrelerde sonlan.rlar. Parasempatik sistemde noromediyator asetilkolindir. Asetilkolin effektor hucreler uzerinde bulunan muskarinik reseptorleri arac.l...yla parasempatik sistemin tipik etkilerini olu.turur. Asetilkolin. ayr.ca, tum sempatik ve parasempatik gangliyonlarda, adrenal medullada, somatik sistemde ve beyindeki kolinerjik noronlarda noromediyatordur. Asetilkolin beyindeki baz. bolgeler ve somatik sistem haricinde yukar.da say.lan tum yerlerde noronal tip nikotinik reseptorlerle (NN) etkile.ir Somatik sistemde muskuler tip nikotinik reseptorlerle (NM), ic organlarda ve beyindeki di.er bolgelerde ise muskarinik reseptorlerle etkile.ir. 3- Non-adrenerjik non-kolinerjik sistem (NANK) Otonom sinir sisteminde, sempatik ve parasempatik liflerin yan. s.ra, adrenerjik ya da kolinerjik olmayan sinir lifleri de bulunmaktad.r. Bu sistemdeki hucreler baz. mediyatorleri (kotransmitter) salg.layarak OSS'nin organlar uzerindeki ince ayar.n. gercekle.tirirler. Ayr.ca NANK sistemi, sempatik ve parasempatik sistem gibi sadece efferent olmay.p afferent lifleri de icermektedir. Esas olarak mide barsak kanal.n.n tonusu, motilitesi ve salg.lama i.levlerini duzenler. Transmitterleri: ATP, V.P, GABA, CGRP (Kalsitonin geni ile ili.kili peptid), CCK (kolesistokinin), P maddesi, noropeptid Y, somatostatin gibi maddelerdir. Parasempatik Sistem Otonomik ilaclar.n etki mekanizmalar.n.n iyi anla..labilmesi ac.s.ndan otonomik norotransmitterlerin sentez, depolanma, sal.n.m ve y.k.mlar.n.n bilinmesi oldukca onemlidir. Ak.lda tutulmas. gereken en onemli nokta sempatik ve parasempatik sistemlerin birinci s.ra noronlar. ile parasempatik sistemin ikinci s.ra noronlar. kolinerjiktir. Kolinerjik sinir uclar.nda uyar. iletimi 6 a.amadan olu.ur: 1- Asetilkolin sentezi Hucre d...nda bulunan kolin, sodyumu ta..yan bir sistemle hucre icine al.n.r. Bu ta..y.c. hemikolinyum taraf.ndan inhibe edilebilir. Asetilkolin sentezinde h.z k.s.tlay.c. basamak kolinin membrandan transportudur. Aksonun ucunda mitokondride olu.turulan asetil CoA ile hucre d...ndan uptake yoluyla hucre icine al.nan kolin birle.tirilerek asetilkolin olu.turulur. Bu reaksiyonun enzimi kolin asetil transferazd.r (KAT). 2- Asetilkolinin vezikullerde depolanmas. Sitoplazmada sentez edilen asetilkolin, aktif transport mekanizmas. ile vezikullerin icine al.n.r ve depolan.r. Bu eylemin amaclar.ndan biri norotransmitterin sitoplazmada y.k.lmas.n. engellemek, di.eri ise noronal uyar.yla sinaptik aral..a norotransmitter bo.alt.lmas.n. sa.lamakt.r (sinirsel uyar.yla sadece vezikuldeki norotransmitter sal.n.r, sitoplazmadaki sal.nmaz). Vezikuler asetilkolin pompas. vezamikol maddesi taraf.ndan bloke edilir. 3- Asetilkolinin sal.verilmesi Voltaja duyarl. Na+ kanallar.n.n (tetrodotoksin bu kanallar. bloke eder) olu.turdu.u aksiyon potansiyeli akson boyunca iletilir ve sinir ucuna ula.t...nda presinaptik hucre zar.ndaki voltaja duyarl. omega tipi kalsiyum kanallar. ac.l.rlar ve hucre ici Ca+2 duzeyi artar. Omegakonotoksin bu kalsiyum kanallar.n. bloke ederek asetilkolin sal.n.m.n. bask.lar. Omega tipi kalsiyum kanallar.n.n ac.lmas.yla hucre icinde artan Ca+2, 74 vezikul membran.nda ve hucre membran.nda bulunan baz. proteinlerle etkile.erek her iki membran.n kaynamas.na ve ekzositozise neden olur. Bu proteinler sinaptobrevin, sinaptotagmin ve SNAP adl. baz. ozel proteinlerdir. Vezikulun destabilize olarak hucre membran. ile kayna.mas. sonucu asetilkolin sinaptik aral..a b.rak.l.r. Bu sal.n.m Clostridium botulinum taraf.ndan sentezlenen botulinum toksini ile geri donu.umsuz (irreversible) olarak bloke edilebilir. Botulinum toksini vezikul membran.nda bulunan sinatobrevin proteinine kovalent ba.lan.p formunu bozar, boylece asetilkolin sal.n.m.n. geri donu.umsuz olarak bloke eder. "alatrotoksin" ad. verilen karadul orumce.inin zehiri ise hem kolinerjik hem de adrenerjik vezikullerin bir anda masif bir .ekilde bo.almas.na neden olur. 4- Reseptore ba.lanma Asetilkolin sal.nd... bolgeye gore nikotinik veya muskarinik reseptorlere ba.lan.r. Asetilkolinin ba.lanmas. ile post sinaptik reseptorler aktive olur ve hucre icinde yan.t olu.ur. 5- Asetilkolinin y.k.m. Asetilkolin, sinaptik aral.kta asetilkolinesteraz enzimi taraf.ndan h.zla kolin ve asetata parcalan.r. Bu y.k.m oylesine h.zl.d.r ki sinaptik aral..a sal.nan asetilkolinin yar.s.ndan co.u, daha herhangi bir reseptorle etkile.emeden y.k.ma u.ram.. olur. Asetilkolinesteraz sinaptik aral.ktan ba.ka eritrositlerde, trombositlerde, lenfositlerde ve plasentada bulunur. Psodokolinesteraz (butirilkolinesteraz), asetilkolini, asetilkolinkolinesteraza gore daha yava. olarak parcalar, en h.zl. parcalad... madde butirilkolindir. Pseudokolinesteraz, sinaptik aral.kta bulunmaz. Non-selektif bir esterazd.r ve ilac metabolizmas.nda da gorev al.r (orne.in suksinilkolin, prokain, esmolol). Psodokolinesteraz karaci.er ve plazmada bol miktarda bulunur. 6- Kolinin geri al.m. ve yeniden kullan.m.: Sinaptik aral.kta asetilkolinin parcalanmas.ndan olu.an kolin, 1. basamakta bahsedildi.i .ekilde hucre icine uptake yoluyla al.n.r ve yeniden asetilkolin olu.umunda kullan.lmak uzere sitoplazmaya b.rak.l.r. Asetilkolinin kendisi (h.zla parcaland... icin) noron taraf.ndan uptake edilemez. .ekil 2.2 Kolinerjik noronlarda ileti basamaklar.. IV- Kolinerjik Reseptorler Kolinerjik reseptorler asetilkolinin etkisini taklit eden maddelere olan afinitelerine gore nikotinik ve muska-rinik olmak uzere ikiye ayr.l.r. 1- Nikotinik reseptorler 75 Yap.sal olarak be. alt birimden olu.mu. bir komplekstir. Nikotinik reseptorler ligandla ac.l.p kapanan iyon kanallar.d.r (iyonotropik reseptorler). Reseptor aktive oldu.unda bu be.li kompleksin ortas.ndaki kanal ac.larak hucre d...ndan hucre icine Na+ giri.i ba.lar. Hucre icinde artan Na+ konsantrasyonu, hucrenin depolarize olmas.n. sa.lar. Depolarizasyon ile hucrede h.zl. bir uyar.lmaya neden olurlar. Nikotinik reseptorlerin ikinci ulak mekanizmalar. yoktur. Bu reseptorler asetilkolin taraf.ndan uyar.labildikleri gibi nikotin taraf.ndan da aktive edilebilirler ancak muskarine afiniteleri du.uktur. Nikotin ba.lang.cta reseptoru uyar.r fakat daha sonra bloke eder. Nikotinik reseptorler noronlarda bulunan noronal tip nikotinik reseptor (NN) ve cizgili kaslarda bulunan muskuler (muskarinik de.il) tip nikotinik reseptor (NM) olmak uzere ikiye ayr.l.r. Muskuler tip reseptorler d-tubokurarin, pankuronyum ve benzeri noromuskuler blokerler taraf.ndan bloke edilirken, noronal tip reseptorler heksametonyum, mekamilamin ve benzeri gangliyon bloke edici ilaclarla bloke edilebilir. Nikotinik reseptorler beyin, adrenal medulla, sempatik ve parasempatik tum otonom gangliyonlar ve noromuskuler kav.akta bulunurlar .ekil 2.3: Nikotinik reseptor protein kompleksi (iyonotropik reseptorler). 2- Muskarinik reseptorler .lk olarak Amanita muscaria adl. mantardan elde edilen do.al bir alkoloid olan muskarin ile uyar.labildikleri icin bu ismi alm..lard.r. Ml, M2, M3, M4 ve M5 olmak uzere be. adet alt tipi tan.mlanm..t.r. Tum muskarinik reseptorler uzun bir peptid zincirinden olu.maktad.r. Bu peptid hucre membran.n. 7 kere delerek gecer (7 transmembran geci.li). Muskarinik reseptorler, hucre icinde G proteinleri ile kenetli metabotropik reseptorlerdir. Reseptorun uyar.lmas. ile de.i.ik G proteinleri aktive edilir ve ikinci ulak mekanizmalar devreye sokularak hucrelerde de.i.ik etkiler olu.turulur. Beyinde tum alt tipler bulunur. Periferde ise M1'ler midenin parietal hucrelerinde; M2'ler kalp ve duz kas hucrelerinde, M3'ler duz kas ve d.. salg. bezlerinde bulunurlar. M4 ve M5 reseptorlerinin insan vucudundaki da..l.mlar. ve i.levleri halen ara.t.r.lmaktad.r. .ekil 2.4: Muskarinik reseptor G-proteini kompleksi (metabotropik reseptorler). a) .kinci Ulak Mekanizmalar. Muskarinik reseptorler, nikotinik reseptorlerden hem yap.ca hem de i.lev olarak ayr.l.rlar. Muskarinik reseptorler yap.ca 7 kez membran. delip gecen peptid zincirinden olu.urlar ve hepsi G proteinleri ile kenetlidir. M1, M3 ve M5 (tek say.l.) reseptorleri Gq proteini ile kenetlidirler ve fosfolipaz-C'yi aktive ederek fosfoinositol hidrolizi ile inositol-3-fosfat (.P3) ve diacilgliserol (DAG) olu.tururlar. M2 ve M4 (cift say.l.) 76 reseptorlerinin ikincil ulak mekanizmalar. ise Gi proteini arac.l...yla adenilatsiklaz inhibisyonu ve buna ba.l. olarak hucre icinde siklik AMP (cAMP) miktar.n.n azalmas. ve potasyum kanallar.n.n ac.lmas.d.r. b) Muskarinik M1 reseptoru Beyinde, o.renme ve bellekle ilgili kolinerjik yolaklarda postsinaptik, otonom gangliyonlarda presinaptik ve periferde ise pre- ve postsinaptik olarak bulunurlar. Arekolin, izoarekolin ve oksotremorin M1 reseptorlerinin selektif agonisti, pirenzepin ve telenzepin ise selektif antagonistleridir. c) Muskarinik M2 reseptoru Esas olarak kalpte bulunan bu reseptor alt tipi, baz. duz kas hucrelerinde ve beyinde de bulunur. Ayr.ca periferde kolinerjik sinir uclar.nda presinaptik olarak da bulunur ve otonom noronlardan norotransmitter sal.n.mm. inhibe eder. Henuz klinik kullan.ma girmi. selektif bir agonist ya da antagonisti yoktur. d) Muskarinik M3 reseptoru Mesane, bron., G.S gibi duz kasl. yap.larda, salg. bezlerinde ve beyinde bulunur. Bu reseptorun uyar.lmas.yla yerine gore duz kaslarda kas.lma veya salg.larda art.. olu.turur. Ayr.ca damar endotel hucrelerinde bulunur ve uyar.lmas.yla nitrik oksit (NO) sal.nmas.na sebep olur ve NO arac.l. damar duz kaslar.nda belirgin gev.eme (hipotansiyon) gorulur. 77 PARASEMPAT.K S.STEM. ETK.LEYEN .LACLAR 1- PARASEMPATOM.MET.KLER Kolinomimetik ya da muskarinik ilaclar olarak da adland.r.lan bu grup ilac, hedef hucrelerde asetilkolinin etkisini taklit ederler. Bu gruptaki ilaclar uc ba.l.k alt.nda toplanabilirler; a- Muskarinik agonistler b- Antikolinesterazlar c- Gangliyon stimule edici ilaclar Butun bu ilaclarla olu.an etkiler birbirlerine benzer ancak ilaclar.n etki mekanizmalar. farkl.d.r. Muskarinik agonist ilaclar parasempatik sistemin etkilerini taklit etmekle kalmaz ancak vucutta bulunan fakat parasempatik sistem taraf.ndan uyanlmayan muskarinik reseptorleri de etkilerler. Damar endotel hucreleri parasempatik sistem taraf.ndan inerve edilmedikleri halde uzerlerinde muskarinik reseptor (M3) bulundururlar ve muskarinik agonist maddeler taraf.ndan uyar.ld.klar.nda nitrikoksit (NO) salg.layarak damarda gev.emeye neden olurlar. Genel olarak tum bu ilaclar a.a..daki farmakolojik etkileri olu.tururlar: 1- Kardiyovaskuler Sistem Muskarinik agonistler (D.KKAT: parasempatik sistem de.il) damar endotelinde bulunan M3 reseptorler arac.l...yla NO sal.verilmesine neden olup vazodilatasyon olu.tururlar. Vazodilatasyona ba.l. olarak kan bas.nc.nda du.me, ciltte k.zarma ve .s. art... gozlenir. Sinoatriyal du.um uzerinde negatif kronotrop etki gosterip bradikardi yaparlar. Ancak kan bas.nc.n.n du.mesi sonucu sempatik sistemin devreye girmesiyle refleks ta.ikardi de ortaya c.kabilir. Daha yuksek dozlarda ise kalp uzerinde parasempatik hakimiyeti sa.layarak yine bradikardi olu.tururlar. Daha da yuksek dozlarda atrioventrikuler du.umde ileti h.z.n. yava.lat.p kalp blo.u yapabilirler. Atriyum kas. uzerinde negatif inotrop etkilidirler. Ventrikullerde ise parasempatik inervasyon bulunmaz, bu yuzden ventrikulde negatif inotrop etki gostermezler. 2-G.S Tum G.S ceperindeki duz kaslar. kasarak tonus ve motiliteyi art.r.rlar. G.S sfinkterlerinde ise gev.eme yaparlar ve midenin bo.alma h.z.n. ve besinlerin barsaklara geci. h.z.n. art.r.rlar. Ancak di.er sfinkterlerin tersine gastroosefajial sfinkteri (alt osefagus sfinkterini) kasarak g.dalar.n yukar.ya kac...n. da engellerler. Tukruk, asit, pepsin, musin salg.s.n. art.r.rlar. Pankreas ve barsak mukozas. salg.lar.n. art.r.rlar. Pankreas salg.s.ndaki tripsin, lipaz ve amilaz konsantrasyonlar.n. art.r.rlar. .ekil 2.5: Gozde otonom sistem taraf.ndan uyar.lar yap.lar ve uyar. olu.turan otonom alt dallar. 3-Goz .risin sfinkter (sirkuler) kas.n. kas.p miyozise neden olurlar. Bunun sonucu olarak irisin kal.nl... azald... icin iridokomeal ac. geni.ler ve Schlemm kanal.na akoz homor ak... artar ve goz ici bas.nc. du.er. Bu nedenle glokomda (ozellikle de dar ac.l. olanda) kullan.l.rlar. Silyer kas. kas.p lensin k.r.c.l...n. art.r.rlar ve gozu yak.n gorme pozisyonuna sokarlar ve uzak gormeyi bozarlar, bu olaya akomodasyon spazm. denir. Goz ici s.v.s.n.n yap.m.n. da art.r.rlar. Ayr.ca lokal olarak uyguland.klar.nda sklera damarlar.n. geni.leterek gozde k.zar.kl..a ve kornea odemine 78 neden olurlar. Kataraktl. hastalarda ise miyozis sonucu lensin ...k goren k.sm. azald... icin goze gelen .....n lensteki opasitelere denk gelmesi ve retinaya du.mesinin engellenmesi sonucu gormeyi bozabilirler. 4- Solunum sistemi Bron. duz kas.nda kas.lma yaparak bronkokonstrik-siyona neden olurlar. Ayr.ca bron.iyal bezleri stimule ederler ve sekresyonu art.r.rlar. 5- Mesane Detrusor (ceper) kas.n. kasarak mesane hacminin azalmas.n. sa.larken bir yandan da trigon ve sfinkter kas.n. gev.eterek miksiyona neden olurlar. Ayr.ca Cireterde de tonusu art.r.rlar. Parasempatolitikler ise uriner sistem koliklerinde spazmolitik olarak kullan.labilirler. 6- D.. salg. bezleri Tum d.. salg. bezlerini uyararak salg.lar.n artmas.na neden olurlar. Rinore, ekrin terleme (sempatik ancak muskarinik) ve lakrimasyon gorulur. 7-SSS Asetilkolin ve esterleri kuvarterner amonyum bile.i.i olduklar. icin kan beyin bariyerini gecip SSS'ne giremezler. Ancak alkoloid olanlar ile baz. antikolinesterazlar SSS'ne gecerler fakat normal dozlarda belirgin bir etki olu.turmazlar. Kolinomimetik .laclar Do.rudan Etkili Parasempatomimetikler 1. Kolin Esterleri Asetilkolin Hem muskarinik hem de nikotinik etkisi vard.r. Cok ce.itli etkiye bir arada neden oldu.u ve plazma esteraz. taraf.ndan cok cabuk y.k.ld... icin tedavide kullan.lmaz. Oral yoldan etkisizdir. .V verildi.inde kan bas.nc.n. du.urur ama atropin uyguland.ktan sonra verilirse sempatik gangliyondaki etkileri on plana c.k.p kan bas.nc.n. yukseltir. Metakolin Asetilkolinin ƒÀ-metil esteridir. Psodokolinesteraza dayan.kl. oldu.u icin etki suresi asetilkolinden daha uzundur. Nikotinik etkisi oldukca du.uktur. KVS uzerine nispeten selektif etkinlik gosterir. Ast.ml. te.hisinde sata.ma testi (provokasyon veya challenge test) amac.yla aerosol .eklinde kullan.l.r. 79 Karbakol (MiostatR) Karbamilkolin olarak da bilinen karbakolun hem muskarinik hem de nikotinik etkinli.i vard.r. Kolinesteraza dayan.kl. olup etki suresi uzundur. Bir donem sadece oftalmolojide glokom tedavisinde kullan.lm..t.r. Esasen deneysel bir ajand.r. Betanekol Karbakolun metil turevidir ve kolinesteraza dayan.kl.d.r. Sadece muskarinik etki yapar. Nikotinik etkinli.i yoktur. G.S duz kaslar. ve mesane uzerinde selektif ve guclu kas.c. etkisi vard.r. Urolojide non-obstruktif mesane atonisi tedavisinde kullan.l.r. Alt osefagus sfinkterini kast... icin reflu osefajit tedavisinde kullan.labilir (HCI asit sekresyonunu art.rd... halde). Tablo 2.1: Kolin esterlerinin muskarinik ve nikotinik etkileri ile kolinesteraza duyarl.l.klar. Kolin esterleri Kolinesteraza duyarl.l.k Muskarinik etki Nikotinik etki Asetilkolin ++++ +++ +++ Metakolin + ++++ + Karbakol Yok ++ ++ Betanekol Yok ++ Yok Pilokarpin (PilokarsolR- PilosedR) Pilocarpus jaborandi adl. sarma....n yapraklar.ndan elde edilir. Tersiyer amin yap.s.ndad.r ve asetilkolinesteraz.n hidrolizine dayan.kl.d.r. En belirgin etkisi ter bezleri uzerinedir ancak bu amacla kullan.lmaz (cilt alt.na 10-15 mg verildi.inde 2-3 litre gibi oldukca belirgin bir ter kayb. yapar. Bu etkisi atropin taraf.ndan engellenebilir). Di.er d.. salg. bezlerini de uyararak, tukruk ve mide salg.s.n.n artmas.na neden olur. Duz kasl. yap.larda ise kas.lmaya neden olur. Goze lokal olarak uyguland...nda miyozis ve akomodasyon spazm.na neden olur ve h.zla (15-30 dak.) goz ici bas.nc.n. du.urur. Esas olarak oftalmolojide akut glokom krizi ve kronik glokom tedavisinde kullan.l.r. Arekolin Areca ctechu bitkisinin meyvelerinden elde edilir. Muskarinik etkisi yan.nda belirgin nikotinik etkisi vard.r. SSS'ni eksite ederek ofori olu.turur. O.renme ve bellekle ilgili M1 reseptorlerini selektif olarak uyararak bu i.levleri art.rabilir. Alzheimer hastal...nda belle.i duzeltebilir ancak vucutta h.zla metabolize edildi.i icin bu etkisi k.sa surer. Muskarin .lk olarak Amanita muscaria adl. mantardan elde edilmi. bir alkaloiddir. 1900'ICi y.llar.n ba..nda kolinerjik reseptorler tan.mlan.rken mantarda bulunan muskarine ve tutunde bulunan nikotine verdikleri yan.ta gore muskarinik ve nikotinik olarak ikiye ayr.lm..lard.r. Ancak bu mantar.n muskarin iceri.i oldukca du.uktur (hatta zehirlenmesinde muskarinik de.il antimuskarinik, atropin benzeri etkiler on plandad.r). Muskarin en fazla miktarda .nocybe, Clitocybe ve Omphalotus turu mantarlarda (.nocybe patouillardi, Clitocybe dealbata, Omphalotus olearius gibi) bulunur. Muskarin di.er alkoloidlerden farkl. olarak kuvarterner amonyum yap.s.ndad.r ve t.pta ilac olarak kullan.lmaz. Daha cok klinik toksikolojide yeri vard.r ve bahar aylar.nda s.k kar..la..lan mantar zehirlenmelerine neden olurlar. 80 Aseklidin Yap.ca arekoline benzeyen sentetik bir ilact.r. Pilokarpin gibi glokom tedavisinde kullan.l.r. Oksotremorin Beyinde striatumdaki muskarinik reseptorleri selektif olarak uyar.p, tremor, ataksi ve rijidite olu.turarak, Parkinson benzeri bulgular ortaya c.kart.r. Deney hayvanlar.nda deneysel Parkinson olu.turmak icin kullan.l.r. B. Dolayl. Etkili Parasempatomimetikler (Antikolinesterazlar) Asetilkolini y.kan asetilkolinesteraz enziminin aktif bolgesi icin asetilkolin ile yar...rlar ve enzimi bloke ederek tum kolinerjik sinapslarda ve gangliyonlarda asetilkolin birikimine neden olurlar. Do.rudan etkili ilaclardan farkl. olarak hem muskarinik hem de nikotinik etki ortaya c.kart.rlar ve dolay.s.yla da cok ce.itli etkiye birden neden olurlar. Parasempatik gangliyonlarda ve noroefektor kav.aklarda yapt... etkiler parasempatomimetik etkilerdir. Sempatik gangliyonlar., adrenal medullay. ve noromuskuler kav.a.. da stimule ederler ve kan bas.nc.n. yukseltebilirler. Noromuskuler kav.akta asetilkolin miktar.n.n artmas.na ba.l. olarak cizgili kaslarda once fasikulasyonlar ard.ndan da felc meydana getirirler. Pseudokolinesteraz. da inhibe ettikleri icin bu enzimle y.k.lan (suksinilkolin, prokain gibi) ilaclar.n etkisini de uzat.rlar. Asetilkolinesteraz. geri donu.umlu ya da geri donu.umsuz bloke edebilirler. Geri donu.umsuz blokaj yapan maddelerin co.u insektisid olarak kullan.l.rlar. Geri donu.umlu olanlar insanda ilac olarak kullan.labilirler. 1. Geri Donu.umlu Asetilkolinesteraz .nhibitorleri Edrofonyum (TensilonR) Yap.ca karbamil grubu kopmu. neostigmindir. Reversibl inhibisyon yapar ve etki suresi cok k.sad.r (en k.sa etkilisi 10-20 dak). Miyastenia gravis hastal...n.n te.hisinde kullan.l.r. Ambenonyum Yap.ca edrofonyuma benzer ancak cift kuvarterner amonyum grubu icerdi.i icin etki suresi daha uzundur. Distigmin Yap.ca ambenonyum ve edrofonyuma benzer. Geri donu.umlu antikolinesterazlar icinde en uzun etkili olan.d.r. Fizostigmin Orta Afrika'da yeti.en Physostigma venenosum bitkisinin tohumlar.ndan elde edilen bir alkaloiddir. Ezerin olarak da adland.r.l.r. Tersiyer amin yap.s.ndad.r ve di.erlerinden farkl. olarak SSS'ne gecebilir ve dolay.s.yla da tum vucutta kolinerjik etkinli.i art.r.r. Barsak ve mesane atonisinin tedavisinde, glokomda kullan.l.r. SSS'ne gecebildi.i icin, atropin, fenotiyazin grubu antihistaminik ile antipsikotikler ve trisiklik antidepresanlarla olan zehirlenmelerde ortaya c.kan antikolinerjik belirtileri gidermek icin antidot olarak kullan.labilir. Ayr.ca, Alzheimer hastal... ve tardif diskinezi gibi hastal.klar.n.n tedavisinde denenmektedir. Neostigmin (ProstigmineR) Fizostigminin tersine kuvarterner amonyum grubu icerdi.i icin SSS'ne gecemez ve sadece periferik etki 81 gosterir. iskelet kaslar.na olan etkisi fizostigminden daha gucludur. Mesane ve G.S atonilerinde, cerrahi anestezide noromuskuler blokerlerin etkisini sonland.rmada ve miyasteniya gravis tedavisinde kullan.l.r. Pridostigmin (MestinonR) Etki suresi neostigminden daha uzundur ve di.erleri gibi miyasteniya gravis tedavisinde kullan.l.r. Takrin, Donepezil (AriceptR), Rivastigmin (ExelonR) ve Galantamin Fizostigmin gibi tersiyer amin yap.l. olduklar. icin SSS'ne gecerler ve demans, Alzheimer gibi hastal.klarda kognitif (bili.sel) yetenekleri art.rmak amac.yla kullan.l.rlar. 2. Geri Donu.umsuz Asetilkolinesteraz .nhibitorleri Asetilkolinesteraza kovalent olarak ba.lan.p tum kolinerjik sinapslarda asetilkolin konsantrasyonunu uzun sureli olarak art.r.rlar. Bu maddelerin hemen tamam. .iddetli toksik etkilere sahiptir. .nsektisid (organofosforlu insektisidler) ve kimyasal silah olarak (sava. gazlar.: tabun-sarin-soman) geli.tirilmi.tir. Genellikle t.pta ilac olarak kullan.lmazlar. T.pta ilac olarak kullan.lanlar.: Genellikle, insanlarda ve memeli hayvanlarda h.zla biyotransformasyona u.rayan baz. organofosfatlar, glokom ya da ce.itli paraziter enfestasyonlar gibi k.s.tl. birkac endikasyonda sadece lokal veya haricen kullan.labilirler. Ekotiofat ve .zoflurofat glokom tedavisinde topikal olarak kullan.l.r. (Ekotiofat = PhospholinjodidR) Tiyofosfat insektisidleri: Paratiyon ve Malatiyon (SacbitoksR) vucut ve sac bitinde haricen kullan.l.rlar. Asetilkolinesteraz.n Yeniden Aktivasyonu Organofosfat zehirlenmelerinde tedavi amac.yla orga-nofosfatlarla kovalent ba. yapm.. durumdaki asetilkolinesteraz.n yeniden aktivasyonu hedeflenir. Bu zehirlenmelerde atropinle birlikte ilk 24-36 saat icinde kolinesteraz enzimi reaktivitatorleri kullan.l.r. Bu ilaclar; Pralidoksim (PAMR) Obidoksim ve Diasetilmonoksim (ToxogeninR) Bu ilaclar SSS'ne gecemezler ve zaman ilerledikce kolinesteraz enzimi ile zehirlenmeye yol acan organofosfat aras.ndaki ba.lar sa.lamla.t... icin (aging-ya.lanma olay.) etki gosteremezler. Organofosfat zehirlenmesinin klini.i Tar.m ilac. olarak kullan.lan organofosfatlarla olan zehirlenmelerle, ozellikle k.rsal kesimlerde s.kl.kla kar..la..lmaktad.r. Organofosfatlar, inhalasyonla al.nabildi.i gibi, ya.da cozunurlukleri fazla oldu.u icin genellikle ciltten emilerek de vucuda girerler. Bu ihtimal goz onunde bulundurularak, ilk yap.lmas. gereken i.lem hastan.n uzerindeki tum giysilerin c.kart.lmas. (rezervin uzakla.t.r.lmas.) ve ciltteki organofosfat. notralize etmek amac.yla cildin sodyum bikarbonat solusyonu ya da bu bulunam.yorsa sabun gibi bazik bir maddeyle ve bol suyla y.kanmas.d.r. Daha sonra sinaptik aral.klarda organofosfat.n etkisiyle birikmi. olan asetilkolinin etkilerini geriye cevirmek amac.yla ozgun antidot olan atropin uygulanmal.d.r. E.er ya.lanma (aging) olay. gercekle.meden hasta klini.i getirilebilmi.se, enzim reaktivatorleri kullan.labilir (pralidoksim gibi). Organofosfat zehirlenmelerinde parasempatomimetik (muskarinik) belirtiler on plandad.r. Bunlar; kar.n a.r.s., bulant., kusma, salg.larda art.. (tukruk, gozya.., burun ve bron. sekresyonlar.), terleme, miyozis, akomodasyon spazm., bronkospazm, bradikardi gibi belirtilerdir. Bunlara ilave olarak kas-sinir kav.a..nda asetilkolin birikimine ba.l. olarak kaslarda fasikulasyonlar, istemsiz kas.lmalar, gucsuzluk, ileri donemde felc ve SSS'deki sinapslarda asetilkolin birikimine ba.l. olarak da konfuzyon, ataksi, konu.ma guclu.u, reflekslerin bozulmas., konvulsiyon ve koma gibi belirtiler gorulur. Do.rudan etkili parasempatomimetik zehirlenmesi ile organofosfat zehirlenmesinin klini.i birbirine benzer. Aralar.ndaki fark ise iskelet kaslar.na ait bulgulard.r. Bu tur (nikotinik) bulgular sadece antikolinesterazlarla ortaya c.kar. 82 Endikasyonlar. . Paralitik ileus ve mesane atonisi . Norojenik mesane . Glokom . Myasteniya gravis . Reflu ozofajiti . Atropin, fenotiyazin, antihistaminik ve trisiklik antidepresan zehirlenmelerinde. Yan Etkileri . Salivasyon . Bulant., kusma . Terleme . Gorme bulan.kl... . Bronkospazm . Hipotansiyon, bradikardi Kontrendikasyonlar. . G.S ve uretrada mekanik obstruksiyon . Ast.m (ast.m krizine neden olur) . Hipertiroidi (a..r. duyarl.l.k reaksiyonu ¨ atriyal fibrilasyona yol acar) . Koroner kalp hastal... (aterosklerotik bolgede vazokonstriksiyon yaparlar) . Gebelik . Peptik ulser . Dola..m bozukluklar. .lac Etkile.meleri: . ƒÀ blokerlerle birlikte kullan.ld...nda bradikardi artabilir. 83 OTONOM S.N.R S.STEM. GANGL.YONLARINA ETK. EDEN .LACLAR Gangliyonlar. etkileyen ilaclar sempatik ve parasempatik sistemlere kar.. herhangi bir secicilik gostermezler. Her iki otonom sistemi birden uyar.r ya da bloke ederler. Otonom sinir sisteminden c.kan tum uyar.lara nikotinik reseptorler seviyesinde etki ederler. Tum otonom kontrol sistemlerini bozarlar. .laca kar.. olu.abilecek yan.t. onceden kestirmek genellikle mumkun de.ildir. Ortaya c.kan etki sempatik ve parasempatik etkilerin toplam.d.r. Ancak organ uzerinde hangi sistem daha hakim ise o sistemin uyar.lmas.na ya da bloke edilmesine ait bulgular ortaya c.kabilir. Orne.in bir gangliyon stimulan. G.S'de parasempatomimetik ya da sempatolitik bir ilacm.. gibi etki gosterebilir. Genellikle tedavi de.eri olmayan deneysel maddelerdir. 1-GANGL.YON BLOKERLER. Gerek parasempatik, gerek sempatik gangliyonlarda ileti.im asetilkolin ve noronal nikotinik reseptorler arac.l...yla gercekle.ir. Bu nedenle her iki otonom alt dal. da bask.lad.klar. icin olu.turduklar. etkiler cok ce.itli ve a..rd.r. Bu nedenle tedavi de.eri olmayan deneysel maddelerdir. a) Kompetetif Blokerler: Bu ilaclar, otonom gangliyonlarda bulunan noronal tip nikotinik reseptorlerin (NN) kompetetif antagonistidirler. Trimetafan kamsilat Enk.sa etkili olanId.r. Acil hipertansif tedavide kontrollu hipotansiyon olu.turmak icin .V infuzyonla bir donem kullan.lm..t.r. SSS'ne gecemez. Histamin sal.n.m.na neden olabilir. Mekamilamin: Sekonder amin turevidir ve SSS'ne gecebilir. Omurilik zedelenmesine ba.l. otonom hiperrefleksi tedavisinde kullan.l.r. Bu ilac ayr.ca SSS'nde nikotinin etkilerini bloke edebildi.i icin sigaray. b.rakt.rma tedavisinde denenmi.tir. Tetraetilamonyum, Pentolinyum, Klorizondamin ve Hekzametonyum kompetetif gangliyon blokaj. yapan di.er maddelerdir. b) Depolarizan Blokerler Bu ilaclar, otonom gangliyonlardaki nikotinik reseptorlerin (NN) agonistidirler. Gangliyonlar. stimule eden bu ilaclar daha sonra gangliyon hucrelerinde kal.c. depolarizasyon yaparak blokaja neden olurlar. Bu maddeler; nikotin ve lobelindir. Gercekte ise etkileri doza ba..ml.d.r. Du.uk dozlarda gangliyon stimulasyonu yaparlarken, yuksek dozlarda gangliyon blokaj. olu.tururlar. c) Kappa-bungaro toksin Bir y.lan zehiridir ve selektif olarak NN tipi nikotinik reseptorleri bloke eder. Gangliyon Blokerlerinin Farmakolojik Etkileri KVS: En belirgin etkileri postural hipotansiyondur. Arteriollerde dilatasyon yaparak total periferik rezistans. (TPR) du.ururler. Venullerde dilatasyon olu.turarak, kan.n periferde gollenmesini sa.larlar. Ayr.ca, ventrikuller uzerindeki sempatik tonusu kald.r.rlar. Son iki nedenden dolay. kalbin debisini azalt.rlar. Kalp at.m h.z. uzerine olan etkileri de.i.kendir; istirahatte ta.ikardi, egzersiz s.ras.nda ise kalp h.z.nda yava.lama yaparlar. G.S: Tonus ve motiliteyi azalt.rlar, mide bo.almas.n. geciktirirler. Sekresyonlar. azalt.rlar. Duz Kaslar: Genel olarak duz kaslarda gev.eme yaparlar. Mesane kapasitesini art.r.rlar, miksiyon guclu.u olu.tururlar. Goz: Zay.f bir midriyazis ve belirgin siklopleji yaparlar. D.. Salg. Bezleri: Genel olarak salg.larda azalma yaparlar. Terlemeyi inhibe ederler. Seksuel Yap.lar: Erkeklerde ereksiyon ve ejekulasyonu engelledikleri icin impotans yaparlar. SSS: Gecemedikleri icin etki olu.turamazlar. 84 2- GANGL.YON ST.MULANLARI Nikotin: Tutun bitkisinin (Nicotina tabacum) yapraklar.ndan elde edilen bir alkaloiddir. Doza ba.l. olarak tum gangliyonlar. once uyar.r, sonra da paralize eder. Once kan bas.nc. ve kalp at.m h.z.n. art.r.r, G.S'in peristaltizmini ve vucut sekresyonlar.n. art.r.r. Yusek dozunda kan bas.nc.n. du.urur ve G.S ile mesane kaslar.n. gev.etir. Lobelin: Etkileri ayn. nikotin gibidir. DMPP: (dimetilfenilpiperazinyum) Sentetik bir nikotin analo.udur. PARASEMPATOL.T.KLER - (ANT.MUSKAR.N.KLER) Efektor hucrelerde muskarinik reseptorleri bloke eden ilaclard.r. Nikotinik reseptorleri etkilemezler. Antimuskarinik ilaclar.n co.u, muskarinik reseptor alt tipleri uzerine e.it derecede antagonistik etki gosterirler. Sadece parasempatik sisteme ait olanlar. de.il fakat (sempatik sistemdeki ekrin ter salg.s.n. sa.layan muskarinik reseptorler gibi) tum muskarinik reseptorleri bloke ederler. Noromuskuler kav.ak ve otonom gangliyonlar. uzerine etkileri (nikotinik) yok denecek kadar azd.r. Vucuttaki bircok organ her iki otonom sistem taraf.ndan da uyar.ld... icin, parasempatik sistemin bask.lanmas. sempatik sistem etkilerin daha bask.n duruma gecmesine neden olur. Bu da co.u zaman antimuskarinik (parasempatolitik) ilaclar.n sempatomimetikmi. gibi yanl.. alg.lanmas.na neden olur. Gercekte ise parasempatolitik ilaclar ile sempatomimetik ilaclar benzer etkiler gosterseler de, bu iki grubun ayn. ilaclar oldu.u anlam.na gelmez. Antimuskarinik ilaclar dort grupta incelenirler; a- Belladon alkaloidleri b- (Belladon alkaloidlerinin) sentetik analoglar. c- Kuvarterner amin turevleri d- Selektif etkili parasempatolitikler 1- Belladon Alkaloidleri: A- Atropin: Atropa belladona bitkisinden elde edilen atropin, asetilkolinin muskarinik reseptorlere ba.lanmas.n. kompetitif olarak inhibe eder. Hem santral hem de periferik etkili bir antimuskariniktir. Sistemik yoldan uyguland...nda olu.turdu.u etkiler 3-4 saat surerken goze topikal olarak uyguland...nda ise etkileri gunlerce surebilir (72 saat). Atropin ba.l... alt.nda toplanm.. olan a.a..daki farmakolojik etkiler genel olarak tum antimuskariniklerle az ya da cok gorulen etkilerdir. 1- Kardiyovaskuler sistem Sinoatriyal du.umde M2'leri bloke edip kolinerjik aktiviteyi azaltarak ta.ikardi yapar. AV du.um uzerindeki vagal tonusu da kald.rarak AV iletimi h.zland.r.r ve EKG'de PR ar.l... k.sal.r. Genel olarak damar yataklar., parasempatik sistem taraf.ndan inerve edilmedi.i icin, kan bas.nc.nda ve damar direncinde belirgin bir de.i.iklik yapmaz ancak kalpte ta.ikardi olu.turdu.u icin kan bas.nc.n. hafif bir art.. yapabilir. Sempatik sistemle olmas.na ra.men muskarinik reseptorler arac.l.k etti.i icin terlemeyi bask.lar ve cilt damarlar.nda vazodilatasyon ile buna ba.l. flushing yapabilir (termoregulatuar merkezin, .s. art...na refleks olarak verdi.i yan.t). 2-G.S Duz kaslar.n tonus ve motilitesini azalt.r. Motiliteyi azaltt...ndan dolay. antispazmodik olarak kullan.l.r. Barsak geci.ini azalt.p konstipasyon yapar ve bu nedenle ishal tedavisinde kullan.labilir. 3-Goz .risin sfinkter kas. uzerindeki parasempatik hakimiyeti kald.rarak midriyazis yapar. Midriyazis s.ras.nda iris, bir perde gibi kendi uzerine katlanarak perifere do.ru cekilir ve Schlemm kanal.n. kapatabilir, bu yuzden dar 85 ac.l. glokomda kontrendikedir, ata.. ba.latabilir. Siliyer kasa gelen parasempatik uyar.lar. bloke ederek bu kas. gev.etir ve lensin kal.nl...n.n azalmas.na ve yak.n gormenin bozulmas.na neden olur (akomodasyon felci - siklopleji). Gozde uzun etki suresi nedeni ile uveit ve iritiste sine.ileri onlemek amac.yla kullan.l.r. Ayr.ca hem siklopleji hem de midriyazis olu.turdu.u icin oftalmolojide goz dibi muayenesi icin kullan.l.r. 4- Solunum sistemi Bron. duz kaslar.nda gev.emeye (bronkodilatasyon) ve sekresyonlarda azalmaya neden olur (ipratropyum bromur, atropinin kuvarterner amin turevidir, ast.m ve KOAH tedavisinde kullan.l.r). 5- Uriner sistem Mesanenin detrusor kas.n. gev.etir, sfinkter ve trigon bolgesindeki kaslar. kas.p miksiyon guclu.u ve idrar retansiyonu olu.turur. Norojenik mesane, stres inkontinans ve enurezis nokturna gibi hastal.klar.n tedavisinde kullan.l.r. Ayr.ca ureterlerin tonus ve motilitesini azalt.r, renal pelvisi geni.letir. 6- D.. salg. bezleri Tukruk ve ter bezlerinin salg.s.n. inhibe eder (ekrin ter bezleri: vucudun genelinde ama en cok avuc ici ve ayak taban.nda bulunan bezlerdir, ekrin ter bezleri sempatik sistemin kontrolu alt.ndad.rlar ancak sempatik sistemin bir istisnas. olarak kolinerjik sinirlerle uyar.l.rlar). Terlemeyi bask.lad... icin vucut .s. kaybedemez ve hipertermi yapabilir (atropin ate.i: vucut .s.s. 42-43‹C olabilir). K.s.tl. da..l.m gosteren (koltuk alt., meme ba.., anus cevresinde bulunan, ve kokulu salg. yapan) apokrin ter bezlerinin salg.s.n. ise etkilemez. Bron. mukozas.nda mukus salg.layan bezleri inhibe edip mukozay. kurutur. Bu amacla anestezide premedikasyon amac.y|a kullan.l.r. G.S'de sekresyonlar. genel olarak azalt.r, ancak en belirgin etkisi, mideden asit, pepsin ve musin sal.n.m. uzerine olur. Atropin ve di.er antimuskarinik ajanlar bir zamanlar asit salg.s.n. bask.lamak icin peptik ulser tedavisinde kullan.lm..lard.r. Meme bezlerinden sut sal.n.m.na herhangi bir etkisi yoktur. 7-SSS Normal dozlar.nda, SSS'inde belirgin bir etki olu.turmaz. Yuksek dozda, halusinasyon, deliryum, hipereksitasyon ve ajitasyon gibi eksitan belirtiler olu.turur. Bir ba.ka belladon alkaloidi olan skopolamin ise, periferde atropin ile ayn. etkileri olu.tururken, SSS'inde (ozellikle vestibuler sistemde) depresyon olu.turur (ta..t tutmas.nda kullan.labilir). Skopolamin yuksek dozlar.nda halusinasyonlara neden oldu.u icin suistimal edilen bir maddedir. 8- Di.er duz kasl. yap.lar Oddi sfinkterini zay.f bir .ekilde gev.etir. Bron. duz kas.n. gev.etir, bron.iyal sekresyonlar. azalt.r. Uterus tonus ve motilitesi uzerine belirgin bir etkisi yoktur, bu yuzden dismenoreye kar.. kullan.lamaz. B- Skopolamin Periferik etkileri atropine oldukca benzemektedir, fakat santral etkileri farkl.d.r. Vestibuler sistemi deprese eder ve ta..t tutmas. tedavisinde kullan.l.r. Ta..t tutmas.nda kullan.lan di.er ilaclara ustunlu.u, ki.ide belirgin sedasyon olu.turmad... icin ta..t. kullanan ki.ilerde bile kullan.labilmesidir. 2-Belladon Alkaloidlerinin Sentetik Analoglar. Homatropin, Tropikamid, Okatropin, Siklopentolat (SikloplejinR): Sadece oftalmolojide midriyatik ve sikloplejik olarak kullan.l.rlar. Atropine ustunlukleri gozdeki etkilerinin daha cabuk ba.lamas. ve k.sa surmesidir. .clerinde en k.sa etkili olan tropikamiddir. Oksifensiklimin, Piperidolat, Disiklomin ve Adife-nin: Oral veya parenteral yoldan mide ulseri tedavisinde veya antispazmodik olarak kullan.lm..lard.r. Flavoksat (UrispasR) ve Oksibutinin (UropanR): Uriner sistem antispazmodi.i olarak kullan.l.r. Adifenin, disiklomin ve flavoksat.n belirgin papaverin benzeri etkinli.i vard.r. 3- Kuvartener amin turevleri Tersiyer amin yap.s.ndaki belladon alkaloidleri ve sentetik analoglar.n.n SSS yan etkileri azaltmak amac.yla 86 geli.tirilmi.lerdir. SSS'ne gecemezler. Muskarinik reseptorlerden ba.ka nikotinik reseptorleri de k.smen bloke ederler ve postural hipotansiyon, idrar retansiyonu, impotans gibi gangliyon blokerlerine ait yan etkileri de gosterirler. Yuksek dozlarda ise noromuskuler blokaj olu.turabilirler. Nikotinik reseptorlere olan etkileri atropinden fazla, gangliyon blokerlerinden azd.r. Hyosin-N-butilbromur (BuscopanR, BuskasR, SpazmolR): Skopolaminin kuvarterner amonyum turevidir. Antispazmodik olarak kullan.l.r. G.S, renal ve biliyer sistem kolik ve spazmlar.nda kullan.l.r. Propantelin (BantinovaR) ve Metantelin: Gangliyon bloke edici etkileri gucludur. Enurezis nokturna ve norojenik mesane tedavisinde kullan.labilirler. Fenpiverinium (eski BaraljinR): Antispazmodik olarak, papaverin ve dipironla kombine preperat .eklinde kullan.l.r. .pratropium bromur (AtroventR), Tiyotroyum (Spi-rivaR): .nhalasyon yoluyla bronkodilatasyon ve sekresyonlar. azaltmak amac.yla ast.m ve KOAH gibi durumlarda kullan.l.rlar. .nhalasyon yoluyla kullan.ld.klar. ve bron. mukozas.ndan onemsiz derecede emildikleri icin sistemik yan etkiler gorulmez. Di.er parasempatolitiklerin tersine mukosilyer hareketleri belirgin olarak engellemezler. Bronkodilator etkileri ƒÀ2 agonistlerden daha zay.ft.r. 4-Antiparkinson etkili antimuskarinik ilaclar Biperiden (AkinetonR) Benztropin (CogentinR) Bornaprin (SormodrenR) Triheksifenidil (ArtaneR, AparkanR) Orfenadrin Prosiklidin Parkinson hastal...n.n fizyopatolojisinde corpus striatumdaki dopaminerjik etkinli.in azalmas. ve buna ba.l. olarak kolinerjik (muskarinik) etkinli.in gorece artmas. rol oynamaktad.r. L-dopa kullan.m. ba.lamadan once bu ilaclar yayg.n olarak kullan.lm..lard.r. Ancak gunumuzde de halen tedavi de.erlerini yitirmemi.lerdir. Tedavide dopaminerjik etkinli.i art.rmak icin L-dopa kullan.l.rken yard.mc. tedavi olarak da corpus striatumdaki muskarinik reseptorleri bloke eden bu ilaclar kullan.labilir. Ancak SSS'ne gecemeyen kuvartener amin turevlerinin Parkinson hastal...nda bu etkinlikleri yoktur. 5- Selektif etkili antimukarinikler Pirenzepin ve Telenzepin: Muskarinik reseptorlerin esas olarak noronlarda bulunan alt tipi olan M. reseptorlerini di.erlerinden daha selektif olarak bloke ederler. Ancak lipofilikli.i du.uk oldu.u icin SSS'ne du.uk miktarlarda girebilirler. Esas etkileri midede belirgindir (gastroselektif). Mide parietal hucrelerindeki M1 reseptorlerini bloke ettikleri icin mide asit salg.s.n. azaltmak amac.yla peptik ulser tedavisinde kullan.lmaktad.r. Mide asit salg.s.n. inhibe ettikleri halde di.er parasempatolitik etkileri gostermezler, mide bo.almas.n. ya da pankreas i.levlerini engellemezler. (Pirenzepin = Ulzep.n , Gastrozep.n) 87 Parasempatolitiklerin Endikasyonlar. . Peptik ulser . G.S spazm ve hipermotilitesi . Duz kasl. yap.lar.n gev.etilmesi . Enurezis nokturna . Norojenik mesane . Stres inkontinans . Gozde fundus muayenesinde . .ridosiklit, keratit, uveit (sine.ilerin onlenmesi icin) . Pre-anestezik medikasyon . Vagal stimulasyona ba.l. A-V blok . Mantar, parasempatomimetik veya antikolinesteraz ilac zehirlenmesi . Ta..t tutmas. . Parkinson hastal... . Noroleptik ilaclar.n yan etkilerini azaltmak amac.yla kullan.l.rlar. Parasempatolitiklerin Genel Kontrendikasyon-lar.: . Dar ac.l. glokom . Prostat hipertrofisi . ileus . Barsak ve mide atonisi . Akalazya . Pilor stenozu . Ate.li hastal.klar Tablo 2.2: Muskarinik reseptorlerin ikinci ulak mekanizmalar., bulunduklar. dokular ve selektif agonist ve antagonistleri. M1 M2 M3 .kinci ulak .P3-DAGª cAMP« .P3-DAGª Bulundu.u doku Sinir hucreleri Kalp, noron, duz kas Salg. bezi, duz kas, endotel Agonist Arekolin, .zoarekolin, Oksotremorin - - Antagonist Pirenzepin Telenzepin Disiklomin Triheksifenidil Gallamin Metoktramin* AF-DX 116* 4-DAMP* HHSD* * M2, M3 ve M4 reseptorlerine selektif ve antagonist etkili deneysel maddeler bulunmas.na ra.men bu maddeler henuz klinik kullan.ma girememi.lerdir. NOROMUSKULER KAV.A.I BLOKE EDEN .LACLAR iskelet kaslar.n. uyarmak uzere motor norondan sal.nan asetilkolin noromuskuler kav.aktaki muskuler tip nikotinik reseptorleri uyararak kasta depolarizasyon olu.turur ve kas kas.lmas. gercekle.ir. Amazon ya.mur ormanlar.nda ya.ayan yerli halk binlerce y.ldan beri Strychnos toxifera bitkisinden elde ettikleri maddeyi oklar.n.n ucuna surerek avlanm..lard.r. 16. yuzy.lda kurar icerdi.i anla..lan bu bitki ilk olarak anestezik amacla denenmi.tir. Ancak bir kuarterner amin oldu.u ve SSS'ne gecemedi.i icin boyle bir etkisi yoktur. Etkisi noromuskuler kav.aktaki nikotinik asetilkolin reseptorlerini bloke etmesi ile ortaya c.kan kas felcidir. Diyafram felcine neden oldu.u icin zehir olarak kullan.lm..t.r. Genel anestezide istenilen duzeyde kas felci olu.turmak icin anestezik maddeleri olumcul dozlarda uygulamak gerekir. Modern anestezide daha du.uk dozda genel anestezik madde kullanmak ve kas felcini de olu.turabilmek amac.yla bu maddeler anesteziye 88 eklenir. Ancak daha once de belirtildi.i gibi anestezik etkileri yoktur. Noromuskuler blokerler etkilerine gore ikiye ayr.l.rlar. a) Non-depolarizan (Kompetitif blokerler) Bu ilaclar asetilkolinin analo.u ve ona benzeyen maddelerdir. Du.uk dozlarda asetilkolin ile yar..maya girip nikotinik reseptorlere ba.lanarak kas hucrelerindeki depolarizasyonu bask.lar ve kas kontraksiyonunu engellerler. K.sacas. muskuler tip nikotinik reseptorlerinin (NM) antagonistidirler. Etkileri neostigmin veya edrofonyum gibi kolinesteraz inhibitorleri ile geri cevrilebilir (kolinesteraz inhibitorleri kas sinir kav.a..nda asetilkolin miktar.n. art.rarak, asetilkolinin muskuler tip nikotinik reseptorlere ba.lanmada nondepolarizan blokerlere gore avantajl. duruma gecmesini sa.lar). Non-depolarizan blokerler cok yuksek dozlarda ise son plaktaki iyon kanallar.n. da bloke ederler ve asetilkolinesteraz inhibitorlerinin felci geri cevirmeleri gucle.ir. Cerrahi giri.imler s.ras.nda kas gev.etilmesi amac.yla genel anestezik maddelerin daha yuksek dozlarda verilmesini onlemek amac.yla kullan.l.rlar. Vucuttaki cizgili kaslar.n bu ilaclara duyarl.l... e.it de.ildir. Artan ilac dozlar. ile cizgili kaslar .u s.rayla bloke olurlar; Gozun eksternal kaslar. (ilk once) < orta kulak < yuz < parmak < kol < bacak < govde < interkostal < diafram (en son). Cizgili kaslardaki blok tersten kalkar, yani once diafram hareketleri geri gelir, en son mimik ve goz kaslar.ndaki blok kalkar. Kurardan geli.tirildikleri icin bu ilaclar kurar benzeri veya kurarizan maddeler olarak an.l.rlar. Sistemik etkileri .unlard.r: 1-KVS D-tubokurarin insana IV yoldan yuksek doz ve h.zl. verildi.inde kan bas.nc.nda h.zl. ve belirgin bir du.me olu.turur. Bunun nedeni ilac.n dokulardaki mast hucrelerinden histamin sal.verdirmesi ve buna ba.l. sistemik vazodilatasyon yapmas.d.r. Otonom gangliyonlarda bulunan nikotinik (NN) reseptorlerinin k.smi blokaj. da hipotansif etkiye katk. sa.lar. Ayr.ca histamin sal.n.m. bronkokonstriksiyona da neden olur. Bu gruptaki di.er ilaclar da histamin sal.n.m. uzerine D-tubokurarinden daha az olmak uzere ayn. etkiyi gosterebilirler, ancak pankuronyum ve vekuronyumda bu etki yoktur. 2-SSS Noromuskuler blokerlerin tumu kuvarterner amin yap.s.nda olduklar. icin SSS'ne giremezler. Dolay.s.yla bu ilaclar sadece parenteral verilirlerse (endikasyonlar. gere.i sadece IV kullan.l.rlar) etki gosterirler, oral yoldan uygulan.rlarsa barsaktan emilmezler ve etkisiz kal.rlar. SSS'ne gecemedikleri icin analjezik veya anestezik etkileri yoktur. 3- Otonom Sinir Sistemi Periferdeki di.er nikotinik reseptorlerin (noronal tip nikotinik reseptorler - NN) bloke edilmesine ba.l. olarak otonom gangliyonlarda k.smi blok olu.turabilirler ve kan bas.nc.n.n daha da du.mesine neden olurlar. Ayr.ca adrenal medulladan ayn. reseptor arac.l...yla (NN) sal.nan katekolaminlerin sal.n.m.nda da azalma gorulur. Bu ilaclar ayr.ca muskarinik reseptorleri de bloke ederek ta.ikardiye neden olabilirler. .clerinde en fazla ta.ikardi yapan pankuronyum ve gallamindir. Bunun nedeni muskarinik blokaja ek olarak adrenerjik sinir uclar.na olan etkileriyle hem noradrenalin sal.n.m.n. art.rmas. hem de noronal uptake'ini bloke etmesidir. D-Tubokurarin (CurarinR): Bu gruptaki ilaclar.n prototipidir. Klinikte cok fazla kullan.lan bir ilac de.ildir. Uyguland... hastalarda histamin salg.lat.r ve kan bas.nc.n. du.urur. Ast.ml. ki.ilerde kontrendikedir. Etkisi 1-2 dakikada ba.lar ve 20-30 dakika devam eder. Alkuronyum (AlloferinR): Etki suresi D-tubokurarinden daha k.sad.r. Histamin salg.lat.c. etkisi Dtubokurarinden daha azd.r. Mivakuryum (MivacronR) Oldukca k.sa etki surelidir ve k.sa sureli cerrahi giri.imlerde kullan.l.r. Histamin salg.lat.r. Plazmada psodokolinesteraz ile y.k.l.r (suksinilkolin gibi) ve atipik kolinesteraz. olan hastalarda veya antikolinesteraz alan hastalarda etkinli.i artar ve etki suresi uzar. Ancak etkisinin sonlanmas. karaci.er ya da bobre.e ba.l. olmad...ndan bu organlar.n yetmezliklerinde kullan.labilir (plazmada psodokolinesteraz ile y.k.l.r). Pankuronyum (PavulonR) 89 Etki gucu bak.m.ndan D-tubokurarinden daha gucludur. Histamin salg.lat.c. etkisi zay.ft.r. M2 reseptorlerini de bloke ederek ta.ikardi, kalp debisinde art.. ve kan bas.nc.nda yukselme yapabilir. Atrakuryum (TracriumR) ve Cisatrakuryum (NimbexR) En onemli ozelli.i plazmada non-enzimatik olarak spontan hidroliz (Hoffman reaksiyonu) suretiyle inaktive olmas.d.r. Bu yuzden karaci.er yetmezli.i olan hastalarda kullan.labilir. Hastalar, bu ilac.n olu.turdu.u paraliziden cabuk kurtulur. Histamin salg.lat.c. etkisi D-tubokurarinden daha zay.ft.r. Doksakuryum: Uzun etki surelidir. Etkisi 10-15 dakika sonra ba.lar ve 80-100 dakika surer. Gallamin: .lk geli.tirilen sentetik kurar benzeri maddedir. Antimuskarinik (M2) etkinli.i de bulunmaktad.r. Ancak gunumuzde kullan.lmamaktad.r. Pipekuronyum Rokuronyum Rapakuronyum Vekuronyum (NorcuronR) b) Depolarizan Blokerler Bu ilaclar NM reseptorlerinin agonistidir. Dolay.s.yla NM reseptorlerine ba.lanarak depolarizasyon olu.turabilirler, ilac, once reseptore ba.l. kalarak bir uyar. olu.turur. Na+ kanallar.n. acarak depolarizasyona neden olur ve hastada fasikulasyonlar olu.ur. Daha sonra Na+ kanallar. kapan.r ve kas hucresi repolarizasyona doner ancak reseptor halen bu ilac taraf.ndan i.gal edildi.i icin desensitizasyon geli.ir, yeni depolarizayonlar olu.maz ve flask paralizi hali geli.ir. Suksinilkolin (LystenonR) Yap.ca iki asetilkolin molekulunden olu.ur. Oncelikle etkisi NM reseptorler uzerinde ortaya c.kmas.na ra.men otonom gangliyonlardaki NN reseptorleri ve otonom effektor bolgede bulunan tum muskarinik reseptorleri uyarabilir. Bu nedenle otonom yan etkileri vard.r. Tum noromuskuier bloke edici ilaclar icinde etkisi cabuk ba.layan (1 dk.) ve en k.sa suren (5-10 dk.) ilact.r. Plazma esterazlar. (psodokolinesteraz) taraf.ndan y.k.l.r ve etki suresi bu yuzden k.sad.r. En onemli yan etkileri ba.ta halotan olmak uzere, siklopropan, eter ve metoksifluran ile birlikte kullan.ld...nda malign hipertermi ortaya c.kmas. ve atipik psodokolinesteraza sahip ki.ilerde anestezi sonras. 1-2 saat suren apne (uzam.. apne veya suksinilkolin apnesi) olu.turmas.d.r. Malign hipertermide tedavi olarak IV dantrolen verilir ve hastan.n .s.s. du.urulmeye cal...l.r. Tablo 2.3: noromuskuier blokerlerin etki sureleri ve eliminasyon organlar. NM bloke edici .lac Etkinin ba.lama zaman. (dk) Etki suresi (dk) Eliminasyon yeri Non-depolarizan NM blokerler D-Tubokurarin 2-Nov 20-30 KC+Bobrek Alkuronyum 2-Nov 15-25 KC Mivakuryum 33-6 25 Psodo K.E. Pankuronyum 44-6 20-40 Bobrek Vekuronyum 55-6 15-20 KC Pipekuronyum 22-4 80-120 Bobrek+KC Rokuronyum 1 30-40 KC Atrakuryum 6-Mar 30 Non-enzimatik Doksakuryum 15-Oct 80-100 Bobrek+KC Depolarizan NM blokerler Suksinilkolin 1-1,5 8-May Psodo K.E. Dekametonyum Gangliyon blokeri olan hegzametonyumun bir analo.udur. Etki mekanizmas. bak.m.ndan suksinilkoline benzer. H.zl. entubasyon gereken acil anestezik mudahaleler icin kullan.l.r. Ayr.ca psikiatride EKT s.ras.nda kullan.l.r. 90 Noromuskuler Blokerlerin Klinikte Kullan.ld... Durumlar Di.er pek cok ilac.n aksine, her yerde ve her hekim taraf.ndan kullan.labilecek ilaclar de.ildir. Profesyonel solunum deste.i, entubasyon gibi durumlara ihtiyac vard.r. a. Anestezi ba.lang.c.nda endotrakeal tup yerle.tirilmesi. b. Cerrahi anestezi s.ras.nda anestezinin derinli.ini daha fazla art.rmadan cizgili kas felci sa.lamak. c. Ortopedide k.r.k ve c.k.klar.n reduksiyonu. d. Laringoskopi, bronkoskopi, osefagoskopi gibi i.lemleri kolayla.t.rmak ve laringospazm. cozmek. e. Tetanoz, status epileptikus, kafa travmalar. ve ce.itli konvulsif hastalarda kas spazmlar.n. azaltmak. f. Psikiyatride elektrokonvulsif tedavi s.ras.nda k.r.k ve c.k.klar.n onlenmesi amac.yla kullan.l.rlar. Neomisin, streptomisin ve di.er aminoglikozid antibiyotikler, motor sinir ucundaki (presinaptik uc) kalsiyum kanallar.n. k.smen bloke ederek asetilkolin sal.n.m.n. inhibe ederler. Ancak tek ba.lar.na verildiklerinde noromuskuler blok yapmazlarken beraber verildiklerinde hem depolarizan hem de nondepolarizan blok yapan ilaclar.n etkilerini potansiyalize ederler. Miyastanik hastalarda bu durum goz onune al.nmal.d.r. c) Alfa-bungarotoksin Bir ba.ka y.lan zehiridir ve gangliyonlar. (noronal nikotinik reseptorlere) etkilemeksizin selektif olarak muskuler tip (NM) nikotinik reseptorleri bloke eder. d) Botilinum toksini Clostridium botulinum taraf.ndan yap.lan guclu bir ekzotoksindir. Kolinerjik sinir uclar.ndan asetilkolin sal.n.m.n. uzun sureli olarak bloke eder ve kas felcine neden olur. Bu etkisi yuzunden icinde C. botulinum uremi. g.dalar.n yenmesi ile olu.an zehirlenmelerde genellikle solunum felcinden olum gorulur. Kas icine cok cok du.uk miktarlarda lokal enjeksiyonu o bolgedeki motor sinirlerden asetilkolin sal.n.m.nda blokaja ve kasta felce neden olur. Bu .ekilde uyguland...nda, toksin sistemik etki yapmaz ve enjekte edildi.i kasta 2-6 ay suren felc olu.turur. De.i.ik .a..l.klar.n, hemifasial spazm ve tortikollisin tedavisinde kullan.l.r. Ayr.ca yuz kaslar.na enjekte edilmek sureti ile k.r...kl.klar.n gecici olarak azalmas.n. sa.lad... icin kozmetik olarak da kullan.lmaktad.r. (botox) Tablo 2.4: Noromuskuler blokerlerin di.er dokulardaki etkileri NM Bloker Otonom gangliyona etki Kardiyak muskarinik etki Histamin salg.lat.c. etki Atrakuryum Yok Yok Hafif Cisatrakuryum Yok Yok Yok Doksakuryum Yok Yok Yok Metakurin Zay.f blok Yok Hafif Mivakuryum Yok Yok Hafif d-Tubokurarin Zay.f blok Yok Orta Pankuronyum Yok Orta blok Yok Pipekuronyum Yok Yok Yok Rapakuryum Yok Hafif blok Yok Rokuronyum Yok Hafif Yok Vekuronyum Yok Yok Yok Gallamin Yok Guclu blok Yok Suksinilkolin Stimulasyon Stimulasyon Hafif 91 SEMPAT.K S.STEM Sempatoadrenal sistem olarak da bilinen otonom sinir sisteminin sempatik bolumu, parasempatik sistemdeki gibi SSS d...nda iki s.ra norondan olu.mu.tur. 1. s.ra noronlar.n govdeleri SSS icinde bulunur ve buradan ald... uyar.lar. aksonlar. ile ikinci s.ra noronlara iletirler. .kinci s.ra hucrelerin govdeleri (paravertebral) sempatik gangliyonlarda bulunmaktad.r ve buradan ba.layan aksonlar. efektor hucreler uzerinde sonlan.r. Sempatik sistemde birinci s.ra (pregangliyonik) noronlar kolinerjik, ekrin ter bezlerine gidenler haric ikinci s.ra (post-gangliyonik) noronlar adrenerjiktir ve bu noronlar.n uyar.lmas. sonucu sinaptik aral..a norotransmitter olarak noradrenalin (NA) salg.lan.r. Adrenerjik noronlarda uyar.n.n iletimi 5 basamakta olu.ur. Bu sentezi yapan enzimler sinir govdesinde yap.l.r ve aksonlar.n ucuna kadar ta..n.r. Noradrenalin ise bu enzimlerin etkisiyle sinir ucunda sentezlenir. Uyar.n.n iletimi 1- Noradrenalin sentezi Tirozin, Na+ iyonu ile birlikte bir ta..y.c. sistemle hucre icine al.n.r. Tirozinhidroksilaz enzimi ile hidroksillenir ve L-dihidroksi fenilalanin (L-DOPA) olu.ur. Bu reaksiyon noradrenalin sentezinde h.z k.s.tlay.c. basamakt.r. Bu basamak a-metil paratirozin (metirozin) taraf.ndan tirozinhidroksilaz enziminin inhibisyonu vas.tas.yla bloke edilir. Olu.an DOPA, dopa dekarboksilaz ile dopamine donu.turulur (karbidopa, bu basama.. bloke eder). 2- Noradrenalinin vezikullerde depolanmas. Dopamin, aktif transport ile vezikul icerisine al.n.r. Bu pompaya vezikuler amin pompas. ad. verilir. Vezikuler amin pompas. rezerpin taraf.ndan bloke edilir. Vezikul icerisinde bulunan dopamin ƒÀ-hidroksilaz enzimi, dopamini noradrenaline cevirir. Vezikul icinde olu.an noradrenalin, ya serbest .ekilde bulunur (mobil noradrenalin havuzu) ya da 4 noradrenalin + 1 ATP .eklinde (yedek noradrenalin havuzu) .ekilde depo edilir. Ayr.ca vezikulun d...nda hucre sitoplazmas.nda da mobil noradrenalin havuzu bulunur (sitoplazmik noradrenalin havuzu) bu noradrenalin, hucre icine geri al.nm.. olan noradrenalindir. Noronal uyar.lar sadece vezikulleri bo.alt.rlar. Sitoplazmik mobil havuz noronal uyar.lardan etkilenmez. Vezikulun sinaptik aral..a bo.almas. s.ras.nda vezikul icinde bulunan dopamin ƒÀ-hidroksilaz enziminin bir k.sm. da sinaptik aral..a dokulur. Sinaptik aral..a dokulen dopamin ƒÀ-hidroksilaz daha sonra sistemik dola..ma gecer ve plazmada bulunur. Plazmadaki bu enzimin miktar. vucuttaki sempatik etkinli.in derecesini yans.t.r. Tiramin, dolayl. etkili bir sempatomimetik maddedir ve etkisini esas olarak sitoplazmik mobil havuzu bo.altmak suretiyle olu.turur. 3- Noradrenalin sal.verilmesi Aksiyon potansiyeli sinaps bolgesine ula..nca kalsiyum kanallar. ac.larak hucre icine Ca+2 dolar. Ca+2 konsantrasyonundaki art.. vezikullerin hucre zar.na yakla.mas.n. ve zara dokundu.u noktadan eriyerek iceri.ini sinaptik aral..a bo.altmas.n. sa.lar. Bu i.lem sayesinde noradrenalin sitoplazmada bulunan mono amino-oksidaz (MAO) enziminin y.k.c. etkisinden korunmu. olur. Bo.alan vezikul daha sonra yeniden kullan.lmak uzere membrandan ayr.l.r ve sitoplazmaya geri doner. Bu olay guanetidin, guanadrel, betanidin, debrisokin ve bretilyum taraf.ndan bloke edilir. 4- Reseptore ba.lanma Sal.verilen noradrenalin efektor hucre uzerindeki post sinaptik reseptore ya da sinir ucundaki presinaptik reseptorlere ba.lan.r. Presinaptik otoreseptorler sempatik sistemde ƒ¿2 ve ƒÀ2 tipindedir. 5- Noradrenalinin sinaptik aral.ktan uzakla.t.r.lmas. Sinaptik aral..a bo.alan noradrenalin buradan uc .ekilde uzakla.t.r.l.r I. Difuzyon yoluyla sistemik dola..ma gecebilir. II. KOMT (katekol-orto-metil transferaz) enzimi ile sinaptik aral.kta metabolize edilir. III. Na-K-ATPaz pompas. ile tekrar sinir hucresine geri al.n.r. 92 Bu geri al.n.ma re-uptake denir. Re-uptake'in iki tipi vard.r; uptake1 noradrenalinin sal.nd... sinir ucu taraf.ndan geri al.nmas.d.r ve aktif transport olay.d.r. Bu geri al.nma olay.na noronal uptake de denilir. Uptake2 ise noradrenalinin civardaki efektor ya da di.er hucreler taraf.ndan al.nmas.d.r ve ilkinden farkl. olarak aktif transport de.il, kolayla.t.r.lm.. difuzyondur. Bu uptake ekstranoronal uptake olarak da bilinir. Up-take1 (imipramin gibi trisiklik anti depresanlar, kokain ve amfetamin taraf.ndan inhibe edilirken, upta-ke2, glukokortikoidler, ostrojenik hormon ve ilaclar, fenoksibenzamin ve metanefrin ile inhibe edilir. 6- Norona geri al.nan noradrenalinin kaderi Hucre icine geri al.nan noradrenalin sitoplazmik havuzda toplan.r ve bir sonraki iletide kullan.lmak uzere vezikullere pompalan.r. Bu basamak vezikuler amin pompas.n. inhibe eden rezerpin taraf.ndan bloke edilir. Hucre icine geri al.nan noradrenalinin bir k.sm., aksonun ucundaki mitokondrilerde bulunan monoaminooksidaz (MAO) enzimi ile metabolitlerine parcalan.r, ortama vanilmandelikasit (VMA), metanefrin ve normetanefrin c.kar, en fazla olu.an metaboliti VMA'd.r. Dopamin son metaboliti ise homovalinikasittir (HVA). MAO enzimi tranilsipromin, fenelzin ve izokarboksazid gibi MAO inhibitorleri ile bloke edilir ve sempatik etkide bir art.. gozlenir. .ekil 2.6 Adrenerjik noronlarda ileti basamak 93 ADRENERJ.K RESEPTORLER Adrenerjik reseptorler, adrenalin, noradrenalin ve izoproterenole verdikleri yan.ta gore a ve b olmak uzere ikiye ayr.l.rlar. Alfa reseptorlerinin ƒ¿1 ve ƒ¿2 olmak uzere iki, beta reseptorlerinin ise ƒÀ1 (ƒÀ2 ve ƒÀ3 olmak uzere uc alt tipi bulunmaktad.r. Ba.ka bir katekolamin olan dopaminin de periferde D1 ve D2 olmak uzere iki adet reseptoru bulunmaktad.r. Tum adrenerjik reseptorler t.pk. muskarinik reseptorler gibi 7 transmembran geci.li ve G-proteinleri ile kenetli reseptorlerdir. Bu reseptorlerin 2. habercileri ise: ƒ¿1: Gq proteini ile kenetlidir ve aktive oldu.unda fosfolipaz C enzimini aktive eder. Bunun sonucunda IP3 ve DAG olu.umu ve hucre ici Ca+2 art... olur. ƒ¿2: Gi proteini ile kenetlidir ve adenilat siklaz. inhibe edip cAMP'yi azalt.r veya Ca+2 kanallar.n. kapat.r. ƒÀ1-2-3 : Gs proteini ile kenetlidirler ve adenilat siklaz. aktive edip hucre icinde cAMP'yi art.r.rlar. Adrenoseptorlerin da..l.m. ve etkileri ƒ¿1 adrenerjik reseptor Co.u damar duz kas. ¨ Kontraksiyon irisin radyal kas. ¨ Kontraksiyon (midriyazis) Pilomotor kaslar ¨ Pilomotor ereksiyon Mesane trigon ve prostat ¨ Kontraksiyon ƒ¿2 adrenerjik reseptor Adrenerjik ve kolinerjik sinir uclar. ¨ norotransmitter sal.n.m.n.n inhibisyonu Trombosit ¨ Agregasyon (zay.f) Pankreas beta hucresi ¨ .nsulin sal.n.m.n.n ª Ya. dokusu ¨ Lipolizin inhibisyonu ƒÀ1 adrenerjik reseptor SA du.um ¨ Pozitif kronotrop Atriyum myokard. ¨ Pozitif inotrop AV du.um ¨ Pozitif dromotrop His purkinje ¨ Pozitif batmotrop Ventrikul myokard. ¨ Pozitif inotrop Jukstaglomeruler hucre ¨ Renin sal.n.m.n ª ƒÀ2 adrenerjik reseptor Bron. duz kas. ¨ Gev.eme Uterus duz kas. ¨ Gev.eme GIS duz kaslar. ¨ Gev.eme KC, iskelet kas. damar duz kaslar. ¨ Gev.eme Hepatosit ¨ Glikojenoliz ve kana serbest glukoz geci.inde ª Pankreas alfa hucresi ¨ Glukagon salg.s.nda ª ƒÀ3 adrenerjik reseptor Ya. dokusu ¨ Lipoliz 94 D1 reseptoru Adenilat siklaz aktivitesini art.rarak hucre icinde cAMP duzeylerini art.r.r. Renal, mezenterik ve koroner damar yata.. ¨ Vazodilatasyon D2 reseptoru Adenilat siklaz aktivitesini azaltarak hucre icinde cAMP duzeylerini du.urur. Presinaptik sinir ucu ¨norotransmitter sal.n.m.n.n inhibisyonu Tablo 2.5: Sempatomimetiklerin reseptorler secicilikleri Katekolaminler Adrenalin ƒ¿1=ƒ¿2 ƒÀ1=ƒÀ2 Noradrenalin ƒ¿1=ƒ¿2 , ƒÀ1>>ƒÀ2 .zotroprotorenol ƒÀ1=ƒÀ2 >>>> ƒ¿ Dopamin D1=D2 >>ƒÀ>> ƒ¿ Dobutamin ƒÀ1>>ƒÀ2 >>>> ƒ¿ Di.erleri Fenilefrin ƒ¿1 >>ƒ¿2 >>>> ƒÀ Klonidin ƒ¿2 >>ƒ¿1 >>>> ƒÀ Terbutalin ƒÀ2 >> ƒÀ1 >>>> ƒ¿ 95 SEMPATOM.MET.KLER Sempatomimetik ilaclar, do.rudan etkililer (katekolaminler ve sempatomimetik aminler), dolayl. etkililer ve karma etkililer olmak uzere 3 k.s.mda incelenirler. Sempatomimetik ilaclar feniletilamin turevidirler. 1- DO.RUDAN ETK.L. SEMPATOM.MET.KLER Do.rudan (direkt) etkili bu maddeler adrenerjik reseptorlere ba.lanarak ve reseptoru uyararak etki gosteren maddelerdir. Kendi icinde katekolaminler ve katekolamin olmayan sempatomimetik aminler olmak uzere ikiye ayr.l.rlar. a) Katekolaminler: Gerek KOMT gerekse MAO taraf.ndan h.zla metabolize edilirler. G.S ve karaci.erde bulunan bu enzimlerle y.k.ld.klar. icin oral yoldan al.nd.klar.nda emilmezler ve etki gostermezler. Ayr.ca bu ilaclar parenteral uyguland.klar.nda da SSS'ne gecemezler. Adrenalin (AdrenalinR): SC, .M, IV, inhalasyon ve topikal olarak kullan.labilen bir ilact.r. Tum sempatik reseptor alt tipleri (ƒ¿1, ƒ¿2, ƒÀ1, ƒÀ2) uzerinde guclu etki olu.turdu.u icin di.er sempatomimetiklerden daha geni. etki kal.b.na sahiptir. i- KVS: Miyokardda (+) inotrop, SA ve AV du.umlerde (+) kronotrop etkilidir, sonuc olarak debiyi art.r.r (ƒÀ1). Cilt, mukoza ve ic organ damarlar.nda (ƒ¿1) vazokonstriksiyon yaparken karaci.er ve cizgili kas damarlar.nda (ƒÀ2) vazodilatasyon yapar. Sonucta sistolik kan bas.nc.n. art.r.p, diyastolik bas.nc. du.urur. Total periferik rezistans. (TPR) du.uk dozlarda azalt.r, yuksek dozlarda ise art.r.r. ii- Solunum sistemi: ƒÀ2 reseptorleri uyararak bron. duz kas.nda guclu bronkodilator etki yapar. iii- Hiperglisemik etki: Karaci.erde glukojenolizi art.r.r (ƒÀ2, ƒ¿1). Glukagon sal.n.m.n. art.r.r (ƒÀ2), insulin sal.n.m.n. ise azalt.r (ƒ¿2) ve kan .ekerini yukseltir. iv- Lipoliz: Adipoz dokuda hormon duyarl. lipaz enzimini aktive eder (ƒÀ3). Bu olay.n sonucunda depo edilen ya.lar parcalanarak enerji elde edilmesinde kullan.lmak uzere karaci.er ve di.er dokulara gonderilir. Periferde y.k.l.p karaci.ere do.ru ta..nan ya.lar, yuksek dansiteli lipoproteinler (HDL) olarak ta..nd... icin sempatik sistem ve adrenalin gibi ƒÀ3 adrenerjik reseptorleri uyarabilen sempatomimetikler HDL duzeyini art.r.r. LDL duzeyini ise azalt.rlar. Bu etkileri nedeniyle koroner arter hastalar.na veya lipid profili bozuk olan ki.ilere egzersiz onerilmektedir. Egzersiz s.ras.nda sempatik sistem aktive edilerek bu olay gercekle.ir ve LDL azal.rken, HDL ise art.r.lm.. olur. v- Goz: Akoz humor olu.umunu ƒÀ1 reseptorleri arac.l...yla art.r.rken ƒ¿1 reseptorleri arac.l...yla drenaj.n. azalt.r. Ancak gozde gercekle.en esas olay ise ƒ¿1 adrenerjik reseptorler uzerinden radyal kasta kas.lma olu.turarak midriyazise neden olmas.d.r. vi- Renin sal.n.m.: Bobrekte juksta glomeruler hucreler uzerinde bulunan ƒÀ1 ve ƒÀ2 reseptorleri ile renin sal.n.m.n. art.r.rken, ƒ¿1 ile azalt.r. vii- G.S: Tonus ve motiliteyi ƒ¿1, ƒ¿2 ve ƒÀ2 ile azalt.r. Sfinkterlerde a1 ile kas.lma yapar. Mide ve barsakta salg. bezleri a2 ve ƒÀ2 ile inhibe eder. Tedavide kullan.m.: Bronkospazm, glokom, anafilaktik .ok, lokal anestezi, kardiyak arrest, akut alerjik durumlar, anjioodem ve burun kanamas. gibi durumlarda (vazokonstriksiyon amac.yla) kullan.l.r. Yan Etkileri: Kan bas.nc. art..., aritmiler, pulmoner hipertansiyon ve buna ba.l. pulmoner odem, anksiyete. Kontrendikasyonlar.: Koroner kalp hastal..., konjestif kalp yetmezli.i, hipertiroidi, hipertansiyon, ta.iaritmiler, halotan anestezisi ve gebelik (fetuste kalp anomalileri olu.turabilir). Noradrenalin (LevophedR, ArterenolR): Tum damarlar. buzerek (ƒ¿1 ile) TPR'yi art.r.r (ƒÀ2 etkinli.i du.uk oldu.u icin iskelet kaslar. kan damarlar.nda belirgin vazodilatasyon olu.turamaz). Sistolik ve diyastolik kan bas.nc.n. yukseltir. Refleks olarak bradikardi geli.ir. E.er once atropin uygulan.p sonra noradrenalin verilirse ta.ikardi geli.ir. Noradrenalin bobre.e giden kan ak.m.n. azalt.r. .zoproterenol (izoprenalin) (AsteralR): (+) inotrop ve (+) kronotrop etkisiyle kalp debisini art.r.r. ƒÀ2 uzerinden dilatasyon yaparak TPR'yi du.urur (ƒ¿1 etkinli.i du.uk oldu.u icin kan damarlar.nda vazokonstriksiyon olu.turamaz). Sistolik kan bas.nc.n. hafif olarak yukseltirken (kalpteki ƒÀ1fler arac.l...yla), diyastolik bas.nc belirgin olarak du.er. H.zla olu.an guclu bronkodilatator etkisi vard.r. MAO'nun substrat. de.ildir, sadece KOMT ile inaktive edilir. 96 Dopamin (GiludopR, DopminR) Du.uk dozlar.nda once renal, mezenterik, koroner ve intraserebral damarlarda D1 reseptorlerini uyararak vazodilatasyona ve adrenerjik sinir ucunda bulunan D2 reseptorlerini uyararak noradrenalin sal.n.m.n.n inhibisyonuna yol acar. Daha yuksek dozlarda ise ƒÀ1, adrenerjik reseptorleri de uyararak (+) inotrop ve (+) kronotrop etki olu.turur. Boylece kardiyak debiyi art.r.r. Damarlar uzerine cok az etkilidir. Du.uk infuzyon h.z.nda kalbin oksijen tuketimini art.rmaks.z.n kas.labilirli.ini art.rabilir. Cok daha yuksek dozlarda ƒ¿1 adrenerjik reseptorleri de uyararak vazokonstriksiyon yapar. Du.uk dozlar.nda bobrek kan ak.m.n. art.rd... icin diuretik ve natriuretik etki gosterir. Beta adrenerjik reseptorleri uyard... dozda ise .ok tedavisinde kullan.l.r. Dijitale cevap vermeyen du.uk debili konjestif kalp yetmezli.i tedavisinde de kullan.labilir. Dobutamin (DobutrexR) Esas olarak kalptek ƒÀ1 reseptorlerini selektif olarak uyar.r ve ozellikle miyokard.n kontraktilitesini art.r.r (pozitif inotrop etkisi pozitif kronotrop etkisinden fazlad.r). Bunlar.n yan. s.ra venullerde konstriksiyon yaparak venoz donu.u art.r.r ve kalp debisinin daha da artmas.na neden olur. Bu etkisinden dolay. konjestif kalp yetmezli.i (akut) tedavisinde kullan.l.r. Ayr.ca MI sonras. geli.en konjestif kalp yetmezli.inde de, infarkt alan.n. geni.letmedi.i ve dijitallerden daha guclu (+) inotrop etki olu.turdu.u gosterilmi.tir. Dobutamin, dopaminerjik reseptorleri etkilemez. Fenoldopam D1 reseptor agonistidir ve baz. damarlarda periferik vazodilatasyon olu.turur. Bu nedenle hipertansif acillerde IV infuzyonla kullan.l.r. .bopamin Metildopaminin (epinin) butirikasit esteridir ve oral yoldan etkilidir. Emiliminin ard.ndan non-spesifik esterazlar arac.l...yla metildopamine donu.erek aynen dopamin gibi etki gosterir. b) Katekolamin Olmayan Sempatomimetik Aminler: KOMT ve MAO enzimlerine direncli olduklar. icin oral yoldan kullan.labilirler. Cok ce.itli endikasyonlarda ve de.i.ik uygulama yollar. ile kullan.l.rlar.Fenilefrin (Neo- SynephrineR) ƒ¿1 reseptorleri ƒ¿2'lere gore daha cok uyar.r. Katekolamin olmad... icin KOMT'la y.k.lmaz. TPR'yi belirgin derecede art.rarak kan bas.nc.n. yukseltir. Kalp uzerindeki etkisi belirgin de.ildir. Kan ba.mandaki art.. nedeniyle refleks bradikardi yapabilir. Hipotansif durumlarda kan bas.nc.n. art.rmak, paroksismal supraventrikuler aritmilerde kalp h.z.n. azaltmak amac.yla kullan.labilir. Ayr.ca nazal dekonjestan olarak ve oftalmolojide midriyatik olarak kullan.l.r. Atropin ve di.er antikolinerjiklerden farkl. olarak midriyazis yaparken siklopleji olu.turmaz. Tablo 2.6: Katekolaminlerin kardiyovaskuler yan.tlar. Kardiyovaskuler Yan.t Adrenalin Norad-renalin .zopro-terenol Cilt mukoza (ƒ¿) ªª ªª 0 .skelet kas. (ƒÀ2, ƒ¿) ª-ª ª «« Renal (ƒ¿, ƒÀ) ª ª « Splanknik (ƒ¿) «-ª ªª « TPR (ƒ¿, ƒÀ) «-ª ªªª «« Damar Direnci Venoz tonus (ƒ¿, ƒÀ) ª ª « Kalp h.z. (ƒÀ1) ª-« ««* ªªª Kontraktilite (ƒÀ1) ªª ª ªªª At.m hacmi ª 0-ª ª Kalp Kardiyak output ª « ªª Ortalama ª ªª ª Sistolik ªª ªª 0-« Diastolik «-ª ªª «« Kan Bas.nc. Nab.z bas.nc. ªª 0 ªª * Vagal refleks 97 Metoksamin (VasoxineR) ƒ¿1 ve ƒ¿2 reseptorleri, daha cok da ƒ¿1 reseptorlerini uyar.r. Etki kal.b. bak.m.ndan fenilefrine benzer. Kan bas.nc.n. yukseltir. SSS'ne gecmedi.i ve anesteziklerin duyarl. k.ld... kalbi etkilemedi.i icin halotana ba.l. olarak geli.en hipotansiyonu tedavi etmek icin kullan.l.r. Ayr.ca, fenilefrin gibi hipotansiyon ve paroksismal supraventrikuler ta.ikardilerin tedavisinde kullan.l.r. Hidroksiamfetamin Lipofilik olmad... icin SSS'ne giremez ve periferik etki olu.turur. Guclu a mimetik etkisi vard.r. Hipotansiyon tedavisinde ve gozde midriyatik olarak kullan.l.r. Etilefrin (EffortilR) Fenilefrinin turevidir. Ancak fenilefrinin tersine alfan.n yan. s.ra zay.f ƒÀ mimetik etki de gosterir. Presistemik eliminasyona u.rad... icin sadece parenteral yoldan (.V, .M, SC) kullan.l.r. Norfenefrin (NovadralR) Yap. ve etkileri bak.m.ndan fenilefrin ve etilefrine benzer. Presistemik eliminasyonu daha zay.ft.r, oral ve parenteral kullan.l.r. Oksedrin Kardiyovaskuler etkinli.i fenilefrine benzer ancak etki gucu 10 kat daha azd.r. Hipotansiyon tedavisinde SC veya .M kullan.l.r. Korbadrin (ƒ¿-metil noradrenalin) Lokal anestezik ilaclar.n icine vazokonstriksiyon yapmak amac.yla eklenir. Oktapamin Tiramin turevi bir ilact.r. Oral al.nd...nda barsaktaki MA-0 ile y.k.l.r. Antihipotansif olarak kullan.l.r. Nazal Dekonjestan Olarak Lokal Kullan.lan Sempatomimetik .laclar Etkileri klonidine benzer ve esas olarak ƒ¿2 reseptorlerini uyar.rlar, ancak lokal uyguland.klar.nda ƒ¿1 reseptorler uzerinden vazokonstriksiyon olu.tururlar. Bu ilaclar; nafazolin (PivanolR), tetrahidrozolin (BurnilR, VisineR), ksilometazolin (OtrivineR), oksimetazolin (.liadinR), indanozolin (FarialR), siklopentamin, tuaminoheptan, fenilpropanolamin (PPA), metilheksamin ve propilheksedrin gibi ilaclard.r. Klonidin (CatapressR) ƒ¿-metildopa (AlfametR) Guanfasin ve Guanabenz a2 agonistidirler. Santral uyar.yla vazomotor merkezi inhibe eder. SSS etkileri nedeniyle hipertansiyon tedavisinde kan bas.nc.n. du.urmek icin sempatolitik olarak kullan.l.rlar. Ayr.ca periferik presinaptik norondaki inhibitor ƒ¿2'leri uyararak sempatik de.arj. azalt.rlar. Akoz humor salg.s.n. azaltmak ve drenaj.n. art.rmak suretiyle goz ici bas.nc.n. du.urdu.u icin glokom tedavisinde lokal olarak da kullan.l.r. Alfa-metildopa kendisi etkili olamayan bir on-ilact.r. Adrenerjik noronda alfa-metilnoradrenaline (yalanc. norotransmitter) donu.erek etki kazan.r. Teratojenik potansiyeli olmad... icin gebede kullan.lan antihipertansif ilaclardan biridir. Ancak dopaminerjik noronlarda da alfa-metildopamine donu.erek domanierjik etkinli.i azalt.r ve Parkinson gibi tablo olu.turabilir. Prenalterol Etki mekanizmas. bak.m.ndan dobutamine benzeyen bir ilact.r ancak katekolamin de.ildir. Dobutamine ustunlu.u oral kullan.labilmesidir. Dijitale direncli ilerlemi. konjestif kalp yetmezli.i (KKY) olgular.nda kardiyostimulan olarak kullan.labilir. Ksamoterol Prenalterolle ayn. ozelliklere sahip ve kalp yetmezli.inde oral yoldan kullan.labilen kardiyostimulan bir ilact.r. ƒÀ1 reseptorler uzerinde parsiyel agonist etkili bir ilact.r; KKY'de sempatik etkinli.in az oldu.u istirahatte sempatomimetik etkinlik gosterirken, sempatik etkinli.in a..r. artt... egzersiz s.ras.nda k.smi sempatolitik etki gostererek sempatik etkinli.in belirli bir duzeyde kalmas.n. sa.lar. 98 Metaproterenol Kimyasal olarak izoproterenole benzemesine ra.men katekolamin de.ildir ve KOMT ile y.k.lmaz. Esas olarak ƒÀ2'leri etkiledi.i icin kalp uzerinde etkisi azd.r ve bronkodilatator olarak oral veya inhalasyonla kullan.l.r. Ritodrin (Pre-ParR) Miyometriyumdaki ƒÀ2 reseptorlerini selektif olarak uyararak uterusun gev.emesini sa.lar. Erken do.um eylemini durdurmak amac.yla tokolitik olarak kullan.l.r. Terbutalin (BricanylR) ve Salbutamo (VentolinR) Selektif ƒÀ2 agonistidirler. Esas olarak ast.m ve KOAH gibi durumlarda bronkodilator etkileri nedeniyle kullan.lan bu ilaclar, miyometriyumu gev.etici etkileri nedeniyle ayn. zamanda tokolitik olarak da kullan.labilirler. Salmeterol (SereventR, AstmeroleR), Formeterol ve Fenoterol Terbutalin ve salbutamol gibi selektif ƒÀ2 agonistidirler. Oral veya inhalasyon yoluyla ast.m ve KOAH tedavilerinde kullan.l.rlar. Nilidrin Selektif ƒÀ2 agonisti bir ilact.r ancak etkisini esas olarak damar duz kaslar. uzerinde gosterir. Periferik arter hastal.klar.nda (Burger, kladikasyo) vazodilator olarak kullan.l.r. Ancak cilt damarlar.nda ƒ¿1 hakim oldu.u icin Reynaud hastal...nda etkisi du.uktur. 2- DOLAYLI ETK.L. SEMPATOM.MET.KLER: Presinaptik sinir ucuna girerek buradan noradrenalin sal.n.m.na neden olurlar veya sal.nm.. olan noradrenalinin akson ucuna geri-al.m.n. bask.larlar. Postsinaptik reseptorlere do.rudan etkileri yoktur. Amfetamin Periferik olarak sempatik sinir ucundan katekolaminlerin sal.nmas.n. sa.lar. Buna ek olarak da noradrenalinin uptake-1 ile norona donmesini onleyerek sinaptik aral.ktaki konsantrasyonunu art.r.r. Sonuc olarak dolayl. yoldan ƒÀ1leri ve damarlarda a reseptorleri uyar.r. TPR art...na ba.l. olarak kan bas.nc.n. yukseltir. Kalpte stimulan etkilidir, at.. hacmini art.r.r. Refleks olarak bradikardi olu.turur. Mesanede sfinkter tonusunu art.rarak i.eme guclu.u olu.turur. SSS'de psikomotor stimulan ve i.tah kesici etkisi vard.r ancak bu etkisini dopaminerjik noronlardan dopamin sal.n.m.na neden olarak gosterir. Ancak SSS'nde olu.turdu.u etkileri nedeniyle suistimal edilen bir maddedir ve tedavi amac.yla kullan.m. yoktur. Metamfetamin Du.uk dozlarda sadece SSS stimulasyonu olu.turur, ancak yuksek dozlarda verildi.inde ise kalbi stimule ederek kalp debisini art.r.r. Cizgili kas ve renal kanlanmay. art.r.r. Suistimal edilen bir ba.ka maddedir. Kokain Lokal anestezik olarak kullan.ma giren kokain, santral sinir sisteminde ve periferde noradrenalin ve dopamin etkinli.ini art.rmas. ve ofori olu.turmas. nedeniyle suistimal edilmi.tir. Sempatik sinir ucunda noradrenalin geri-al.m.n. (uptake.) inhibe eder. Dolayl. sempatomimetik etki gosterir. SSS'de amfetamin benzeri (dopamin uzerinden) etkileri vard.r. Tiramin Amfetamin gibi sinir ucundan noradrenalin sal.nmas.na neden olur. Yap.ca dopamin, noradrenalin ve adrenalin gibi bir katekolamin olan tiramin, normalde tirozin metabolizmas.n.n bir yan urunu olarak vucutta da olu.abilir. Ayr.ca peynir, bira, .arap gibi fermente g.dalarda ve cikolata, tavuk karaci.eri ve mayada bulunur. G.S ve karaci.erde bulunan MAO ile h.zla metabolize edildi.i icin oral yoldan al.nd...nda vucuda girip etki gosteremez. Ancak MAO inhibibitorleri ile birlikte bu g.dalar al.nd...nda barsak, karaci.er ve akci.erde bol miktarda bulunan MAO enzimlerince metabolize edilemez ve sinaptik aral..a kadar ula..r. Akson ucunda yer alan geri-al.m pompas. tiramini di.er katekolaminler gibi norona al.r. .ceri giren tiramin ise sitoplazmik mobil noradrenalin havuzunu sinaptik aral..a bo.alt.r ve ciddi vazopressor ataklara ve hipertansif krize yol acabilir. Bu nedenle ilac olarak kullan.lmaz. 99 Trisiklik antidepresanlar .mipramin, amitiriptilin ve di.er trisiklik antidepresanlar istenilen etkilerini SSS'de noradrenalin ve serotonin geri-al.m.n. inhibe ederek gosterirler. Ancak periferde adrenerjik sinir ucunda noradrenalin geri-al.m.n. da inhibe ederek dolayl. sempatomimetik etki gosterirler. Bu nedenle ta.ikardi, kab.zl.k, midriyazis gibi yan etkilere neden olurlar. Ancak ayn. zamanda alfa-bloke edici etki de gosterdikleri icin kan bas.nc.n. du.ururler (sempatolitik etki) ve yan etki olarak hipotansiyon olu.tururlar. 3- KARMA ETK.L. SEMPATOM.MET.KLER Hem presinaptik sinir ucundan noradrenalin salg.lanmas.na neden olarak dolayl. etki gosterirler hem de postsinaptik reseptorleri do.rudan uyar.rlar. Efedrin (EphedrinR - Efedrin-ArsanR): Presinaptik uctaki etkisiyle noradrenalin sal.n.m.na neden olur (dolayl. etkisi), ayr.ca postsinaptik ƒÀ2 adrenerjik reseptorleri de do.rudan uyar.r (do.rudan etki). Noradrenalin ile adrenalin aras.ndaki en temel fark noradrenalinin ƒÀ2 adrenerjik reseptorlere afinitesinin du.uk olmas.d.r. Bu nedenle efedrinin etki kal.b. adrenaline benzer (noradrenalin .ahm.m. ile dolayl. yoldan ƒ¿1+ƒ¿2+ƒÀ1 uyar.s. + do.rudan post sinaptik ƒÀ2 uyar.lmas. = adrenalin etkisi) ve ƒÀ2 uzerindeki etkisi nedeniyle ast.m profilaksisinde klullan.l.r. Efedrin KOMT ve MA-0 taraf.ndan metabolize edilmez ve bu yuzden etkisi uzun surer. SSS'ne kolayca gecebilir ve de.i.meden idrarla at.l.r. Kardiyak stimulasyon ve vazokonstriksiyon ile kan bas.nc.n. yukseltir. Bronkodilator etkisi daha yava. ortaya c.kar. Ast.m profilaksisinde kullan.l.r, ancak sadece oral yoldan kullan.ld... icin akut atak s.ras.nda yararl. de.il. Ancak adrenealinden farkl. olarak SSS'ine gecer ve santral etki de olu.turur. SSS'ndeki etkileri sonucunda uyan.kl... ve atletik performans. art.r.rken, yorgunlu.u ve uykuyu ise azalt.r. Hem kendisi hem de psodoefedrin turevi nazal dekonjestan olarak da kullan.l.r. Metaraminol (AraminumR) Etki kal.b. noradrenaline benzer ƒ¿1+ƒ¿2+ƒÀ1). TPR'yi ve miyokard.n kontraktilitesini art.r.r. Ayr.ca adrenerjik sinir ucuna gecerek yalanc. norotransmitter olarak noradrenalinin yerini alabilir. Hipotansif durumlarda antihipotansif olarak kullan.l.r. Ailesel Akdeniz ate.inde (FMF) nobet olu.turdu.u icin bu hastal...n te.hisinde de kullan.l.r. 100 SEMPATOL.T.KLER De.i.ik mekanizmalar arac.l...yla sempatik etkileri azaltan ilaclar dort grupta incelenirler: . Alfa adrenerjik reseptor blokerleri . Beta adrenerjik reseptor blokerleri . Adrenerjik noron blokerleri . Santral etkili sempatolitikler Reseptor blokerleri, adrenerjik reseptorlere ba.lanmalar.na ra.men hucre icinde reseptor uyar.s.na ba.l. etkiler ortaya c.karmazlar. Bu ilaclar reseptorlere geri donu.umlu veya geri donu.umsuz olarak ba.lan.rlar ve bloke ettikleri reseptorler uzerinde endejon katekolaminlerin etki gostermelerini engelleyerek sempatolitik etki gosterirler. Tablo 2.7: Adrenerjik reseptor blokerleri ve etkiledikleri reseptorler .LAC Reseptor Afinitesi Prazosin Terazosin, Doksazosin, Alfuzosin ƒ¿1 >>>ƒ¿2 Fenoksibenzamin ƒ¿1 > ƒ¿2 Fentolamin, Talazolin ƒ¿1 = ƒ¿2 Alfa Blokerler Yohimbin, Korinantin ƒ¿+ƒÀ Labetalol, Karvadilol ƒÀ1 = ƒÀ2 . ƒ¿1 > ƒ¿2 Seliprolol, Esmolol, Metoprolol, Bisoprolol, Atenolol, Betaksolol, Asebutolol, Nebivolol Alprenolol ƒÀ1 >>> ƒÀ2 Propranolol, Timolol, Nadolol, Karteolol, Penbutolol, Pindolol, Tertalol, Sotalol, Oksprenolol, Karvedilol, Labetalol ƒÀ1 = ƒÀ2 Beta Blokerler Butoksamin ƒÀ2 >>> ƒÀ1 I. ƒ¿ Adrenerjik Reseptor Blokaj. Yapanlar Damarlar.n normal sempatik uyar.s. ƒ¿1 reseptorler uzerinden sa.land... icin bu reseptorlerin blokaj. damarlarda sempatik tonusun azalmas.na ve TPR'nin du.mesine neden olur. Genel olarak ƒ¿ blokerler damar tonusunu azaltt.klar. icin ani kan bas.nc. du.mesi, senkop, postural hipotansiyon ve refleks ta.ikardiye neden olurlar. Fenoksibenzamin (DibenzyranR) Oncelikle ƒ¿1 daha sonra da ƒ¿2 reseptorlere kovalent olarak ba.lan.r. Geri donu.umsuz (non-kompetitif) blokaj yapar. .lac etkisinin gecmesi icin yeni reseptor sentezlenmesi gerekti.i icin verilen tek doz ilac.n etkisi 24 saat kadar surer. .lac.n kendisi aktif de.ildir (on-ilac) ve etkisinin ba.lamas. icin once aktif metabolitinin olu.mas. gerekmektedir. Fenoksibenzaminle ƒ¿ reseptorler bloke edildikten sonra adrenalin uygulan.rsa adrenalinin sadece ƒÀ reseptorler uzerindeki etkisi olu.up (ƒÀ2 arac.l... ile vazodilatasyona ikincil) kan bas.nc. du.er. Alfa reseptorlerinin blokaj. ile meydana gelen hipotansiyon sonucu sempatik sistemin devreye girmesi ve kalp uzerinde beta reseptorlerin uyanlmas.yla refleks ta.ikardi gozlenir. Klinikte kullan.m. sadece feokromasitoma ile s.n.rl.d.r. Yan etki olarak postural hipotansiyon, burun t.kan.kl..., bulant., kusma ve ejekulasyon inhibisyonu yapar. Fentolamin (RegitinR) ve Talazolin Fenoksibenzaminden farkl. olarak ƒ¿1 ve ƒ¿2 adrenerjik reseptorleri kovalent de.il kompetitif olarak bloke ederler. Etkileri aynen fenoksibenzamin gibidir. Postural hipotansiyona neden olurlar. Feokromasitoman.n te.his ve tedavisinde (kan bas.nc.n. kontrol etmek icin) kullan.l.rlar. 101 Prozosin (MinipressR), Terazosin (HytrinR), Doksazosin (CarduraR) ve Alfuzosin ƒ¿1 reseptorlerini selektif ve kompetitif olarak bloke ederler. TPR'nin azalmas.na ba.l. olarak kan bas.nc.n. du.ururler ve hipertansiyon tedavisinde kullan.l.rlar. En uzun etki suresi olan doksazosindir. Arter ve venlerde dilatasyon yaparlar. .lk doz senkobuna neden olabilirler. Bunu onlemek amac.yla ilk doz, normal dozun ucte biri ya da dortte biri kadar verilir ve gece yatmadan uygulan.r. Ayr.ca Reynaud fenomeni, konjestif kalp yetmezli.i ve prostat hipertrofisi tedavisinde cerrahiye alternatif olarak kullan.l.rlar (mesane boynu ve prostattaki kas tonusunu azaltarak idrar c.k...n. kolayla.t.r.rlar). Yan etkileri ise ortostatik hipotansiyon, ta.ikardi, vertigo, impotans, ba. a.r.s., nazal konjesyon ve uyku halidir. Labetalol (TrandateR) ve Karvedilol (DilatrendR) ƒ¿1 ve nonselektif ƒÀ bloke edici ilaclard.r, ƒ¿1 blokaj. ile TPR'yi azalt.rken ƒÀ blokaj. ile de kalbin at.. h.z.n. ve kontraktilitesini azalt.rlar. .ndoramin: Selektif ƒ¿1 bloke edici bir ilact.r. Urapidil: Selektif ƒ¿1 bloke edici etkisinin yan. s.ra serotonin 5-HT1A agonistik etki gosterir. ƒÀ1 reseptorleri uzerine de zay.f antagonistik etkisi vard.r. Yohimbin ve Korinantin Selektif ƒ¿2 blokeridir. Presinaptik ƒ¿2 reseptorlerini bloke ederek norotransmitter sal.verilmesini art.r.r (ƒ¿2 reseptorlerinin uyar.lmas. negatif feed-back inhibisyon olu.turur ve norondan noradrenalin sal.n.m. azal.r, ƒ¿2 blokerler, inhibisyonu inhibe ederek noradrenalin sal.n.m.n. art.rabilir ve sempatomimetik etki gosterebilirler). Klonidinin antihipertansif etkini antagonize ederler SSS'inde stimulan etkilidir. Erektil impotans tedavisinde kullan.l.r. Ergot Alkaloidleri Ergot alkaloidleri ƒ¿ adrenerjik, serotonerjik ve dopaminerjik reseptorler uzerinde karma..k etki gosterirler. Doza, ko.ullara ve etki yerine gore agonist, parsiyel agonist ya da tam antagonist gibi davran.rlar, ayr.ca damar ve uterus duz kas. uzerinde kas.c. etki gosterirler. Du.uk dozlarda ise damarlardaki ƒ¿ reseptorler blokeri etkinlik gosterirler. Do.al alkaloidler icinde ƒ¿ antagonistik etki en belirgin olarak ergotoksinde bulunmaktad.r. Ancak yar. sentetik turevleri olan dihidroergotoksin ve dihidroergotamin ƒ¿ reseptorlerini en kuvvetle bloke eden ilaclard.r fakat etkileri selektif olmad... icin tedavi yonunden fazla bir onemleri yoktur. SSS'nde vazomotor merkezde bulunan ƒ¿2 reseptorleri uzerine agonistik etki gostererek santral sempatolitik etki de gosterirler (klonidin benzeri etkinlik). Ayn. etkiyi periferik adrenerjik sinir uclar.nda da gostererek noradrenalin sal.n.m.n. azalt.rlar. Bu etkileri yuzunden vazokonstriktor olmad.klar. dozlarda dahi bradikardi yaparlar. SSS'nde kemoreseptor tetik bolgesinde (CTZ) D2 reseptorlerini aktive ederler. Vazomotor merkezde sempatik etkinli.i azalt.rken vagus cekirde.inde ise parasempatik etkileri art.r.rlar. II- ƒÀ-Adrenerjik Blokaj Yapan .laclar Klinikte kullan.lan butun ƒÀ blokerler kompetetif blokaj yaparlar. Non-selektif olanlar hem ƒÀ1 hem de ƒÀ2 reseptorleri bloke ederken (kardiyo) selektif olanlar ƒÀ1 reseptorleri daha yuksek afinite ile bloke eder. Hipertansiyonda kan bas.nc.n. du.ururler ancak ƒ¿ blokaj. yapmad.klar. icin damardaki normal sempatik aktivite devam eder ve postural hipotansiyon ve refleks ta.ikardi olu.turmazlar. b blokerler esansiyel hipertansiyon, angina pektoris, supraventrikuler ta.iaritmi, idiyopatik subaortik stenoz (.HSS), kalp yetmezli.i gibi kardiyovaskuler hastal.klarda kullan.lmalar.n.n yan. s.ra glokom migren, hipertiroidi, esansiyel tremor, anksiyete gibi kalp d... hastal.klarda tedavi veya profilaksi amac.yla kullan.l.rlar. Klinik kullan.ma ilk girmi. olan ƒÀ bloker non-selektif propranololdur. Propranolol, prototip kabul edilerek di.erleri bundan turetilmi.tir. Etkileri i- KVS: (-) inotrop, (-) kronotrop etkilidirler ve kalp debisini azalt.rlar. Bu etkileri ile kalbin oksijen tuketimini de azalt.rlar. SA ve AV du.um aktivitesi bask.lan.r ve bradikardi olu.tururlar. Periferik damarlarda (ozellikle ekstremitelerde) ƒÀ2 reseptorlerini de bloke ettikleri icin vazokonstriksiyon yaparlar (ozellikle non-selektif olanlar). Kan bas.nc.n.n du.mesine ba.l. olarak sempatik sistemin damarlardaki ƒ¿ reseptorleri uzerinden aktive olmas. da vazokonstriksiyonu art.r.r. Kalp debisinin azalmas.na ve periferik vazokonstriksiyona ba.l. olarak perifere (ozellikle de ekstremitelere) giden kan ak.m. azal.r. KVS'in duzenlenmesinde kalbin uyar.lmas. kan bas.nc.n.n olu.umu icin primer oneme sahip oldu.u icin net etki olarak kan bas.nc.nda azalma olur. 102 Bobrekte renin sal.n.m.n. azalt.p, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin etkilerini de dolayl. olarak bask.larlar ve kan bas.nc.n. net olarak du.ururler. SA ve AV du.umlere olan etkileriyle supraventrikuler aritmileri durdurabilirler. ii- Di.er etkileri: Bron.lardaki ƒÀ2 reseptorlerin blokaj. sonucu bronkokonstriksiyon olu.tururlar. Bu etki ƒÀ bloker kullanan tum insanlarda gorulur. Bunun bir sonucu olarak atletik performans. azalt.rlar Ancak duyarl. ki.ilerde (KOAH ve ast.m) bronkospazma neden olarak ata.. ba.latabilirler. Kan bas.nc.n.n du.mesine ve perifere giden kan.n azalmas.na ba.l. olarak bobrek kan ak.m.n. da azaltt.klar. icin su ve Na+ tutulumuna sebep olurlar. Glikojenoliz ve glukagon sal.n.m.n. azalt.rlar, bu yuzden diyabetiklerde ozellikle insulin enjeksiyonu s.ras.nda a..r hipoglisemi ortaya c.kabilir ayr.ca hipoglisemi sonucu ortaya c.kan sempatik de.arj. bask.lad.klar. icin hipoglisemi belirtileri maskelenebilir. Bu yuzden diyabetiklerde b blokerler kullan.ld...nda kan .ekeri iyi takip edilmelidir. Kronik kullan.mlar.nda VLDL miktar.n. art.r.p, HDL miktar.n. azalt.rlar (koroner arter hastal... ac.s.ndan risk olu.tururlar). Endikasyonlar. Hipertansiyon . Angina pektoris: Kalbin 02 ihtiyac.n. azalt.rlar. . Miyokard infarktusu: gecirmi. ki.ilerde ikinci kalp krizinden korurlar, M1 sonras. hemen verilirse infarktus alan.n. kucultur ve iyile.mesini kolayla.t.r.r (M1 s.ras.nda dola..ma fazla miktarda sal.nan katekolaminlerin miyokard.n 02 tuketimini art.r.c. etkisini bloke ederler). . Supraventrikuler ta.ikardi: Sempatik etkinli.in rol oynad... supra ventrikuler aritmileri oldukca etkin bir .ekilde duzeltirler. . Kullan.lmalar. paradoks gibi gorunse de evre 2 ve 3 konjestif kalp yetmezli.inde kullan.labilirler. Tedavinin ba..nda kalp debisi daha da azal.r ancak haftalar icinde kalbin performans. giderek artar. Ancak KKY tedavisinde sadece metoprolol, bisoprolol ve karvadilol sadece du.uk dozlarda kullan.l.r. Propranolol KKY'de kontrendikedir. . .HSS: Aort kapa.. alt.ndaki dar segmenti gev.eterek kan.n c.k...n. rahatlat.rlar. . Glokom: Akoz humor salg.s.n. azalt.rlar. (Propranolol, Metoprolol ve Timolol) . Migren: Ataklar.n s.kl... ve .iddetini azalt.rlar. . Hipertiroidi: Kalp uzerinde artm.. sempatik etkiyi azalt.rlar ve ta.ikardi ile kan bas.nc. art...n. engellerler. . SSS'ndeki etkileri nedeniyle anksiyeteyi azalt.p anksiyolitik etki gosterirler. Ayr.ca esansiyel tremor, lityum gibi ilaclar.n kullan.m. s.ras.nda gozlenen tremorlar. onlerler. Hatta bu etkileri nedeniyle baz. spor dallar.nda (okculuk, at.c.l.k) doping olarak suistimal edilirler. Kontrendikasyonlar. . Ast.m ve KOAH . Diyabet . Periferik arter hastal.klar. . A..r (evre 4) kalp yetmezli.i . Bradiaritmiler . Dislipidemiler . Hipotansiyon . AV blok . Depresyon . Feokromasitomada tek ba..na kullan.mlar. . Variant (prinzmetal) angina pectoris 103 Yan etkileri Hipotansiyon, bradikardi, yorgunluk hissi ve uyku hali. Bronkokonstriksiyon (ast.m ve KOAH'ta kontrendike), aritmi (uzun sureli ƒÀ bloker tedavisi s.ras.nda reseptorlerde up-regulasyon olur ve ilac.n birden kesilmesiyle a..r. bir sempatik uyar. olur ve angina, ciddi aritmi ve .iddetli kan bas.nc. art... ortaya c.kar). Cinsel i.lev bozuklu.u (cinsel i.levler esas olarak ƒ¿ reseptorler ile duzenlenmesine ra.men bilinmeyen bir mekanizmayla i.lev bozuklu.u olu.abilir). Metabolizma bozukluklar. (diyabetiklerde hipoglisemi olu.umunu kolayla.t.r.rlar ve hipoglisemi belirtilerini bask.larlar). .lac etkile.meleri Metabolize olmalar.n. yava.latan simetidin, furosemid ve klorpromazin antihipertansif etkilerini art.r.rken, barbituratlar, fenitoin ve rifampin metabolize olmalar.n. art.rarak antihipertansif etkilerini azalt.rlar. Propranolol: Non-selektif beta blokerdir. Tum ƒÀ blokerlerin prototipidir. Non-selektif beta blokerler . Karteolol (KarteolR) . Propranolol (DideralR) ProderalR) . Timolol (TimopticR) . Nadolol (BetadolR) . Labetalol (TrandateR) . Penbutolol . Tertalol (ArtexR) . Pindolol (ViskenR) . Sotalol (DarobR), TalozinR) . Oksprenolol . Karvedilol (DilatrendR) Hem ƒÀ1 hem de ƒÀ2 uzerinde blokaj olu.tururlar. Etkileri propranolole gore daha potenttir. Timolol akoz humor sentezini azalt.r oftalmolojide glokom tedavisinde kullan.l.r. Yar.lanma omru en uzun ƒÀ bloker nadololdur. Selektif ƒÀ1 blokerler . Seliprolol . Esmolol . Nebivolol (VasoxenR) . Betaksolol . Atenolol (TensinorR, NottanR) . Bisoprolol (Concorv) . Asebutolol (PrentR), . Metoprolol (LopresorR, BelocR) . Alprenolol Klasik beta blokerlerin ƒÀ2 blokaj.na ba.l. olan yan etkileri azaltmak amac.yla geli.tirilmi.lerdir. Bron. ve periferik ƒÀ2'leri etkilemedikleri icin non-selektif ƒÀ blokerlerin yan etkileri olan el ve ayakta u.ume ve bronkokonstriksiyon gibi yan etkiler gorulmez ya da daha az gorulur. Hipoglisemiye yol acmad.klar. icin diyabetiklerde (dikkatli bir .ekilde) kullan.labilirler. ƒÀ1 reseptorleri, ƒÀ2 reseptorleri bloke ettikleri dozun 50-100 de biri dozda bloke ederler. Angina pektoriste egzersize tolerans. art.r.rlar. Yar.lanma omru en k.sa ƒÀ bloker esmololdur (t1/2=8-10dk.) 104 .SA (+) beta blokerler . Seliprolol, . Oksprenolol, . Labetalol, . Asebutolol, . Karteolol, . Penbutolol . Pindolol Beta adrenerjik reseptorler uzerinde parsiyel agonistik etkileri vard.r. ƒÀ1 ve ƒÀ2 reseptorleri zay.f olarak uyarabilirler (seliprololun parsiyel agonistik etkisi ise ƒÀ2 uzerinedir). Klinikte bu etki intrinsik sempatomimetik aktivite (.SA) olarak ifade edilir. Kalp at.m h.z. ve kalp debisi uzerine etkileri di.er beta blokerlere gore daha du.uktur. Metabolik olaylara etkileri zay.ft.r. Orta derecede bradikardisi olan hipertansif hastalarda kullan.l.r. .SA's. en fazla olan pindololdur. Selektiflik ISA (+) Lokal Anestezik Etki Ya.da Cozunurluk Yar.lanma Omru (s) Biyoyararlan.m (%) Asebutolol ƒÀ1 + + Az 3-4 50 Atenolol ƒÀ1 - + Az 6-9 40 Betaksolol ƒÀ1 - Az Az 14-22 90 Bisoprolol ƒÀ1 - - Az 9-12 80 Esmolol ƒÀ1 - - Az 10 dk *0 Karteolol Yok + - Az 6 85 Karvedilol Yok - - **VY 6-8 25-35 Labetalol Yok + + Orta 5 30 Metoprolol ƒÀ1 - + Orta 3-4 50 Nadolol Yok - - Az 14-24 35 Penbutolol Yok + - Cok 5 >90 Pindolol Yok + + Orta 3-A 90 Propranolol Yok - + Cok 3-6 30 Seliprolol ƒÀ1 + - **DY 4-5 70 Sotalol Yok - - Az 12 90 Timolol Yok - - Orta 4-5 50 105 Labetalol ve Karvedilol ƒ¿1 + non-selektif ƒÀ bloker etkileri vard.r. ƒÀ blokaj yaparken ayn. zamanda periferik damar direncini de azalt.rlar. Periferik damar direncinin artmas.n.n istenmedi.i, ileri ya.taki hipertansiyon hastalar.nda kullan.l.rlar. Labetalol gebelikte ortaya c.kan hipertansiyonda hidralazine alternatif olarak kullan.labilir. III. Adrenerjik Norondan Norotransmitter Sal.verilmesini Bask.layan .laclar (Adrenerjik Noron Blokerleri) Rezerpin (SerpasilR, RegretonR): Biyolojik aminlerin (noradrenalin, dopamin, serotonin) sitoplazmadan depo vezikullerine ta..nmalar.n. engeller. Noradrenalin, depolar. tamamen bo.al.r cunku MAO sitoplazmadaki noradrenalini parcalar. Kan bas.nc.n. du.ururken, kalp h.z. ve debiyi de azalt.r. Yan etki olarak ortostatik hipotansiyon, sedasyon, ciddi depresyon, asit salg.s.nda art.. (peptik ulser), G.S motilitesinde art.., ejakulasyonun inhibisyonu ve hiperprolaktinemi yapar. Ancak dopaminerjik noronda dopaminerjik etkiyi bask.layarak Parkinson benzeri tabloya, serotonerjik noronlarda da serotonerjik etkiyi bask.layarak depresyon ve intihar e.ilimine neden olabilir. Bu nedenle klinikte kullan.m. fazla de.ildir. Guanetidin (.smetinR) Guanedrel, Debrisokin, Betanidin ve Bretilyum: Adrenerjik noronlarda vezikullerden noradrenalinin sal.verilmesini inhibe ederler. Kokain Noradrenalin geri al.m.n. (uptake-1) inhibe eder. .lk etkisi sinaptik aral.kta noradrenalin birikimine ba.l. sempatomimetik etkidir ancak noronun noradrenalin kayna.. olan geri-al.m yolu inhibe edildi.i icin uzun donemde sempatolitik etki yapar. IV. Santral Etkili Sempatolitikler Klonidin (CatapressR) ƒ¿-metildopa (AlfametR) Guanfasin ve Guanabenz ƒ¿2 agonistidirier Santral uyar.yla vazomotor merkezi inhibe eder. SSS etkileri nedeniyle hipertansiyon tedavisinde kullan.l.r. Ayr.ca periferik presinaptik norondaki inhibitor ƒ¿2'leri uyararak sempatik de.arj. azalt.r. Akoz humor salg.s.n. azaltmak ve drenaj.n. art.rmak suretiyle goz ici bas.nc.n. du.urdu.u icin glokom tedavisinde lokal olarak kullan.l.r. Klonidin SSS'nde opioid benzeri analjezik etki gosterir ve bu nedenle hem klonidin hem de benzeri olan lofeksidin opioid yoksunluk sendromu belirtilerini azaltmak amac.yla da kullan.labilir. Bir ba.ka benzeri olan tizanidin (SirdaludR) ise medulla spinaliste etki gosterir ve santral etkili kas gev.etici olarak kullan.l.r. Metildopa bir on-ilact.r ve yalanc. norotransmitter etkilidir. Teratojen etki gostermedi.i icin gebelikte eklampsi ve preeklampsi tedavisinde kullan.labilir. 106 ENDOKR.N S.STEM FARMAKOLOJ.S. GENEL B.LG.LER Hormonlar kimyasal yap.lar.na gore uc gruba ayr.l.rlar: 1) Peptid hormonlar: Peptid yap.l. ve de.i.ik say.da aminoasitten olu.mu. hormonlard.r. Suda cozunur ozellik gosterirler. Plazma proteinlerine genellikle ba.lanmaz veya az ba.lan.rlar. Ya.da erir ozellikleri olmad... (ya da cok az oldu.u) icin SSS'ne ve hucre icine gecemezler. Eliminasyon yar. omurleri genellikle k.sad.r. Bu hormonlar; CRH, GHRH, TRH, GnRH, FSH, LH, TSH, ACTH, MSH, ADH, GH, PTH, somatostatin, prolaktin, oksitosin, insulin, glukagon, kalsitonin, relaksin, inhibin, eritropoetindir. 2) Steroid hormonlar: Hepsi kolesterolden sentezlenirler ve ya.da cozunurler. Suda cozunurlukleri az olduklar. icin plazmada proteinlere ba.lanarak ta..n.rlar. Eliminasyon yar. omurleri peptid yap.l. hormonlara gore genellikle daha uzundur. SSS'ne ve hucre icine gecebilirler. Bu hormonlar; kortizol, aldosteron, testosteron ve adrenal androjenler, ostrojenler ve progesterondur. Endokrin sistemi olu.turan yap.lar 3) Aminoasit yap.l. hormonlar: Tiroid hormonlar. (T3-T4) ve katekolaminler (adrenalin, dopamin noradrenalin) aminoasit hormonlard.r. Hepsi de tirozin aminoasidinden sentezlenirler. Tiroid hormonlar. ya.da cozunurken, katekolaminler ise suda cozunur ozellik gosterir. T4 hem plazma proteinlerine en cok ba.lanan hem de en uzun etkili hormondur (t1/2=7 gun). Adrenalin ise en k.sa etkili hormondur (t1/2<1 data-blogger-escaped--="" data-blogger-escaped--sorbinil="" data-blogger-escaped--statu="" data-blogger-escaped-.="" data-blogger-escaped-.artlarda="" data-blogger-escaped-.ekilde="" data-blogger-escaped-.eklinde="" data-blogger-escaped-.kinci="" data-blogger-escaped-.lac="" data-blogger-escaped-.laclar="" data-blogger-escaped-.nhibitorler.="" data-blogger-escaped-.nsul.n="" data-blogger-escaped-.nsulin="" data-blogger-escaped-.nsuline="" data-blogger-escaped-.nsulinin="" data-blogger-escaped-.ntravenoz="" data-blogger-escaped-.v="" data-blogger-escaped-.zofan="" data-blogger-escaped-1-="" data-blogger-escaped-1.="" data-blogger-escaped-107="" data-blogger-escaped-108="" data-blogger-escaped-109="" data-blogger-escaped-110="" data-blogger-escaped-111="" data-blogger-escaped-112="" data-blogger-escaped-113="" data-blogger-escaped-114="" data-blogger-escaped-115="" data-blogger-escaped-12-jun="" data-blogger-escaped-12-oct="" data-blogger-escaped-14-oct="" data-blogger-escaped-16-24="" data-blogger-escaped-1980="" data-blogger-escaped-1="" data-blogger-escaped-2-="" data-blogger-escaped-2.="" data-blogger-escaped-20="" data-blogger-escaped-24-dec="" data-blogger-escaped-24="" data-blogger-escaped-28.="" data-blogger-escaped-29.="" data-blogger-escaped-2="" data-blogger-escaped-3-="" data-blogger-escaped-35-40="" data-blogger-escaped-35="" data-blogger-escaped-36-72="" data-blogger-escaped-36="" data-blogger-escaped-3="" data-blogger-escaped-4-="" data-blogger-escaped-4="" data-blogger-escaped-5-10="" data-blogger-escaped-5-apr="" data-blogger-escaped-50="" data-blogger-escaped-6-apr="" data-blogger-escaped-60="" data-blogger-escaped-7="" data-blogger-escaped-a-="" data-blogger-escaped-a..r.="" data-blogger-escaped-a="" data-blogger-escaped-absorbe="" data-blogger-escaped-acar.="" data-blogger-escaped-acth="" data-blogger-escaped-ad.="" data-blogger-escaped-adac.klar.nda="" data-blogger-escaped-adac.klar.ndaki="" data-blogger-escaped-addison="" data-blogger-escaped-adh="" data-blogger-escaped-adipoz="" data-blogger-escaped-adrenerjik="" data-blogger-escaped-agonistleri="" data-blogger-escaped-akarboz="" data-blogger-escaped-akromegalide="" data-blogger-escaped-aktif="" data-blogger-escaped-aktifle.mesi="" data-blogger-escaped-aktive="" data-blogger-escaped-aktivitesi="" data-blogger-escaped-al.m.="" data-blogger-escaped-al.m.n.="" data-blogger-escaped-al.m.na="" data-blogger-escaped-al.nmalar.n.="" data-blogger-escaped-alan="" data-blogger-escaped-albiglutid="" data-blogger-escaped-aldosteron="" data-blogger-escaped-aldoz="" data-blogger-escaped-aleglitazar="" data-blogger-escaped-alerjik="" data-blogger-escaped-alfa-glukozidaz="" data-blogger-escaped-alfa="" data-blogger-escaped-alkolle="" data-blogger-escaped-allerjik="" data-blogger-escaped-alloksan:="" data-blogger-escaped-alogliptin="" data-blogger-escaped-alt.="" data-blogger-escaped-alt.na="" data-blogger-escaped-alt.nda="" data-blogger-escaped-alternatif="" data-blogger-escaped-amino="" data-blogger-escaped-aminoasiterin="" data-blogger-escaped-aminoasitler="" data-blogger-escaped-anabolik="" data-blogger-escaped-anabolizan="" data-blogger-escaped-analo.udur.="" data-blogger-escaped-analoglar.="" data-blogger-escaped-ancak="" data-blogger-escaped-androjenler="" data-blogger-escaped-annelerin="" data-blogger-escaped-ant.d.yabet.kler="" data-blogger-escaped-antiagregan="" data-blogger-escaped-antibakteriyel="" data-blogger-escaped-antikatabolik="" data-blogger-escaped-antilipolitik="" data-blogger-escaped-arac.l...yla="" data-blogger-escaped-arada="" data-blogger-escaped-aras.nda="" data-blogger-escaped-ard.ndan="" data-blogger-escaped-arginin="" data-blogger-escaped-art...="" data-blogger-escaped-art..="" data-blogger-escaped-art.r.p="" data-blogger-escaped-art.r.r.="" data-blogger-escaped-art.r.r:="" data-blogger-escaped-art.r.r="" data-blogger-escaped-art.r.rlar.="" data-blogger-escaped-art.r.rlar="" data-blogger-escaped-art.rabilirler.="" data-blogger-escaped-art.ran="" data-blogger-escaped-art.ranlar="" data-blogger-escaped-art.rarak="" data-blogger-escaped-art.rd.klar.="" data-blogger-escaped-artar.="" data-blogger-escaped-artar="" data-blogger-escaped-artmaya="" data-blogger-escaped-artt...="" data-blogger-escaped-artt...nda="" data-blogger-escaped-asetohegzamid="" data-blogger-escaped-asetoheksamid="" data-blogger-escaped-asidi="" data-blogger-escaped-asidin="" data-blogger-escaped-asidler:="" data-blogger-escaped-asidoz="" data-blogger-escaped-asidoza="" data-blogger-escaped-asit="" data-blogger-escaped-asitleri="" data-blogger-escaped-asitlerine="" data-blogger-escaped-asparajin="" data-blogger-escaped-aspart="" data-blogger-escaped-aspartat="" data-blogger-escaped-astetoasetik="" data-blogger-escaped-at.l.r="" data-blogger-escaped-atp="" data-blogger-escaped-atrofi="" data-blogger-escaped-ayakta="" data-blogger-escaped-ayl.k="" data-blogger-escaped-ayn.="" data-blogger-escaped-ayr.ca="" data-blogger-escaped-ayr.l.rlar="" data-blogger-escaped-az="" data-blogger-escaped-azal.r="" data-blogger-escaped-azalm..t.r.="" data-blogger-escaped-azalma="" data-blogger-escaped-azalmas.="" data-blogger-escaped-azalt.p="" data-blogger-escaped-azalt.r="" data-blogger-escaped-azalt.rlar="" data-blogger-escaped-azaltan="" data-blogger-escaped-azd.r.="" data-blogger-escaped-b12="" data-blogger-escaped-b29="" data-blogger-escaped-b3="" data-blogger-escaped-b="" data-blogger-escaped-ba..="" data-blogger-escaped-ba..ml.="" data-blogger-escaped-ba..ms.zd.r="" data-blogger-escaped-ba.da.maz.="" data-blogger-escaped-ba.ka="" data-blogger-escaped-ba.l.="" data-blogger-escaped-ba.lan.r.="" data-blogger-escaped-ba.lan.rlar.="" data-blogger-escaped-ba.lanan="" data-blogger-escaped-ba.lanm..t.r.="" data-blogger-escaped-ba.lanma="" data-blogger-escaped-ba.lanmas.n.="" data-blogger-escaped-ba.lanmas.ndan="" data-blogger-escaped-ba.lanmaz.="" data-blogger-escaped-ba.lanmazlar.="" data-blogger-escaped-ba.lar.="" data-blogger-escaped-ba.lar="" data-blogger-escaped-ba.lat.r.="" data-blogger-escaped-ba.layan="" data-blogger-escaped-barsak="" data-blogger-escaped-basama..="" data-blogger-escaped-basamak="" data-blogger-escaped-basamaklar.ndaki="" data-blogger-escaped-bask.n="" data-blogger-escaped-baz.="" data-blogger-escaped-bazal="" data-blogger-escaped-bebeklerinde="" data-blogger-escaped-belirtiler="" data-blogger-escaped-belirtileri="" data-blogger-escaped-benzeri="" data-blogger-escaped-beraberinde="" data-blogger-escaped-besin="" data-blogger-escaped-besinlerdir.="" data-blogger-escaped-beta="" data-blogger-escaped-betanormr="" data-blogger-escaped-bezine="" data-blogger-escaped-bifazik="" data-blogger-escaped-biguanid="" data-blogger-escaped-biguanidler="" data-blogger-escaped-bilinen="" data-blogger-escaped-bilinmemektedir="" data-blogger-escaped-bir="" data-blogger-escaped-birarada="" data-blogger-escaped-biraz="" data-blogger-escaped-birbirlerine="" data-blogger-escaped-birden="" data-blogger-escaped-bire="" data-blogger-escaped-birinci="" data-blogger-escaped-birlikte="" data-blogger-escaped-biyoritm:="" data-blogger-escaped-blokaj.="" data-blogger-escaped-bloke="" data-blogger-escaped-bobrek="" data-blogger-escaped-bobrekte="" data-blogger-escaped-bolgeye="" data-blogger-escaped-boylece="" data-blogger-escaped-bozuklu.u="" data-blogger-escaped-bozulmas.="" data-blogger-escaped-bu="" data-blogger-escaped-budur.="" data-blogger-escaped-buformin="" data-blogger-escaped-bulunan="" data-blogger-escaped-bulunmaktad.r.="" data-blogger-escaped-bulunmaktad.r="" data-blogger-escaped-bulunur.="" data-blogger-escaped-bulunur="" data-blogger-escaped-bulunurken="" data-blogger-escaped-buna="" data-blogger-escaped-bunlar="" data-blogger-escaped-bunlardan="" data-blogger-escaped-bunu="" data-blogger-escaped-burada="" data-blogger-escaped-buyume="" data-blogger-escaped-c-peptid="" data-blogger-escaped-c.k...="" data-blogger-escaped-c.kan="" data-blogger-escaped-c.kar.="" data-blogger-escaped-c.kar="" data-blogger-escaped-c="" data-blogger-escaped-ca="" data-blogger-escaped-camp="" data-blogger-escaped-capraz="" data-blogger-escaped-ce.itli="" data-blogger-escaped-ciddi="" data-blogger-escaped-cilt="" data-blogger-escaped-ciltalt.na="" data-blogger-escaped-ciltte="" data-blogger-escaped-cinko="" data-blogger-escaped-cisimleri="" data-blogger-escaped-cizgili="" data-blogger-escaped-cok="" data-blogger-escaped-cori="" data-blogger-escaped-cozundukleri="" data-blogger-escaped-cozunen="" data-blogger-escaped-cozunur="" data-blogger-escaped-cozunurluk="" data-blogger-escaped-crh="" data-blogger-escaped-d...na="" data-blogger-escaped-d..a="" data-blogger-escaped-d..ar.ya="" data-blogger-escaped-da..l.m="" data-blogger-escaped-da="" data-blogger-escaped-daha="" data-blogger-escaped-dakika="" data-blogger-escaped-dakikad.r.="" data-blogger-escaped-dall.="" data-blogger-escaped-dapagliflozin="" data-blogger-escaped-de.i.ik="" data-blogger-escaped-de.i.tirilerek="" data-blogger-escaped-de.i.tirmezler.="" data-blogger-escaped-de.illerdir.="" data-blogger-escaped-de="" data-blogger-escaped-den="" data-blogger-escaped-deneysel="" data-blogger-escaped-dengenin="" data-blogger-escaped-depo="" data-blogger-escaped-depolan.r.="" data-blogger-escaped-depolanmas.n.="" data-blogger-escaped-depolarizasyon="" data-blogger-escaped-depolarize="" data-blogger-escaped-depresyonu="" data-blogger-escaped-detemir:="" data-blogger-escaped-detemir="" data-blogger-escaped-devam="" data-blogger-escaped-di.er="" data-blogger-escaped-di.erleri:="" data-blogger-escaped-di.erleri="" data-blogger-escaped-di.erleridir.="" data-blogger-escaped-di.erlerinde="" data-blogger-escaped-di.erlerinden="" data-blogger-escaped-di.erlerinin="" data-blogger-escaped-diaforminr="" data-blogger-escaped-diaglinr="" data-blogger-escaped-diamepridr="" data-blogger-escaped-dianormr="" data-blogger-escaped-diazoksid="" data-blogger-escaped-difuzyon="" data-blogger-escaped-dikkatle="" data-blogger-escaped-dinlenim="" data-blogger-escaped-disulfid="" data-blogger-escaped-disulfiram="" data-blogger-escaped-diurnal="" data-blogger-escaped-diyabetes="" data-blogger-escaped-diyabetiklerde="" data-blogger-escaped-dl="" data-blogger-escaped-dm="" data-blogger-escaped-dna="" data-blogger-escaped-do.al="" data-blogger-escaped-dokuda="" data-blogger-escaped-dokulara="" data-blogger-escaped-dokularda="" data-blogger-escaped-dokulardakine="" data-blogger-escaped-dokusu="" data-blogger-escaped-dokusunun="" data-blogger-escaped-dolay.="" data-blogger-escaped-dolay.s.yla="" data-blogger-escaped-domuz="" data-blogger-escaped-donu.turulmesidir.="" data-blogger-escaped-donu.umu="" data-blogger-escaped-dpp-4="" data-blogger-escaped-du.er.="" data-blogger-escaped-du.tu.unde="" data-blogger-escaped-du.tukten="" data-blogger-escaped-du.uk="" data-blogger-escaped-du.ukken="" data-blogger-escaped-du.unulmektedir="" data-blogger-escaped-du.urmez="" data-blogger-escaped-du.urulmesi="" data-blogger-escaped-du.ururler.="" data-blogger-escaped-du.ururler="" data-blogger-escaped-dual="" data-blogger-escaped-durumdur.="" data-blogger-escaped-durumunda="" data-blogger-escaped-durur.="" data-blogger-escaped-duyarl.="" data-blogger-escaped-duyarl.l...="" data-blogger-escaped-duyarl.l...n.="" data-blogger-escaped-duzenleme:="" data-blogger-escaped-duzenlenir="" data-blogger-escaped-duzeyi:="" data-blogger-escaped-duzeyi="" data-blogger-escaped-duzeyini="" data-blogger-escaped-duzeyinin="" data-blogger-escaped-duzeyler="" data-blogger-escaped-eden="" data-blogger-escaped-eder.="" data-blogger-escaped-eder="" data-blogger-escaped-ederek="" data-blogger-escaped-edici="" data-blogger-escaped-edilebilme="" data-blogger-escaped-edilen="" data-blogger-escaped-edilir.="" data-blogger-escaped-edilir="" data-blogger-escaped-edilirler.="" data-blogger-escaped-edilmi.="" data-blogger-escaped-egzositoz="" data-blogger-escaped-eksenatid="" data-blogger-escaped-eksikli.i="" data-blogger-escaped-eksikli.inde="" data-blogger-escaped-eksojen="" data-blogger-escaped-elde="" data-blogger-escaped-eliminasyon="" data-blogger-escaped-emilim="" data-blogger-escaped-emilir="" data-blogger-escaped-en="" data-blogger-escaped-endoplazmik="" data-blogger-escaped-endotel="" data-blogger-escaped-engellenince="" data-blogger-escaped-enjeksiyon="" data-blogger-escaped-enjekte="" data-blogger-escaped-enzim="" data-blogger-escaped-enzimdir.="" data-blogger-escaped-enzimi="" data-blogger-escaped-enzimleri="" data-blogger-escaped-enzimlerinin="" data-blogger-escaped-epiteli="" data-blogger-escaped-eritrositler="" data-blogger-escaped-eriyen="" data-blogger-escaped-eriyenler="" data-blogger-escaped-erken="" data-blogger-escaped-esas="" data-blogger-escaped-esinlenilerek="" data-blogger-escaped-etkenler="" data-blogger-escaped-etki.="" data-blogger-escaped-etki="" data-blogger-escaped-etkidir.="" data-blogger-escaped-etkile.ir="" data-blogger-escaped-etkilemez="" data-blogger-escaped-etkiler="" data-blogger-escaped-etkileri="" data-blogger-escaped-etkilerinden="" data-blogger-escaped-etkilerini="" data-blogger-escaped-etkilerler.="" data-blogger-escaped-etkili="" data-blogger-escaped-etkilidirler="" data-blogger-escaped-etkilisidir.="" data-blogger-escaped-etkinli.ine="" data-blogger-escaped-etkisi="" data-blogger-escaped-etkisidir.="" data-blogger-escaped-etkisini="" data-blogger-escaped-etmesine="" data-blogger-escaped-ettikleri="" data-blogger-escaped-factor="" data-blogger-escaped-fakat="" data-blogger-escaped-farkl.="" data-blogger-escaped-faz-1="" data-blogger-escaped-faz.n.="" data-blogger-escaped-fazlad.r="" data-blogger-escaped-feedback:="" data-blogger-escaped-fenformin="" data-blogger-escaped-fenitoin.="" data-blogger-escaped-filtrasyonla="" data-blogger-escaped-fizyolojik="" data-blogger-escaped-fosfat="" data-blogger-escaped-fosfodiesteraz="" data-blogger-escaped-g.s="" data-blogger-escaped-galaktore="" data-blogger-escaped-gastrik="" data-blogger-escaped-gastrin="" data-blogger-escaped-gece="" data-blogger-escaped-geceleri="" data-blogger-escaped-gecer.="" data-blogger-escaped-geci.i="" data-blogger-escaped-gecikmi.="" data-blogger-escaped-gecme="" data-blogger-escaped-geli.tirilmi.="" data-blogger-escaped-geli.tirilmi.tir.="" data-blogger-escaped-geli.tirme="" data-blogger-escaped-genelde="" data-blogger-escaped-geri="" data-blogger-escaped-gh="" data-blogger-escaped-gibi="" data-blogger-escaped-giremezler="" data-blogger-escaped-giren="" data-blogger-escaped-girerek="" data-blogger-escaped-giri.i="" data-blogger-escaped-giri.ini="" data-blogger-escaped-glargin="" data-blogger-escaped-glazidr="" data-blogger-escaped-glibenklamid="" data-blogger-escaped-glibornurid="" data-blogger-escaped-gliburid="" data-blogger-escaped-gliforr="" data-blogger-escaped-glikidon="" data-blogger-escaped-gliklazid="" data-blogger-escaped-gliklopiramid="" data-blogger-escaped-glikojen="" data-blogger-escaped-glikojenoliz="" data-blogger-escaped-glikolitik="" data-blogger-escaped-glikoliz="" data-blogger-escaped-glikoneogenez="" data-blogger-escaped-glikronr="" data-blogger-escaped-glimaxr="" data-blogger-escaped-glimepirid="" data-blogger-escaped-glipizid="" data-blogger-escaped-gliseminin="" data-blogger-escaped-glisemisinin="" data-blogger-escaped-globulin="" data-blogger-escaped-glomeruler="" data-blogger-escaped-glp-1="" data-blogger-escaped-glucotrolr="" data-blogger-escaped-gluforminr="" data-blogger-escaped-glukagon="" data-blogger-escaped-glukagonun="" data-blogger-escaped-glukoneogenez="" data-blogger-escaped-glukoneogenezin="" data-blogger-escaped-glukoneogenezisde="" data-blogger-escaped-glukoz="" data-blogger-escaped-glukoza="" data-blogger-escaped-glukozdan="" data-blogger-escaped-glukozdur.="" data-blogger-escaped-glukozidaz="" data-blogger-escaped-glukozun="" data-blogger-escaped-glulisin="" data-blogger-escaped-glulizin="" data-blogger-escaped-glutatyon-insulin="" data-blogger-escaped-golgide="" data-blogger-escaped-gore="" data-blogger-escaped-gorme="" data-blogger-escaped-gorulebilir.="" data-blogger-escaped-gorulen="" data-blogger-escaped-gorulmektedir.="" data-blogger-escaped-gorulmekteydi.="" data-blogger-escaped-gorulur.="" data-blogger-escaped-gosteren="" data-blogger-escaped-gosterip="" data-blogger-escaped-gosterir.="" data-blogger-escaped-gosterir="" data-blogger-escaped-gosterirler="" data-blogger-escaped-gozde="" data-blogger-escaped-granullu="" data-blogger-escaped-growth="" data-blogger-escaped-grubu="" data-blogger-escaped-guatroje-nik="" data-blogger-escaped-guclu="" data-blogger-escaped-gucu="" data-blogger-escaped-gunluk="" data-blogger-escaped-gunumuzde="" data-blogger-escaped-guvenlisidir.="" data-blogger-escaped-h.z.="" data-blogger-escaped-h.z="" data-blogger-escaped-h.zl.="" data-blogger-escaped-h.zland.r.r.="" data-blogger-escaped-habercileri="" data-blogger-escaped-hala="" data-blogger-escaped-hale="" data-blogger-escaped-hastal...nda="" data-blogger-escaped-hastalarda="" data-blogger-escaped-hayatla="" data-blogger-escaped-hayvansal="" data-blogger-escaped-hcg="" data-blogger-escaped-hedef="" data-blogger-escaped-hem="" data-blogger-escaped-hepatik="" data-blogger-escaped-hepatositler="" data-blogger-escaped-her="" data-blogger-escaped-hidroksibutirik="" data-blogger-escaped-hidrolizini="" data-blogger-escaped-hipergliseminin="" data-blogger-escaped-hiperglisemiyi="" data-blogger-escaped-hiperpolarizasyon="" data-blogger-escaped-hiperpolarizasyonu="" data-blogger-escaped-hiperpolarize="" data-blogger-escaped-hipertiroidizme="" data-blogger-escaped-hipertrofiye="" data-blogger-escaped-hipoglisemi="" data-blogger-escaped-hipoglisemik="" data-blogger-escaped-hmg-coa="" data-blogger-escaped-hormon:="" data-blogger-escaped-hormon="" data-blogger-escaped-hormondur.="" data-blogger-escaped-hormonlar.:="" data-blogger-escaped-hormonlar.="" data-blogger-escaped-hormonlar.n="" data-blogger-escaped-hormonlar="" data-blogger-escaped-hormonu="" data-blogger-escaped-hucre="" data-blogger-escaped-hucrede="" data-blogger-escaped-hucreler="" data-blogger-escaped-hucrelerde="" data-blogger-escaped-hucrelerdeki="" data-blogger-escaped-hucreleri="" data-blogger-escaped-hucreleridir.="" data-blogger-escaped-hucrelerinde="" data-blogger-escaped-hucrelerinden="" data-blogger-escaped-hucrelerini="" data-blogger-escaped-hucrelerinin="" data-blogger-escaped-i="" data-blogger-escaped-iabinaser="" data-blogger-escaped-iamicronr="" data-blogger-escaped-icerirler="" data-blogger-escaped-ici="" data-blogger-escaped-icin="" data-blogger-escaped-icinde="" data-blogger-escaped-icine="" data-blogger-escaped-ihtiyac.n.="" data-blogger-escaped-ii="" data-blogger-escaped-iki="" data-blogger-escaped-ikinci="" data-blogger-escaped-ilac="" data-blogger-escaped-ilaclar.n="" data-blogger-escaped-ilaclar:="" data-blogger-escaped-ilaclar="" data-blogger-escaped-ilaclard.r.="" data-blogger-escaped-ile="" data-blogger-escaped-ili.i="" data-blogger-escaped-ilk="" data-blogger-escaped-in="" data-blogger-escaped-infuzyonuna="" data-blogger-escaped-inhale="" data-blogger-escaped-inhibe="" data-blogger-escaped-inhibisyonu="" data-blogger-escaped-inhibitor="" data-blogger-escaped-inhibitorler.="" data-blogger-escaped-inhibitorleri="" data-blogger-escaped-inidiabr="" data-blogger-escaped-inlerine="" data-blogger-escaped-insan="" data-blogger-escaped-insipidus="" data-blogger-escaped-insulin:="" data-blogger-escaped-insulin="" data-blogger-escaped-insulinden="" data-blogger-escaped-insulindir="" data-blogger-escaped-insuline="" data-blogger-escaped-insulinidir.="" data-blogger-escaped-insulinin="" data-blogger-escaped-insulininin="" data-blogger-escaped-insulinler:="" data-blogger-escaped-insulinler="" data-blogger-escaped-insulinlerden="" data-blogger-escaped-insulinleri="" data-blogger-escaped-insulinlerin="" data-blogger-escaped-insulinlike="" data-blogger-escaped-irritasyon="" data-blogger-escaped-ise="" data-blogger-escaped-iyonu="" data-blogger-escaped-iyot="" data-blogger-escaped-izolosin="" data-blogger-escaped-k.s.tlay.c.="" data-blogger-escaped-k.sa="" data-blogger-escaped-k.sad.r="" data-blogger-escaped-k.sm.n.="" data-blogger-escaped-k="" data-blogger-escaped-kadar="" data-blogger-escaped-kadard.r.="" data-blogger-escaped-kadard.r="" data-blogger-escaped-kalkar="" data-blogger-escaped-kan="" data-blogger-escaped-kanal.="" data-blogger-escaped-kanallar.="" data-blogger-escaped-kanallar.d.r.="" data-blogger-escaped-kanallar.n.="" data-blogger-escaped-kanda="" data-blogger-escaped-kapan.r.="" data-blogger-escaped-kar..l.k="" data-blogger-escaped-kar..lar.="" data-blogger-escaped-karaci.er="" data-blogger-escaped-karaci.erde="" data-blogger-escaped-karbonhidrat="" data-blogger-escaped-karbonhidratlar:="" data-blogger-escaped-karbutamid="" data-blogger-escaped-kardiyak="" data-blogger-escaped-kardiyotoksik="" data-blogger-escaped-karma..k="" data-blogger-escaped-karma="" data-blogger-escaped-kas="" data-blogger-escaped-kaskadlar="" data-blogger-escaped-kaslarda="" data-blogger-escaped-katabolizmalann.="" data-blogger-escaped-katekolaminler="" data-blogger-escaped-katk.da="" data-blogger-escaped-katp="" data-blogger-escaped-kaybeden="" data-blogger-escaped-kaybeder.="" data-blogger-escaped-kayna..="" data-blogger-escaped-kaynaklanan="" data-blogger-escaped-kazand.r.lm..t.r="" data-blogger-escaped-kemik="" data-blogger-escaped-ketojenik="" data-blogger-escaped-keton="" data-blogger-escaped-ketonuriye="" data-blogger-escaped-ki.-lerde="" data-blogger-escaped-kilo="" data-blogger-escaped-kinaz="" data-blogger-escaped-klorpropamid="" data-blogger-escaped-kol.isin="" data-blogger-escaped-kolayla.t.r.lm..="" data-blogger-escaped-kolesistokinin="" data-blogger-escaped-kolesterol="" data-blogger-escaped-konsantrasyonu="" data-blogger-escaped-kontrendikedir.="" data-blogger-escaped-kontrol="" data-blogger-escaped-konulmu.="" data-blogger-escaped-konvulsiyonlar="" data-blogger-escaped-kopartarak="" data-blogger-escaped-koprulerin="" data-blogger-escaped-koriokarsinomda="" data-blogger-escaped-koroid="" data-blogger-escaped-kortikosteroid="" data-blogger-escaped-kortizol="" data-blogger-escaped-kortizoli="" data-blogger-escaped-kronik="" data-blogger-escaped-ku.ak:="" data-blogger-escaped-ku.ak="" data-blogger-escaped-kullan.l.rlar.="" data-blogger-escaped-kullan.labilen="" data-blogger-escaped-kullan.labilir.="" data-blogger-escaped-kullan.lamazlar.="" data-blogger-escaped-kullan.lan="" data-blogger-escaped-kullan.lmakta="" data-blogger-escaped-kullan.lmal.="" data-blogger-escaped-kullan.lmamal.d.r.="" data-blogger-escaped-kullan.lmamal.d.r="" data-blogger-escaped-kullan.lmas.n.="" data-blogger-escaped-kullan.m.="" data-blogger-escaped-kullan.m.n.="" data-blogger-escaped-kullan.mda="" data-blogger-escaped-kullanan.rlar.="" data-blogger-escaped-kullanarak="" data-blogger-escaped-kullanma="" data-blogger-escaped-laktat.n="" data-blogger-escaped-laktat="" data-blogger-escaped-laktik="" data-blogger-escaped-langerhans="" data-blogger-escaped-lente="" data-blogger-escaped-lh="" data-blogger-escaped-li="" data-blogger-escaped-libenr="" data-blogger-escaped-liburid="" data-blogger-escaped-like="" data-blogger-escaped-linagliptin="" data-blogger-escaped-lipaz.="" data-blogger-escaped-lipid="" data-blogger-escaped-lipidler="" data-blogger-escaped-lipoatrofi="" data-blogger-escaped-lipodistrofi="" data-blogger-escaped-lipogenez="" data-blogger-escaped-lipohipertrofi="" data-blogger-escaped-lipolitiktirler="" data-blogger-escaped-lipoliz="" data-blogger-escaped-lipolizin="" data-blogger-escaped-lipoprotein="" data-blogger-escaped-lipoproteinlerden="" data-blogger-escaped-liraglutid="" data-blogger-escaped-lispro="" data-blogger-escaped-lizin="" data-blogger-escaped-lizinin="" data-blogger-escaped-lokal="" data-blogger-escaped-losin="" data-blogger-escaped-losindir.="" data-blogger-escaped-lu="" data-blogger-escaped-lucophager="" data-blogger-escaped-lurenormr="" data-blogger-escaped-lutrilr="" data-blogger-escaped-maddelerinin="" data-blogger-escaped-marylr="" data-blogger-escaped-matofinr="" data-blogger-escaped-meglitinidler="" data-blogger-escaped-mekanizma="" data-blogger-escaped-mekanizmalar.="" data-blogger-escaped-mekanizmalar.n.="" data-blogger-escaped-mekanizmalar.na="" data-blogger-escaped-mekanizmalar="" data-blogger-escaped-mellitus="" data-blogger-escaped-membran.nda="" data-blogger-escaped-membran="" data-blogger-escaped-membranda="" data-blogger-escaped-membranlar.nda="" data-blogger-escaped-metabolik="" data-blogger-escaped-metabolit="" data-blogger-escaped-metabolizmas.="" data-blogger-escaped-metabolizmas.na="" data-blogger-escaped-metformin="" data-blogger-escaped-mg="" data-blogger-escaped-miglitoi="" data-blogger-escaped-miktar.="" data-blogger-escaped-miktarlar.="" data-blogger-escaped-minimaldir.="" data-blogger-escaped-miristik="" data-blogger-escaped-mitiglinid="" data-blogger-escaped-miyokardda="" data-blogger-escaped-modifiye="" data-blogger-escaped-molekulunde="" data-blogger-escaped-molekulunun="" data-blogger-escaped-msh="" data-blogger-escaped-mukoza="" data-blogger-escaped-muraglitazar="" data-blogger-escaped-nateglinid="" data-blogger-escaped-ne="" data-blogger-escaped-neden="" data-blogger-escaped-nedeniyle="" data-blogger-escaped-nedenle="" data-blogger-escaped-negatif="" data-blogger-escaped-nekroza="" data-blogger-escaped-nin="" data-blogger-escaped-normal="" data-blogger-escaped-noron="" data-blogger-escaped-notral="" data-blogger-escaped-nukieus="" data-blogger-escaped-nukleus="" data-blogger-escaped-o.eleri="" data-blogger-escaped-obez="" data-blogger-escaped-obrek="" data-blogger-escaped-odem="" data-blogger-escaped-olan.d.r.="" data-blogger-escaped-olan="" data-blogger-escaped-olarak="" data-blogger-escaped-olay.="" data-blogger-escaped-olaya="" data-blogger-escaped-olayd.r.="" data-blogger-escaped-oldu.u="" data-blogger-escaped-olduklar.="" data-blogger-escaped-olmak="" data-blogger-escaped-olu.an="" data-blogger-escaped-olu.turabilirler.="" data-blogger-escaped-olu.turur.="" data-blogger-escaped-olu.tururlar.="" data-blogger-escaped-olu.ur.="" data-blogger-escaped-olur.="" data-blogger-escaped-olur="" data-blogger-escaped-olurlar.="" data-blogger-escaped-olurlar="" data-blogger-escaped-omru="" data-blogger-escaped-omur="" data-blogger-escaped-once="" data-blogger-escaped-onemi="" data-blogger-escaped-onemli="" data-blogger-escaped-onlar="" data-blogger-escaped-onun="" data-blogger-escaped-oral="" data-blogger-escaped-oramikronr="" data-blogger-escaped-oranda="" data-blogger-escaped-orne.in="" data-blogger-escaped-orta="" data-blogger-escaped-ortadan="" data-blogger-escaped-ortaya="" data-blogger-escaped-ostrojenler="" data-blogger-escaped-ozelli.i="" data-blogger-escaped-ozellikle="" data-blogger-escaped-ozellikleri="" data-blogger-escaped-ozellikte="" data-blogger-escaped-ozgu="" data-blogger-escaped-ozmotik="" data-blogger-escaped-pankreas.n="" data-blogger-escaped-pankreas="" data-blogger-escaped-pankreastaki="" data-blogger-escaped-parcalayan="" data-blogger-escaped-parsiyel="" data-blogger-escaped-peptid="" data-blogger-escaped-peptidini="" data-blogger-escaped-pigmentasyona="" data-blogger-escaped-pik="" data-blogger-escaped-pioglitazon="" data-blogger-escaped-plazma="" data-blogger-escaped-plazmada="" data-blogger-escaped-pleksus="" data-blogger-escaped-pleksusda="" data-blogger-escaped-polipeptid="" data-blogger-escaped-potansiyalize="" data-blogger-escaped-potasyumun="" data-blogger-escaped-ppar="" data-blogger-escaped-preparatlar.="" data-blogger-escaped-preparatlar.n.n="" data-blogger-escaped-progesteron="" data-blogger-escaped-proinsulin="" data-blogger-escaped-proinsulinin="" data-blogger-escaped-proksimal="" data-blogger-escaped-prolaktin="" data-blogger-escaped-prolin="" data-blogger-escaped-prolinin="" data-blogger-escaped-protamin="" data-blogger-escaped-proteazlar.n="" data-blogger-escaped-protein="" data-blogger-escaped-proteine="" data-blogger-escaped-proteinin="" data-blogger-escaped-proteinler="" data-blogger-escaped-proteinlerine="" data-blogger-escaped-pth="" data-blogger-escaped-reaksiyon="" data-blogger-escaped-reaksiyonlar="" data-blogger-escaped-reduktaz.="" data-blogger-escaped-reduktaz="" data-blogger-escaped-redukte="" data-blogger-escaped-reguler="" data-blogger-escaped-rekombinan="" data-blogger-escaped-rekombinant="" data-blogger-escaped-remogliflozin="" data-blogger-escaped-renal="" data-blogger-escaped-repaglinid="" data-blogger-escaped-reseporleri="" data-blogger-escaped-reseptor="" data-blogger-escaped-reseptorlerdir.="" data-blogger-escaped-reseptorleri="" data-blogger-escaped-reseptorlerine="" data-blogger-escaped-reseptorlerini="" data-blogger-escaped-reseptoru.="" data-blogger-escaped-reseptorun="" data-blogger-escaped-retansiyonu="" data-blogger-escaped-retikulumda="" data-blogger-escaped-retina="" data-blogger-escaped-riskini="" data-blogger-escaped-ritim="" data-blogger-escaped-rivoglitazon="" data-blogger-escaped-rosiglitazon="" data-blogger-escaped-s...r="" data-blogger-escaped-s.k="" data-blogger-escaped-s.radaki="" data-blogger-escaped-s.ras.ndaki="" data-blogger-escaped-s.v.="" data-blogger-escaped-sa.layan="" data-blogger-escaped-saat="" data-blogger-escaped-saatlerde="" data-blogger-escaped-sabahleyin="" data-blogger-escaped-sadece="" data-blogger-escaped-sahip="" data-blogger-escaped-saksagliptin="" data-blogger-escaped-sal.n.m.="" data-blogger-escaped-sal.n.m.n.="" data-blogger-escaped-sal.n.m.n.n="" data-blogger-escaped-sal.n.m.nda="" data-blogger-escaped-sal.n.m="" data-blogger-escaped-sal.n.nca:="" data-blogger-escaped-sal.n.r.="" data-blogger-escaped-sal.n.rken="" data-blogger-escaped-sal.nan="" data-blogger-escaped-salg.lanan="" data-blogger-escaped-salg.lanmas.="" data-blogger-escaped-salg.lat.c.lar="" data-blogger-escaped-salg.latanlar="" data-blogger-escaped-salg.latarak="" data-blogger-escaped-salg.s.="" data-blogger-escaped-salgilaticilari="" data-blogger-escaped-salimimi="" data-blogger-escaped-sekretin="" data-blogger-escaped-sekretogog="" data-blogger-escaped-seks="" data-blogger-escaped-selektif="" data-blogger-escaped-semilente="" data-blogger-escaped-sempatik="" data-blogger-escaped-sentezinde="" data-blogger-escaped-sentezini="" data-blogger-escaped-sentezlenen="" data-blogger-escaped-sentezlenir.="" data-blogger-escaped-serbest="" data-blogger-escaped-sergliflozin="" data-blogger-escaped-serum="" data-blogger-escaped-sglt2="" data-blogger-escaped-shbg="" data-blogger-escaped-siklus="" data-blogger-escaped-siklusu:="" data-blogger-escaped-siklusu="" data-blogger-escaped-sinirsel="" data-blogger-escaped-sirkadiyen="" data-blogger-escaped-sistem="" data-blogger-escaped-sitagliptin="" data-blogger-escaped-sitoplazm="" data-blogger-escaped-sitoplazmada="" data-blogger-escaped-somatostatin:="" data-blogger-escaped-sonra="" data-blogger-escaped-sonraki="" data-blogger-escaped-sonuc="" data-blogger-escaped-sonucta="" data-blogger-escaped-sonucu="" data-blogger-escaped-sonucunda="" data-blogger-escaped-sss="" data-blogger-escaped-steroidler="" data-blogger-escaped-stimulan="" data-blogger-escaped-stimulatorudur.="" data-blogger-escaped-stimule="" data-blogger-escaped-streptozotosin="" data-blogger-escaped-su="" data-blogger-escaped-suda="" data-blogger-escaped-sulfo="" data-blogger-escaped-sulfonamid="" data-blogger-escaped-sulfonamidler="" data-blogger-escaped-sulfonilure="" data-blogger-escaped-sulfonilureler="" data-blogger-escaped-sure="" data-blogger-escaped-sureleri="" data-blogger-escaped-surelerine="" data-blogger-escaped-sureli="" data-blogger-escaped-suren="" data-blogger-escaped-suresi="" data-blogger-escaped-t.p="" data-blogger-escaped-t1="" data-blogger-escaped-t3="" data-blogger-escaped-ta..yan="" data-blogger-escaped-tablosu="" data-blogger-escaped-takiben="" data-blogger-escaped-tam="" data-blogger-escaped-taraf.ndan="" data-blogger-escaped-tbg="" data-blogger-escaped-tedavisinde="" data-blogger-escaped-tek="" data-blogger-escaped-teknolojisi="" data-blogger-escaped-teratojeniktirler.="" data-blogger-escaped-tersini="" data-blogger-escaped-tesaglitazar="" data-blogger-escaped-tiazolidindionlar="" data-blogger-escaped-tiroid="" data-blogger-escaped-tiroksin="" data-blogger-escaped-tiroksindir="" data-blogger-escaped-tirozin="" data-blogger-escaped-tiyazolidindiyon="" data-blogger-escaped-tolazamid="" data-blogger-escaped-tolbutamid="" data-blogger-escaped-tolrestat="" data-blogger-escaped-transhidrogenaz="" data-blogger-escaped-transkortin="" data-blogger-escaped-transport="" data-blogger-escaped-trigliserid="" data-blogger-escaped-trigliseridlerin="" data-blogger-escaped-trigliseritlere="" data-blogger-escaped-trigliseritlerin="" data-blogger-escaped-troglitazon="" data-blogger-escaped-tropik="" data-blogger-escaped-tsh="" data-blogger-escaped-tubullerden="" data-blogger-escaped-tubulleri="" data-blogger-escaped-tubulus="" data-blogger-escaped-tum="" data-blogger-escaped-turevleri="" data-blogger-escaped-turudur.="" data-blogger-escaped-tutulup="" data-blogger-escaped-u.ramas.="" data-blogger-escaped-u.rat.r.="" data-blogger-escaped-u="" data-blogger-escaped-uc="" data-blogger-escaped-uce="" data-blogger-escaped-ucre="" data-blogger-escaped-ulak="" data-blogger-escaped-ultra="" data-blogger-escaped-ultralente="" data-blogger-escaped-uretilmi.="" data-blogger-escaped-uretimi="" data-blogger-escaped-urikozurik="" data-blogger-escaped-uyar.="" data-blogger-escaped-uyar.l.rken="" data-blogger-escaped-uyar.lmas.="" data-blogger-escaped-uyar.r="" data-blogger-escaped-uyaran.="" data-blogger-escaped-uyaran="" data-blogger-escaped-uyararak="" data-blogger-escaped-uygulamada="" data-blogger-escaped-uygulanan="" data-blogger-escaped-uygulanma="" data-blogger-escaped-uygulanmas.n.n="" data-blogger-escaped-uzere="" data-blogger-escaped-uzerindeki="" data-blogger-escaped-uzerine="" data-blogger-escaped-uzun="" data-blogger-escaped-vagal="" data-blogger-escaped-valin="" data-blogger-escaped-var="" data-blogger-escaped-ve="" data-blogger-escaped-verildiklerinde="" data-blogger-escaped-verilebilen="" data-blogger-escaped-veya="" data-blogger-escaped-vezikullerde="" data-blogger-escaped-vezikullerden="" data-blogger-escaped-vildagliptin="" data-blogger-escaped-vinblastin="" data-blogger-escaped-vitamini="" data-blogger-escaped-vldl="" data-blogger-escaped-vogliboz="" data-blogger-escaped-y.k.l.r.="" data-blogger-escaped-y.k.lmas.nda="" data-blogger-escaped-y.k.m.="" data-blogger-escaped-y.k.m.n.="" data-blogger-escaped-y.kar.="" data-blogger-escaped-y.llardan="" data-blogger-escaped-ya.="" data-blogger-escaped-ya.da="" data-blogger-escaped-ya.l.larda="" data-blogger-escaped-yada="" data-blogger-escaped-yaln.zca="" data-blogger-escaped-yan="" data-blogger-escaped-yap.l.="" data-blogger-escaped-yap.lmas.ndan="" data-blogger-escaped-yap.m.="" data-blogger-escaped-yap.m.n.="" data-blogger-escaped-yap.s.="" data-blogger-escaped-yap.s.ndaki="" data-blogger-escaped-yapan="" data-blogger-escaped-yapar.="" data-blogger-escaped-yapar="" data-blogger-escaped-yaparlar.="" data-blogger-escaped-yapmalar.d.r.="" data-blogger-escaped-yapmalar.ndan="" data-blogger-escaped-yapmaz.="" data-blogger-escaped-yapmaz="" data-blogger-escaped-yapmazlar..="" data-blogger-escaped-yar.="" data-blogger-escaped-yar.m="" data-blogger-escaped-yar.s.na="" data-blogger-escaped-yemekten="" data-blogger-escaped-yeni="" data-blogger-escaped-yer="" data-blogger-escaped-yeri="" data-blogger-escaped-yerine="" data-blogger-escaped-yerle.imi="" data-blogger-escaped-yerle.tirilmesiyle="" data-blogger-escaped-yetmezli.inde="" data-blogger-escaped-yetmezlikte="" data-blogger-escaped-yi="" data-blogger-escaped-yok="" data-blogger-escaped-yoktur.="" data-blogger-escaped-yol="" data-blogger-escaped-yoldan="" data-blogger-escaped-yolla="" data-blogger-escaped-yolu="" data-blogger-escaped-yuksek="" data-blogger-escaped-yukselme="" data-blogger-escaped-yukseltip="" data-blogger-escaped-yukseltir="" data-blogger-escaped-yuz="" data-blogger-escaped-zincir="" data-blogger-escaped-zincirinde="" data-blogger-escaped-zincirinden="" data-blogger-escaped-zincirli="" data-blogger-escaped-zorunlulu.u="">24 Diyabet tedavisinde kullan.lan di.er ilaclar Yeni Oral Hipoglisemikler . Repaglinid (NovadeR, NovonormadeR) .nsulin salg.latan yeni bir oral hipoglisemik ajand.r. Etkisi su'lfonilurelere benzemekle birlikte (KATP kanal blokaj.) molekul yap.s. oldukca farkl.d.r. Yar. omru bir saat kadard.r, bu da ilac. duzenli aral.klarla kullan.mdan kurtar.r ve sadece yemeklerle beraber al.nabilir. . Nateglinid (StarlixR, .ncuriaR) D-fenilalanin derivesi bir oral hipoglisemik ajand.r. KATP kanal blokaj. ile insulin salg.lat.r. Ancak bu etkisi sulfonilurelere gore daha erken ba.lar ve daha k.sa surer. 116 ƒ¿-Glukozidaz .nhibitorleri . Akarboz (GlucobayR, AcarisR, ArokanR, GlynoseR) ve Miglitol ƒ¿-glukozidaz enzimi barsak duvar.nda bulunur ve disakkaridlerin monosakkaridlere donu.mesini sa.layarak karbonhidratlar.n emilimini sa.lar. Akarboz ve miglitol esas olarak Tip-ll diyabette kullan.l.r. Alfa glukozidaz. inhibe ederek karbonhidratlar.n emilimini azalt.rlar. Dolay.s.yla postpradiyal kan glukozundaki art... bask.lar, insulin uzerinden etki gostermez. Hipoglisemi olu.turmaz. Ancak emilmeyen karbonhidratlar barsakta yo.un bakteri faaliyetine neden olarak gaz, gerginlik ve ozmotik ishale neden olur. Aldoz reduktaz inhibitorleri . Tolrestat, Epalrestat, Ranirestat: Do.rudan kan glukoz duzeyine veya insulin sal.n.m. ve reseptorleri uzerie herhangi bir etkileri yoktur. Glukozun sorbitole donu.umunu engelleyerek diyabetin uzun donemde geli.en (retinopati, katarakt, nefropati ve noropati gibi) komplikasyonlar.n.n onlenmesin de kullan.lan ilaclard.r. Hedef hucrelerde insulin reseptor duyarl.l...n. art.ran ilaclar . Troglitazon, Rosiglitazon(AvandiaR, RosendaR, RositazR, RosvelR), Pioglitazon (ActosR, DropiaR, GlifixR, PiogtanR, PiondiaR) Tiyazolidindion turevi bu ilaclar hedef hucrelerde hucre cekirde.inde bulunan peroksizom proliferatoraktive reseptor-ƒÁ (PPARƒÁ) reseptorune ba.lanarak insulin direncini azalt.rlar ancak bu etkileri icin vucutta insulin bulunmas. .artt.r. Bobrekten glukoz at.l.m.n. art.ran ilaclar . Dapagliflozin, Remogliflozin, Sergliflozin: Bu ilaclar bobrekten glukoz geri emiliminin en az % 90'.ndan sorumlu olan tip2 sodyum-glukoz transport proteinini (SGLT2) bloke ederek glukozun bobrekten at.l.m.n. sa.larlar. GLUKAGON Pankreas.n ƒ¿ hucrelerinden sal.nan 29 aminoasitlik peptid yap.da bir hormondur. Glukagon ve z.t etkiler olu.turan insulin, glukoz metabolizmas.n. sa.layan duzenleyici cift olarak kabul edilirler. Her iki hormon da karaci.erde glukozun yan. s.ra, amino asitler ve ya. asitlerinin metabolizmas.n. duzenlerler. Karaci.erin bu maddeler uzerindeki etkinli.i her iki hormonun kandaki konsantrasyonuna ba.l.d.r. Normal diyet duzeni icinde sabah ac durumda insulin/glukagon oran. 3 iken, bu oran uc gunluk acl.k sonras. 1 'in alt.na iner. Glukagonun klinik kullan.m.: . Hipoglisemi komas. . A..r. insulin sal.n.m.nda test amacl. . Radyodiagnostik amacl. (kolon hareketlerini yava.lat.r) . Safra kanal., oddi sfinkteri ve akut divertikulitte spazm. cozmek icin . ƒÀ bloker zehirlenmesinde alternatif tedavi olarak (ƒÀ blokerin fizyolojik antagonisti) 117 .. Glukagonun acl.k ve hipoglisemi durumunda salimimi artar. .. Glukagon hedef hucrelerinde hucre membran.nda bulunan metabotropik reseptorlerine ba.lan.p Gs proteini arac.l...yla cAMP miktar.n. art.rarak etki gosterir. .. Ayr.ca egzersiz, stres, barsak hormonlar., GH, kortizol, aminoasitler ve sempatik uyar. (ƒÀ2) da sal.n.m.n. art.r.r. .. Glukoz, ketonlar, serbest ya. asitleri, somatostatin, ƒ¿2 adrenerjik uyar. ve sekretin ise sal.n.m.n. azalt.r. .. En onemli ketojenik hormondur. .. Pankreas beta hucrelerini do.rudan uyararak du.uk duzeylerine bile insulin sal.n.m.n. art.r.r. .. Glikojenoliz olu.turur. .. Glukoneogenezi art.r.r. .. Karaci.erde ve ya. dokusunda (lipaz. aktive eder) lipolize yol acar. .. Mide ve barsak motilitesini inhibe edip, pankreas d.. salg.s.n. art.r.r. .. Kalpte (+) inotrop, (+) kronotrop etkili gosterir. .. Karaci.er, bobrek ve plazmada proteolitik enzimler arac.l...yla y.k.l.r. Plazma yar.lanma omru 3-6 dakika civar.ndad.r. Glukagonun yap.s. Di.er Antihipoglisemik .laclar . Diazoksid Tiazid turevi bir ilact.r. Ancak tiazidlerin tersine antidiuretik etkisi vard.r. Damar duz kas.nda ise tiazidlerden daha belirgin bir gev.eme olu.turur. Esas olarak acil hipertansif krizde kullan.l.r. Karaci.erde glikojenolizi art.rarak hiperlisemi yapar. Ayr.ca pankreastan insulin sal.n.m.n. da direkt olarak inhibe eder (KATP kanallar.n. acarak). . Streptozotosin Streptomycesden elde edilen bir antibiyotiktir. Pankreas beta hucrelerini selektif bir .ekilde ve irreversible tahrip eder. .nsulinoma tedavisinde kullan.l.r. Laboratuvar ko.ullar.nda deney hayvanlar.nda deneysel diyabet modeli olu.turmak icin kullan.l.r. 118 . Alloksan Toksik etkisiyle streptozotosin gibi beta hucrelerini selektif ve irreversible tahrip eden bir glukoz analo.udur. Deneysel diyabet tablosu olu.turmak icin kullan.l.r. Hipoglisemi yapan ilaclar .LAC ETK. YER. Pankreas Karaci.er Perifer Adrenalin + + + Glukokortikoid + + + Diuretikler + + Diazoksid + ƒÀ2 agonistler + + + Ca kanal bloker + Fenitoin + Klonidin + H2 reseptor blk. + Morfin + Hipoglisemi yapan ilaclar .LAC ETK. YER. Pankreas Karaci.er Perifer ƒÀ blokerler + + Salisilatlar + Etanol + Klofibrat + ACE inh.leri + Lityum + + Teofilin + Bromokriptin + Mebendazol + Piridoksin + 119 ADRENAL KORT.KOSTERO.DLER Adrenal korteksten .u hormonlar salg.lan.r: .. 21 karbonlu kortizol ve aldosteron, .. 19 karbonlu androjenler (dehidroepiandrosteron, DHEA sulfat ve androstenedion). Kortizol .. Kortizol ve aldosteron gibi hormonlara ve bunlar.n analoglar.na kortikosteroidler denir. Kortizol benzeri etki gosterenlere (KC'de glikojen toplanmas.na neden olduklar. icin) glukokortikoidler, aldosteron benzeri etki gosterenlere ise (bobrekten Na+ tutulumuna neden olduklar. icin) mineralokortikoidler denir. .. Kortizol ve androjenlerin sal.n.m.nda ACTH onemli rol oynarken, aldosteronun sal.n.m.nda onemsizdir. .. ACTH hucre icinde esas olarak serbest kolesterol miktar.n. art.rarak kortizol sentezi ba.lat.l.r. .. Serbest kolesterol, 20-22 (kolesterol) desmolaz enzimince pregnenolon'a donu.turulur. Bu ilk reaksiyondur ve kolesterol sentezinde h.z k.s.tlay.c. basamakt.r. .. Daha sonra s.ras.yla; 17-, 21-, 11- hiroksilaz enzimleri ile kortizol olu.turulur. .. Aldosteron 17- hidroksilasyon yerine farkl. olarak 18-hidroksilasyona u.rar. .. Seks hormonlar. ise 21- hidroksilasyona u.ramaz. .. CRH ve ACTH'.n dolay.s. ile kortizolun sal.n.m. gun ici ritim gosterir. Kortizolun sal.n.m. sabaha kar.. en yuksek duzeyine c.kar. Sonra giderek du.er ve gece yar.s.nda minimuma iner. .. Plazma aldosteron duzeyi ise gun ici ritim gostermez. .. Kortizolun plazma yar.lanma omru 90, aldostrenonun ise 30 dakikad.r. Plazmadaki kortizolun % 95'i transkortin ad. verilen bir ƒ¿2-globuline ba.lan.r. Gebelik ve ostrojen tedavisi gibi durumlar kanda transkortin duzeyini yukseltir. 120 Hipotalamus hipoz ve adrenal korteksin hormon salg.lar. ve etkileri Metabolizma Hidrogenazlar ile glukuronik asit ve sulfat kullan.larak konjuge edilirler. Kortizolun esas metaboliti tetrahidrokortizol glukuronatt.r. Dehidrogenazlar ile kortizona indirgenir. Kortizolun yakla..k % 5'lik bir k.sm. 17-kortikosteroid olarak at.l.r. .drarla at.lan 17-kortikosteroidin ba.l.ca kayna.. kortizol de.il, DHEA'd.r. Karbonhidrat Metabolizmas.na Etkileri .. Tamamen insuline z.t etki olu.tururlar. .. Glukoneogenez enzimlerini induklerler. .. Karaci.erde protein sentezini (ozellikle glukoneogenez enzimlerini) art.r.rlar. .. Glukoz al.m.n. azalt.rlar. .. Karaci.erde glikojen sentezini (glikojenez) stimule ederler. Protein Metabolizmas. Vucudun genelinde protein sentezini inhibe ederler (antiabolik etki), ayr.ca protein y.k.m.n. da art.r.rlar (katabolik etki). Karaci.erde ise protein sentezini art.r.rlar. Boylece dokulardan karaci.ere aminoasit transferini art.r.rlar. Karaci.erde bunlar ya glukoza cevrilir, ya da ure ve amonya.a cevrilerek vucuttan at.lmalar. sa.lan.r. Katabolik etkilerinden dolay. cocuklarda buyumeyi suprese edebilirler. Lipid Metabolizmas. Lipolizi h.zland.r.rlar. Yuksek dozda bulunmalar. durumunda ise insulin sekresyonunu art.rarak, atipik lipojenik etki olu.turabilirler (ense, supraklavikuler bolge, govde ve yuzde ya. birikimi) ¨ Buffalo horgucu. Anti-inflamatuvar Etki Endojen kortizolun fizyolojik konsantrasyonlar.nda de.il ama suprafizyolojik konsantrasyonlarda fosfolipaz A2 enzimini inhibe ederek eikozanoid sentezini bloke ederler. Bu etkilerini hucre icinde lipokortin 121 (makrokortin) sentezini art.rarak gosterirler. Ara.idonik asit sentezi olmad... icin hem eikozanoidlerin hem de PAF'.n sentezini dolayl. olarak bask.lam.. olurlar. Proinflamatuar maddeler olan TNFƒ¿ ve IL-I sentezini de inhibe ederler. Damar endotel hucreleri taraf.ndan sentezlenen ve makrofajlar.n yap..mas.n. ve sonras.nda da damar d...na gecmelerini sa.layan selektin adl. maddenin sentezini ve upregulasyonunu onleyerek lokosit migrasyonunu azalt.rlar. NO sentezini azaltt... ileri surulmektedir. .mmunsupresif Etki Suprafizyolojik konsantrasyonlar.nda immunsupresif etki gosterirler. Esas olarak hucresel immuniteyi bozarlar. Bu etkilerini, makrofajlar.n aktivasyonu ve onlar.n inter-lokin salg.lamalar.n. inhibe ederek gosterirler. Ayr.ca aktive edilmi. T-lenfositlerden IL-2 salg.lanmas.n. da inhibe ederler. Ancak tum bu nedenlerle ozellikle virutik ve fungal enfeksiyonlara e.ilimi art.r.rlar. Hematopoetik Sistem Kemik ili.inde hemoglobin, eritrosit, notrofil ve trombosit yap.m.n. art.r.rlar. Buna kar..l.k eozinofil, bazofil ve lenfosit say.s.n. azalt.rlar. Adrenal korteks yetersizli.inde notropeni, lenfositoz ve eozinofili geli.ir. Hiperkoagulabilite olu.turabilirler. SSS Genel olarak hafif eksitan ve oforizan etki olu.tururlar. Psikoz oykusu olanlarda psikoz aktivasyonuna yol acarlar. Bobrekler Hafif mineralokortikoid etki olu.tururlar (K+ at.l.m. artar). Ayr.ca Ca++, fosfat ve urik asit itrah.n. da art.r.rlar. Kortizol yetmezli.inde; GFR azal.r ve ADH sal.n.m. ise artm..t.r. Kadiyovaskuler Sistem Esas olarak sempatik duyarl.l... art.r.rlar. Uptake-2 inhibisyonu yaparak sinaptik aral.kta noradrenalin miktar.n. art.r.rlar. Sodyum ve su tutulumuna neden olarak da kan bas.nc.n.n artmas.na katk. sa.larlar. Kalsiyum metabolizmas. D vitamini antagonisti gibi davran.rlar. Kalsiyumun barsaklardan emilimini azalt.p, bobrekten at.l.mlar.n. art.r.rlar. Kemiklerde osteoblastik etkinli.i azalt.rken, osteoklastik aktiviteyi art.r.rlar. Sonucta osteoporoz geli.ebilir. Cizgili Kaslar Protein katabolizmas.n. art.rd.klar. icin kaslarda erime olu.tururlar Endokrin etkiler Gonadotropin sal.n.m.n. ve T4'un T3'e donu.umunu azalt.rlar. 122 GIS Mide asit salg.s.n. art.r.p, mukus tabakas.n.n koruyucu etkinli.ini azalt.rlar. Sitoprotektif etkili prostaglandinlerin (E1-2) sentezini bask.larlar. Cilt Ciltte (hem epidermis hem de dermisde) atrofi olu.tururlar. Kortikosteroid .laclar .. Hidrokortizon (kortizol) (FusidinR, HipokortR, KortosR, LocoidR) Tedaviye ilk giren steroiddir. .. Kortizon Karaci.erde hidrokortizona donu.erek etkinlik kazan.r. Bu nedenle lokal kullan.lamaz (etki olmaz). .. Prednizon Karaci.erde prednizolona donu.ur. Lokal etkisi yoktur. .. Prednizolon (DeltacortrilR, PrednisolonR, DeltacortrilR, NeocortenR) Oral, lokal ve .M kullan.labilir. .. Metilprednizolon (MetikortR, Prednol-LR, DepoMedrolR): .M kullan.l.r. Uzun etki surelidir. .. Triamsinolon (Kenacort-AR, Sinakort-AR) Oral kullan.labilir. .. Deksametazon (DekortR, DexametR) Oral kullan.labilir. Plazma proteinlerine en az ba.lanan kortikosteroiddir. .. Betametazon (CelestoneR, BetnovateR, DiprospanR): Oral kullan.labilir. .. Fludrokortizon (Astonin-HPR) Guclu antiinflamatuvar ve guclu minralokortikoid etki gosterir. .. Flusinonid (UdexR): Aerosol ve nasal sprey olarak kullan.l.r. .. Parametazon / Budesonid (PulmicortR, RhinocortR) .. Diflukortolon (lmpetexR, TravocortR) / Flumetazon Flukortolon (UltralanR, UltraproctR) / Flusinolon / Flutikazon (FlixotideR, FlixinaseR, BrethalR, CutivateR) .. Halometazon / Flumetazon (LocacorteneR, LocasaleneR) Bu ilaclar.n uzun sure kullan.m. s.ras.nda, ACTH salg.s. azald... ve adrenal kortekste atrofi olu.tu.u icin tedavi birden bire kesilmemelidir. Kullan.l.. yerleri: Adrenal yetersizliklerinde antienflamatuvarve mineralokortikoid etki gucu e.it oldu.u icin hidrokortizon ve kortizon tercih edilir. Dozun 2/3'u sabah, 1/3'u ise ak.am verilir (gun ici ritmi taklit etmek icin). Artritler ve kollajen doku hastal.klar.: Bu endikasyonlarda esas olarak prednizon gibi sentetik glukortikoidler tercih edilir (mineralokortikoid etkileri zay.f oldu.u icin). Dermatolojik hastal.klar ve inflamatuvar barsak hastal.klar. Allerjik hastal.klar ve rejeksiyon reaksiyonlar. Gozun iltihabi hastal.klar.: Tedavi s.ras.nda goz ici bas.nc. art.rabilirler. .ok ve K.BAS: Yuksek doz hidrokortizon IV infuzyonla verilir. Ast.m ve aspirasyon pnomonisi Glomerulonefritlerle ili.kili nefrotik sendromlar 123 Hiperkalsemi durumlar.n tedavisi Trombositopeni ve anemi Glukokortikoidlerin teratojen olduklar. saptanamam..t.r. .LAC Anti-inflamatuar etki Na+ ve su tutucu etki Etki suresi (saat) Kortizol 1 1 12-14 Kortizon 0.7 0.7 12-14 Prednizon 4 0.7 12-14 Prednizolon 4 0.7 12-14 Triamsinolon 3 0 15-24 Parametazon 6 0 12-14 Betametazon 20 0.5 20-24 Deksametazon 30 2 24-36 Aldosteron 0.1 400 1-2 DOCA 0 20 24-36 Fludrokortizon 10 300-400 8-12 M.NERALOKORT.KO.DLER Endojen olan aldosteronun sal.n.m.nda ana duzenleyici; renin-anjiotensin sistemi ve K+ iyonudur. Aldesteron sal.n.m.nda ACTH ve ADH cok etkili de.ildir. Na+ iyonu, atriyal natriuretik peptid ve baz. non-spesifik etkenler (dopamin, somatostanin) ise sal.n.m.n. inhibe eder. Aldosteron bir steroid oldu.u halde plazma proteinlerine cok az ba.lanarak ta..n.r (plazma proteinlerine en az ba.lanan hormon). Karaci.erde esas olarak 5ƒ¿-reduktaz enzimince inaktive edilir. Ana metaboliti tetrahidroaldosteron glukuronatt.r. Etkileri: .. En ba.ta gelen hedef organ. bobreklerdir. .. Etkisini distal tubulun distal k.s.mlar.nda ve esas olarak toplay.c. kanallarda gosterir. .. Sodyumun geri emilimini ve buna kar..l.k K+ ve H+ at.l.m.n. sa.lar. Ayr.ca d.. salg. bezlerinde de (ter bezleri, parotis vb.) bir miktar bu etkileri gosterir. .. Fazla sal.n.m durumunda, hipokalemik metabolik alkaloz olu.turur. Olu.turdu.u supresyon nedeniyle renin salimimi azalm..t.r. 124 Aldosteron, fludrokortizon ve spironolaktonun kimyasal yap.lar. .. Deoksikortikosteron (DOC) (DOCAR): Aldosteron gibi adrenal kortekste sentezlenir ve onun prekursorudur. Aldosteron gibi dola..ma da sal.n.r. DOC sal.n.m.n. sa.layan ACTH'd.r, yani DOC, ACTH ve kortizol gibi gun ici ritim gosterir. .. .lac olan formu asetat icerir; Deoksikortikosteron asetat (DOCA) .. DOCA sadece parenteral kullan.l.r. Uzun etki surelidir. .. Fludrokortizon: guclu hem guclu glukokortikoid hem guclu mineralokortikoid etkili olan steroiddir. .. Spironolakton: Aldosteron reseptor antagonistik etki gosteren ilact.r. Potasyum tutucu diuretik veya antiandrojenik olarak kullan.l.r. ACTH Hipofiz on lobundaki bazofil hucrelerde proopiomelanokortin hidrolizi sonucu ortaya c.kan ACTH, MSH ve ƒÀ- endorfinle birlikte sentezlenir ve depolan.r. Yap.sal ac.dan ƒ¿-MSH'a cok benzer. ACTH Sal.n.m.n.n cok artt... Addison hastal... gibi durumlarda MSH'da cok miktarda sal.n.r. ACTH hipotalamustan sal.nan CRH'n.n etkisi alt.ndad.r ve sirkadiyen bir ritim gosterir (sabah saatlerinde en yuksek sal.n.m). Hipofizden kaynaklanan yetmezliklerde kullan.labilir. Fakat d..ar.dan verilen bu hormon taraf.ndan adrenal korteksin stimulasyonunda bir tavan soz konusudur. .. Cocuklarda kortikosteroid kullan.m. yerine tercih edilebilir. Bunun nedeni buyume inhibisyonunu daha az yapmas. (steroidlere gore) ve protein sentezini daha az bask.lamas.d.r. .. Ciltte de atrofi yapmaz. En onemli yan etkisi alerjik reaksiyonlard.r. 125 STERO.D SENTEZ.N. iNH.BE EDEN .LACLAR Bu ilaclar adenal korteks veya di.er yerlerdeki etkileri ile adrenal kortekste do.rudan veya dolayl. olarak steroid hormon sentezini bask.layan maddelerdir. Trilostan 3-ƒÀ-hidroksistreoid dehidrogenaz enzimini inhibe ederek pregnenalondan progesteron sentezini geridonu.umlu olarak inhibe eder. Aminoglutetimid Kolesterolun pregnenolona donu.umunu bloke eder. Sonucta adrenal bezden sal.nan tum hormonlar.n miktar.n. azalt.r (medikal adrenalektomi). Adrenal d...nda androstenedionun periferde ostrojene cevrilmesini de inhibe eder. Bu nedenle post menapozal meme kanserinde kullan.labilir. Mitotan DDT turevi bir maddedir. Steroid sentezini bask.lar. Adrenal Ca'da kullan.l.r. .imik (kimyasal) adrenalektomi yapar. Amfenon B Steroid sentezinde 11, 17 ve 21. pozisyondaki hidrok-silasyonlar. inhibe eder. .nsanlarda kullanmak icin cok toksiktir. Metirapon 11 ƒÀ-Hidroksilaz. inhibe ederek kortizol ve aldesteron sentezini inhibe eder. Bu ilac ayr.ca ACTH rezervini olcmek amac.yla kullan.l.r (steroid sentezi inhibe olunca ACTH artar, dolay.s.yla 11 ƒÀ-hidroksilaz inhibe oldu.u icin idrarda 11-dezoksi turevi metabolitler artar). Ketokonazol (NizoralR, FungoralR) Adrenal korteks ve gonadlarda, esasen de testislerde steroid sentezini bask.lar, selektif adrenal ve gonadal steroid sentez inhibitorudur. Etomidat (EtomidateR, HypnomidateR) Metirapon gibi 11 ƒÀ-Hidroksilaz. inhibe ederek kortizol ve aldesteron sentezini bask.lar. Siproheptadin (SipraktinR, PraktenR, SiprodinR) Hipofizden ACTH sal.n.m.n. inhibe eder. Sistemik steroid tedavisi hipotalamus ve hipofizdeki negatif feed-back etkileri nedeniyle adrenal kortekste dolayl. olarak steroid sentezini bask.lar. STERO.D RESEPTOR BLOKORLER. Mifepriston Esas olarak progesteron reseptor antagonistidir ancak k.smen glukortikoid antagonist etki de gosterir. 126 ANDROJENLER Testosteronun kimyasal yap.s. Testosteron esas olarak testisin intersitisyel (leydig) hucrelerinden sal.n.r. Testosteron kolesterolden sentezlenen karbonlu bir steroid turevidir. Testesteron sal.nd.ktan sonra sekonder seks karakterlerini olu.turan dokularda 5ƒ¿-reduktaz enzimince as.l etkin formu olan dihidrotestosterona (DHT) cevrilir. Di.er dokularda ise testosteronun kendisi etki gosterir. Testiste testosterondan ba.ka androjenik etkili 3 tane daha madde sal.n.r: .. Dibidrotestosteron .. DHEA (dehidroepiandrosteron) .. Androstenedion Vucuttan sal.nan toplam androjenlerin 2/3'u adrenal korteks kaynakl.d.r. DHEA ve androstenedion adrenal korteksten en fazla sal.nan androjenik maddelerdir. Fakat androjenik etkileri testosterona oranla cok du.uktur. Vucuttaki testosteronun % 95'i testis kaynakl.d.r ve hemen hemen tamam. seks hormonu ba.layan globuline (SHBG) ba.l. olarak bulunur. SHBG duzeyi androjenler taraf.ndan azalt.l.r, buna kar..l.k ostrojenler taraf.ndan ise art.r.l.r. Sal.nan testosteronun bir k.sm. hedef hucrelerde ve ya. dokusunda aromataz enzimi taraf.ndan ostrojene cevrilir. .. Leydig hucrelerindeki bu steroidogenez, esas olarak on hipofizden sal.nan LH'.n etkisi alt.ndad.r. .. FSH'n.n testisin endokrin fonksiyonlar. uzerine bir etkisi yoktur. On hipofizden esas FSH sal.n.m.n. duzenleyen yap., seminifer tubullerdeki sertoli hucrelerinden sal.nan inhibindir. Testosteron negatif feed-back etki ile hipotalamustan GnRH sal.n.m.n. inhibe eder. D..ar.dan uzun sure yuksek doz androjen verilmesi, GnRH ve gonadotropinle-rin sal.n.m.n. inhibe ederek azospermi olu.turabilir. Tum androjenler karaci.erde y.k.l.r. Androsteron ve etiokolanolon gibi 17-ketosteroidlere y.k.l.rlar. 127 Etkileri .. Esas etkileri seks karakterlerinin olu.mas., geli.tirilmesi ve surdurulmesidir. Fotal hayatta erkek olarak olu.may. sa.lar. Pubertede ise; testis, penis, prostat ve aksesuar salg. bezlerinde buyume olu.turur. .. Sekonder seks karakterlerinden k.llanma, ses kal.nla.mas., ruhsal de.i.iklikler (agresyon), libido ve ereksiyon, cilt kal.nla.mas. ve ya. bezlerinin salg.s.nda artmaya (¨ akne) yol acar. .. Puberte s.ras.nda olu.an h.zl. buyumeden sorumludur (burada GH ikincil onemdedir). .. Anabolik etkilidir. Vucutta protein sentezini art.r.r, y.k.lmas.n. ise inhibe eder. Bu etkiye ba.l. olarak kas kitlesinde art.. geli.ir. .. Na+, su ve Ca++ retansiyonu yapar. Bu nedenle osteoporozun tedavisinde yararl. olabilir. .. Kemik ili.inde eritropoezi stimule eder, eritrosit yap.m.n. art.r.r ve hematokriti yukseltir. .. Ayr.ca trombositlerin agregasyona e.ilimini art.rabilir. .. HDL duzeyini du.urup, LDL duzeyini ise yukseltir. Testosteron oral olarak kullan.lmaz. .M verildi.inde bile h.zl. bir .ekilde metabolize olur. Bu nedenle tedavide sadece testosteron esterleri kullan.l.r. 1- Androjenik ilaclar Testosteron propiyonat (EstandronR, SustanonR) / fenilpropiyonat / enantat: .M kullan.l.rlar. Testosteron sipiyonat: Uzun etki sureli. Ayda bir iki kez .M kullan.l.r. Metiltestosteron (AfroR): 17ƒ¿-metil turevidir. Oral olarak en cok kullan.land.r. Mesterelon (ProvironR): Androjenik etki gosterir, fakat gonadotropin sal.n.m.n. inhibe etmemektedir. Oral kullan.labilir. Fluoksimesteron: Virilizan etkisi fazla de.ildir. Meme kanseri tedavisinde antineoplastik olarak kullan.l.r. Oral kullan.labilir. Kalusteron: Meme kanseri tedavisinde antineoplastik olarak kullan.l.r. Oral kullan.labilir. Testolakton: Meme kanseri tedavisinde antineoplastik olarak kullan.l.r. Oral kullan.labilir. Metandrostenolon (Primobolan-DepotR) / Oksimetolon (AnapolonR) / Etilestrenol / Oksandrolon / Nandrolon (DurabolinR, AnadurR) / Stanozolol (VinstrolR) / Dromostanolon: Androjenik etkisi belirgin olmayan, esas olarak anabolik etki gosterenlerdir. Androjenik ilac Androjenik Etki Anabolik .lac Testosteron ve tum turevleri 1 1 Fluoksimesteron 1 2 Metandrostenolon 1 3 Oksimetolon 1 3 Dromostanolon 1 2-4 Nandrolon 1 3-6 Stanozolol 1 3-6 Etilestrenol 1 4-8 Oksandrolon 1 5-13 Danazol (DanasinR): 17ƒ¿-etinil testosteronun zay.f androjenik etkinlik gosteren oral etkili bir turevidir. 128 .. Atipik bir androjenik ilact.r. Guclu antigonadotropik etkinlik gosterir. FSH ve LH sal.n.m.n. bask.lar. .. Ayr.ca androjen ve ostrojenlerin periferik reseptorlere ba.lan.m.n. inhibe eder. .. Endometriozis ve memenin kistik hastal...nda yuksek terapotik etkinlik gosterir. .. Ayr.ca herediter anjioodemin ve erkeklerde jinekomastinin tedavisinde de kullan.l.r. .. .diyopatik trombositopenik purpura (ITP) ve hemofilide de kullan.l.r. Akne, su ve tuz tutulumu, maskulinizasyon ve virilizasyon belirtilerinin olu.umuna yol acabilir. Agresif davran..lara neden olabilir. Androjenlerin Genel Etkileri .. Virilizasyon: Ses kal.nla.mas., k.llanma, sac dokulmesi ve akne, klitoris hipertrofisi .. Kolestatik sar.l.k: 17ƒ¿-metil grubu iceren androjenlerle olu.ur. Karaci.er enzimlerini yukseltir. Karaci.er kanseri insidans.n. art.rd.klar. ileri surulmektedir. .. Su ve tuz tutulumuna ba.l. odem. .. Prostat hipertrofisi olanlarda ve gebelerde kullan.lmamal.d.r. 2- Anti-Androjenik .laclar Siproteron asetat (AndrocurR, Diane-35R): Testosteronun kompetetif blokorudur. Ayr.ca glukokortikoid ve progesteron benzer etkisi bulunmaktad.r. Hipofizden LH ve FSH sal.n.m.n. inhibe eder. Sap.k cinsel durtuleri olan hastalar.n tedavisinde yararl. bulunmu.tur. Akne tedavisinde de kullan.l.r. Erkek fetus uzerinde feminizan etki olu.turaca.. icin gebelerde teratojen olarak kabul edilir. Flutamid (EulexinR, FlutamidaR, AndraxanR): Steroid olmayan bir testosteron antagonistidir. Ba.l.ca kullan.l.. yeri prostat kanseridir. Yan etki olarak jinekomasti ve karaci.er bozuklu.u yapabilir. Bikalutamid (CasodexR, ProcalutR) Finasterid (ProscarR, PropeciaR, Prosterit5R, DiaprostR, Finarid-35R): Testosteronu aktif hale ceviren 5ƒ¿- reduktaz enziminin inhibitorudur. Steroid benzeri bir maddedir. Medrojesteron: Testosteronun periferde dihidrotestosterona donu.umunu engeller. Jestonoron (DepostatR): Androjenlerin hedef hucrelere giri.ini bloke eder. Spironolakton (AldactoneR): Aldosteron reseptor blokeridir. Ayn. zamanda testosteronun sentezini ve reseptore ba.lan.m.n. da inhibe eder. Simetidin (UlkametR): Dihidrotestosteronun reseptore ba.lan.m.n. inhibe eder. Ketokonazol (NizoralR, FungoralR): Testosteron sentezeyen hucrelerde P450 sitokrom enzim sistemini inhibe ederek testosteron sentezini azalt.r. Antiandrojenik etkili di.er ilaclar: Etinil estradiol / medroksiprogesteron asetat / mejestrol asetat Gossipol: kullan.lan bir oral kontraseptif maddedir. Pamuk cekirde.inden elde edilir ve Cin'de yo.un olarak kullan.lmaktad.r. 129 OSTROJENLER Estradiolun kimyasal yap.s. Ostrojenler 18 karbonlu steroidlerdir. Estron (E1) Estradiol (E2) Estriol (E3) .. Di.ilerde esas ostrojen hormonu ostradioldur. .. Bu hormon periferde k.smen ostrona cevrilir (17ƒÀ-hidroksisteroid dehidrogenaz enzimi ile). Ostronun etki gucu ostrodiolun yar.s. kadard.r. .. Bunlardan olu.an ucuncu ostrojenik hormon olan ostriolun etki gucu hepsinden daha zay.ft.r. Premanopozal donemde ostrojenin % 75'i over kaynakl.d.r. Post menopozal donemde ise korteks en onemli kaynakt.r. Ostrojenlerin buyuk k.sm. overde sentezlenirler. Bu sentezlenme ve sal.n.m siklik ozellik gosterir ve FSH taraf.ndan kontrol edilir. Sentez yeri ise folikulun granulosa hucreleridir. Ayr.ca a.a..daki dokularda da ostrojen sentezlenir veya aromataz enzimi ile testosterondan sentezlenir; Plasenta: Gebelik s.ras.nda cok yuksek miktarda ostrojen ve progesteron sal.n.r. Plasenta bu maddelerin sentezi icin gerekli prekursorleri fetusun adrenal korteksinden sa.lar. Adrenal korteks: Burada androstenedion ostrona, o da ostradiola donu.turulur. Testisler: Buradaki androstenedionun kucuk bir k.sm. ostrojene cevrilir. Ayr.ca ba.ta ya. dokusu olmak uzere periferde de ostrojene cevirim olmaktad.r. Ostradiol ve ostron, karaci.erde birbirlerine donu.urler. Tum bu ostrojenler sonucta karaci.erde sulfotransferaz enzimi ile konjuge edilerek inaktive edilirler. Di.ilerde plazmada ostrojenlerle birlikte androjenler de bulunur. Bu androjenlerin ba.kalar., adrenal korteks ve overlerden sal.nan DHEA ve androstenediondur. Ostrojenler plazmada SHBG'e ba.l. olarak ta..n.rlar ve yine ostrojenler bu proteinin miktar.n. art.r.r. Etkileri .. Pubertede uterusun buyumesinden ostrojenler sorumludur. .. Menstruel siklusun ilk yar.s.nda endometriyumda epitel ve stroma hucrelerinde ostrojenlerin etkisi alt.nda mitoz etkinli.i ve vaskularizasyon artar. .. Proliferasyon nedeniyle endometriyumun kal.nl... artar ve hiperplazi geli.ir. Endometriyum bezleri derinli.ine buyur, fakat duz .ekillerini korurlar. Ayr.ca uterusun duz kas hucrelerinde proliferasyon olur ve kontraktilite artar. .. Vajinada epitelin kal.nla.mas. ve keratinizasyonunu sa.larlar. Hucrelerin glikojen icirikleri artar ve 130 vajina ortam. asitle.ir. Hucreler ostrojen etkisi alt.nda asidofilik ozellik gosterirler .. Pubertenin ba.lang.c.nda memelerin buyumesi .. esas olarak ostrojenlerin direkt etkisine ba.l.d.r. Ostrojenler hem ya. toplanmas.n. art.rarak hem de meme bezlerinin proliferasyonuna yol acarak memeleri buyuturler. .. Ostrojenler ozellikle duktuslar.n ve stroman.n geli.mesini art.r.r. Progesteron ve prolaktin ise asinuslar.n geli.mesini sa.larlar. .. Servikste fazla miktarda sulu mukus sal.n.m.na neden olur. .. Kad.nlar.n morfolojik ozelli.in olu.turan kalca ve uyluklarda ya. toplanmas.na neden olurlar. .. Cildin ince olmas.na yol acarlar. .. Kemikten Ca++ rezorbsiyonunu inhibe ederler. .. Antiaterosklerotik etki gosteren HDL duzeyini art.r.rlar. Ote yandan LDL duzeyini du.ururler. Ostrojenler HDL duzeyini art.r.p ve bunun sonucunda karaci.ere kolesterol ta..nmas.n. art.rd.klar. icin, safran.n kolesterol doygunlu.unu art.r.rlar. Sonucta kolesistopatiye zemin haz.rlarlar. .. Anabolik etki gosterirler (androjenler kadar de.il). .. Karaci.erde hormon ta..yan proteinlerin sentezini art.r.rlar. .. ll-VII-IX-X gibi K vitaminine ba.l. koagulasyon faktorlerinin sentezini art.r.rlar. Antitrombin-lll sentezini azalt.rlar. Sonucta kan.n p.ht.la.mas.n. kolayla.t.r.rlar. .. Hedef hucrelerde anti insulinik etki olu.turabilirler. Glukozun kullan.m.n. azaltarak kan .ekerini yukseltebilirler. Diyabetiklerde insuline duyarl.l... azalt.rlar. .. Prolaktin salg.s.n. art.r.r. .. Bobrekte su ve tuz reabsorbsiyonunu art.r.rlar. .. Vulva ve meme ba.lar.nda hiperpigmentasyon olu.tururlar. .. Endometriyum kanseri, hepatik adenom ve premenapozal donemde meme Ca riskini art.r.rlar. Endometriyum kanseri riski nedeniyle tek ba.lar.na de.il, progestinlerle kombine halde uygulan.rlar (ostrojen ve progesteron ayn. anda uygulanmal.d.r).. 1- Ostrojenik .laclar: A. Do.al ostrojenler Ostradiol valerat (ProgynonR): Oral kullan.labilen bir do.al ostrojen esteridir. Ostradiol sipionat: En uzun etki surelidir. Ostradiol benzoat (DimenformonR): En k.sa etki sureli ostrejendir. Piperazin ostron sulfat: Tablet .eklinde kullan.labilen bir konjuge ostrojen kar...m.d.r. Ostradiol dipropionat Undesilat B. Sentetik Steroid Ostrojenler Etinil Ostradiol (Progynon-CR): Oral kullan.lan ostrojenler icinde en etkin olan.d.r. Mestranol: Bir on ilact.r. Karaci.erde metil grubunu kaybedip etinil ostradiole donu.ur. C. Steroid Olmayan Sentetik Ostrojenler Dietilstilbestrol (OstrogeninR, HonvanR): Oral, parenteral veya lokal olarak kullan.labilir. Gebelerde kullan.lmalar. kontrendikedir. Di.ilerde puberte doneminde vajina ve serviksde "clear-cell" adenokarsinom olu.maktad.r. Ayr.ca kanserojenik etkiden ba.ka, teratojenik etki olu.turmaktad.r. Genital sistem anomolileri 131 geli.ebilir. Klorotrianisen / Metallenestril /Dienestrol Oral ve lokal kullan.labilirler. Ostrojenlerin Kullan.m Alanlar. .. Menopoz sonras. belirtileri duzeltmek icin: Fakat ruhsal depresyon belirtilerini duzeltmezler. Bunun icin bir testosteron ile kombine edilmelidirler (metiltestosteron). .. Osteoporoz profilaksisi: Osteoporoz yerle.mi.se ostrojen tedavisi bu durumu duzeltemezler, cunku postmenapozal donemde kemik olu.umuna belirgin katk.lar. yoktur. Esas olarak rezorbsiyonu onlerler. .. Dismenore: Kombine ostrojen tedavisi ile ovulasyon ve steroidogenezi inhibe ederek etki olu.tururlar. .. Hirsutizm: E.er androjen fazlal... over kaynakl. ise kullan.l.rlar. Bu endikasyon icin icinde dezojestrel ve gestoden gibi en az androjenik yan etkileri olan oral kontraseptifler kullan.l.r. .. Oral kontrasepsiyon .. K.z cocuklar.nda h.zl. buyume durumunu durdurmak icin .. Amenore .. Atrofik vajinit .. Ateroskleroza kar.. koruyucu olarak .. Prostat kanseri .. Primer hiperparatiroidizmin tedavisi .. Acil kontrasepsiyon: "Ertesi sabah hap." olarak ili.ki sonras.nda yuksek doz konjuge ostrojen, etinil ostradiol veya dietilstilbesterol kulan.labilir. Ancak olgular.n %40'.nda bulant. kusma ortaya c.kt... icin beraberinde bir antiemetik verilir. Yan Etkileri: .. Ostrojenlere ait en s.k gorulen yan etki bulant.d.r. .. Ba. a.r.lar. geli.ebilir. .. Kilo al.m. gorulebilir: Su ve tuz tutulumu nedeni ile hipertansiyon olu.turabilirler. Ayr.ca uptake-2 inhibisyonu yaparak noradrenalin miktar.n. da art.r.r. .. Karaci.er fonksiyon testlerini bozabilirler. .. Kolestatik sar.l.k geli.ebilir. .. Tromboemboli insidans.n. art.r.rlar. .. Depresyon geli.im insidans. artar. .. Kanserojen etkileri bulunmaktad.r. 132 Ostrojenlerin (oral kontraseptif) Kontrendikasyonlar.: Mutlak kontrendikasyonlar. .. Sebebi bilinmeyen genital kanama .. Endometrial CA .. Tromboflebit - tromboemboli - serebrovaskuler hastal... veya oykusu olanlar .. Meme CA .. 35 ya. ustu ve sigara icenler .. MI gecirenler ve koroner arter hastal... Nispi kontrendikasyonlar. .. Karaci.er hastal... olanlar .. Ast.m .. Migren .. Diyabet .. Hipertansiyon .. Konvulsif hastal.klar ve epilepsi .. Konjestif kalp yetmezli.i .. Obstruktif sar.l.k ve safra ta.. 2- Anti-Ostrojenik .laclar Klomifen sitrat (GonapheneR, KlomenR, KlomifenR): Ozellikle hipotalamustaki ostrojen reseptorlerini bloke ederek, kanda dola.an ostrojenlerin GnRH sal.n.m. uzerindeki frenleyici etkilerini ortadan kald.r.r. Bunun sonucunda hipofizden a..r. bir LH ve FSH sal.n.m. olur (ovulasyon induksiyonu). Periferik yap.lar uzerinde de antiostrojenik etki yapar. Gonadotropin art... ile overler a..r. stimule olur ve kistler olu.ur (multipl ovulasyon). Bu nedenle k.s.rl.k tedavisi icin kullan.l.rlar. Fakat ikiz-ucuz do.um s.kl... yuksektir. Ba.l.ca yan etkileri menapoza benzer belirtilerdir (s.cak basmas. gibi). Overde buyume ve kist olu.umu, buna ba.l. kar.n a.r.s. ve asit geli.ir. Karaci.er hastal... ve over kisti olanlarda kullan.lmas. kontrendikedir. Tamoksifen sitrat (NolvadexR, NolvafenR): Hedef hucrelerinde ostrojen reseptorlerini bloke eder. Persiyel agonist ozelli.i bulunmaktad.r. Postmenapozal donemdeki meme kanseri olgular.nda kullan.l.r. Etki ostrojen reseptoru say.s.na ba.l.d.r. Ayr.ca anovulatuar siklus nedeniyle k.s.r olan kad.nlar.n tedavisinde kullan.l.r. En s.k olu.an yan etkisi, bulant.-kusma ve s.cak basmas.d.r. Menstruasyon bozuklu.u ve vajinal kanama olu.turabilir. Kemik metastaz. olan hastalarda hiperkalsemi yapabilir. Raloksifen (EvistaR): Tamoksifenden sonra geli.tirilen ve parsiyel agonistik etkisi (tum de.il) baz. ostrejen reseptorleri uzerine (ozellikle kemi.e) olan bir ilact.r. Bu etkisi nedeniyle anti-ostrojen olarak de.il selektif ostrojen reseptor modulatoru (SERM) olarak kabul edilir. Post menapozal osteoporozun engellenmesi amac.yla profilaktik olarak kullan.l.r. 133 PROGEST.NLER Progesteronun kimyasal yap.s. 12 karbon atomlu bir steroiddir. Esas olarak overlerden ve siklik bir .ekilde salg.lan.r. Overlerin progesteron salg.s. menstruel siklusun ikinci yar.s.nda artar. Bu sal.n.m corpus luteumun teka interna hucrelerinde en fazla gercekle.ir. Eliminasyonlar. ise karaci.erde olur. Ba.l.ca metaboliti pregnandioldur. .drarda c.kan bu metaboiit, vucutta sentez h.z.n.n bir gostergesidir. Progesteronun uterus uzerindeki etkilerini gosterebilmesi icin ortamda ostrojenin bulunmas. gerekmektedir. Bu sinerjik etkile.me tek yonludur. Cunku ostrojenler progesteronun etkisini art.r.rken, progesteron, ostrojen etkisini antagonize etmektedir. Etkilerini: .. Ostrojen reseptorlerini azaltarak .. 17ƒÀ hidroksisteroid dehidrogenaz (ostradiolu daha zay.f etkili ostrona cevirir) etkinli.ini at.rarak. .. Sulfotransferaz enzimini aktive edip ostrojen y.k.m.n. art.rarak gosterirler. Progesteron reseptor proteininin sentezi icin ortamda ostrojen bulunmal.d.r. Sentetik progesteronlar yap.lar.na gore dorde ayr.l.r. Sentetiklerin etki kal.plar. progesterondan farkl.d.r. Genel olarak androjenik etki olu.tururlar. Fizyolojik ve Farmakolojik Etkileri .. Endometriyumda mitotik etkinli.i inhibe eder. Salg. bezleri silindirik yap.lar.n. kaybedip bo.umlu bir .ekilde al.rlar. Ayr.ca bu hucrelerde subnukleer vakuoller geli.ir. .. Projesteron ayr.ca T-lenfositleri inhibe ederek zigotun implantasyonunu kolayla.t.r.r (immunolojik red reaksiyonunu onler). .. Uterus duz kaslar.n. inhibe ederek gev.etir. .. Fallop borusunun motilitesini du.urur (ostrojen-ler ise art.r.r). .. Serviks salg.s.n.n miktar.n. azalt.p viskozitesini art.r.r, fakat elastikiyetini azalt.r. .. Termojenik etkisi bulunmaktad.r. .. Natriuretik etki gosterir. .. Yuksek dozda SSS depresyonu olu.turur (medroksiprogesteron antiepileptik olarak denenmektedir). .. Solunumu stimule eder. .. .nsulin salg.s.n. art.rarak kan .ekerini du.urur. .. Androjenik etkisi belirgin olan 19 nortestosteron turevi sentetik progesteronlar (noretindron asetat gibi) trigliserid duzeyini du.ururler. Progesteron .lac Turevleri 1. Testosteron Turevleri: Etisteron, dimetisteron 2. 19-Nortestosteron Turevleri: Noretisteron (Primolut-NR), Noretinodrel, Noretindron, Etinodiol 134 (FemulenR), Linestrenol, Alilestrenol (GestanonR), Norgestrel, Dezojestrel 3. Progesteron Turevleri: Medroks.progesteron (FarlutalR), Klormadinon, Mejestrol, Didrojesteron (DuphastonR), 17ƒ¿-Hidroksiprogesteron (Proluton DepotR) Asetoksiprogesteron 4. Gonan Turevi: Jestoden Medroksiprogesteron: Oral kullan.labilir. Ayda bir kullan.lan depo .ekilleri bulunur. Esas etkisi LH'y. bask.lamas.d.r. Plazma LH, ostrojen ve progesteron duzeyini du.urur. Antiandrojenik etkilidir. Ayr.ca karaci.erde testesteron y.k.m. da art.r.r. Noretinodrel/Dezojestrel: Androjenik etkileri cok zay.ft.r. Ovulasyonu guclu bir .ekilde inhibe ederler. Didrojesteron: Ovulasyonu inhibe etmez. Jestoden: En guclu sentetik progesterondur. Kullan.m Yerleri .. Oral kontrasepsiyon (ostrojenlerle kombine olarak) .. Hiperplastik endometriyuma ba.l. disfonksiyonel kanamalar .. Endometriozisde psodo gebelik olu.turmak icin .. Laktasyonun supresyonu .. Hipoventilasyon Yan Etkileri Akne, saclarda ya.lanma, karaci.er bozuklu.u ve kolestatik sar.l.k, aterosklerotik de.i.imler, vajina atrofisi ve teratojen etkiler olu.tururlar. Antiprogesteron .laclar Mifepriston (RU-486): Progesteon reseptor antagonistidir. Hafif antiandrojenik etki de gosterir. .. Menstruel siklusun luteal doneminde uyguland...nda endometrium uzerindeki progesteron etkisini bloke ederek menstruasyonu ba.lat.r ve implantasyon olmu.sa onu bozar (postkoital kontrasepsiyon). .. Gebeli.in ilk haftalar.nda da abortus olu.turur (ancak uterus kontraksiyonlar. uzerine etkisi yoktur, bu nedenle mizoprostol gibi guclu bir uterus kas.c. ile birlikte verilmelidir). .. Plasentadan hCG ve plasental laktojen sal.n.m.nda da inhibisyona yol acar. .. Yan etkileri glukokortikoid reseptorlerini bloke etmesine ba.l.d.r. 135 H.POTHALAMO-H.POF.ZER HORMONLAR HORMON Amino-asit say.s. Molekul A..rl... (dalton) Peptid zinciri say.s. GnRH 10 1.182 1 FSH 89 32 2 LH 89 32 2 hCG 92 57 2 TRH 3 362 1 TSH 89 32 2 GHRH 44 ? 1 GH 191 22.65 1 Prolaktin 198 23.51 1 CRH 41 4.06 1 ACTH 39 4.507 1 ADH 9 1.084 1 Oksitosin 9 1.007 1 1- Gonadotropinler Bunlar glikoprotein yap.s.ndaki FSH ve LH'd.r. ƒ¿ ve ƒÀ alt birimlerinden olu.mu.lard.r. ƒÀ alt birimi, molekulun biyolojik ve molekuler etkinlik icin ozgun olan k.sm.n. olu.turur. Sal.n.mlar. 90 dakikada bir sal.nan GnRH taraf.ndan pulsatil olarak duzenlenir. Hedef hucrelerinde cAMP duzeyini art.rarak etki gosterirler. Ostrojen, progesteron, testosteron gibi hormonlar ve inhibin, gonadotropin sal.n.m.n. inhibe ederler. Opioidler tonik inhibisyon yapar. Opioid antagonisti olan nalokson ise gonadotropin sal.n.m.n. art.r.r. Adrenerjik yola..n aktivasyonunu stimule eder. FSH salg.s. as.l olarak folikuler fazda belirgindir. Luteal donemde ise LH salg.lanmas. daha belirgindir. Ovulasyondan once LH ile birlikte FSH k.sa sureli bir f.rlama gosterir. Plazma LH duzeyinin ovulasyondan hemen once k.sa suren yuksek bir doru.a f.rlamas.n.n, ovulasyonu ba.latan esas uyar. oldu.u du.unulmektedir. 136 Menstruasyon siklusu boyunca LH, FSH, ostrojen ve progesteron duzeyleri .. LH duzeyinin doru.a c.kmas.ndan yakla..k 16 saat sonra ovulasyon olur. .. FSH'.n esas i.levi overlerde folikullerin proliferasyonunu ve ostrojen sal.n.m.n. sa.lamakt.r. Erkeklerde ise seminifer tubuluslar. etkileyip gametojenik etki olu.turur. .. LH ise olgunla.an folikulun patlamas.n. ve ovumun d..ar. at.lmas.n. sa.lar. Ayr.ca corpus luteumdan progesteron sal.n.m.n. stimule eder. Erkeklerde leydig hucrelerini etkileyerek testosteron sal.n.m.n. stimule eder. Urofolitrofin (FostimonR): Saf FSH iceren bir gonadotropin preparat.d.r. FSH-LH kar...m. (MerionalR, HumegonR): 1/1 oran.nda FSH ve LH iceren karma bir preparatt.r. hCG iceren preperatlar (PregnylR, ChoragonR) Gonadotropinler kad.nlarda k.s.rl.k ve in vitro fertilizasyon (IVF), erkeklerde ise kriptoor.idizm tedavisinde kullan.l.rlar. Bu preparatlar doz ba..ml. olarak overleri stimule ederler. Bu stimulasyon overlerin buyumesine ve kist olu.mas.na neden olur. A..r. stimulasyona ba.l. overler y.rt.labilir. Bunun sonucunda intraperitoneal kanama, kar.n a.r.s. ve ascit olu.abilir. Hastada hipofiz tumoru varsa, tumoru buyuterek gorme bozuklu.una yol acabilir. 2- GnRH Pro-LHRH olarak sentezlenir. GnRH ve GAP (GnRH associated peptide) olarak 90 dakikada bir sal.n.rlar. GAP; LH salg.s.n. etkilemezken, FSH uzerinde GnRH kadar etkilidir. .. GnRH (LH-RH FerringR): Do.al GnRH (gonadorelin) icerir. .. Ayr.ca sentetik GnRH analoglar. da bulunmaktad.r. .. Buserelin (SuprefactR) .. Goserelin (ZoladexR) .. Leuprolid (Lucrin-DepotR) .. Nafarelin (SynarelR) .. Triptorelin (DecapeptylR) .. Histrelin Sentetik GnRH; hem hipogonadotropik ve hem de hipotalamik amenore ve k.s.rl.k tedavilerinde kullan.l.r. 137 GnRH analoglar. ise suprafizyolojik dozlarda kullan.ld.klar.nda paradoksik olarak antigonadotropik etkinlik gosterirler ve medikal overektomi olu.tururlar. Kullan.m Yerleri .. Kad.nlarda meme kanseri, erkeklerde ise prostat kanseri tedavisi .. Puberte prekoks .. Endometriozis .. Polikistik over sendromu .. Uterus myomu .. Kontrasepsiyon 3- Prolaktin Hipofiz on lobunda laktotrop hucrelerce sentezlenip sal.n.r. Bu hucreler on hipofizin yakla..k % 25'ini olu.turur. Sal.n.m. gun ici ritim gosterir. Gebelik s.ras.nda plazma duzeyi giderek yukselir ve do.umdan hemen sonra doru.a ula..r. Sahn.m. icin postpartum donemde meme ba..n.n uyar.lmas. en guclu ve en spesifik uyar.y. olu.turur. .. Sal.n.m.n kontrolunde prolaktin inhibitor faktor (P.F = dopamin) esas rolu oynar. Bu madde dopamindir (D2 reseptorleri arac.l...yla). .. Noroleptikler, metoklopramid, klonidin, rezeprin ve metildopa gibi dopamin antagonistleri ise prolaktin sal.n.m.n. art.r.r. .. Oksitosin de sal.n.m.n. art.r.r. .. Gebelikte oldu.u gibi a..r. ostrojen salimimi da prolaktin salg.layan hucrelerin say.s.n. ve bu hucrelerin sal.n.mlar.n. art.r.r. .. TRH da progesteron sal.n.m.n. stimule eder. .. En onemli i.levi laktasyonun ba.lat.lmas. ve surdurulmesidir. Meme asinus hucrelerinde salg. granullerinin say.s.n. ve sal.n.m. art.r.r. .. Sut proteinlerinin yap.m.n. art.r.r. Ayr.ca laktoz sentezi ile ilgili enzimleri indukler. .. A..r. salg.lanmas. FSH ve LH sal.n.m.n. inhibe eder (fizyolojik k.s.rl.k). .. Lenfositlerde mitogenesisi stimule etmektedir (lenfokin sal.n.m.n. yukseltir). Otoimmun hastal.klarda rol oynad... ileri surulmektedir. Hiperprolaktinoma: Oligo ve amenore, galaktore ve hir.utizme yol acar. .. Bromokriptin gibi dopaminerjik maddeler on hipofizden prolaktin sal.n.m.n. inhibe ederler. Bromokriptinden ba.ka kabergolin ve pergolid gibi ergot alkaloidleri ve kinagolid gibi ergot olmayan ilaclar da hipofizdeki D2 dopaminerjik reseptorleri guclu uyararak prolaktin sal.n.m.n. guclu bir .ekilde bloke ederler. .. Dopamin agonistleri, sa.l.kl. ki.ilerde aynen L-dopa gibi buyume hormonu sal.n.m.n. art.r.rken, akromegalide azalt.rlar. .. Dopamin agonistleri, prolaktin salg.layan adenomlar (orn. prolaktinoma), amenoregalaktore, akromegali ve Parkinson hastal... gibi durumlar.n tedavisinde kullan.l.r. Bu etkiler on hipofizden gonadotropinlerin salg.lanmas.n.n (ozellikle LH) ve overlerde direk etki ile steroidogenezisin inhibe olmas.yla ortaya c.kar. 4- Buyume Hormonu (Somatotropin - GH) On hipofizde en fazla bulunan hucre turu olan somatotrop hucrelerde sentezlenip depolan.rlar. 138 Sal.n.m., esas olarak hipotalamustan sal.nan iki hormon taraf.ndan kontrol edilir: GHRH (+) ve somatostatin (- ). GH, dokular. do.rudan etkilemez. Somatomedin C (Insulin Like Growth Factor-I ya da IGF-I) ve sulfasyon faktorleri denilen ufak peptidler arac.l... ile etki gosterirler. .. Somatrem (GenotropinR): .lac olarak kullan.lan buyume hormonu analo.udur. Fakat somatotropin ve somatrem epifizleri kapananlarda ve buyuyen intrakraniyal kitlesi olanlarda kullan.m. kontrendikedir. .. Sermorelin (GerefR): GHRH analo.u olarak hipotalamik buyume gerili.inde kullan.l.r. .. Buyume gerili.inde somatomedin C (IGF-I) de kullan.labilir. Sal.n.m.n. sa.layan uyar.lar .. Metabolik uyar.lar: Hipoglisemi, arginin gibi aminoasitler, glukagon ve ƒ¿2 adrenerjikler sal.n.m. stimule eder. ƒÀ adrenerjikler ise inhibe eder. .. ƒ¿2 agonisti olan klonidin GH sal.n.m.n. test etmek amac.yla kullan.l.r. .. Non-spesifik uyar.lar: Egzersiz, so.uk, korku gibi stres yap.c. etkenler .. Uyku Etkileri .. Epifiz pla..ndaki hucrelerin proliferasyonuna (boy uzamas.) ve pla..n kal.nla.mas.na neden olur. Bu etkinin olu.mas. icin ortamda tiroid hormonlar. bulunmal.d.r. .. Protein sentezini art.r.p anabolik etki olu.turur. .. Ya. dokusunda trigliserid y.k.m.n. art.r.p, ya. mobilizasyonuna yol acarlar. Plazma serbest ya. asidi duzeyini art.r.rlar. .. Diyabetojenik etki olu.tururlar. 5- Somatostatin Hipotalamusta eminentia media bolgesinden sal.n.r. Hipotalamustan sal.nan formuna somatostatin-14 denir. Somatostatin 14 GH ve TSH sal.n.m.n. inhibe eder. Somatostatinin oktakozapeptid .ekli GIS kanal ceperinden ve pankreastaki delta hucrelerinden de sal.n.r. Buna somatostatin-28 denir. .. .nsulin ve glukagon sal.n.m. ba.ta olmak uzere pankreas.n tum d.. salg.s.n. ve mide mukozas.ndan gastrin ve pepsin sal.n.m.n. inhibe eder. Fakat mukus sal.n.m.n. art.r.r. Bu nedenle ulsere kar.. koruyucu ozellik gosterir. .. Bircok hormonun sal.n.m.n. bask.lad... icin GIS'deki endokrin tumorlerin (vipoma, insulinoma, glukagonoma) tedavisinde kullan.l.r. .. Mide ve barsak motilitesini inhibe eder. .. Ayr.ca GIS'de submukozal damarlarda vazokonstriksiyon olu.turur. Bu nenenle G.S kanamalar.n.n tedavisinde kullan.l.r. Somatostatin-14 (StilaminR, Somatostatin-UCBR) Oktreotid (SandostatinR): Sentetik bir somatostatin analo.udur. Yar.lanma omru somatostatine gore 30 kat daha uzundur (80 dk). Bir cok hormon sekrete eden tumor tedavisinde ozellikle akromegali, karsinoid sendrom, gastrinoma, glukagonoma, nesidioblastozis ve vipomalar.n tedavilerinde kullan.l.r. 139 6- ADH (Vazopressin) Hipotalamusun supraoptik nukleus (daha onemli) ve paraventrikuler nukleuslar.nda sentezlenir. Noron aksonlar. ile hipofize ta..n.rlar. Arka hipofizde norofizin-II ile ba.lanm.. olarak depolan.rlar. Hipotalamustaki cekirdeklerde yer alan noron govdelerinin uyar.lmas.yla oksitosin ile birlikte sal.n.r. Reseptorleri V1: Duz kas ve karaci.er hucrelerinde bulunur. .kinci ula.. Gq, fosfolipaz-C arac.l...yla .P3 ve DAG olu.umudur. V2: Bobrekte distal ve toplay.c. tubullerde bulunur. .kinci ula.. Gs uyar.lmas., adenilat siklaz aktivasyonu ve cAMP duzeyinin art...d.r. Sal.n.m.n. duzenleyen etkenler .. Plazma ozmolaritesi: Beyinde 3. ventrikulde bulunan subfornikal organ ve lamina terminalisde ozmoreseptorler bulunur. Plazma osmolaritesinin artmas. ile sal.n.m. 20 kata kadar artar. .. Dola..m kan hacmi sal.n.m.nda en onem uyar.lardan biridir. Kan hacminin azalmas. vazopressinin plazma duzeyini 50 kat.na c.karabilir. .. Anjiotensin: ADH salg.s.n. art.r.r. .. Orofaringeal stimulasyon (s.v. g.dalar.n yutulmas.) ADH sal.n.m.n. inhibe eder. .. Atriyal natriuretik peptid (ANP): ADH sal.n.m. uzerinde inhibitor etki gosterir. Etkileri .. Vucudun su ve tuz dengesini duzenler. Bobreklerde distal ve ozellikle de toplay.c. kanallarda suyun ve urenin geri emilimini art.r.r. ADH'n.n etkisiyle buradan geri emilen ure ve Henle kulbunun c.kan kolununu kal.n k.sm.ndan geri emilen sodyum, medullan.n hiperozmolaritesinin olu.umunda da rol oynarlar. .. Tum damar segmentlerinde vazokonstriksiyon olu.turur. Bu etkisi ozellikle splanknik bolgede ve koroner damarlarda cok belirgindir. .. Bronkokonstriksiyon yapar. .. Plazma faktor duzeyini art.r.r. .. Barsakta tonus ve motiliteyi art.r.r. .. Ayr.ca uterusun kas.lmas.na da yol acar. .. V1B reseptorleri ile hipofizden ACTH sal.n.m.n. yukseltir. .. Bellek olu.umunda da onemli i.levleri oldu.u ileri surulmektedir. Peptid yap.l. bir hormon oldu.u icin preparatlar. oral yoldan kullan.lamaz. Parenteral ve burun mukozas.ndan uygulan.r. Vazopresin (PitressinR): Etkisi 1-2 saat surer. Bu nedenle sadece diabetes insipitusta te.his amac. ile kullan.l.r. Vazopressin tannat: (Pitressin-TannatR): 48-72 saat etki surelidir. Diabetes insipitus tedavisinde kullan.l.r. Desmopresin (MinirinR): Sentetik bir vazopressin analo.udur. .V ve nazal solusyon olarak kullan.l.r. Esas olarak hemofili ve Von-Willebrand hastal...nda kullan.l.r. Osefagus varis kanamalar.nda da kullan.l.r. Felipresin: Vazokonstriktor etkisi en fazla oland.r. Terlipresin (GlycylpressinR) Lipresin (Vasopressin-SandozR) 140 Yan etkileri: .. En s.k olarak bulant., ge.irme hissi, kar.n a.r.s. ve defekasyon duygusu uyand.r.r. .. Karaci.er yetmezli.inde belirtileri art.rabilir. .. Ast.m, migren ve epilepsi olu.umunu s.kla.t.rabilir. 7- Oksitosin .. ADH gibi hipotalamustaki paraventrikuler nukleus ve supraoptik nukleuslarda sentezlenir. .. Noronlar.n aksonlar. ile hipofize ta..n.r. .. ADH'dan farkl. olarak Norofizin-I ve metenkefalin ile ba.lanarak depolan.r. .. Uterus ve vajinan.n mekanik olarak gerilmesi, meme areolas.ndaki dokunma reseptorlerinin uyar.lmas. ile sal.n.r. .. Hemoraji, doyma hissi, barsak hormonlar., anjiotensin-ll ve psikolojik stres sal.n.m.n. art.r.r. .. Buna kar..l.k opioidler ise sal.n.m.n. inhibe ederler. Gebelik s.ras.nda myometriyum hucrelerinde oksitosin reseptorlerinin say.s. giderek artar. Ayr.ca oksitosin, desiduada prostaglandin sentezini de art.r.r. Do.um eyleminin olu.mas.nda rolu bulunmaktad.r. Fakat bu rolun primer olmad... du.unulmektedir. .. Uterusta kontraksiyon gucunu ve s.kl...n. art.r.r .. Meme bezinin salg. yapan epitel hucrelerinden olu.an alveollerin cevresindeki myoepitelyal hucreleri kasar ve prolaktin arac.l...yla sentezlenmi. olan sutun sal.n.m.n. sa.lar. .. Vazopressin gibi antidiuretik etki olu.turur. .. Ancak damarlarda vazopressinin tersine vazokonstriksiyon de.il vazodilatasyon olu.turur. .. Prolaktin ve ACTH sal.n.m.n. yukseltir. Oksitosin (SynpitanR, PostuitranR): Do.um eyleminde ve sonras.nda kullan.l.r. T.RO.D HORMONLARI Hipotalamustan sal.nan TRH ve bunun etkisiyle hipofizden sal.nan TSH'n.n etkisiyle sal.nan bu hormonlar T3 (triiyodotronin) ve T4'dur (tiroksin). T3'un etki gucu daha T4'e gore daha fazlad.r. Bu iki hormonun ana yap.s.n. tironin olu.turur. Tironin ise iki tirozinin birle.mesi ile olu.turulur. Tirozin, aminoasitler icinde iyoda kar.. affinitesi belirgin olan tek aminoasittir. Tirozin iyodu ba.lar ve monoiyodotirozil (M.T) veya diiyodotirozil (D.T) olu.turur. Bu basama.a iyodun organifikasyonu denir. .yot plazmadan aktif transport ile al.n.r ve tiroglobulin ile birle.ir. TSH, hucre icinde G-proteinlerini uyararak iyot al.m.n. uyar.r. Hucre icine al.nan iyot, tirozin peroksidaz enzimi taraf.ndan tirozin rezidulerine ba.lanabilecek olan aktif iyon haline getirilir ve bu ba.lanma sonucunda D.T ve M.T olu.ur. T3 = D.T + M.T T4 = D.T + D.T 141 T3 ve T4'un kimyasal yap.lar. .yot al.m. eksikli.inde M.T/D.T oran. artar (T4'e oranla daha yuksek miktarda T3 sentezlenebilmesi icin). Sonucta olu.an tiroglobulin, protezlar taraf.ndan parcalanarak T4 ve daha az olarak T3 olu.umuna yol acar. Dola..mda tiroksinin bir k.sm., 5'-deiodinaz enzimi ile bir iyot kaybederek T3'e donu.ur. Tiroid hormonlar.n.n salg.lanmas. TSH taraf.ndan kontrol edilir. TSH sal.n.m. ise bir ritim ile TRH taraf.ndan sa.lanmaktad.r. Burada esas duzenleyici tiroid hormonlar.d.r. TRH ayn. zamanda prolaktinin sal.n.m.n. da stimule eder. .. Hipotalamusta somatostatin, dopamin, ACTH ve glukokortikoidler; TSH sal.n.m.n. bask. alt.nda tutarlar. Orne.in haloperidol gibi antidopaminerjik ilaclar TSH sal.n.m.n. art.r.r. .. Ayr.ca katekolaminler ve hCG'nin tiroid hormonlar.n.n sal.nmas.n. art.r.r. TRH preperat. (RelefactR) TSH preperat. (ThyratropR, ThyreostimulinR) Tiroid hormonlar. ya.da eriyen ozellikte olduklar. icin hucre membran.nda eriyerek hucre icine gecebilirler. Reseptorleri hedef hucrelerde hucre cekirde.indedir. Hucre membran.nda da ba.lanma yerleri vard.r. Ayr.ca mitokondri ic membran.nda da reseptorleri bulunmaktad.r. Hedef hucrelerinde oksidatif fosforilasyonu, yani ATP uretimini ve hucre icine glukoz ve aminoasit al.m.n. yukseltir. Ayr.ca membranda bulunan Na-K-ATPaz pompas.n.n etkinli.ini de art.r.rlar. Bu hormonlar.n % 99'u TBG'e ba.l. olarak bulunur. Tiroid hormonlar. karaci.erde de deiodinasyona (tip I, II, III 5-deiodinazlar) u.rayarak inaktif hale getirilirler. T4'un plazma yar. omru daha uzundur (7 gun). Etkileri: .. Somatik ve mental geli.menin olabilmesi icin tiroid hormonlar. .artt.r. Tiroid hormonlar. ortamda bulunmad... zaman GH'.n etkinli.i azal.r. .. Oksijen tuketimini art.r.rlar. Bu etki Na-K-ATPaz stimulasyonu ile buyuk oranda ili.kilidir. Buna kalorijenik etki denir. Sonucta bazal metabolizmay. yukseltirler. .. Protein sentezini art.r.rlar. Hipertiroidide ise protein y.k.m.n. (katabolizmay.) art.r.rlar. .. Fizyolojik dozda insulinin, yuksek dozda ise katekolaminlerin ve glukagonun etkisini art.r.rlar. .. Lipolizi stimule edip serbest ya. asidi duzeyini art.r.rlar. Buna kar..l.k kolesterol ve trigliserid duzeyini du.ururler. Bu etkilerini kolesterolun karaci.erden safra ile at.l.m.n. ve periferde hucre icine al.nmalar.n. art.rarak olu.tururlar. .. Sempatik sisteme olan duyarl.l... art.r.rlar. .. Eritropoezi art.r.rlar. .. Solunum merkezi uzerine uyar.c. etki gosterirler. .. Ce.itli vitaminlerin kullan.m.n. (ozellikle Vit. A) art.r.rlar. 142 Tiroid hormonlar.n.n ozellikleri OZELL.K T4 T3 Da..l.m hacmi 10 L 40 L Tiroid d...ndaki miktar. 800 ƒÊg 54 ƒÊg Gunluk uretim 75 ƒÊg 25 ƒÊg Gunluk y.k.m oran. % 10 %60 Gunluk metabolik klerens 1.1 L 24 L Yar.lanma omru 7 gun 1 gun *Serum konsantrasyonu 5-11 ƒÊg/dl 95-190 ƒÊg/dl Proteine ba.lanma oran. % 99.96 % 99.6 Biyolojik potensi 1 4 Oral absorbsiyon % 80 %95 * Toplam serum konsantrasyonu (serbest + proteine ba.l.) A- Tiroid Hormon Preparatlar.: .. Levotiroksin sodyum (LevotironR, TeforR, EuthyroxR): T4 preparat.d.r. Etkisi gec ba.lar ve uzun surer. .. Liyotironin sodyum (TyromelR, BitironR): T3 preparat.d.r. Etkisi cabuk ba.lar ve cabuk sonlan.r. Bu nedenle acil durumlarda tiroksine tercih edilir. Fakat rutin tedavide levotiroksin tercih edilir. .. Liyotriks: Levotiroksin / liyotironin'in 4/1 oran.nda kar...m.d.r. Fizyolojik T4/T3 sal.n.m.n. taklit etmek icin geli.tirilmi.tir. .. Tiroid ekstresi (ThyranonR): Kasapl.k hayvanlar.n tiroid dokusundan elde edilir. Ancak kullan.m., gunumuzde guvenli say.lmamaktad.r. B- Antitiroid .laclar 1. Tiyoure turevleri (tiyoamidler): .. Propiltiourasil (PropycilR) .. Metimazol (ThyromazolR) .. Karbimazol .. Metiltiourasil 143 Etki Mekanizmalar. .. .yodun tiroidte aktif hale gelmesini (tiroid peroksidaz inhibisyonu ile) ve tirozine ba.lanmas.n. inhibe ederler. .. D.T ve M.T'in birbirleri ile kenetlenmesini inhibe ederler. .. Periferde 5'-deiodinaz. inhibe ederek T4'un T3'e donu.umunu inhibe ederler (propiltiourasil). Metimazolde bu etki yoktur. Bu ilaclar T3-4 sentezini inhibe ederler. Bu nedenle TSH salg.lanmas. uzerindeki frenleyici etkiyi azaltarak guatrojen etki olu.tururlar (plazma TSH miktar. artar). Tiroid sentezini azalt.p guatrojen etki olu.turan di.er baz. ilaclar: lityum, fenilbutazon, barbituratlar, amiodaron, sulfonamidler. Etkileri tam olarak uzun bir latent surenin sonun ba.lar. Bunun nedeni daha onceden sentezlenip depolanm.. olan hormonlar.n sal.n.m.n.n bir sure daha devam etmesidir (tiroid hormonlar. vucutta en cok depolanan hormonlard.r). Etkisi en cabuk ba.layan ve plasentay. en az gecen propiltiourasildir. Bu ilaclarla birlikte en s.k ortaya c.kan yan etki; makulopapuler dokuntudur. En ciddi yan etkileri ise agranulositoz ve granulositopenidir. Agranulositozu en fazla karbimazol, en az metimazol olu.turur. Ayr.ca vaskulit, artralji, myalji, norit, sac a.armas., LAP ve tukruk bezlerinde .i.me olu.tururlar. Gebelikte tercih edileni, plasentay. az gecti.i icin propiltiourasildir. 2. .yodurler (Lugol solusyonu) .yot tedavisi icin: Doymu. potasyum iyodur veya lugol solusyonu kullan.l.r. Fazla iyodur al.nmas. tiroid hormonlar.n.n sentezini ve sal.n.m.n. azalt.rlar (Wolff-Chaikoff etkisi). .. Etkilerini hemen olu.turdu.u icin, tirotoksikozun acil tedavisi icin kullan.l.r. .. Ayr.ca tiroidin vaskularitesini azaltt... icin, operasyona haz.rl.k doneminde kullan.l.r. Yan etki olarak iyodizm denilen kronik zehirlenme olu.turur. Ciltte dokuntuler, konjonktivit, tukruk bezlerinde .i.me ve salg. artmas. ve periarterite benzer lezyonlar yapabilirler. Gebelikte kronik kullan.m.ndan kac.n.lmal.d.r (fetal guatr olu.turabilir). 3. Radyoaktif .yot Hipertiroidizm tedavisinde, tiroid bezini k.smen tahrip ederek a..r. hormon sal.n.m.n. azaltmak amac.yla 131l kullan.l.r. .yot vucutta en fazla tiroid bezinde tutulur, radyoaktif iyot da en fazla tiroid bezinde tutulur. 131l ƒÀ ...nlar yayarak tiroid folikul hucrelerini tahrip eder. En onemli yan etkisi kal.c. hipotiroidizmdir. Gebelikte kontrendikedir. 4. .yod Giri.ini .nhibe Eden Anyonik .laclar Hucrelere iyot al.m.n. yapan aktif transport sistemine kar.. bu iyonlarla yar...rlar. Bunlar: Tiyosiyanat, Perklorat, Perteknetat ve Nitrat gibi anyonlard.r. Bunlardan en guclusu perkloratt.r. .rreversible aplastik anemi yapabilir. 5. ƒÀ Blokerler: Hipertiroidide artm.. olan sempatik aktiviteyi azalt.rlar. Ta.ikardiyi, kan bas.nc. art...n. ve aritmileri 144 engellerler. Ayr.ca periferde T4 -T3 donu.umunu yapan 5'-deiyodinaz. da inhibe ederek antitiroid ozellik gosterirler. Tiroid fonksiyonlar.n. de.i.tiren ilaclar OLU.TURULAN ETK. OLU.TURAN .LAC TRH veya TSH sal.n.m.n.n inhibisyonu Somatostatin, Levodopa, Kortikosteroidler, Dopamin T3-T4 sentezi veya sal.n.m.n.n inhibisyonu .yotlu bile.ikler (Amiodaron), Lityum, Aminoglutetimid Artm.. tiroid ba.layan globulin (TBG) Ostrojen, Tamoksifen, Eroin, Metadon, Mitotan Azalm.. tiroid ba.layan globulin (TBG) Androjenler, Glukokortikoidler TBG'den T3-T4 ay.rarak hipertiroksinemi yapma Salisilatlar, Fenklofenak, Mefenamik asit, Furosemid Hepatik enzim induksiyonu ve artm.. T3-T4 y.k.m. Fenitoin, Karbamazepin, Fenobarbital, Rifampin, Rifabutin 5'-deiyodinaz inhibisyonu ve azalm.. T3 duzeyi *iopanoik asit, *.podat, Amiodaron, ƒÀ blokerler, Steroidler, Propiltiourasil T4 absorbsiyonu ile etkile.me Kolestiramin, Kolestipol, Aluminyum-hidroksid, Sukralfat, Ferroz sulfat, Kalsiyumlu antiasitler Hipo- ya da hipertiroidi yapabilen otoimmun tiroid hastal.klar. .nterferon-ƒ¿, .nterlokin-2 * .yotlu radyodiyagnostik (radyoopak) maddeleri. KALS.YOTROP.K HORMONLAR Vucuttaki kalsiyumun buyuk bir k.sm. kemiklerde hidroksiapatit .eklinde bulunur (% 95). Plazmada ise uc de.i.ik halde bulunur: 1) .yonize Kalsiyum: % 50'lik bir k.s.m olu.turur 2) Albumine Ba.l. Kalsiyum: Toplam kalsiyumun % 40'.n. olu.turur. Bu ba.lan.m pH'ya ba.l.d.r. Asidoz ba.lanmay. azalt.r ve iyonize kalsiyum duzeyini yukseltir. 3) Suda Cozunen Kompleks .eklinde Kalsiyum: Plazmadaki kalsiyumun yakla..k % 10'u suda cozunen kompleks .eklinde bulunur.. Hucre membran.n.n Na+ ve K+ gecirgenli.i Ca++ ba..ml.d.r. Ca++'daki du.me, membrandaki Na+ kanallar.n.n daha kolay ve daha fazla ac.lmas.na neden olur. Bu nedenle stimulasyon e.i.i du.er; eksitabilite artar ve sinir hucreleri veya kas hucreleri spontan depolarize olabilir. . Bunun tipik orne.i hipokalsemik tetanidir. 145 Buna kar..l.k iyonize Ca++ duzeyinin artmas. ise, SSS' de ve periferde noronlar.n membranlar.n. stabilize eder, eksitabilitesini du.urur. . Sonucta mental yava.lama ve hiporefleksi olu.ur. Ca++, barsaklardan safra asidlerinin yard.m. ile emilir. G.S'de kalbindin denilen bir proteine ba.lanarak emilir (D vitamini bu proteinin yap.m.n. art.r.r). . Oksalat, sitrat ve fitat gibi anyonlar bu emilim inhibe eder. Ca++'un en onemli itrah organ. bobreklerdir. Glomeruler filtrasyon ile at.l.r. Kalsiyum metabolizmas.nda etkili olan uc temel hormon; parathormon (PTH), D vitamini (D) ve kalsitonindir (KT). Bu hormonlar.n temel etkileri ise; 1- Paratiroid Hormon (parathormon - PTH) Paratiroid bezinde sentezlenir ve depolan.rlar. Parathormonun kimyasal yap.s. .. Parathormonun hedef hucrelerinde reseptorleri sitoplazma membran.ndad.r ve etkisini adenilat siklaz aktivasyonu uzerinden gosterir (hucre ici cAMP duzeyi artar). Bu nedenle hiperparatiroidi durumunda, idrarla cAMP at.l.m. artar (cAMPuri). .. Eliminasyonu karaci.er ve bobrekler yoluyla olur ve oldukca h.zl.d.r (2-5 dk). Salg.lanma .. Sentezinin ve sal.nmas.n.n ana duzenleyicisi kandaki iyonize kalsiyumdur. Hipokalsemi sal.n.m.n. uyar.r. .. Hiperfosfatemi de sal.n.m.n. art.r.r. .. Hipomagnezemide PTH sal.n.m.n. bir miktar art.rabilir. Fakat Mg++'un barsaklardan emilimi ve at.l.m. kalsiyotropik hormonlardan ba..ms.zd.r. .. Vit-D, PTH sal.n.m.n. inhibe eder. Etkileri .. Kemiklerde osteoklastik kemik rezorbsiyonu olu.turarak kalsiyum mobilizasyonu yapar. Kemik rezorbsiyonu s.ras.nda kemi.in protein matriksinin y.k.m. da h.zlan.r ve kemikten hidroksiprolin salimimi fazlala..r ve idrarla at.l.m artar. Ayr.ca serum alkalen fosfataz duzeyi de yukselir. .. .nce barsaklardan Ca** ve fosfat emilimini art.r.r .. (bu etkisini do.rudan gostermez - D vitaminin olu.umunu art.rarak dolayl. yoldan yapar). 146 .. Bobrekten Ca++ emilimini, buna kar..l.k fosfat at.l.m.n. art.r.r (fosfaturi). .. Bobrek tubulus hucrelerinde 1ƒ¿-hidroksilaz enzimini uyararak D vitaminin aktifle.mesini sa.lar. .. Bobrekten Na+ ve bikarbonat at.l.m.n. da art.r.r ve bir miktar diuretik etki yapar. Sonucta hafif hipokloremik asidoz yapabilir. .. Urik asit at.l.m.n. azaltabilir. Parathormon ve D vitamininin kalsiyum metabolizmas.na etkileri 2- D Vitamini .ki turlu D vitamini bulunmaktad.r: Ergokalsiferol (D2) (Vitalon D2R) . Bitkisel kaynakl. ergosterol .eklinde besinlerle al.n.r ve ciltte depolan.r. Cildin ultraviole ...nlar.na maruz kalmas. ile kalsiferole donu.ur. Bu madde ilk once karaci.erde 25-hidroksilasyona u.rar ve 25-OH turevi olu.ur. Bobreklerde ise 1ƒ¿-hidroksilaz enzimince hidroksillenerek aktif .ekli olan 1-25-dihidroksikalsiferol (1- 25-(OH)2-D2-kalsidiol) olu.ur. 147 Ergokalsiferolun kimyasal yap.s. Kolekalsiferol (D3) (Devit-3R) . Bu madde hem hayvansal besinlerle al.n.r hem de vucutta sentezlenir. Vucutta sentezlendi.i icin, asl.nda bir vitamin de.il hormondur. Kolekalsiferolun kimyasal yap.s. .. Kolekalsiferol, cildin stratum granulosum tabakas.nda sentezlenen 7-dehidrokolesterolun ultraviyoleye maruz kalmas. ile olu.ur. Bu madde karaci.er ve bobreklerde aktif .ekli olan 1-25-dihidroksikolekalsiferol (1-25-(OH)2-D3) vitaminine (kalsitriol) cevrilir. .. 1ƒ¿-hidroksilaz enziminin ana duzenleyicisi PTH (ª) ve D vitamini metabolitinin kendisidir («) ve bu enzim D vitamini sentezinde (veya aktifle.mesinde) h.z k.s.tlay.c. basama.. olu.turur. .. Hipofosfatemi de bu enzimi indukler. .. GH ve prolaktin de 1-25-(OH)2-D3 sentezini stimule eder. Boylece gebelik ve laktasyonda artm.. olan D vitamini ihtiyac. kar..lanm.. olur. Reseptorleri hedef hucrelerde sitoplazma icindedir. D vitamini reseptore ba.land.ktan sonra reseptor vitamin kompleksi nukleusa gecer ve ozel genleri aktive edip ozel mRNA'lar. sentezletir. D vitaminleri cok lipofilik maddelerdir. Karaci.er ve ya. dokusunda depolan.rlar (rezervleri 6 ay kadar yeter). 1-25 (OH)2-D3'un yar. omru 3 saattir. Kanda en fazla bulunan fraksiyonlar. karaci.erde olu.an 25-(OH)-D3 metabolitidir ve bu metabolit ba.l.ca depo .eklidir. D vitaminleri di.er steroidler gibi, karaci.erde mikro-zomal enzimlerce konjugasyona u.rayarak inaktive edilirler. .. Fenobarbital ve fenitoin gibi ilaclar mikrozomal enzimleri indukledikleri icin uzun sureli kullan.mlar.nda D vitaminin y.k.m.n. h.zland.r.p, osteomalazi gibi yetersizlik olu.tururlar. 148 .. .zoniazid ise bu hormonun hidroksillenmesini inhibe eder. Vitamin D eksikli.i Cocuklarda ¨ ra.itizm Eri.kinlerde ise ¨ osteomalaziye neden olur. Etkileri Barsaktan esas olarak Ca++ ve fosfat emilimini ve biraz da Mg++ emilimini art.r.rlar. Glukokortikoidler bu etkiyi onlerler. Kemiklerde kalsifikasyonu (mineralizasyonu) art.r.rlar. Ayr.ca ayn. zamanda eskimi. kemik dokusundan Ca++ mobilizasyonuna da yol acar (osteoklastik aktivasyon). Boylece yeni kemik olu.umu icin olanak sa.lar. D vitamini protin matriksinin yap.m.ndan sorumlu olan osteoblastlar. aktive ederek, anabolik etki de gosterir. Bobreklerden Ca++ ve fosfat at.l.m.n. azalt.rlar. Hematopoetik ana hucrelerin farkl.la.mas. ve olgunla.mas.nda rol oynad... da du.unulmektedir (ra.itizmde anemi gorulebilir). D vitamini preparatlar.: Kalsitriol (RocaltrolR, CalcijexR) .. Etki gucu en yuksek olan D vitamini turevidir. .. Etkisi cabuk ba.lar (3 saat) ve biter. Bu nedenle kontrolu kolayd.r. .. En onemli kullan.l.. yeri hipoparatiroidiye ba.l. hipokalsemiyi h.zl. bir .ekilde duzeltmektir. .. En onemli yan etkisi metastatik kalsifikasyon geli.mesidir. Bunu onlemek icin serum alkalen fosfataz duzeyi izlenir ve du.me oldu.unda kalsitriol dozu azalt.l.r. .. Bu ilaclar hiperkalsemi yapt.klar. icin, dijital kullananlarda doz azalt.lmal.d.r. Alfakalsidol (One-AlphaR, Alpha-D3R) .. En onemli kullan.l.. yeri, kronik bobrek yetersizlikli hastalarda geli.en renal osteodistrofilerin proflaksisidir. .. Karaci.erde kalsitriole donu.tu.u icin, karaci.er bozukluklar.nda etkinli.i yetersizdir. Kalsifediol (DedrogylR, CalderolR) .. Aktivasyonu icin karaci.erde hidroksillenmesi gerekmedi.i icin karaci.er bozukluklar.nda kullan.labilir. .. Yar. omru 3-5 gundur. Dihidrota.isterol .. Ra.itizm tedavisinde kullan.lmaz. .. Hipoparatiroidzmin kronik veya acil tedavisinde kullan.l.r. Etkisi cabuk ba.lar, yar. omru 7-15 gundur. D vitamini tum vitaminler icinde en toksik olan.d.r. Yuksek dozda i.tahs.zl.k, bulant., susuzluk ve sersemli.e neden olur. Olu.turdu.u hiperkalsemi olumcul olabilir ve ayr.ca pek cok organda kalsiyum birikmesine yol acar. Hidroksilli D vitamini turevlerinin teratojenik olabildi.i icin gebelikte kullan.lmamal.d.r. 3- Kalsitonin Tiroid bezinin parafolikuler hucreleri (C hucreleri) taraf.ndan sal.n.r. Burada kalsitonin ile birlikte CGRP'de (calcitonin gene reiated peptide - kalsitonin geni ile ili.kili peptid) sentezlenir. Kalsitoninin prekursoru, katakalsin ad. verilen bir ba.ka peptidtir. 149 Kalsitoninin kimyasal yap.s.. Kalsitonin sal.n.m. kan kalsiyum duzeyi ve ba.ta gastrin olmak uzere barsak hormonlar. taraf.ndan kontrol edilir. Besinlerdeki kalsiyumun fazlal... gastrin salg.s.n. art.r.r. Kalsiyum ve gastrin, her ikisi de kalsitonin duzeyini art.r.r. Paget hastal... gibi kemik yap.m-y.k.m.n.n h.zland... durumlarda etkinli.i guclenir. Etkileri Paratiroid hormonunun fizyolojik antagonistidir. Kemik dokusundan osteoklastlar. inaktive ederek Ca++'un rezorpsiyonunu onleyerek Ca++ konsantrasyonunu du.urur. Etkisi D vitaminine ba.l. de.ildir. Kemikte protein matriksin y.k.m.n. da azalt.r (bobreklerden hidroksipirolin itrah. azal.r) Osteoblastlar.n etkinli.ini art.r.p kemiklerde kalsiyum cokmesini h.zland.r.r. Barsaklarda etkinli.i yoktur. Buna kar..l.k, bobreklerde Ca++ geriemilimini azalt.r ve kalsiuri olu.turur. Bundan ba.ka fosfat itrah.n. da art.r.r. SSS'de norotransmitter oldu.u ileri surulmektedir. Kalsitoninin intratekal uygulanmas. belirgin analjezi olu.turmaktad.r. Salkatonin (MiacalcicR, TonocalcinR, CalsynarR): . Sentetik salmon kalsitonini. Somon bal...ndan elde edilir ve nasal sprey .eklinde uygulan.r. Sentetik .nsan Kalsitonini (CibacalcinR): . Rekombinan DNA teknolisiyle uretilen insan kalsitoninidir. Hiperparatiroidiye ba.l. hiperkalsemi, postmenapozal osteoporoz ve paget hastal...n.n tedavisinde kullan.l.r. 4- Bifosfonatlar inorganik pirofosfat.n P-O-P grubu yerine P-C-P grubu iceren organik turevleridir. inorganik pirofosfat, kalsiyum fosfata s.k.ca ba.lan.p, kalsiyum fosfat.n dissolusyonunu ve kristal olu.turmas.n. engeller. Bu haliyle vucuttaki hidroliz yapan enzimlere cok duyarl.d.r ve h.zla y.k.ld... icin ilac olarak kullan.lamaz. 99mTc (teknesyum) ile i.aretlenmi. olarak kemik sintigrafisi amac.yla ve di.ta.. (tartar) olu.umunu engellemek di. macunlar.n.n icinde kullan.l.r. Bifosfonatlar kimyasal ve enzimatik hidrolize dayan.kl. hale getirilerek kullan.l.rlar. Pirofosfat gibi kalsiyum fosfat kristallerine yuksek afinite gosterir. Kalsiyum fosfata ba.land.ktan sonra kristalin hem buyumesini ve kumelenmesini hem de cozunmesini engeller. Bu etkileri ile osteoklastlar.n kemik rozorpsiyonunu bask.larlar. Osteoporoz, Paget hastal..., tumore ba.l. osteolitik durumlar.n tedavisinde kullan.l.rlar. Etidronat (DidronatR) Allendronat (FossomaxR) 150 Pamidronat (ArediaR) Klodronat Kalsiyum Metabolizmas.na Etkili Di.er Hormonlar: . Ostrojenler ve Androjenler .. Kemiklerde PTH'y. antagonize ederler. Buna kar..l.k bobreklerde ise PTH etkisini guclendirirler ve Ca++ at.l.m.n. azalt.rlar. Yine bobreklerde D vitamini sentezini art.r.rlar. .. Tum bu etkiler sonucunda Ca++ dengesini pozitif durumda tutarlar. . GH .. Kemiklerde kemik hucrelerinin proliferasyonuna yol acar. D vitamininden ba..ms.z olarak barsaktan Ca++ emilimini art.r.r. .. Fakat buna kar..l.k bobreklerden fosfat at.l.m.n. azalt.r. . Glukokortikoidler .. PTH sal.n.m.n. art.r.rlar. .. Ayr.ca kalsiuri olu.tururlar. .. Sonucta sekonder hiperparatiroidi geli.imine yol acarlar. . Tiroid hormonlar .. Fizyolojik konsantrasyonlarda kemik olu.umunu h.zland.r.rlar. .. A..r. salg.lanmas.nda ise kemik rezorbsiyonuna neden olurlar. Kalsiyum metabolizmas.na etkili olan hormonlar ve etkileri Hormon GIS Kemik Bobrek Parathormon D Vit arac.l. blast « klast ª Ca++ abs. ª, fosfat « D Vitamini Ca++, fosfat abs. a blast ªª klast ª Ca++, fosfat abs. ª Kalsitonin . blast ª klast « Ca++, fosfat « SANTRAL S.N.R S.STEM. FARMAKOLOJ.S.- 1 G.R.. (NOROTRASM.TERLER) SSS ilaclar.n etki hedefleri SSS'de etki gosteren ilaclar.n co.u, transmembran kanallardan gecen iyon ak...n. de.i.tirerek etki ederler. I- .yon kanallar.n.n tipleri Transmembran iyon kanallar. iki tiptir; 1- Voltaja duyarl. (elektriksel ileti) 2- Transmiter - duyarl. (kimyasal ileti ya da reseptor ba.l.) iyon kanallar.d.r. Voltaja duyarl. iyon kanallar. sinir hucresinin aksonlar.nda yo.unla.m..lard.r ve aksiyon potansiyelinin yay.l.m.ndan sorumlu olan sodyum kanallar.na sahiptirler. Noronun govdesi ve dendritleri de potasyum ve kalsiyum icin voltaja duyarl. iyon kanallar. icerir. Ligand ba..ml.. iyon kanallar., kanala bir norotransmitterin ba.lanmas. ile ac.l.rlar. Bu kanallar noron govdesinde ve sinapslann hem presinaptik hem de postsinaptik bolgelerinde bulunurlar. 151 .ekil 4.1 Noron hucresinin yap.s. II- Reseptor - .yon kanal. birle.imi Kimyasallara duyarl. iyon kanallar.nda, aktivasyon (ya da inhibisyon), norotransmitter ile reseptorlerinin ili.kisi sonucu olu.ur. Bu ili.ki uc .ekilde gercekle.ebilir: 1- Reseptor do.rudan kanal proteinine etki eder (iyonotropik reseptorler). 2- Reseptor iyon kanal. ile G proteini arac.l... ile ba.lan.r (metabotropik reseptorler). 3- Reseptor G proteini ile etkile.tikten sonra olu.an ikinci haberciler (cAMP, .P3, DAG) iyon kanal.n. aktive ederler. iyonotropik ili.ki h.zl.d.r ve SSS'nin hiyerar.ik sisteminde bulunurken; metabotropik ili.ki diffuz noronal sistemde bulunur ve daha yava.t.r. III- Nororegulatorler SSS'nin kendi hucreleri aras.ndaki veya SSS ile endokrin sistem aras.ndaki ileti.imde birinci ulak olarak kullan.lan kimyasal maddelere nororegulator ad. verilir. Nororegulatorler; norotransmitterler, noromodulatorler ve norohormonlar diye ba.l.ca uc gruba ayr.l.rlar. Norotransmitter: iki noron aras.ndaki ileti.imden sorumlu temel elemanlard.r. Uyar.n.n presinaptik uctan post sinaptik membrana geci.ini sa.larlar. Norotransmitterlerin etkisi genellikle iyon kanal. ac.lmas. veya kapanmas. yonunde etkilere yol acar. Etkileri noromodulatorlerden daha h.zl.d.r ve k.sa surer. Noromodulator: impulsun geci.ini ayarlayan maddelerdir. Pre-sinaptik ucun veya post sinaptik membran.n uyar.labilirli.ini de.i.tirirler. inhibitor noromodulator, presinaptik ucu hiperpolar-ize ederek buradan norotransmitter sal.nim.n. azalt.r veya ortadan kald.r.r. Noromodulatorlerin co.u (ozellikle noropeptid yap.da olanlar) noron membran. uzerinde yava. ba.layan ve uzun suren bir de.i.iklik olu.tururlar. Norohormon: Norohormonlar.n hormonlardan fark., endokrin hucreden de.il, sinir uclar.ndan sal.nmalar.d.r. Hipotalamustan arka hipofize gelen sinir uclar.ndan .ahlanan vazopressinve oksitosin, hipotalamustan hipotalamo-hipofizeal-portal sisteme verilen somatostatin ve dopamin ornek olarak verilebilir. 152 IV- Post Sinaptik Potansiyeller Eksitator postsinaptik potansiyel (EPSP), genellikle sodyum ya da kalsiyum kanallar.n.n ac.lmas.yla olu.ur. Baz. sinapslarda, potasyum kanallar.n.n kapanmas.yla da benzer potansiyeller olu.abilir. .nhibitor postsinaptik potansiyel (.PSP), potasyum veya klor kanallar.n.n ac.lmas.yla olu.ur. .laclar.n etki yeri ve mekanizmalar. Co.u ilac etkisini hucreler aras.nda bulunan sinapslarda gosterir. Az bir k.s.m ilac da aksonlardaki iyon kanallar.na do.rudan etki eder (orn: fenitoin, karbamazepin, lokal anesteztikler) (.ekil 4.2: 1). .laclar presinaptik olarak norotransmitterlerin sentezini (.ekil 4.2: 2), depolanmas.n. (.ekil 4.2: 3), sal.n.m.n. (.ekil 4.2: 4), reseptorlerle etkile.mesini (.ekil 4.2: 5) gerial.m.n. (.ekil 4.2: 6), ya da metabolizmas.n. (.ekil 4.2: 7) de.i.tirirler. .ekil 4.2 .laclar.n SSS'inde noronlar uzerindeki etkileri 1- Lokal anestezikler, sodyum kanallar.n. bloke ederek, presinaptik aksiyon potansiyelinin yay.l.m.n. engellerler. 2- P-klorofenilalanin serotonin sentezini, ƒ¿-metiltirozin ise katekolamin sentezini inhibe eder, levodopa dopamin sentezini art.r.r. 3- Rezerpin ve tetrabenazin monoaminlerin intraselluler depolar.n. bo.alt.r. Vezamikol asetilkolinin sitoplazmadan vezikul icine transportunu engeller. 4- Amfetamin, katekolaminlerin adrenerjik sinapslarda sal.nim.n. art.r.r. Kapsaisin, P-maddesinin (Substans-P) sensoryal noronlardan sal.nim.n. art.r.r. Tetanoz toksini glisin sal.nim.n. bloke eder. Alfalatrotoksin (karadul orumce.inin zehiri) astilkolin sal.n.m.na neden olur. Botulinum toksini asetikolinin, guanetidin ve bretilyum ise noradrenalinin sinaptik aral..a salimini bloke eder. 5- Co.u ilac postsinaptik reseptorleri etkilerler. Striknin, inhibitor transmitter olan glisin reseptorunu bloke ederek, eksitator bir cevap olu.turur. Bromokriptin dopamin (D2), klonidin ƒ¿2 reseptorlerini uyar.rken, noroleptikler D2, ƒ¿v 5-HT2, H1 ve muskarinik reseptorleri bloke eder. 6- Kokain ve TSA katekolaminlerin adrenerjik presinaptik bolgeye geri al.n.m.n. engelleyerek, bu aminlerin etkilerini potansiyelize eder. SSRI ve trisiklik antidepresanlar da s.ras.yla serotonin ve hem serotonin hem noradrenalin geri al.m.n. inhibe ederler. 7- Neostigmin ve donepezil, asetilkolinesteraz. inhibe ederek sinaptik aral.ktaki asetilkolin duzeylerini artt.r.r. Tolkapon ve entakapon KOMT'u, vigabatrin GABA-transaminaz., moklobemid MAOA'y. ve selejilin MAOB'yi inhibe ederek etkilerini gosteren ilaclard.r. Baz. ilaclar (barbituratlar), eksitator iyonotropik reseptorleri bloke ederler. Metilksantinler ise cAMP'nin parcalanmas.n. onleyerek, postsinaptik hucrede etkisini uzat.rlar. Genel anestezikler ve etanol ise spesifik reseptorler uzerinden etki etmezler. Lipofiliklikleri nedeniyle, membran lipidleri ile etkile.erek; transmitter sal.nim.n. ve postsinaptik yan.tl. engellerler. 153 SSS'nin organizasyonu SSS iki tip noronal sistem icerir: 3) Hiyerar.ik sistem Bu sistem buyuk, miyelinli, h.zl. iletim yapabilen sinir liflerini icerir ve anatomik da..l.mla s.n.rl.d.r. Sensoryal ve motor i.levleri kontrol eder. Eksitator transmitter olarak aspartat ve glutamat icerir. Ayr.ca GABA ya da glisin kullanan kucuk inhibitor internoronlara sahiptir. Bu sistemi etkileyen ilaclar, SSS'nin eksitabilitesini etkilemi. olurlar. 2) Difuz (nonspesifik) sistem Bu sistem geni. bir da..l.m gosteren ve bir hucrenin bir cok bolgeye ileti gonderdi.i bir sistemdir. Aksonlar miyelinsiz, ince ve dall.d.r. Bir cok hucre ile sinaps yaparlar. .letim h.z. du.uktur. Aksonlar periyodik geni.lemeler (varikozite) icinde transmiter iceren vezikulleri bar.nd.r.rlar. Bu sistemdeki norotransmitterler genellikle aminler (norepinefrin, dopamin, serotonin) ve peptidlerdir. Bu sistemi etkileyen ilaclar, daha cok dikkat, i.tah ve duygusal durumlar uzerine etkilidirler. Santral norotransmitterler 1) Notral (inhibitor) amino asitler: Glisin ve GABA inhibitor notral aminoasitlerdir. Bu aminoasitler, membran.n klor iyonlar.na olan gecirgenli.ini art.rarak, .PSP olu.tururlar. Glisin, ozellikle medulla spinaliste gri cevherdeki ara noronlarda bulunur. Glisin, omurilik ve beyin sap.n.n en onemli inhibitor noromediyatorudur. Striknin, postsinaptik glisin antagonistidir. Tetanoz toksini sinir uclar.nda presinaptik glisin sal.nim.n. inhibe eder. Taurin ve ƒÀ- alanin glisin agonistidirler. .ekil 4.3 Glisinin kimyasal yap.s. Glisinin klorur kanal.na kenetli bu reseptorune GlisinA reseptoru denir. Ayr.ca glisinin GlisinB reseptoru ad. verilen ve glutamat NMDA reseptoru uzerinde eksitator etkili striknin ile bloke edilemeyen bir reseptoru daha vard.r. Sikloserin GlisinB reseptorlerini uyar.rken, cinko ve felbamat antagonize eder. GABA beyinin ana inhibitor noromediyatorudur. GABA, glutamik asitten tek enzimatik reaksiyonla sentezlenir. GABA'n.n etkilerine GABAA ve GABAB reseptorleri arac.l.k eder. Glutamik asit dekarboksilaz (GAD) iceri.i ile GABA'n.n beyindeki yerle.imi uyumludur. Bu nedenle bu enzim, GABA'n.n iyi bir gostergesi olarak kabul edilir. .ekil 4.4 Gamaamino butirik asidin GABA) kimyasal yap.s. Pridoksala ba..ml. bir enzim olan GAD, izoniazid ve sikloserin taraf.ndan inhibe edilir. Bu ilaclar GABA 154 olu.umunu azaltarak, eksitasyon ve konvulsiyon yapabilirler. GABAA reseptorleri klorur kanallar.n. acar, pikrotoksin, bikukulin ve pentilentetrazol taraf.ndan antagonize edilir (jeneralize konvulzan etki). GABAA agonisti ise Amanita muscaria adl. mantardan elde edilen musimoldur. GABAA reseptor kompleksi uzerinde ayr.ca benzodiazepinler, barbituratlar, etanol, baz. steroidler ve ivermektin (antihelmintik ilac) icin de ba.lanma yerleri bulunur. .ekil 4.5 GABA reseptoru-klorur iyon kanal. kompleksi ve uzerindeki ce.itli ba.lanma bolgeleri GABAB reseptoru, antispastisite ilac. olan baklofen taraf.ndan aktive edilir. Bu reseptor, G proteinine kenetli reseptor ailesindendir. K+ kanallar.n. acarak inhibitor etki gosterir. 2-OH saklofen ve faklofen ise GABAB reseptor antagonistidir. Beyindeki GABAerjik yolaklardan en onemlisi striatumdan substantia nigraya uzanan GABAerjik striatonigral yolakt.r (nigrostriatal yolak de.il, bu yolak, substantia nigradan corpus sitriatuma uzanan dopaminerjik yoldur). Dopamin, striatumda kolinerjik ve GABAerjik noronlar. ve kortikostriatal glutaminerjik noronlar. inhibe eder. GABA, GABA transaminaz (GABA-T) enzimi ile inaktive edilir. Suksinik semialdehit ad. verilen inaktif urun, tekrar Krebs siklusuna girerek glutamata donu.ur. Bu enzimi inhibe eden ilaclar (orn: vigabatrin, valproat) GABA'n.n etkilerini art.rm.. olurlar. 2) Asidik aminoasitler Glutamat ve aspartat beyindeki co.u noronu uyar.rlar. Kortikostriatal, talamokortikal glutaminerjik yolaklar.n yan.s.ra a.r. surecinde yer alan medulla spinalisteki primer duysal noronlardan glutamat salg.land... da bilinmektedir. .yonotropik ve metabotropik iki tip glutamat reseptoru vard.r. .ekil 4.6 Glutamat.n kimyasal yap.s. .yonotropik reseptorler: NMDA, kainik asit (kainat) ve AMPA'd.r. Metabotropik reseptorlerin en onemlisi ise ACPD'dir (trans-1 amino siklopentil 1,3 dikarboksilat). AMPA (ƒ¿-amino-3-hidroksi-5-metil izoksazol propiyonik asit) ve kainat reseptorleri aralar.ndaki yak.n benzerlikler nedeniyle AMPA - kainat reseptoru diye tek bir reseptor olarak kabul edilir. AMPA reseptorleri eski ad.yla kiskalat reseptorleri olarak da an.l.r. 155 NMDA (N-metil - D aspartik asit) reseptorleri aktive oldu.unda ozellikle Ca++ kanallar. ac.l.r. Hucre icine Ca++ girdikten sonra, Ca-kalmodulin kompleksi nitrik oksit sentaz enzimini aktive ederek, ortama NO sal.n.mm. sa.lar. Fensiklidin, ketamin, dizosilpin, akomprosat, riluzol ve Mg++ iyonu glutamat NMDA reseptorunu bloke eder. Zn (cinko) iyonu glutamat NMDA reseptorune ba.lanarak etkiyen glisinin etkisini azalt.rken, tuberkuloz ilac. olan D-sikloserin ise glisin ba.lanma yerinin parsiyel agonistidir. Do.al poliaminler olan spermidin ve spermin, kendilerine ozgu yere ba.lanarak glutamat etkisini, glisinin yapt... gibi art.r.rlar. NMDA reseptorlerinin, SSS'nin geli.iminde, programl. hucre olumunde (apoptoz), "long term potentiation"da (LTP) (o.renme ve haf.za) rol oynad... du.unulur. Noron hasar. (hipoksi ya da hipoglisemi) s.ras.nda ac..a c.kan glutamat, NMDA reseptorlerini uyararak hucre olumune sebep olur. Bu varsay.mdan hareketle NMDA antagonisti olan dizosilpin (MK-801) iskemik beyin zedelenmesini onlemek icin denenmektedir. NMDA reseptor antagonistleri antiepileptik, noroprotektif ve anksiyolitik etki gosterirler; ancak psikomimetik etkileri bu potansiyellerini k.s.tlar. Metabotropik reseptorler; (ACPD reseptoru) ise G proteini uzerinden etkilerini gercekle.tirirler (ikinci ula.. Gq arac.l. .P3 ve DAG'dur). 3) Asetilkolin Beyin korteksi ve baz. limbik sistem yap.lar.n.n kolinerjik inervasyonunun %60-80'i nukleus basalisten (Meynert nukleusu) gelir. Beyindeki noronlar.n %5'i uzerlerinde asetilkolin icin reseptor ta..r. .ekil 4.7 Asetilkolinin kimyasal yap.s. Asetilkolin sentezi icin, kolin asetil transferaz (KAT) enzimi gereklidir. Bu enzim kolinerjik bir belirleyici olarak kullan.l.r. Kolinerjik sinapslarda asetilkolin reuptake yap.lmaz, tamam. sinaptik aral.kta asetilkolin esteraz enzimince kolin ve asetata y.k.l.r. Nikotinik reseptorler (SSS'inde say.ca muskarinik reseptorlerden daha azd.r) iyon kanal.na (sodyum kanal.) kenetli iken; muskarinik reseptorler G proteini ile kenetlidir. SSS'deki muskarinik reseptorlerin beyinde 5 alttipinin oldu.u gosterilmi.tir. Asetilkolin eksitator ve inhibitor etkilidir. M. reseptoru .P3 ve DAG yoluyla K+ iletimini azalt.r (eksitator) Postsinaptik yerle.imlidir. Muskarin, arekolin, oksotremorin ve MCN-A343 taraf.ndan stimule edilirken; pirenzepin ve atropin taraf.ndan bloke edilir. Bu reseptorler korteks, striatum, amigdala ve hipokampusta yo.un olarak bulunur. M2 reseptoru cAMP'yi azaltarak K+ iletimini art.r.r (inhibitor). Presinaptik yerle.imlidir. Muskarin ve betanekol agonist etki gosterirken, atropin, tripitramin ve methoktramin antagonist etki gosterir. M2 reseptorler talamus, hipokampus, ventral hipotalamus ve beyin sap.nda bulunur. M3 reseptoru M1 gibi beyinde postsinaptik yerle.imlidir ve fosfoinozitaz. aktive eder. Darifenasin ve atropin taraf.ndan antagonize edilir. M4 reseptoru, M2 gibi cAMP'yi azaltarak, M5 reseptoru ise M1 ve M3 gibi fosfolipaz-C'yi aktive ederek etki gosterirler. Kolinerjik sistem o.renme, haf.za, postur, lokomotor aktivite, uyku-uyan.kl.k siklusu, kan bas.nc. ve su al.m.n.n duzenlenmesinde rol al.r. Kolinerjik noronlar retikuler aktive edici sistemin bir parcas.d.rlar. Kolinerjik aktivite morfinin analjezik etkisini art.r.r (antinosiseptif etki). Hipokampustaki kolinerjik yolaklar.n dejenerasyonuna ba.l. olarak geli.en Alzheimer hastal...n.n tedavisinde ce.itli kolinomimetikler (donepezil, takrin, galantamin ve rivastigmin gibi kolinesteraz inhibitorleri) denenmektedir. Parkinson hastal... tedavisinde antimuskarinikler kullan.l.r. Nikotinik reseptorler, medulla spinaliste, alfa motor noronlar. inhibe eden bir ara noron olan Renshaw 156 hucrelerinde bulunurlar. Nikotin taraf.ndan uyar.l.rken dihidro-ƒÀ-eritroidin ve ƒ¿-bungarotoksin taraf.ndan antagonize edilirler. 4) Dopamin Monoamin grubu norotransmitterdir. .ekil 4.8 Dopaminin kimyasal yap.s. Dopamin sentezinin h.z k.s.tlay.c. basama.., tirozinin tirozin hidroksilaz enzimi ile L-dopa'ya (L-dihidroksi fenilalanin) donu.mesidir. L-dopa daha sonra L-aromatik amino asit dekarboksilaz arac.l...yla dopamine donu.turulur. Presinaptik uca gerial.m ile al.nan dopamin MAOB emzimi taraf.ndan dihidroksifenilasetikaside (DOPAC) donu.turulur. Noron d...nda ise KOMT (katekol-orto-metil transferaz) enzimi arac.l...yla homovalinik asite (HVA) donu.turulur. Dopamin ile birlikte kotransmiter olarak kolesistokinin sal.n.r. Dopaminerjik reseptorlerin tamam. G proteinleri ile kenetli metabotropik reseptorlerdir. D1 reseptorleri, adenilat siklaz. aktive eder. Etkisi fenotiazin taraf.ndan bloke edilir. Bu tip reseptorler ba.l.ca striatum, olfaktor tuberkul ve retinada bulunur. Bu reseptorler, bili.sel (kognitif) i.levlere, hareket ve paratiroid hormon salg.lanmas.na arac.l.k eder. D2 reseptorlerinin aktive olmas. ile adenilat siklaz inhibe olur. Lizurid, kuinpirol, pergolid ve bromokriptin D2 reseptorlerini uyar.rken; fenotiyazin grubu antipsikotikler, pimozid, sulpirid, domperidon ve butrofenonlar (haloperidol) inhibe eder. Bu reseptorler; striatum, substantia nigra, hipofiz ve ventral tegmental alanda bulunur. Bili.sel i.levlere, ekstrapiramidal sistemle ilgili motor etkilere ve hipofizer hormon sal.n.m.na arac.l.k ederler. D3 reseptorleri substantia nigra, nukleus accumbens, limbik sistem ve ventral tegmental alanda bulunur ve inhibitor etkilidirler. Emosyonel ve bili.sel sureclerin dopaminerjik kontrolune arac.l.k eden ana reseptorlerdir. Noroleptik ilaclar.n antipsikotik etkilerine D2 reseptorler yan.nda ve D3 reseptorlerin arac.l.k ettiklerine inan.lmaktad.r. D3 reseptorleri de adenilat siklaz. inhibe ederler. D4 ve D5 reseptorlerinin i.levsel onemi henuz tam olarak bilinmemektedir. D4 reseptoru, adenilat siklaz. inhibe ederken; D5 reseptoru D1 gibi adenilat siklaz. aktive eder. Bu reseptorler striatumda bulunmazlar. Daha cok limbik sistemde yo.unla.m..lard.r. Atipik noroleptik klozapin ozellikle D4 reseptorlerini bloke eder. SSS'de dopamin genellikle inhibitor etkilidir. Dopaminin Fizyolojik Rolleri Duygulan.m (afekt) ile ilgili olaylarda rol al.r. Major depresyonlu baz. olgularda depresyonun nedeni, beyinde noradrenerjik ve dopaminerjik etkinli.in azalmas. olabilir. .izofreni geli.mesinde a..r. dopaminerjik etkinli.in katk.s. olabilece.i ileri surulmu.tur. Lokomotor i.levin ba.lat.lmas.nda, e.gudumunde ve optimizasyonunda rol al.r. Onhipofiz i.levi duzenlenmesinde gorev yapar (prolaktin, gonadotopin ve GH sal.n.m.n. azalt.r). Beslenme merkezini inhibe ederek i.tah. azalt.r. Somatomotor i.levlerin ve cizgili kas tonusunun normal duzeyde surdurulmesi icin bazal gangliyonlarda dopaminerjik/kolinerjik dengenin belirli bir duzeyde tutulmas. .artt.r. Kokain, amfetamin gibi pozitif peki.tirici maddelerin etkilerine, mezolimbik yolakta dopamin art... arac.l.k 157 eder. Erkekte ereksiyon olu.umuna katk. sa.lar (apomorfin). Karotis bifurkasyonundaki dopamin iceren karotid cisimciklerindeki hucrelerin sal.verdi.i dopamin, D2 reseptorlerini aktive ederek, kemoreseptorlerin duyarl.l...n. azalt.r. Periferik dopamin reseptorleri DA1: Postsinaptik yerle.imlidir. Renal, koroner ve mezenter damar duz kaslar.nda gev.eme yapar. Fenoldopam, acil hipertansiyon tedavisinde kullan.lan DA1 agonisti ilact.r. DA2: Presinaptik yerle.imlidir. Adrenerjik sinir uclar.nda noradrenalin sal.verilmesini inhibe eder 5) Noradrenalin (norepinefrin) Beyindeki katekolamin iceri.inin %50'sini dopamin olu.turur. Noradrenalin ve adrenalin dopamine gore daha az oranda bulunur. .ekil 4.9 Noradrenalinin kimyasal yap.s. L-dopa, dopamin olu.mas.n. takiben, dopamin-ƒÀ hidroksilaz enzimi arac.l...yla noradrenaline; noradrenalin de FNMT (feniletonolamin-N-metil transferaz) arac.l...yla adrenaline donu.ur. Noradrenalin, presinaptik ucta MAO taraf.ndan; sinapsta kalan k.sm. ise KOMT taraf.ndan inaktive edilerek normetanefrine donu.ur. Noradrenalinin beyindeki ana metaboliti 3-metoksi-4-hidrosifeniletilenglikoldur (MHPG). .drarla at.lan MHPG santral etkinli.i gosterirken; idrarla at.lan vanilmandelik asit (VMA) ve normetanefrin periferik sempatik etkinli.in olcusu olarak de.erlendirilir. Co.u noradrenerjik noronlar locus ceruleus ve ponsun lateral tegmental bolgesinde (retikuler formasyon) bulunurlar. Noradrenalin ile beraber kotransmiter olarak noropeptid-Y sal.n.r. ƒÀ3 reseptorler haric di.er adrenoseptorler beyinde yayg.n da..l.ma sahiptirler. ƒ¿1, ƒÀ1 ve ƒÀ2 reseptorleri eksitator etki; 2 reseptoru 1 ise inhibitor etki gosterir. Noradrenalin ayr.ca inhibitor ara noronlar. inhibe ederek (disinhibisyon) dolayl. eksitator etki gosterir. Noradrenerjik sistemin aktivasyonu ile ortaya c.kan davran.. kal.b.; dikkat-kesilme, korku veya alarm durumu olarak ozetlenebilir. Opiyat yoksunluk sendromu s.ras.nda ortaya c.kan ve klonidin ile kontrol alt.na al.nabilen sempatik hiperaktivitenin olu.mas.nda, lokus coeruleusun arac.l.k edebilece.i ileri surulmu.tur. 6) Serotonin Serotonerjik noronlar, ozellikle ust beyin sap. ve pon-sun orta (raphe) bolgesinde bulunurlar. Kaudal grubun projeksiyonlar., medulla oblangata ve medulla spinalise gider, rostral grup ise telensefalon ve diensefalona 158 uzan.r. .ekil 4.10 Serotoninin kimyasal yap.s. Triptofan, triptofan 5-hidroksilaz enzimi ile hidroksillenir. 5-hidroksitriptofan, L-aromatik amino asit dekarboksilaz enzimi ile 5-hidroksi triptamine (serotonin -5-HT) donu.ur. Sinapt.k aral..a sal.nan serotonin etkisinin sonland.r.lmas. esas olarak noronal gerial.m yoluyla olur. 5-HT, presinaptik bolgede MAOA arac.l...yla ile 5-hidroksiindolasetik asite (5H.AA) cevrilir. Serotonin ile birlikte kotransmiter olarak P maddesi sal.n.r. SSS'de ve periferde 7 tip serotonin reseptorunun varl... gosterilmi.tir. 5-HT-1, 5-HT2 ve 5-HT5 reseptorlerinin alttipleri de belirlenmi.tir. 5-HT3 reseptoru haric, di.er reseptorler metabotropiktir. 5 HT3 ise iyonotropiktir (sodyum kanal. ile kenetli). Genel olarak, serotonin SSS'de inhibitor etkilidir. Bu etkisini 5-HT1A reseptoru ile gercekle.tirir. 5-HT1A aktivasyonu sonucu cAMP azal.r ve K+ kanallar. ac.larak membran hiperpolarizasyonu ve postsinaptik inhibisyon gercekle.ir. 5-HT1A ve GABAB reseptorlerinin ayn. K+ kanallar.n. payla.t... saptanm..t.r. Anksiyolitik etkili buspiron, gepiron, ipsapiron 5-HT1A agonistidir. Metiotepin 5-HT1A antagonistidir. 5HT-1A reseptorlerinin aktivasyonu kan bas.nc.n. du.urur. Bu reseptorun agonisti flesinoksan ve urapidilin antihipertansif etkisi k.smen buna ba.l.d.r. 5-HT1D presinaptik inhibitor reseptorlerdir. Agonisti sumatriptan (beyindeki arteriyovenoz santiar. duz kas 5-HT1D reseptorlerini aktive ederek buzer) akut ligren krizi tedavisinde kullan.l.r. 5-HT2A ve 5-HT2C reseptorleri; .P3 ve DAG arac.l...yla ile K+ kanallar.n. kapatarak eksitator etki gosterir. LSD 5-HT2A agonisti, ketanserin, ritanserin, siproheptadin, pizotifen ise 5-HT2A antagonistidir. Metiserjid ise parsiyel agonisttir. 5-HT2A reseptorleri periferde damar, bron. ve gastrointestinal duz kaslarda, trombositler ve damar endotelinde de bulunurlar. Ancak 5-HT2C reseptoru periferde bulunmaz. Ozellikle koroid pleksusta bulunur. Atipik noroleptik klozapin 5- HT2A ve 5-HT2C reseptorlerini bloke eder. 5-HT3 reseptoru pentamerik bir yap.ya sahiptir, yayg.n noronal da..l.m gosterir ve h.zl. depolarizasyona yol acar. Eksitator etkilidir. Fenilbiguanid agonist etki; ondansetron, tropisetron, granisetron ve metoklopramid antagonistik etki gosterir. 5-HT4, periferde G.S'de prokinetik etki gosterir. Eksitator etkilidir. Adenilat siklaz. aktive eder. Agonisti metoklopramid ve sisapridtir. 159 5-HT6 reseptorunun beyinde asetilkolin sal.vermesini module etti.ine dair bulgular vard.r. 5-HT6 ve 5-HT7 adenilat siklaz. aktive eder. Klozapin gibi atipik antipsikotikler 5-HT7 reseptorunu bloke eder. SSS'de serotoninin fizyolojik ve patofizyolojik rolleri: Normal davran.. kal.b.n.n surdurulmesinde gorev al.r. Major depresyonlulann onemli bir bolumunde serotonerjik hipoaktivite gozlenmi.tir (intihar eden olgularda eksikli.i gosterilmi.tir). .izofrenide gosterildi.i .ekliyle dopaminerjik etkinli.in modulasyonuna katk. sa.lar. (Atipik noroleptik olan klozapin ve risperidonun atipik ozelliklerini bu yolla yapt.klar. du.unulmektedir). Prefrontal kortekse gelen dopaminerjik noronlar.n inhibitor etkisinin ortaya c.kabilmesi icin, serotonerjik inhibitor tonusun bulunmas. gerekir. Madde ba.l.ml.l...ndaki pozitif peki.tirici etkiye katk. sa.larlar (orn: kokain, amfetamin). Panik atak ve anksiyete bozukluklar.nda rol oynar. Serotonin sal.verilmesi anksiyete olu.turur. Uyku fizyolojisinde rol oynar. REM /NREM siklusu-nun duzenlenmesinde katk. sa.lar. Diurnal ritmi duzenler. Melatonin, pineal bezde serotoninden sentezlenir. Jet lag sendromu profilaksisi ve uykusuzluk tedavisinde kullan.labilir. Doygunluk merkezini uyar.r, i.tah. azalt.r. SSS'nde nosiseptif refleksleri inhibe ederek analjezi sa.lar. Ancak periferde (otakoid etkili serotonin) ise serbest sinir uclar.n. uyararak a.r.ya neden olur. Endokrin i.levlerin duzenlenmesine katk. sa.lar. Prolaktin ve ACTH, GH, tirotropin salg.lanmas.n. art.rabilir. GnRH sal.n.m.n. azalt.r. Ekstrapiramidal sistemi etkileyerek myoklonus ve ofistik davran..lara neden olabilir. Hipotermi ya da hipertermiye yol acabilir. Halisunasyon olu.umunda katk.s. vard.r. (LSD gibi maddelerle olu.an duygusal artma reaksiyonu) Bili.sel i.levlere katk. sa.lar. Serotonin, belle.i ve assosiyatif o.renmeyi art.r.r. Serotonin agresivite ve .iddet davran...n. bask.lar. Serotoninin fetal donemde beyin geli.mesini duzenleyen mitojenik bir etken oldu.u ileri surulmu.tur. 7) Peptid Norotransmitterler Peptid norotransmitterler, peptid olmayanlardan iki yonuyle farkl.d.r: 1- Peptidler noron govdesinde sentezlenir ve aksonal transport ile sinir ucuna ta..n.r. 2- Etkilerinin sonland.r.lmas.nda, norona gerial.m ya da enzimatik mekanizmalar. tan.mlanmam..t.r. a) Opioid Peptidler 3 grupta toplanabilirler: 1) Proopiyomelanokortin (POMK) peptidler On hipofizde POMK, kortikotropin ve inaktif -endorfine donu.ur. Daha sonra -endorfin (en guclu do.al opioid) aktif hale gelir. Hipotalamus arkuat hucrelerinde ise ayn. prekursor -melanosit stimule edici hormon [MSH] ve aktif-endorfine donu.ur. 160 2) Enkefalin pentapeptidler Proenkefalin adl. prekursorden ba.l.ca met-enkefalin ve leuenkefalin olu.ur. 3) Prodinorfin peptidler: Bu prekursorden dinorfin A, dinorfin B, ƒ¿-neoendorfin, ƒÀ-neoendorfin olu.ur. ƒÀ-endorfin iceren noronlar uzun projeksiyonlara sahip iken, enkefalin ve dinorfin iceren noronlar ise orta ya da k.sa projeksiyonlara sahiptir. Medulla spinalisteki intrinsik internoronlar dinorfin icerirken, pons ve medulla oblangatadan c.kan inici uzun aksonlar enkefalin icerir. OP3 (eski ad.yla reseptoru) supraspinal analjeziye arac.l.k eder. Agonisti ƒÀ-endorfin, antagonisti naloksondur. OP2 (eski ad.yla kappa) reseptorunun do.al agonisti dinorfin, antagonisti naloksondur. Spinal analjeziden sorumludur. OP1 (eski ad.yla delta) reseptorunun do.al agonisti enkefalin, antagonisti naloksondur. Her uc reseptor de, cAMP'yi azaltarak; postsinaptik inhibitor (K+ kanallar.n.n ac.lmas.), ve presinaptik inhibitor (Ca++ kanallar.n.n kapat.lmas.) etki gosterir. b) Di.er peptidler Bu grupta, somatostatin, P maddesi, kolesistokinin, norotensin, vazoaktif intestinal peptid (VIP), noropeptid Y, kalsitonin geni ile ili.kili peptid (CGRP), Beyin natriuretik peptid (BNP) ve kortikotropin salg.lat.c. faktor bulunur. P maddesi ta.ikinin grubundan bir peptidtir. Primer sensoriyal noronlarda bulunur ve .P3, DAG arac.l...yla ile K+ kanallar.n. kapayarak eksitator etki gosterir. A.r.l. uyarana cevap veren miyelinsiz sensorial liflerden sal.n.r. 8) Nitrik oksit (NO) Sadece bir azot ve bir oksijen atomundan olu.an bir molekuldur. Noronal nitrik oksit sentaz (n-NOS) enzimi kalsiyum-kalmodulin ve NMDA reseptorleri taraf.ndan aktive edilir. NO, hipokampus noronlar.nda NMDA reseptorleri taraf.ndan tetiklenen uzun sureli potansiyalizasyonu guclendirir. Fizyolojik duzeyde bellek ve o.renme performans.n. art.r.r. NO, hipotalamusta oksitosin, vazopressin ve ACTH sal.n.m.n. azalt.r. NO birikmesi hiperaljeziye neden olur. Opioid ilaclara ba.l. tolerans ve fiziksel ba..ml.l.k geli.mesinde rol oynar. NO'.n di.er bir santral etkisi beyin kan ak.m.n.n lokal duzenlenmesidir. Vazodilator etkilidir. 9) Adenozin Adenozin hipokampus, serebral ve serebellar korteksteki sinapslarda onemli bir inhibitor noromediyatordur. 161 .ekil 4.11 Proopiyomelanokort.n (POMC) ve icerdi.i di.er peptidler .ekil 4.12 Adenozinin kimyasal yap.s. Adenozinerjik (ya da purinerjik) reseptorler G proteini kenetli reseptor ailesindendir. A1 ve A3 adenilat siklaz. inhibe ederken, A2 aktive eder. Teofilin gibi metilksantinler A1 reseptorlerini antagonize ederler. Benzodiazepin, barbiturat ve karbamazepinin sedatif ve antikonvulsif etkinli.ine k.smen adenozin arac.l.k eder. 10) Histamin Histidin dekarboksilasyonu ile olu.ur. En cok mediobazal hipotalamusta bulunur. Eksitatordur. .ekil 4.13 Histamin kimyasal yap.s. Uyan.kl.k, uyku kontrolunde yard.mc.d.r (H1). Vazopressin sal.n.m.n. art.r.r (H1). H1 reseptorler arac.l... ile prolaktin salg.lanmas. artar, H2 reseptorler arac.l... ile azal.r. Simetidin bu inhibisyonu kald.rarak hiperprolaktinemiye ve erkeklerde jinekomastiye neden olur. Analjezik etkisi vard.r (H2). Vestibuler sistemde bulunur (H1). H1 blokerleri ta..t tutmas.nda kullan.l.r. ..tah. azalt.r. 162 .yon kanallar.na etki eden toksinler Kanal tipi Etki yolu Kaynak Voltaja ba.l. Sodyum . Tetrodotoksin (TTX) D..ar.dan blokaj Bal.k . ƒ¿- akrep toksini inaktivasyonun yava.lamas. Akrep . Batrakotoksin Sodyum kanal.n. ac.k tutma Bal.k Potasyum . Apamin Kucuk Ca++ kanal. ile aktive olan K+ kanal blokaj. Ar. . Karibotoksin Buyuk Ca++ kanal ile aktive olan K+ kanal blokaj. Akrep . Dendrotoksin K+ kanal blokaj. Y.lan Kalsiyum . Omega konotoksin N-tipi kanal blokaj. Salyangoz . Aga toksin P tipi kanal blokaj. Orumcek Ligand ba.l. Nikotinik . ƒÊ-Bungarotoksin irreversible antagonist Su y.lan. . Tubokurarin Kompetetif antagonist Amazon bitkisi GABAA . Pikrotoksin Kanal blokaj. Guney Pasifik bitkisi . Bikukulin Kompetetif antagonist Bitki Glisin . Striknin Kompetetif antagonist Hint bitkisi AMPA reseptoru . Filantotoksin Kanal blokaj. E.ekar.s. H.PNOSEDAT.F .LACLAR Sedatif (anksiyolitik) ilaclar anksiyeteyi azaltarak, motor ya da mental i.levleri minimal etkileyerek, sakinle.tirici etki gosterirler. Hipnotik ilaclar ise, uyku halinin ba.lamas.n. ve idamesini kolayla.t.r.rlar. Hipnotik etki, sedasyondan daha fazla bir santral depresyon olu.turur ki, bu etki sedatif ilaclar.n dozunun art.r.lmas. ile sa.lanabilir. Sedatif-hipnotik ilaclar, SSS'de kademeli, doza ba.l. depresyon olu.tururlar. Barbituratlar ve eski tip sedatif hipnotik ilaclar.n (.ekil 4.3 A ilac.) sedatifhipnotik dozlar.n.n art.r.lmas. ile do.rusal olarak SSS'de ileri derecede depresyon olu.mas.na kar..l.k, benzodiazepinlerin (.ekil 4.3 B ilac.) SSS depresyonu yapabilmeleri icin dozlar.n.n cok fazla art.r.lmas. gerekir. Dolay.s.yla benzodiazepinlerin tedavi indeksleri, barbituratlara oranla daha yuksektir. Benzodiazepin turevi hipnosedatif ilaclar.n; di.er hipnosedatiflerden onemli bir fark., bu grup ilaclarda sedatif veya anksiyolitik olarak kullan.lan uyelerle hipnotik olarak kullan.lan uyelerin genellikle farkl. ilaclar olmas.d.r. Sedatif veya anksiyolitik olarak kullan.lan ilac.n dozunu art.rmak suretiyle hipnotik olarak kullan.lmas. yakla..m., benzodiazepinler icin genellikle gecerli de.ildir. 163 .ekil 4.14 Sedatif-hipnotik ilaclar.n doz yan.t e.risi Benzodiazepinler Farmakokinetik: Hepatik metabolizma, benzodiazepinlerin eliminasyonu icin ana yoldur. Benzodiazepinlerin co.u N-dealkilasyon ve alifatik hidroksilasyon gibi Faz-I mikrozomal oksidasyona u.rad.ktan sonra, metabolitleri glukuronid konjugasyonu ile (Faz-ll metabolizma yoluyla) idrardan at.l.r. Ancak Faz-I metabolitlerinin co.u aktiftir ve ana ilaca gore yar. omurleri daha uzundur. Etki sureleri bak.m.ndan yar. omurlerine gore uc gruba ay.r.l.rlar: Etki suresi Anksiyolitik Hipnotik K.sa Midazolam Triazolam Orta Alprazolam Temazepam Lorazepam Nitrazepam Oksazepam Flunitrazepam Estazolam Uzun Diazepam Flurazepam Klorazepat Kuazepam Klordiazepoksid Prazepam Halezepam Medazepam Mide-barsak kanal.ndan emilimi en h.zl. olan benzodiazepin diazepamd.r (Diazem). Emilim h.z. ona yak.n olan flurazepam (Dalmadorm), hipnotik olarak kullan.lan uzun etkili benzodiazepindir. Bu ilaclar.n kesilmesi ile rebound uykusuzluk gorulmez, ancak art.k etki nedeniyle gunduze sarkan sedasyon sorunu ortaya c.kar. Hipnotik olarak kullan.lan benzodiazepinler icinde triazolam (Halcion) oral emilimi h.zl. olan bir ilact.r. Uykuya dalmakta zorlananlara verilir. Ancak k.sa etkili benzodiazepinler uzun sureli kullan.l.rsa fiziksel ba..ml.l.k yapma potansiyelleri ve bu nedenle birden kesildiklerinde yoksunluk belirtileri (rebound uykusuzluk) yapma olas.l.klar. daha yuksektir. Orta etkili benzodiazepinlerden nitrazepam (Mogadon) ve flunitrazepam (Rohypnol) mide barsak kanal.ndan cabuk emilen; temazepam (Remestan) ise daha az lipofilik oldu.u icin etkisi ancak 30-60 dakika sonra ba.layan hipnotik ilaclard.r. Orta etkili benzodiazepinlerde gun ici sedasyon sorunu pek gorulmez. Temazepam s.k uyananlarda tercih edilir. Klordiazepoksit (Librium) anksiyolitik etkisi en uzun olan, oksazepam (Serepax) ise anksiyolitik etkisi en k.sa olan benzodiazepindir. Benzodiazepinler icinde en uzun plazma yar. omru olanlar diazepam ve flurazepamd.r. Diazepam.n aktif metabolitine donu.umu 30 saat; flurazepam.n ise 2-3 saattir. Ancak flurazepam.n aktif metabolitinin (desalkil flurazepam) yar. omru, diazepam.n aktif metabolitinin (desmetildiazepam) yar. omrunden az da olsa uzundur. 164 .ekil 4.15 Benzodiazepinleri karacei.erdeki biyotransfosyonlan sonucu olu.an metabolitleri Oksazepam, lorazepam ve estazolamin aktif metaboliti yoktur do.rudan konjugasyona girerler). En k.sa yar. omurlu benzodiazepinler, midazolam (1-3 saat) ve triazolam d.r (2-5 saat). Kitlesine gore en guclu benzodiazepin triazolamd.r. Triazolam, diazepama gore 20 kat; flunitrazepam ve alprazolama gore 10 kat; lorazepam ve klonazepama gore ise 5 kat daha gucludur. Ya.l.larda ozellikle Faz-I yolu daha fazla etkilendi.i icin, anksiyolitik ve hipnotik olarak uzun sure benzodiazepin kullan.lmas. sonucu birikici etkiler ve toksik reaksiyonlar s.k gorulur. Oksazepam, lorazepam, estazolam ve temazepam ise bu ac.dan ya.l.larda daha guvenlidir. Klorazepat (Tranxilene.ekil 4.15 Benzodiazepinleri karacei.erdeki biyotransfosyonlan sonucu olu.an metabolitleriR), midede asit hidroliz sonucu aktif metaboliti olan desmetildiazepama (nordiazepam) donu.ur. Antiasit ilaclarla birlikte al.nd...nda, bu ilac.n emilimi, dolay.s.yla etkinli.i azal.r. Benzodiazepinler plasentaya ve anne sutune gecerler. Barbituratlar gibi redistribusyona u.rarlar. %60-95 oran.nda plazma proteinlerine ba.lan.rlar. Benzodiazepinler (barbituratlar.n aksine) karaci.erde ilac metabolize eden enzimlerin aktivitesini etkilemezler. Farmakodinamik Benzodiazepinlerin etkilerini gosterdikleri reseptorleri beyinde ozellikle talamus, limbik sistem ve serebral kortekste bulunur. Benzodiazepinlerin reseptorleri, GABAA reseptor-klorur iyon kanal. makromolekuler kompleksinin bir parcas.d.r. Bu kompleksin ve altbirimlerinin kombinasyonu i.levsel GABAA reseptorunu olu.turur. Fakat bunlar benzodiazepinleri ba.layamaz ve benzodiazepinler taraf.ndan potansiyelize edilemezler. Benzodiazepinlerin GABAA reseptorune ba.lanabilmesi icin y alt birimi gerekir. Benzodiazepinler bu reseptorun uzerinde kendilerine ozgu ba.lanma yerlerine (omega benzodiazepin reseptorleri olarak bilinir) ba.lanarak, GABA'n.n klorur iyonu ak.m.n. art.rmas.yla olu.an inhibitor etkisini h.zland.r.rlar. Benzodiazepinler, GABA'ya ba.l. klorur iyonu kanal.n.n ac.lma frekans.n. art.r.rlar (barbituratlar ise bu kanal.n ac.lma suresini art.r.rlar). 165 Benzodiazepinlerin etkinlik gosterebilmesi icin ortamda GABA bulunmas. .artt.r. Ortamda GABA yoksa, benzodiazepinler klorur kanallar.n. etkileyemezler. Beyinde benzodiazepin reseptorlerine ba.lanan endojen benzodiazepinlerin; yine bu reseptorlere afinitesi olan non-benzodiazepin molekullerin (endozepin) oldu.u gosterilmi.tir. Yine endojen baz. maddeler, benzodiazepinlerin reseptorleri ile olan etkile.imini bloke ederler. Bu maddelere diazepam-ba.lanma inhibitoru (DB.) ad. verilir. ƒÀ-karbolinler, ters agonist ozellikleri nedeniyle anksiyete ve nobetlere neden olabilirler (bkz. Genel farmakoloji/ negatif antagonizma) Benzodiazepinlerin, serotonerjik ve noradrenerjik sistemi inhibe etmelerinin anksiyolitik etkiye katk.da bulundu.u du.unulmektedir. Ayr.ca benzodiazepinler, inhibitor bir norotransmitter olan adenozinin gerial.m.n. inhibe ederler. Benjzodiazepinlerin etkileri 1) Sedasyon Klinik olarak gorulen anksiyolitik etkinin, sedatif etki ile ayn. ya da farkl. oldu.u kesinlik kazanmam..t.r. Hayvan modellerinde, benzodiazepinlerin ceza ile bask.lanm.. davran..lar. ortaya c.kard..., gosterilmi.tir. Bu disinhibisyonun anksiyolitik etkiye denk oldu.u kabul edilmi.tir. Sedatif etki, psikomotor aktivitenin azalmas., hipnotik etkinin potensiyelizasyonu ile gosterilebilir. Sedatif etki genellikle anksiyolitik etkili ilaclar.n yan etkisi olarak kabul edilir. Benzodiazepinler anterograd amnezi yapabilirler. Oldukca seyrek olarak ve paradoksik bir .ekilde anksiyetede art.., hiperaktivite, agresyon, halusinasyon ve paranoid davran..lara neden olabilirler (ozellikle triazolamve flunitrazepam). 2) Hipnoz Benzodiazepinler uykuya dalma zaman.n. k.salt.rlar; 2. faz non-REM uyku suresini uzat.rlar; REM suresini k.salt.rlar; uyur-gezerlik ve gece korkular.n.n goruldu.u 4.faz yava. dalga non-REM suresini k.salt.rlar. Kronik olarak kullan.lan ilac.n kesilmesi ile rebound REM faz.nda art.. gorulebilir. .lac.n 1-2 haftadan uzun kullan.lmas. ile etkilerine kar.. tolerans geli.ir. 3) Anestezi K.sa etkili midazolam (DormicumR) anestezi induksiyonu amac.yla kullan.l.r. 4) Antikonvulzan etki SSS depresyonu yapmadan, selektif olarak epileptiform aktivitenin olu.umunu ve yay.l.m.n. engellerler (klonazepam - RivotrilR), absans ve miyoklonik nobetlerde kullan.l.r). Yuksek dozlar. intravenoz olarak status epileptikus tedavisinde kullan.labilir (diazepam, lorazepam, midazolam). Bu durumda sedatif etki belirgindir. Benzodiazepinler icinde antikonvulzan etkisi en guclu olan diazepamd.r. 5) Miyorelaksan etki Polisinaptik refleksleri ve intemoronal iletiyi inhibe ederler. Diazepam, sedatif dozlarda serebral palsililerde gorulen spastisite durumlar.nda etkilidir. 6) Solunum ve kardiyovaskuler etkileri Sa.l.kl. ki.ilerde hipnotik dozlarda solunumu etkilemezler. 166 KOAH'l. hastalarda, terapotik dozlarda bile alveolar hipoksiye neden olabilirler. Obstruktif apnesi olan hastalarda, ust solunum yollar.n. kas tonusunu azaltarak, apneik nobetleri .iddetlendirebilirler. Sa.l.kl. bireylerde hipnotik dozlarda bile kardiyovaskuler sisteme etkileri yoktur. Hipovolemik durumlarda ve kalp yetmezli.i gibi durumlarda normal dozlar bile tehlikeli olabilir. 7) Tolerans ve ba..ml.l.k Tolerans (tekrarlanan dozlarda cevab.n azalmas.) benzodiazepin kullan.m.nda s.k gorulebilir. Beyindeki benzodiazepin reseptorlerinin ice cekilmesi (down regulasyon) ile olu.ur (farmakodinamik tolerans). Alkol ya da di.er sedatif hipnotik ilaclarla capraz tolerans gosterirler. Anksiyeteyi azaltmak icin ilac.n kompulsif kullan.m., psi.ik ba..ml.l..a neden olur. Fiziksel ba..ml.l.k ise yoksunluk belirtilerinin onlenmesi icin ilac.n surekli kullan.lmas.n.n zorunlu oldu.u durumdur. .lac kesildi.i zaman, yoksunluk belirtileri (anksiyete, tremor, hiperrefleksi, konvulsiyon) ortaya c.kar. Bu belirtiler ozellikle k.sa yar. omru olan benzodiazepinlerin (triazolam) kullan.m.nda gorulur. Yine de benzodiazepinlere ba.l. yoksunluk belirtileri, barbiturata ba.l. olana gore daha yava. ortaya c.kar ve daha az .iddetlidir. Yoksunluk belirtilerinin .iddeti, ilac.n kesilmesinden once kullan.lan dozu ile do.ru orant.l.d.r. Benzodiazepin antogonis Flumazenil (AnexateR) Parsiyel agonist tipte bir antagonisttir. Benzodiazepin d... sedatif hipnotikler, alkol, opioidler ve genel anesteziklerin etkilerini antagonize etmez. Benzodiazepinlerin sedatif etkilerini antagonize ederken, respiratuvar etkilerini pek fazla etkilemez. K.sa yar. omurludur (0.7-1.3 st), bu yuzden tekrarlanan dozlar. gereklidir. Hepatik ensefalopatili hastalarda mental durumu gecici olarak duzeltebilir. Fizyolojik benzodiazepin ba..ml.lar.na verildi.inde yoksunluk sendromuna; triksiklik antidepresan ve benzodiazepin beraber kullanan hastalara verildi.inde aritmi ve konvulziyona yol acabilir. A tipik benzodiazepin agonistieri Atipik benzodiazepin reseptor agonistieri, yap. olarak benzodiazepinlere benzemedikleri halde, GABA-klorur reseptor kompleksini etkileyerek benzodiazepinlere benzer etki gosteren ilaclard.r. Bu ilaclar.n etkisi cabuk ba.lar ve cabuk biter. Ozellikle uykuya dalma problemi olan hastalarda kullan.l.rlar. Daha az sedasyon, tolerans ve ba..ml.l.k olu.tururlar. Antikonvulzan ve kas gev.etici olarak kullan.lmazlar. Fizyolojik uykuyu en az de.i.tiren hipnotik ilaclard.r. Etkileri flumazenil ile antagonize edilebilir. ZOP.KLON (.movaneR) ZOLP.DEM (AmbienR) ALP.DEM ZALEPLON (SonataR) Baz. hipnotiklerin etki sureleri kar..la.t.r.l.ra: Zaleplon 500 Solunum depresyonu, olum Tolerans geli.mi. kronik alkolikler, daha yuksek kan konsantrasyonlar.nda bile daha az etkilenmi. olabilirler. 172 Fenotiyazin, trisiklik antidepresan ve sedatif hipnotik ilaclarla beraber kullan.m.nda aditif SSS depresyonu gorulur. Etanolun SSS etkilerinin molekuler mekanizmas. tam olarak bilinmemektedir. Etanole ait ozgun bir reseptor bulunamam..t.r. Ancak etanolun GABAA reseptorunde GABA'n.n etkisini h.zland.rd... ve glutamat.n NMDA (N-metil-D-aspartat) reseptorunu inhibe etti.i gosterilmi.tir (NMDA reseptoru o.renme ve haf.za gibi kognitif fonksiyonlardan sorumludur). 2) Kalp Du.uk doz etanol bile miyokard i.levlerini bozar. Bu etkiden miyokardiyal katekolaminleri bo.altan asetaldehid sorumludur. 3) Duz kas Etanol vazodilatordur. Bu etkisini santral yolla (vazomotor merkezin depresyonu) ya da direkt duz kas etkisiyle (asetaldehite ba.l.) gosterir. Vazodilatasyona ba.l. hipotermi gorulebilir. Uterus duz kas.n. gev.etir. Oksitosin salg.lanmas.n. inhibe eder. Yuksek dozlarda serebral kan ak.m.n. art.r.r ve oksijen al.m.n. azalt.r. 4) Di.er Etanol, sulfonilurelerin hipoglisemik etkisini ve aspirinin antitrombosit etkilerini artt.r.r. ADH sal.n.mn. inhibe ederek, diuretik etki gosterir. Du.uk-orta dozlarda solunum merkezini uyar.r. A..r. dozda al.nd...nda ise solunumu belirgin derecede deprese eder. Kronik Etkiler 1) Karaci.er Alkolik karaci.er ya.lanmas. (geri donu.umlu) sonucunda alkolik hepatit, siroz ve karaci.er yetmezli.i geli.ebilir. E.lik eden hepatit B, ozellikle hepatit C prognozu ko-tule.tirir. Gunde 70 gr uzerinde etanol al.nmas. karaci.erde metabolik i.lev bozuklu.una yol acar. NAD / NADH oran.n azalmas. sonucunda: a. Piruvat.n laktata donu.umu artar. Piruvat.n azalmas. nedeniyle, glukoneogenez azal.r, hipoglisemi olu.ur. b. Trigliserid sentezi artar, karaci.er ya.lan.r. c. Ya. asitlerinin oksidasyonu azal.r. Ketoasidoz geli.ebilir. Asetaldehit-protein kompleksi kollajen sentezini art.rarak hepatik inflamasyonu h.zland.r.r. Kad.nlar hepatotoksik etki icin daha yuksek risk ta..rlar. Malnutrisyonlu alkoliklerde azalan karaci.er glutatyon deposu, toksik serbest radikal hasar.n. h.zland.r.r. 2) Gastrointestinal sistem Do.rudan mukozal hasar sonucu gastrit ve pankreatit geli.ebilir. Kan kayb.na ba.l. anemi, protein kayb.na ba.l. protein malnutrisyonu geli.ir. .nce barsak hasar.na ba.l. diare, kilo kayb. ve vitamin eksikli.i gorulebilir. Yuksek dozlarda yapt... bulant. ve kusma, mide irritas yonu ile birlikte SSS'deki kusma merkezinin uyar.lmas.na ba.l.d.r. Alkol i.tah. art.r.r. 173 3) Tolerans ve ba..ml.l.k Tolerans, SSS'in adaptasyonu sonucu geli.ir (%70 -farmakodinamik tolerans). Ayr.ca etanol metabolizmas.ndaki art.. da katk.da bulunur (%30 - farmakokinetik tolerans). Kronik alkol kullan.c.lar., alkolu azalt.r ya da b.rak.rlarsa cekilme sendromu olu.ur (fiziksel ba..ml.l.k). Tolerans ve ba..ml.l...n molekuler temeli bilinmemektedir. Alkol cekilme sendromu geli.en hastalarda, glutamat NMDA reseptorlerinin ve voltaj duyarl. kalsiyum kanallar.n.n art... gosterilmi.tir. Ayr.ca kronik alkoliklerde GABAA reseptorlerinde ice cekilme oldu.u du.unulmektedir. Alkol, beyindeki sinapslarda rol oynayan serotonin, dopaminve endojen opioid duzeylerini art.r.r. Kronik kullan.c.larda ise bu norotransmitterlerin azald... gorulmu.tur. Alkol icme arzusunun, bu kimyasallar. tekrar normal duzeyine art.rmak amac.yla geli.ti.i du.unulebilir. Tolerans geli.ti.inde, letal doz, sedatif dozla ayn. oranda artmaz. Dolay.s.yla alkolun guvenlik s.n.r. daral.r. 4) Santral sinir sistemi En s.k gorulen norolojik bozukluk; el ve ayaklarda distal parestezi ile ba.layan jeneralize simetrik periferal noropatidir. Alkol kullan.m. ile beraber, tiamin eksikli.i Wernicke Korsakoff sendromuna (ataksi, konfuzyon, ekstraokuler kaslar.n paralizisi) yol acar. Parenteral tiamin tedavisi kal.c. beyin hasar.n. engellemek icin hemen ba.lanmal.d.r. Alkol, bilateral simetrik optik sinir dejenerasyonuna (bulan.k gorme, gorme keskinli.inin azalmas.) yol acar. Alkoliklerde bilgisayarl. tomografi (BT) ile yap.lan incelemelerde korteks ve beyaz cevherde atrofi geli.ti.i saptanm..t.r. 5) Kardiyovaskuler sistem Uzun sure fazla miktarda alkol kullan.m., dilate kardiyomiyopatiye neden olur. Atrial ve ventrikuler aritmiler (ozellikle cekilme sendromunda) gorulebilir. Hipertansiyonda risk faktorudur. Miyokard infarktusu riskini art.r.r. Tiamin eksikli.ine ba.l. kardiyak beriberi gorulebilir. Duzenli olarak hergun al.nan du.uk doz (10-15 gr/gun) alkolun HDL art... ile koroner arter hastal... riskini azaltt... gosterilmi.tir. 6) Kan Alkol, kemik ili.indeki hucre proliferasyonunu engeller. Folik asit eksikli.ine ba.l. megaloblastik anemi gorulebilir. G.S'de kanamaya ba.l. demir eksikli.i anemisi geli.ir. Lokosit i.lev bozuklu.una ba.l. enfeksiyon riski artm..t.r. Ayr.ca alkol, hucresel immuniteyi bask.lar. 7) Endokrin sistem Jinekomasti, libido azalmas., impotans ve testikuler atrofi (siroz geli.meden de gorulebilir) yapar. Hormonal etkiler: Artan Azalan Prolaktin LH ACTH Testosteron Noradrenalin Adrenalin Ostrojen (erkeklerde) 174 8) Fotal alkol sendromu: Buyume-geli.me gerili.i, mikrosefali, midfasial hipoplazi, mental retardasyon, eklem anomalileri, konjenital kalp defektleri gorulebilir. Ozellikle ilk trimesterde al.nan alkol daha yuksek risk olu.turur. Fotal karaci.erin alkol dehidrogenaz aktivitesi du.uktur. Dolay.s.yla alkolun eliminasyonu icin, fetus, maternal ve plasental enzimlere gereksinim duyar. Etanol, noronal ve glial migrasyon icin gerekli immunglobulin hucre adhezyon molekulu ve gangliozid sentezini bozar. Fotal alkol sendromlu bebeklerde noroblastom geli.ebilir. 9) Kanser Kronik alkol kullan.m., a..z, farenks, larenks, ozefagus ve karaci.er kanseri riskini art.r.r. Meme kanseri riskinde minimal bir art.. saptanm..t.r. Alkolun kendisi karsinojen olmad... halde, alkollu ickilerde fermentasyonla olu.an di.er urunler karsinojenik etki gosterirler. 10) Di.er Alkol serum urik asit duzeyini artt.r.r ve gutlularda akut gut nobetine yol acabilir. Porfirial.larda akut intermitent porfiria nobeti yapabilir. A..r. miktarda alkol ve ondan olu.an asetaldehit, do.rudan etkiyle cizgili kas hucrelerinde Ca++ dengesini bozar ve aktinmiyozin kenetlenmesini inhibe eder. Sonuc olarak akut (miyoglobinurik bobrek yetmezli.i) ya da kronik rabdomiyopati (proksimal kas gucsuzlu.u) geli.ir. Etanolun klinik farmakolojisi 1) Alkol intoksikasyonu .ntoksikasyon derecesi .u etkenlere ba.l.d.r: .. Kan etanol duzeyi .. Alkol duzeyinin yukselme h.z. .. G.S emilim yuzeyinin durumu .. Di.er ilaclar.n kullan.m. .. Alkolizm derecesi Akut intoksikasyonda en onemli amac solunum depresyonunu ve kusmaya ba.l. aspirasyonu onlemektedir. Hipoglisemi ve ketozu onlemek icin glukoz, (karaci.erde glikojen depolar. tukendi.i icin glukagon verilmesi yarars.zd.r). Wernicke Korsakoff sendromunu engellemek icin tiamin verilir. Elektrolit dengesizli.i duzeltilir (hipopotasemi ve hipofosfatemi). Hipofosfatemi, yara iyile.mesini geciktirir, norolojik defisit ve enfeksiyon riskini art.rabilir. Glukoz tedavisi hipofosfatemiyi art.rabilir. Hipereksitasyon ve konfuzyon icindeki ajite sarho.lar. sakinle.tirmek icin klorpromazin, ufak dozda diazepam injeksiyonu yap.labilir. Barbiturat ve di.er hipnotikler solunum depresyonu yapaca..ndan kontrendikedirler. 2) Alkol yoksunluk sendromu Alkol yoksunluk sendromunun belirtileri ve .iddeti; ki.inin duzenli olarak kulland... alkol miktar.na ve kullan.m suresine ba.l.d.r. 175 Alkol kullan.m. akut olarak kesildi.inde; hafif formda 6-8 saat sonra uykusuzluk, ba.a.r.s., ta.ikardi, terleme, bulant., anksiyete ve tremor geli.ir. Bu doneme "sinirden titreme" sendromu ad. verilir. Bu belirtiler 1-2 gun icinde kaybolur. Ancak ki.inin alkol alma iste.i daha uzun sure devam eder. .iddetli formunda ise; ilk 24 saat icinde genelde akut olarak konfuzyon, otonomik bozukluklar ve surekli halusinasyonlar (daha cok i.itme halusinasyonlar.) geli.ir. 24 saat suren bu donemden sonra tonik klonik konvulsiyonlar ortaya c.kar. Alkolun kesilmesinden sonra, en gec olu.an (48-72 saat sonra), en ciddi ve oldurucu olabilen sendrom "deliryum tremens"tir. Dezorientasyon, konfuzyon, ajitasyon, halusinasyon, tremor ve sempatik hiperaktivite (ate., titreme, ta.ikardi, ta.ipne, midriazis) belirtileri ile kendini gosterir. 2-3 gun devam eder; ancak 4-5 hafta boyunca hafif .ekilde zaman zaman tekrarlayabilir. Tedavide amac ozellikle konvulziyon, deliryum ve aritmiyi onlemektedir. Uzun etkili benzodiazepinler, klordiazopoksid, klorazepat, diazepam tedavisi ba.lan.r ve haftalar icinde doz azalt.larak kesilir. Karaci.er i.levleri bozuk olan hastalarda, k.sa etkili lorazepam, oksazepam kullan.labilir. Konvulziyonu agreve edebilece.i icin fenotiyazin iceren ilaclardan kac.n.l.r. Artm.. transmitter sal.n.m. ve sempatik aktivite icin klonidin ve propranolol kullan.labilir. Elektrolit dengesizli.i duzeltilir, tiamin replasman. yap.l.r. 3) Alkolizm tedavisi Alkolizmin genetik yatk.nl... oldu.u gosterilmi.tir. Alkol ve aldehid dehidrogenaz enzimlerindeki polimorfizm nedeniyle baz. insanlarda asetaldehitin daha cok birikti.i ve buna ba.l. belirtiler nedeniyle alkolizm riskinin azald... du.unulmektedir. Detoksifikasyon sonras. hastan.n alkol kullanmas. farmakolojik ve psikolojik yakla..mlarla engellenmeye cal...l.r. E.lik edebilen depresyon ve anksiyete, relapslar. onlemek ac.s.ndan hasta mutlaka tedavi edilmelidir. a) Disulfiram (AntabusR) Kaucuk (otomobil lasti.i) endustrisinde solvent olarak kullan.l.r. Etanol almayanlarda herhangi bir etki yapmaz. Tedaviye ba.lamak icin hastan.n en az 24 saat alkol almam.. olmas. gerekir. Alkol al.m.n. takiben; 5-10 dakika icinde ate. basmas., zonklay.c. ba. a.r.s., bulant., kusma, terleme, hipotansiyon ve konfuzyon meydana getirir. Bu etkiler 30 dakika ile birkac saat devam eder. Hasta belirtiler kaybolunca bitkin du.er ve uyur. Disulfiram aldehit dehidrogenaz inhibitorudur. Belirtilerden sorumlu olan y.k.lmayarak vucutta biriken asetaldehittir. Disulfiram ayn. zamanda baz. ilaclar.n (izoniazid, feni-toin, oral antikoagulan) metabolizmalar.n. da inhibe edebilir. Disulfiram ayr.ca dopamin ƒÀ-hidroksilaz. da inhibe etti.i icin, noradrenalin depolar.n.n bo.almas.na ve sempatik iletimin bozulmas.na neden olur. Disulfiram hepatotoksiktir. Gunluk dozu 250 mg'd.r. b) Naltrekson (DepadeR) Oral yolla kullan.lan opioid antagonistidir (50 mg/gun). Endojen opioid peptidlerin etkisini engelleyerek relaps h.z.n. ve alkol alma arzusunu azalt.r. Naltrekson ile beraber alkol kullanan hastalarda bile, hastalar.n daha fazla alkol al.m.ndan kac.nd.klar. gozlenmi.tir. Naltrekson hepatotoksiktir. Disulfiram ile beraber kullan.lmamal.d.r. c) Di.er ilaclar 176 Akomprosat, NMDA glutamat reseptor inhibitorudur. Alkolun NMDA reseptorleri uzerindeki antagonistik etkisini taklit etti.i ve alkol icme arzusunu azallt... icin Avrupa'da kullan.lmaktad.r. Fluoksetin, SSRI etkili antidepresand.r. Alkol tuketimini azaltt... gosterilmi.tir. Ayr.ca di.er ilaclar uzerinde klinik cal..malar devam etmektedir (buspiron, ondansetron, ritanserin, D1 ve D2 antagonistleri) Di.er alkoller Metanol (Metil alkol) Endustride solvent (cozucu) olarak kullan.lan toksik bir maddedir. .ekil 4.17 Metanolun (metil alkol) kimyasal yap.s. Metil alkolun kendisi veya metil alkol iceren alkollu icecekler zehirlenmeye ve olume neden olabilir. Deriden, inhalasyonla ya da oral yoldan emilirler. SSS depresyonu etkisi etil alkole gore daha zay.ft.r ve daha gec ortaya c.kar. Formaldehid, sitrik asit siklusundaki enzimleri inaktive eder. Formik asit, asetik asit gibi TCA siklusunda kullan.lamaz ve kendisi de doku hasar. yapar. Formik asit, metanol zehirlenmesinde asidoz ve olumden sorumlu olan metabolitidir. Metanol intoksikasyonundaki klinik bulgular .. Gorme bozuklu.u "kar f.rt.nas. bulgusu" .. Korluk (retinada olu.an formaldehite ba.l.) .. Nefes ya da idrarda formaldehit kokusu .. Bradikardi, konvu'iziyon, koma .. Metabolik asidoz (formik aside ba.l.) 177 Metanol zehirlenmesinde tedavi: .. Etanol (.V) (alkol dehidrogenaz enzimine afinitesi daha yuksektir). .. Fomepizol (alkol dehidrogenaz inhibitoru) .. Hemodiyaliz .. Bikarbonat (asidoz tedavisi) .. Folik asit (formik asitin C02 ve H20'ya donu.umu folata ba.l. enzimler arac.l...yla olur). Etilen glikol Antifriz ve endustride solvent olarak kullan.l.r. .ekil 4.18 Etilen glikolun kimyasal yap.s. Etilen glikol al.m.ndan sonra, k.sa sureli bir santral eksitasyon gorulur. Daha sonra metabolik asidoz ve oksalat.n yapt... tubulus hasar.na ba.l. renal yetmezlik ve hipokalsemi tablosu ortaya c.kar. Etilen glikol zehirlenmesinde tedavi: .. .V Etanol .. Fomepizol (Antizol) .. Hemodiyaliz .. Bikarbonat ANT.EP.LEPT.K .LACLAR Epilepsi, paroksismal olarak ba.layan, k.sa suren ve genellikle kendili.inden gecen, bazen bilinc kayb.na neden olan, pozitif belirtilerin (fokal ve/veya jeneralize kas.lmalar ve halusinasyonlar gibi) ya da negatif belirtilerin (cevreyle ili.kinin kesilmesi gibi) e.lik etti.i nobetler .eklinde seyreden kronik bir hastal.kt.r. Etosuksimid ve trimetadion gibi absans epilepside etkili antiepileptiklerin hayvanlarda absans ataklar.lar.n. ve pentilentetrazole ba.l. klonik konvulsiyonlar. bask.lad..., ayr.ca fenitoin, karbamazepin, lamotrijin gibi jeneralize tonik klonik ya da kompleks parsiyel nobetlerde etkili antiepileptik ilaclar.n da maksimal elektro.ok testinde (MES) tonik ekstansor faz. bask.lad... gosterilmi.tir. 178 Epilepsi nobetlerinin s.n.fland.r.lmas. Parsiyel nobetler .. Basit parsiyel .. Kompleks parsiyel .. Jeneralize hale gelen parsiyel Jeneralize nobetler .. Jeneralize tonik-klonik (grand mal) nobetler .. Absans (petit mal) nobetler .. Atonik nobetler .. Klonik nobetler .. Miyoklonik nobetler .. infantil spazm S.n.fland.r.lmam.. nobetler FEN.TO.N (difenilhidantoin) (EpanutinR, EpdantoinR) .ki adet fenil grubu icerir. Daha cozunur halde bulunan on ilac formu fosfenitoin parenteral olarak kullan.l.r ve plazmada fenitoine donu.ur (on ilac). Oral emilimi tam oldu.u halde, .M emilimi iyi de.ildir. Fosfenitoin ise parenteral (.M, .V) kullan.labilir. %97-98 oran.nda plazma proteinlerine ba.lan.r. Karaci.erde parahidroksilasyon ile hidroksifenil fenilhidantoine (HPPH) cevrilir ve glukuronid konjugasyonu sonucu idrarla at.l.r. Yuksek dozlar.nda eliminasyonu s.f.r derece kineti.i ile olur. Bu yuzden, dozun daha da art.r.lmas. ile yar. omru uzar ve minimal doz art.r.lmas. fenitoinin kan duzeylerinde buyuk de.i.iklik yapabilir. Etki mekanizmas.: Hucre icine Na+ ve Ca2+ giri.ini engeller. Na+ kanal.n.n inaktive durumunu ve noronun refrakter periyodunu uzat.r, boylece noron membran. stabilize olur. Yuksek dozlarda serotonin ve noradrenalin salm.min., MAO aktivitesini inhibe eder; dopamin geri al.m.n. stimule eder. Sedasyon yapmadan antiepileptik etki olu.turur. Grand mal epilepside kullan.l.r. Kompleks ve basit parsiyel nobetleri ve postoperatif epilepsiyi onleyebilir. Status epileptikusta kullan.labilir. Absansta etkisizdir. Hatta, absans nobetlerini art.rabilir. Miyokard membran.n. da stabilize ederek antiaritmik etki gosterir. Migren ve trigeminal nevraljide a.r.y. gecirebilir. Serum fenitoin duzeylerinin (terapotik duzeyi 10-20 mg/mL) tedavi s.ras.nda izlenmesi gerekir. Yan etkileri En s.k gorulenler doza ba.l. norolojik yan etkilerdir. En erken geli.en norolojik belirti goz d..a bakarken beliren nistagmustur. Daha yuksek dozlarda; ataksi, dizatri, diplopi, periferal noropati (alt ekstremitede derin tendon reflekslerinin azalmas.) ortaya c.kar. 179 .. Gingiva hipertrofisi cocuklarda daha s.kt.r. Gingivan.n ba. dokusunda kollajen metabolizmas.n.n bozulmas.na ba.l.d.r. Tedavinin ilk 6 ay.nda geli.ir ve geri donu.umlu de.ildir. Di. eti kanamalar.na neden olur. Baz. olgularda fenitoinin akci.erde de ba. dokusu hiperplazisi yapt... ve akci.er fibrozisine neden oldu.u bildirilmi.tir. .. D vitamini eksikli.ine ba.l. osteomalasi .. Hirsutizm .. insulin sal.n.m.n.n azalmas.na ba.l. hiperglisemi .. Cocuklarda yuz hatlar.nda kabala.ma .. ADH sal.n.m.n.n azalmas. .. Cilt dokuntusu, ate. ve Steven-Johnson sendromu .. Hodgkin lenfomay. and.ran lenfodenopatiler .. Uzun suren fenitoin tedavisi folik asit kullan.m.n. art.r.r (folik asit, fenitoini parahidroksilasyona u.ratan enzimin kofaktorudur). Ayr.ca fenitoin (fenobarbital ve primidon gibi) besinler icinde poliglutamat .eklinde bulunan folik asitin emilimini elveri.li monoglutamat .ekline donu.umunu inhibe eder. Makrositoz, kronik kullan.c.lar.n %3(M0'.nda gorulur. .. Nadiren agranulositoz, SLE ve hepatit yapabilir. .. Fenitoin, fazla alkali olan sodyum tozu .eklinde kullan.ld... icin; ac karna al.nd...nda mideyi tahri. eder. Bulant., kusma, epigastrik a.r.ya neden olur. .. Serumda K vitamini duzeyini du.urur, ilac. alan gebelerden do.an cocuklarda erken hemorajik hastal..a neden olabilir. .. Teratojeniktir (fotal hidantoin sendromu). .lac etkile.imleri Fenilbutazon ve sulfonamid, fenitoinin plazma proteinlerine ba.lanmas.n. azalt.p kandaki serbest k.sm.n. art.r.r. Hipoalbuminemide, toplam plazma konsantrasyonu azal.r. Ancak serbest formu de.i.meyece.i icin doz art.r.m. toksikasyona yol acabilir. Fenitoin TBG'e ba.lanabildi.i icin, tiroid hastal.klar.nda TSH de.erlendirilmesi daha guvenlidir. .zoniazid, kloramfenikol, dikumarol, simetidin, fenitoinin karaci.erde mikrozomal enzimlerce y.k.lmas.n. onleyip plazma konsantrasyonunu art.r.r. Fenobarbital, karbamazepin ve rifampin fenitoin metabolizmas.n. artt.r.r. Fenitoin mikrozomal enzimleri indukleyerek, di.er ilaclar.n metabolizmas.n. art.r.r. Otoinduksiyon etkisi pek yoktur. Fenitoin, karbamazepin, etosuksimid, valproat ve primidonun serum duzeylerini enzim induksiyonu sonucu azalt.r. Folik asit kullan.m. ve kronik alkol al.nmas. fenitoin duzeylerini azalt.r. Bu nedenle fenitoin kullanan ki.ilerin fazla miktarda folik asit almas. epilepsi nobetlerini s.kla.t.rabilir. FENOBARB.TAL VE TUREVLER. (LuminalR, LuminalettenR) Zay.f asit yap.s.nda antiepileptiklerdir. Karaci.erde parahidroksilasyon ile inaktive edilir. %25'i bobreklerden de.i.meden at.l.r. Etki mekanizmas.: Fenitoin gibi Na+ kanallar.n. bloke ederek etki eder. Ancak bu etkisi yuksek dozlarda gercekle.ir. Yine yuksek dozlarda Ca+2 kanallar.n. (L ve N tipi) bloke eder. GABA-klorur kanal.n.n ac.k kalma suresini uzat.r. Glutamat.n AMPA reseptorunu bloke eder. Febril konvulsiyonda kullan.m. s.kt.r. Basit parsiyel nobetlerde ve jeneralize tonik I klonik nobetlerde etkilidir. Kompleks parsiyel nobetlerde 180 cok etkili de.ildir. Petit mal, atonik nobetler ve infantil spazmda kullan.lmaz. Kullan.l.rsa bu tip nobetleri s.kla.t.rabilir. Status epileptikus tedavisinde .V kullan.l.r. Plazma konsantrasyonu 15-40 mg/mL'dir. Yan etkileri Sedasyon, ataksi, nistagmus, vertigo, psikoz, bulant.-kusma, dokuntu yapabilir. Fenitoin ile oldu.u gibi makrositik anemi, ra.itizm, osteomalasi, K vitamini eksikli.ine ba.l. kanamalar, lenfadenopati, SLE gorulebilir. Tedavinin ani kesilmesi rebound nobetlere neden olabilir. Cocuklarda paradoksik hiperaktivite yapabilir. .lac etkile.imleri Karaci.er mikrozomal enzimleri indukleyerek; fenitoin, lamotrijin, duzeylerini azalt.r. Ancak fenobarbitalin fenitoin metabolizmas.n. inhibe etti.i de gosterilmi.tir. Fenitoin'in G.S absorpsiyonunu azalt.r. Valproat, fenobarbital metabolizmas.n. inihibe ederken, karbamazepin indukler. Folik asit fenobarbital serum konsantrasyonunu du.urur. Hayvanlarda fenobarbitalin karaci.er tumoru olu.turdu.u saptanm..t.r. Primidon: (GranmidR, MysolineR) Vucutta fenobarbital ve feniletilmalonamide (FEMA) metabolize olur. Aktif metabolitlerinden fenobarbital tonik klonik, FEMA ise kompleks parsiyel nobetlere etkilidir. Absansta etkisizdir. Yan etkileri fenobarbitale benzer. Esansiyel tremora kar.. da etkilidir. KARBAMAZEP.N: (TegretolR) Trisiklik yap.dad.r. Yap.s. trisiklik antidepresanlara (imipramin) benzer. Etki mekanizmas.: Fenitoine benzer. Na+ kanallar.n. bloke ederek, anormal uyar.n.n beyinde yay.l.m.n. onler. Ayr.ca norepinefrin sal.n.m.n. beyinde azalt.r. GABA'n.n postsinaptik etkilerini potansiyelize eder. Adenozin agonistik etkinli.i vard.r. Tum parsiyel nobetlerin tedavisinde etkili ve ilk secilebilecek ilact.r. Ayr.ca tonik-klonik nobetlerde kullan.l.r. Absans ve miyoklonik nobetler haric, butun nobet tiplerine kar.. kullan.labilir. Trigeminal nevraljide etkilidir (fenitoinden daha etkili). Antimanik ve antidepresan olarak da kullan.l.r. Duygudurum stabilizasyonu yapar. Diabetes inspidus tedavisinde kullan.labilir (plazma ADH duzeyini yukseltir). Karbamazepin baz. kanser a.r.lar. gibi .iddeti a.r.larda klasik analjeziklerle adjuvan olarak da kullan.l.r. Plazma proteinlerine di.erlerine gore daha az (%70) ba.lan.r. Da..l.m h.z. du.uktur. Karaci.er mikrozomal enzimlerini indukler (oto-induksiyon da yapabilir). Metabolize olurken bir epoksid ara urunu olu.ur. Mikrozomal enzim induksiyonu sonucu valproik asit, klonazepam, primidon, fenitoin ve etosuksimid konsantrasyonu azal.r. Fenitoin ve fenobarbital, karbamazepin duzeylerini azalt.rken; propoksifen, valproik asit, izoniazid ve troleandomisin karbamazepin duzeyini art.rabilir. 181 Yan etkileri Doza ba.l. en s.k yan etkisi diplopi ve ataksidir. Uygunsuz ADH sal.n.m.na ba.l. dilusyonel hiponatremi yapabilir. Gastrointestinal rahats.zl.k (bulant., kusma) ve uyku hali yapabilir. En s.k idiosinkratik reaksiyon eritamatoz deri dokuntusudur. .diosinkratik agranulositoz ve aplastik anemi yapabilir. Bu ozellikle trigeminal nevralji tedavisi alan ya.l. hastalarda kullan.m.n ilk 4 ay.nda gorulur. Karbamazepin, imipramine yap.ca benzedi.inden antikolinerjik etkiler olu.turur (a..z kurulu.u, midriyazis, idrar retansiyonu vb.). Karaci.er toksisitesi yapabilir. Gebelerde dikkatli kullan.lmal.d.r. Karbamazepin, kalpte AV ileti bozuklu.u olanlarda ve porfirial.larda kontrendikedir. Antiepileptiklerin di.er klinik kullan.mlar. .lac Belirgin etki Muhtemel etki Karbamazepin Mani, trigeminal nevralji Demans gibi davran.. bozukluklar. Valproik asit Mani, migren Demans gibi davran.. bozukluklar., hareket bozuklu.u Lamotrijin Yok Mani, migren Fenitoin Yok Noropatik a.r., trigeminal nevralji Gabapentin Noropatik a.r. (orn: diyabetik noropati) Mani hareket bozuklu.u (orn: Parkinson) OKSKARBAZEP.N (TrileptalR) Karbamazepinin 11-keto turevidir. Mikrozomal enzimleri pek induklemez. Antiepileptik ve antimanik efikasitesi karbamazepininkine e.ittir. Karbamazepinin etkile.ti.i ilaclarla etkile.mez. VALPRO.K AS.T (DepakinR, ConvulexR) Kimyasal olarak di.er antikonvulsanlardan farkl.d.r. Karboksilik asit (ya. asidi) yap.s.ndad.r. Yap.s. GABA'ya benzer. Etki mekanizmas.: Yuksek dozlarda fenitoin ve karbamazepin gibi Na+ kanallar.n. bloke eder Yuksek dozlarda GABA transaminaz. inhibe ederek GABA duzeylerini art.r.r. Glutamik asit dekarboksilaz (GAD) enzimini stimule ederek GABA sentezini art.r.r. Membran K+ kanallar.n. acarak, valproat hiperpolarizasyona yol acar. En geni. spektrumlu antiepileptiktir. Petit mal'de tek ba..na etkindir (petit mal epilepside etosuksimid ilk secenektir, ancak jeneralize tonik-klonik 182 nobet e.lik ediyorsa valproik asit ilk secenek haline gelir). Miyoklonik nobetlerin tedavisinde kullan.lan ilact.r. Parsiyel ve atonik nobetlerde de etkisi gosterilmi.tir. Bipolar hastal.k (duygudurum stabilizasyonu) ve migren profilaksisinde kullan.l.r. Noroleptik ilaclara ba.l. tardif diskineziyi duzeltebilir. Postherpetik noraljide kullan.labilir. Valproat.n oral emilimi ve biyoyararlan.m. iyidir (%80). Yemeklerle birlikte al.nmas. emilimini azaltarak, toksik etkilerini onler. Fizyolojik plazma pH's.nda tamamen iyonize olur ve plazma proteinlerine %90 ba.lan.r. Bu nedenle ilac daha cok ekstraseluler s.v.da da..l.r. .lac etkile.imleri Valproik asit, baz. ilaclar.n (fenobarbital, lamotrijin fenitoin, karbamazepin) metabolizmas.n. inhibe eder. Kendi metabolizmas.n. da inhibe eder (otoinhibisyon). Fenitoinin ve diazepam.n plazma proteinlerine ba.lanmas.n. azalt.r. Yan etkileri Doza ba.l. en s.k yan etki gastrointestinal rahats.zl.kt.r (bulant., kusma, kar.n a.r.s.). Fenobarbital ile kullan.m.nda sedasyon gorulur. Yuksek dozlarda tremor olu.abilir. ..tah art..., kilo al.m. ve alopesi gorulebilir. .diosenkratik olarak trombosit i.lev bozuklu.u, hepatotoksisite ve pankreatit yapar. Karaci.erde koenzim A'y. ba.layarak ya. asitlerinin ƒÀ-oksidasyonunu inhibe eder. Mikrovezikuler steatoz, hiperamonyemi ve ensafalopati (karaci.erde ure sentezini inhibe eder) gorulebilir. Fibrinojen duzeylerini du.urur. Trisiklik antidepresanlar.n etkilerini potansiyelize eder. Teratojendir. Gebelerde kullan.m. spina bifidaya yol acar. Suksinimidler Bu grupta etkinli.i en cok olan etosuksimiddir. (Petimid) Etosuksimid du.uk e.ikli kalsiyum kanallar.n. (T tipi) bloke eder. Bu kanallar ozellikle ritmik kortikal de.arj olu.turan talamik noronlarda yerle.iktir. Bu etkisi absans tedavisinin temelini olu.turur. Ayr.ca yuksek konsantrasyonlarda GABA transminaz. da inhibe eder. Suksinimidler absans (petit mal) tedavisinde ilk tercihtir. Jeneralize nobetlerde nobeti s.kla.t.r.r, kontrendikedir. Cok yava. elimine oldu.u icin, yar. omru oldukca uzundur (40 saat). Plazma proteinlerine ba.lanmaz. Yan etkileri Doza ba.l. en s.k yan etki gastrik irritasyondur (bulant., kusma, a.r.) Uyku hali, ba.a.r.s., h.ck.r.k, ofori, Parkinson belirtileri davran.. bozuklu.u di.er doza ba.l. yan etkilerdir. .diosenkratik etkiler; Steven-Johnson sendromu, eosinofili, lokopeni, trombositopeni ve SLE'dir. Valproik asit, etosuksimid metabolizmas.n. inhibe eder. Etosuksimid p-450 sistemini etkilemez. Karaci.er ve renal toksisistesi yoktur. 183 TR.METAD.ON (TridioneR) Oksazolidindion grubundand.r. Etki mekanizmas. etosuksimide benzer. Etosuksimid gibi pentilentetrazole ba.l. nobetleri engeller. Karaci.erde aktif metaboliti dimetadion olu.ur. Yan etkisinin coklu.u sebebiyle kullan.m. s.n.rl.d.r. Sadece refrakter absansta ve etosuksimid alerjisi olanlarda kullan.labilir. Yan etkileri: Sedasyon, gorme bulan.kl... (hemeralopi), dimetadiona ba.l. metabolik asidoz, idiosenkratik dokuntu ve pansitopeni, immunolojik yolla nefrotik sendrom, SLE ya da miyasteni gorulebilir. Teratojenitesi en yuksek antiepileptiktir. Gebelikte kullan.lmaz. Benzodiazepinler Diazepam (DiazemR): .V ya da rektal olarak, ozellikle jeneralize tonik-klonik status epileptikus gibi devam eden nobet aktivitesini engeller. Febril konvu'lsiyonda etkilidir. Oral kullan.m.nda tolerans cok cabuk geli.ir. Lorazepam (Ativan)R: .V olarak status epileptikus da kullan.l.r. Klonazepam (RivotrilR): Absans nobetlerinde en etkili antiepileptiklerden biridir. Miyoklonik nobetlerde kullan.l.r ve infantil spazmada denenmektedir. Status epileptikusta ve jeneralize tonik-klonik nobetlerde .V kullan.labilir. Antidepresan, antimanik etki gosterir ve panik bozuklu.un tedavisinde kullan.l.r. En onemli yan etkisi sedasyondur. Klorazepat (TranxileneR): Eri.kinlerde kompleks parsiyel nobetlerde di.er ilaclarla birlikte kullan.l.r. Nitrazepam (MogadonR): .nfantil spazm ve miyoklonide etkilidir. Klobazam: Bir cok epilepsi turunde kullan.lan sedatif etkisi minimal benzodiazepindir. Ozellikle direncli Lennox-Gestaut sendromunda tedaviye eklenmektedir. Di.er antiepileptik ilaclar: V.GABATR.N (gama-vinil gaba) (SabrilR) GABA'y. inaktive eden GABA-T'yi (GABA aminotransferaz=transaminaz) geri donu.umsuz inhibe ederek etkisini gosterir. Ayr.ca GABA ta..y.c.lar.n. inhibe ederek, GABA etkilerini potansiyelize eder. Di.er ilaclara direncli parsiyel nobetlere kar.. etkilidir. Di.er ilaclara direncli infantil spazmlarda tuberoz skleroza ba.l. (West sendromu) kullan.l.r. Akut psikoz yapabilir. Gorme alan. defekti, hastalar.n ucte birinde gozlenebilir ve reversibl olmayabilir. Hayvanlarda intramiyelinik odem olu.turdu.u bildirilmi.tir. Aktif metaboliti yoktur ve de.i.meden idrarla bobreklerden at.l.r. GABAPENT.N (Neurontin)R GABA analo.udur. Onceleri spazmolitik olarak kullan.lmas. planlanm..t.r. Basit parsiyel ya da kompleks parsiyel nobetlerde, jeneralize tonik klonik nobetlerde kullan.l.r. Absansta etkisizdir. Noropatik a.r., bipolar hastal.k ve migren tedavisinde kullan.labilir. Plazma proteinlerine ba.lanmaz, bobreklerden de.i.meden at.l.r. Aktif metaboliti yoktur, enzim induksiyonu yapmaz, di.er ilaclarla etkile.ime girmez. 184 Somnolans, ataksi, nistagmus, ba.a.r.s., tremor yapabilir. T.AGAB.N (GabatrilR) Nipektoik asit turevidir. GABA uptake'ni (geri al.m.n.) inhibe ederek etki gosterir. Basit ve kompleks parsiyel nobetlerde ve jeneralize tonik-klonik nobetlerde kullan.l.r. Proteinlere yuksek oranda ba.lan.r, enzim induksiyonu ya da inhibisyonu yapmaz. TOP.RAMAT (TopamaxR): Monosakkarid turevidir. Zay.f bir karbonik anhidraz inhibitorudur. Fenitoin ve karbamazepin gibi voltaja duyarl. Na kanallar.n. bloke eder. GABA'n.n etkilerini potansiyelize eder. Kainat.n AMPA reseptorlerine olan etkisini bloke eder. Parsiyel ve jeneralize tonik-klonik nobetlerde etkilidir. Hatta Lenaux-Gestaut sendromu, West sendromu ve absansta da etkili bulunmu.tur. Hem hepatik metabolizmaya u.rar hem de bobreklerden de.i.meden at.l.r. Di.er ilaclarla etkile.ime pek girmez. Ancak oral kontraseptif etkisini azaltabilece.inden, ostrojen dozu artt.r.lmas. gerekir. Somnolans, konfuzyon, kelimeleri bulmada zorluk parestezi ve urolityazis yapabilir. Hayvanlarda teratojen etkisi bulunmu.tur. LAMOTR.J.N (LamictalR) Fenil triazin turevidir. Fenitoin gibi Na kanallar.n. bloke eder. Bu mekanizma fokal epilepsideki etkisini ac.klar. Jeneralize tonikklonik epilepside ve absantaki etkisinin, voltaja duyarl. Ca- kanal blokaj.na ba.l. oldu.u du.unulmektedir. Glutamat ve aspartat sal.n.m. da bloke eder. Parsiyel ve jeneralize tonik-klonik nobetlerde, absans, miyoklonik nobetlerde ve Lennox-Gastaut sendromu tedavisinde etkilidir. Sedasyon, ataksi ve ozellikle cocuklarda olumcul dermatit (Steven Johnson sendromu) ya da toksik epidermal nekroz yapabilir (ozellikle valproat ile beraber kullan.ld...nda). Folik asit antimetaboliti etkisi vard.r. Dihidrofolat reduktaz. zay.f inhibe etti.inden gebelerde dikkatli kullan.lmal.d.r. Fenitoin ve karbamazepin metabolizmas.n. indukler, valproat ise inhibe eder. Hepatik glukuronidasyon ile elimine olur. FELBAMAT (FelbatrolR) Karbamat turevidir. Yap.s. anksiyolitik meprobamata benzer. Glutamat NMDA reseptorlerinin glisin ba.lanma yerlerini bloke eder. Parsiyel ve jeneralize tonik-klonik nobetlerde ve ozellikle Lennaux-Gestaut sendromunda kullan.l.r. Aplastik anemi ve hepatotoksisite yapabilir. ABD'nde kullan.m. s.n.rland.r.lm..t.r. Bir cok antiepileptik ilacla etkile.ime girer (plazma fenitoin ve valproik asit duzeylerini art.r.rken, karbamazepin duzeyini azalt.r). Varfarinin antikoagulan etkinli.ini art.r.r. ZON.SAM.D Sulfonamid turevidir. Japonya'da bulunmu.tur. Na+ kanallar.n. bloke eder. 185 Parsiyel ve jeneralize tonik-klonik nobetlerde, infantil spazmda, miyoklonilerde etkilidir. Urolityazis yapabilir. .lac etkile.imi yapmaz. .drarla de.i.meden at.l.r. LEVETR.ASETAM (KeppraR) Etki mekanizmas. bilinmemektedir. Parsiyel nobetlerde etkilidir. Ucte ikisi de.i.meden idrarla at.l.r. ilac etkile.imi minimaldir. ASETAZOLAM.D (DiamoxR) Karbonik anhidraz inhibitoru bir diuretiktir. Bikarbonat.n depolarize edici etkisini onler. Antiepileptik etkisine cabuk tolerans geli.ir. Mentruasyon doneminde jeneralize tonik-klonik nobetleri artan kad.nlarda ozellikle kullan.l.r. Bu donemde kullan.l.rsa etkisine tolerans geli.mez. Absans nobetlerinde de etkilidir. P.RASETAM (NootropilR) Kortikal miyoklonus tedavisinde kullan.lan antiepileptik ilact.r. BROM.D .lk bulunan antiepileptiktir. Etki mekanizmas. bilinmemektedir. Profirili hastalar.n epilepsisinde kullan.labilir. Bugun icin antiepileptik kullan.m. pek yoktur. REMASEM.D NMDA reseptorlerini bloke eder. Deneysel a.amadad.r. PROGAB.D Hem GABAA hem de GABAB agonisti olan deneysel olarak antiepileptik etki gosteren ilact.r. 186 Antiepileptik ilaclar.n etkilerini gosterdikleri norotransmitterler. Glutamat uzerinden etki gosterenler GABA uzerinden etki gosterenler Felbamat Fenobarbital Lamotijin Benzodiazepinler Fenobarbital Valproik asit Topiramat Gabapentin Dizosilpin Tiagabin Magnezyum sulfat Vigabatrin Progabid Topiramat Antiepileptik ilaclar.n klinik kullan.mlar. 1) Jeneralize tonik-klonik ve parsiyel nobetler: Valproik asit, karbamazepin ve fenitoin, jeneralize tonik klonik (grand mal) nobetler ve co.u basit ve kompleks parsiyel nobetler icin ilk seceneklerdir. Fenobarbital (ya da primidon) sut cocuklar.nda ilk tercihtir. Lamotrijin alternatif bir ilact.r. Gabapentin refrakter vakalarda adjuvan olarak kullan.l.r. Topiramat parsiyel nobetlerde di.er ilaclarla beraber kullan.l.r. 2) Absans Sedasyon yapmayan etosuksimid ve valproik asit ilk seceneklerdir. Valproik asit ozellikle etosuksimide direncli durumlarda, e.lik eden jeneralize tonik-klonik ve miyoklonik nobetlerde etkilidir. Klonazepam, etkili alternatiftir. Ancak sedasyon ve toleransa neden olabilir. Lamotrijin de yararl. olabilir. Asetazolamid ve trimetadion da di.er tedavi secenekleridir. 3) Miyoklonik sendromlar Valproik asit ilk secenektir. Klonazepam da oldukca etkilidir, ancak yuksek dozlarda verildi.inde sedasyon yapabilir. Lamotrijin cocuklarda miyoklonik sendromlarda etkilidir. Felbamat da primer ilaclara adjuvan olarak eklenir ancak aplastik anemi ve hepatotoksisiteye neden olabilir. Hipoksiye sekonder geli.en intensiyonel miyoklonus durumlar.nda 5-hidroksitriptofan etkili bulunmu.tur. 4) Atonik nobetler Valproik asit ve lamotrijin etkilidir. Benzodiazepinler baz. durumlarda etkilidir, baz.lar.nda ise ataklar. kotule.tirebilir. 187 5) .nfantil spazm Kortikotopin (Synacten) ya da kortikosteroidler (prednisolon, deksametazon) ilk seceneklerdir. Vakalar.n bir k.sm. pridoksine yan.t verir. Etki gostermediklerinde veya yan etkileri nedeniyle di.er ilaclar denenebilir. Klonazepam, nitrazepam, vigabatrin etkilidir. 6) Status epileptikus .V diazepam (k.sa etkili) ve lorazepam (diazepama gore daha uzun etkili) oldukca etkilidir. Solunum depresyonu yapabilirler. Uzun sureli tedavi icin fenitoin (.V) kullan.l.r. Fenitoin kardiyotoksiktir (olas.l.kla cozucusu propilen glikole ba.l.). Oysa ki suda cozunen fosfenitoin formunun kardiyotoksik etkisi minimaldir. Fenitoine cevap vermeyen olgularda fenobarbital denenebilir. Lidokain infuzyonuna da cevap vermeyen olgularda genel anestezi uygulan.r. Cekilme Antiepileptik ilaclar.n dozu basamak basamak azalt.lmal.d.r. Bu .ekilde tekrar konvulsiyon riski azalt.l.r. Genel olarak, absans. onleyen ilaclar.n b.rak.lmas., parsiyel veya jeneralize tonik-klonik nobetlerde kullan.lan ilaclara gore daha kolay ba.ar.l.r. GENEL ANESTEZ.LER Genel anestezi; bilinc kayb., analjezi, amnezi, kas gev.emesi ve reflekslerin kayb. ile kendini gosteren bir durumdur. Geneksel olarak anestezi (yava. etkili dietil eterin kullan.m. sonucu tarif edilmi.tir). Guedel'in belirtileri ad. verilen 4 basama.a ayr.lm..t.r. I. Donem (analjezi): Analjezi ve amnezi olu.ur. Bilinc tamamen kaybolmasa bile azalm..t.r. II. Donem (eksitasyon): Bilinc kaybolmu.tur. Hasta deliryum ve eksitasyon donemindedir. Amnezi vard.r. Refleksler artm..t.r. Solunum duzensizdir. Ge.irme, kusma ve inkontinens vard.r. Kan bas.nc. yukselir. Anestezinin bu donemi ce.itli ilaclar.n birarada kullan.lmas.yla geci.tirilmeye cal...l.r. III.Donem (cerrahi anestezi): Solunum duzenlidir, iskelet kaslar.nda gev.eme ortaya c.kar. Goz refleksleri giderek azal.r ve sonunda goz hareketleri ortadan kaybolur, pupiller sabit dilate hale gelir. Solunum tamamen durur ve mekanik ventilasyon ihtiyac. do.ar. IV.Donem (meduller depresyon): Bulber paralizi olur. Bu evrede solunum merkezinin yan. s.ra vazomotor merkezler de bask.lanm..t.r. Hasta bu donemde kaybedilir. O nedenle anestezide bu evre istenmez. Genel anestezideki olaylar.n bu s.rayla olmas.n.n nedeni, SSS'daki noronlar.n genel anesteziklere duyarl.l.klar.n.n farkl. olmas.d.r. 1) En duyarl. yap. omurilikte arka boyunun substantia gelatinosadaki 1. a.r. noronunun akson uclar. ile spinotolamik noronlar aras.ndaki sinapst.r (analjezi donemi). 2) Serebellumdaki inhibitor Golgi-ll noronlar.n.n inhibisyonu (eksitasyon donemi) 3) Retikuler aktive edici sistemin c.kan yollar.n ve spinal reflekslerin inhibisyonu (cerrahi anestezi donemi) 4) Solunum ve dola..m merkezlerinin inhibisyonu (meduller paralizi donemi) Beyin korteksinde genel anesteziklere en duyarl. tabaka ise V. tabakadaki (piramidal hucreler) noronlard.r. Genel anestezikler iki gruba ayr.l.r: 188 1) .nhalasyon anestezikleri (ucucu s.v. veya gaz) 2) .ntravenoz anestezikler (kat.) .nhalasyon anestezikleri .. Halotan .. Azot protoksit (nitroz oksit) .. Enfluran .. .sofluran .. Metoksifluran .. Sevofluran .. Desfluran .. Eski inhalasyon anestezikleri (zenon, kloroform, eter ve siklopropan) Farmakokinetik .nhalasyon anesteziklerinin inhale edilen havadaki (veya kan veya dokudaki) parsiyel bas.nc., konsantrasyonlar.n.n bir gostergesidir. .nhale edilen havan.n standart bas.nc. deniz duzeyinde 760 mmHg'd.r. Parsiyel bas.nc yuzde olarak ifade edilir. Orne.in inhale havadaki %50 nitroz oksitin parsiyel bas.nc. 380 mmHg'd.r. Emilim .nhalasyon anesteziklerin etkilerinin induksiyon h.z. (yani beyinde etkili konsantrasyona ula.ma h.z.) bir cok etkene ba.l.d.r: 1) Cozunurluk Kandaki cozunurlu.u du.uk olan ilaclar (kan/gaz partisyon katsay.s.=Ostwald katsay.s. du.uk olanlar) akci.erden kana gectiklerinde; ilac.n birkac molekulu parsiyel bas.nc. art.r.r ve dolay.s.yla beyine geci.leri (anestezik etki) h.zlan.r. Kan gaz partisyon katsay.s. du.uk olan desfluran, nitroz oksit, sevofluran anestezik etkisi en h.zl. ba.layanlard.r. Ostwald katsay.s. fazla olan metoksifluran.n ise etkisi en gec ba.lar. Ayn. .ekilde kandaki cozunurlu.u du.uk ilaclarla, induksiyon gibi, anesteziden ay.lmaler. da h.zl. olurken; cozunurlu.u yuksek olanlar.n beyin ve kandan kaybolmalar. uzun surer ve ay.lmalar. gecikir. 2) Solunum havas.ndaki anestezik konsantrasyonu: .nhale edilen anestezi.in, solunum havas. icindeki konsantrasyonu (parsiyel bas.nc.) art.r.ld...nda, Fick yasas.na gore alveolden kana geci. h.z. artar, dolay.s.yla induksiyon h.zlan.r. .lac.n alveollerden kana geci.i (emilim) h.zl. ise, birbirini izleyen inspirasyonlar s.ras.nda alveol havas.ndaki anestezik konsantrasyonunda yukselme olanaks.z hale gelebilir. Dolay.s.yla verilecek gaz.n parsiyel bas.nc., gaz.n kana geci. h.z.na gore ayarlan.r (Henry yasas.). Bu ozellikten yararlanarak, idame anestezisinde gaz konsantrasyonu azalt.l.r. 3) Ventilasyon Ventilasyon h.z.n.n art.r.lmas. cozunurlu.u orta ya da yuksek olan ilaclar.n (orn: halotan) kan bas.nc.n. dolay.s.yla induksiyon h.z.n.; cozunurlu.u du.uk olanlara gore (orn: nitroz oksit) cok daha fazla art.r.r. Cozunurlu.u yuksek olan anesteziklerin, alveollerden kana geci. h.z., akci.erden gecen kan ak.m.n.n h.z.ndan etkilenmez ve buyuk olcude solunumun dakika hacmine yani gaz.n alveollere sunulma h.z.na ba.l.d.r. 189 4) Akci.er kan ak.m. Cozunurlu.u cok du.uk olan anesteziklerin induksiyonu ise akci.erlerden gecen kan ak.m.n.n h.z. ile orant.l.d.r. Kalp debisi dolay.s.yla akci.er kan ak.m. artt...nda bu anesteziklerin emilimi h.zlan.r. Dola..m .okunda, kalp debisinin azalmas.na ba.l. olarak akci.er kan ak.m. azal.r. Cozunurlu.u yuksek olan ilaclar.n, da..lmas. gereken kan miktar. azalaca..ndan parsiyel bas.nclar. daha cabuk artar, dolay.s.yla induksiyon h.zlan.r. 5) Alveoler hava ile venoz kan aras.ndaki parsiyel bas.nc fark.: Alveol ceperinden gecerken arteriyalize edilmi. kandaki anestezik konsantrasyonu alveollerdekine genellikle e.it oldu.u icin, bu parametre arteriyel ve venoz kan aras.ndaki parsiyel bas.nc fark. olarak da ifade edilir. Bu fark pasif difuzyon h.z.n. belirleyen konsantrasyon gradientini yans.t.r. Anestezik inhalasyonu devam etti.i surece; kandan dokuya kacan ilac miktar., dokudaki depolar.n giderek dolmas. sonucu azal.r ve akci.erlerden emilme h.z. giderek du.er. Da..l.m Kan ak.m.n.n az oldu.u ya. dokusunda birikim; beyin, splanknik alan, karaci.er ve bobre.e gore cok daha gec olmaktad.r. Denge hali olu.tu.unda; adipoz dokunun kitlesinin, beyininkinden buyuk olmas. nedeniyle ilac.n buyuk bir k.sm. ya. dokusunda toplanm.. olur (redistribusyon). Eliminasyon Kandaki (du.uk kan/gaz partisyon katsay.s.) ve beyindeki cozunurlu.u az olan ilaclar (nitroz oksit, sevofluran, desfluran) daha h.zl. elimine edilirler. Ozellikle daha cozunur anestezik kullan.m.nda (orn: metoksifluran) anesteziye maruz kalma suresi uzad.kca, (deri, kas, ya.da birikmesi nedeniyle) eliminasyon zaman. da uzar. .nhalasyon anesteziklerinin ana eliminasyon yolu olan akci.er d...nda, ikinci eliminasyon .ekli biyotransformasyondur (metabolizma). Oksidatif metabolizma sonucu halotan trifluoro-asetik asite donu.ur ve brom ve klor iyonlar. olu.ur. Hipoksi durumunda ise halotan.n metabolizmas. sonucu hepatotoksik serbest radikal (klorot-rifIuroetiI) olu.ur. Hucrede yeterli miktarda indirgenmi. glutatyon varsa, bu serbest radikalin neden oldu.u lipid peroksidasyonu engellenir. Metoksifluran.n metabolizmas.yla da nefrotoksik flor iyonlar. meydana gelir. Nitroz oksit metabolize olmaz. .nhalasyon anesteziklerinin metabolize olma oranlar. s.ralanacak olursa: metoksifluran > halotan > enfluran > sevofluran > isofluran > desfluran > nitroz oksit. Bir genel anestezik ilac, karaci.erde ne kadar fazla metabolize ediliyorsa o kadar toksiktir. Farmakodinamik Etki mekanizmas. .nhalasyon anestezikleri spontan ve uyar.lm.. noron aktivitesini bask.larlar. Potensleri, ya.da cozunurlukleri ile orant.l.d.r. Membran lipid veya proteinleri ile etkile.erek iyon kanallar.n.n ya da norotransmitter reseptorlerinin etkilerini de.i.tirirler. Genel anestezikler lipid membran.n kal.nl...n. ve ak..kanl...n. art.r.rlar. Bu durum Na+ kanallar.n.n ac.lmas.n. engeller. Genel anestezikler Na+ kanal blokerleridir. Halojenli genel anestezikler, voltaja ba..ml. L ve T tipi Ca+2 kanallar.n. bloke ederler. K+ kanallar.n. aktive ederek membran hiperpolarizasyonu; nikotinik asetilkolin katyon kanal.n.n ac.kl...n.n azalt.lmas.; GABAA reseptorlerini do.rudan aktive etmesi di.er onemli etki mekanizmalar.d.r. Doz-yan.t ili.kisi, minimum alveoler anestezik konsantrasyonu (MAK) 190 inhalasyon anesteziklerinin potensi MAK, kuvantal doz-yan.t ili.kisi sonucu hesaplan.r. MAK, hastalar.n %50'sinin a.r.l. uyarana hareketsizlik gosterdi.i inhalasyon anestezik konsantrasyonudur (gaz kar...m.ndaki parsiyel bas.nc.). MAK, kuvantal doz-yan.t ili.kisindeki ED50'ye denk gelir. Sut cocuklar.nda ve ya.l.larda MAK azal.r. .lac kar...mlar (opioid analjezikler, sedatif hipnotikler) MAK de.erini du.urur. .lac.n MAK de.eri ne kadar du.ukse, ilac o kadar gucludur. En guclu genel anestezik metoksifluran; en zay.f ise nitroz oksittir. .nhalasyon aneteziklerinin klinik farmakolojisi ve etkileri HALOTAN (FluothaneR) Solunum merkezine do.rudan etki ile solunum derinli.ini bask.lar. Belirgin bronkodilatasyon olu.turur. Silier aktiviteyi ve larenks reflekslerini inhibe eder; entubasyonu kolayla.t.r.r. Kalp kontraktilitesini doza ba.l. olarak azalt.p, kalp debisini du.urur ve hipotansiyon yapar. Vagomimetik etki ile bradikardi olu.turur. Ancak kalbin katekolaminlere duyarl.l...n. art.r.r ve supraventrikuler aritmilere neden olur. Kalbin katekolamin duyarl.l...n. en fazla art.ran inhale genel anestezik halotand.r. Beyin kan ak.m.n. ve intrakranyal bas.nc. art.r.r. Hipokapni (hiperventilasyon) bu art... onler. Uterus tonus ve kontraktilitesini azalt.r. Mide barsak kanal.nda duz kas tonus ve motilitesini de azalt.r. Cizgili kas gev.etici etkisi zay.ft.r. Bu nedenle bir kas gev.eticisi ile birlikte kullan.lmal.d.r. Analjezik etkisi olmad...ndan, nitroz oksit ile kar...m. guclu bir analjezi sa.lar. En hepatotoksik genel anesteziktir. Obezite, ilerlemi. ya., ameliyat s.ras.nda geli.en hipoksi, 4 haftadan k.sa yinelenen dozlar, hastan.n uzun suredir karaci.er mikrozomal enzim induksiyonu yapan ilac kullanmas. gibi etkenler hepatotoksisiteyi belirginle.tirir. Cocuklarda hepatotoksisite nadirdir. As.l korkulan toksisitesi, metabolitlerine ba.l. transaminaz yukseli.i ile seyreden hafif karaci.er i.lev bozuklu.u de.il; metabolitlerin olu.turdu.u immun reaksiyona ba.l. a..r karaci.er nekrozu ile seyreden halotan hepatitidir. Di.er inhalasyon genel anestezikleri gibi bobrek kan ak.m.n., glomeruler filtrasyon h.z.n. ve karaci.er kan ak.m.n. azalt.r. ENFLURAN (EthraneR) Solunumu (solunum h.z.n. da azaltt...ndan dolay.) izofluran ve halotandan daha fazla deprese eder. Halotan ve isofluran gibi bronkodilatordur. Kalp debisini ve periferik damar direncini azaltarak hipotansiyon yapar. Ta.ikardiye neden olur. Miyokard. halotandan daha fazla deprese eder. .ntrakranyal bas.nc. art.r.r. Yuksek dozlarda SSS stimulasyonu, cizgili kaslarda miyoklonik s.cramalara ve konvulsiyonlara neden olur. Epilepsi hastalar.nda kullan.lmamal.d.r. Nitroz oksit ile beraber kullan.m.nda konvulsif ve miyokard depresyonu etkileri onlenebilir. Flor iyonu metaboliti nedeniyle nefrotoksiktir. 191 .nhalasyon anesteziklerinin ozellikleri Anestezik Kan: gaz p. katsay.s. Beyin: kan p. katsay.s. MAK (%) Buhar bas.nc. (20‹ C) Metabolizma Zenon 0.12 - 71 Gaz Yok Nitroz oksit 0.47 1.1 >100 Gaz Yok Desfluran 0.42 1.3 7-Jun 664 < 0.05 % Sevofluran 0.69 1.7 2 160 2-5 % (florur) .sofluran 1.4 2.6 1,4 250 <%2 .SOFLURAN (ForaneR) Periferik damar direncini azaltarak vazodilatasyon nedeniyle hipotansiyona neden olur. Vazodilatasyona sekonder ta.ikardi olu.turur. Kalbi katekolaminlere duyarl. k.lma potansiyeli du.uktur. Feokromasitoma operasyonlar.nda tercih edilir. Cizgili kas gev.etici etkisi ve analjezik etkisi halotana gore daha fazlad.r. .ntrakraniyal bas.nc. di.er halojenli anesteziklere gore daha az art.r.r. Bu nedenle K.BAS olgular.nda tercih edilir. Koroner damar yata..nda da vazodilatasyon yapar; ancak intrakoroner "calma olay." nedeniyle, koroner kalp hastal... olanlarda kullan.lmamal.d.r. Bronkodilatasyon yapar. Ayr.ca kalbi katekolamin ve aminofiline duyarl. k.lmamas. nedeniyle, bu ilaclar.n kullan.lmas. olas.l... bulunan ast.ml. hastalar.n anestezisinde tercih edilir. SSS stimulasyonu olu.turmaz. Hepatotoksik ve nefrotoksik etkisi halotan ve enflurana gore oldukca du.uktur. DESFLURAN (SupraneR) Etkisinin cabuk ba.lamas. ve cabuk gecmesi nedeniyle poliklinik hastalar.nda tercih edilir. Vazodilatasyon yaparak hipotansiyona neden olur. .ntrakranyal bas.nc. art.r.r. Hava yolu irritasyonu, oksuruk ve laringospazma yol acabilir. Bu nedenle induksiyonda tercih edilmez. Kokusu kotudur. Belirgin hepatotoksik ve nefrotoksik etkisi yoktur. SEVOFLURAN (SevoraneR) Vazodilator etki ile hipotansiyon yapar. Cozunurlu.u du.uk oldu.u icin induksiyon ve ay.lma h.zl.d.r. Toksisitesi oldukca du.uktur. Ancak, karbondioksit adsorbanlar. taraf.ndan parcalanmas.yla olu.an metaboliti "bile.ik-A" proksimal tubuler nekroz yapabilir. Solunum yollar.ni irrite etmez. Desfluran ve isoflurandan farkl. olarak ta.ikardi yapmaz ve miyokard iskemili hastalarda tercih edilir. Aritmojenik etkisi minimal oldu.u icin isofluran gibi feokromositomada tercih edilmelidir. AZOT PROTOKS.T (nitroz oksit - N20R) Genel anestezik etkisi zay.f, fakat analjezik etkisi guclu bir ilact.r. 192 Guldurucu etkisi vard.r. Cinsel icerikli ruyalara neden olabilir. Solunum ve kardiyovaskuler sisteme belirgin bir depresan etkisi yoktur. Antikonvulzan etkinlik gosterir. Kas gev.emesi yapmaz. Uterusta gev.eme olu.turmaz. Nitroz oksit ile induksiyon yaparken, bu i.i kolayla.t.rmak icin mutlaka narkotik bir analjezik veya hipnosedatifle premedikasyon yapmak gerekir. Anesteziyi surdurmek icin tek ba..na kullan.lmaz, ucucu ba.ka bir genel anestezik ile kar..t.r.lm.. olarak kullan.l.r. Nitroz oksit derlenme doneminde h.zl. da..l.m nedeniyle alveollere kandan k.sa zamanda fazla miktarda gecer ve oksijen al.m.n. bozarak difuzyon hipoksisine neden olur. Azot protoksit kesilince, hastaya hava solumadan once bir sure saf oksijen inhale ettirilmelidir. Kandan vucut bo.luklar.na kolayca gecer. Bu vucut bo.luklar. kapal.ysa buralarda bas.nc. yukseltir. Yumu.ak ceperli bo.luklarda ise intraluminal bas.nc art...na neden olabilir. Bu durum pnomotoraks, bullu amfizem, hava embolisi gibi problemler yaratabilir. Nitroz oksit, kobalt atomunu oksitleyerek B12 Vitamini inaktive eder ve megaloblastik anemiye yol acar. Gebeli.in ilk aylar.nda spontan du.uk insidans.n. art.r.r. Malign hipertermi olu.turmaz. .ntrakranyal bas.nc. pek art.rmaz. METOKS.FLURAN (PenthraneR) En guclu genel anesteziktir. (MAK de.eri en du.uk). Ancak toksisitesi nedeniyle kullan.m. s.n.rland.r.lm..t.r. Genellikle veterinerlikte kullan.l.r. En fazla metabolize edilen genel anesteziktir. Ac..a c.kan florur iyonu nedeniyle nefrojen diabet inspidus ve idrar yollar.nda oksalat ta.. olu.umuna neden olur. Uterusu gev.etmez. .ntrakranyal bas.nc. art.r.r. ETER Guvenlik aral... dar oldu.u icin art.k kullan.lmamaktad.r. Cok guclu bir kas gev.eticidir. Solunumu di.er anesteziklerin tersine stimule eder. Miyokard. deprese etmez. .ntravenoz anestezikleri .. Tiyopental .. Midazolam .. Opioidler .. Propofol .. Etomidat .. Ketamin 1) BARB.TURATLAR (tiyopental, tiyomilal, metoheksital) En potentleri metoheksitaldir. Tiyopental (PenthotalR) inhalasyon anestezikleriyle beraber, anestezi induksiyonu icin kullan.l.r. Lipofilikli.i yuksek oldu.u icin yakla..k 1 dakika icinde plazma/SSS dengesine ula..l.r. Etkisi redistribusyon yoluyla (ya., kas ve di.er dokulara da..larak) sonlan.r. Tiyopentalin eliminasyonu ise karaci.er metabolizmas. ile olur ve redistribusyona gore daha yava.t.r. 30-40 saniye icinde hipnoz hali ve daha sonra da genel anestezi olu.turur. K.sa operasyon (kuretaj gibi), konvulsiyon tedavisi ve narkoanaliz icin kullan.l.r. Solunum ve kardiyovaskuler depresan etkilidir. Serberal kan ak.m.n. azalt.r, intrakranial bas.nc. ve goz ici bas.nc.n. du.urur. 193 Analjezik etkisi yoktur, hatta hiperaljezik etkilidir. Cizgili kaslarda yeterli gev.eme yapmaz. Termoregulator merkezin felci nedeniyle, cilt damarlar.n. geni.letir ve hipotermi yapabilir. Porfiri krizini alevlendirebilir. Barbituratlara alerjisi olanlarda, status astmatikusta, porfirililerde ve .V verili. icin uygun birven bulunamayan hastalarda kesinlikle kontrendikedir. A..r kardiyovaskuler hastal.k, hipotansiyon, karaci.er ve bobrek i.lev bozuklu.u, uremi, miksodem, ast.m, miyasteni, a..r anemi, Addison hastal... ve gebelik nispi kontrendikasyonlar.d.r. 2) BENZOD.AZEP.NLER Midazolam (DormicumR), suda cozunen bir ilact.r (suda cozunmeyen diazepam ve lorazepam gibi lokal irritasyon yapmaz). Plazmada lipofilik hale gelerek, SSS'e gecer. SSS etkilerinin ba.lang.c., tiyopentale gore daha yava.t.r. Postanestezik iyile.me donemini uzat.r. Anterograd amnezi etkisi ise yararl.d.r. Benzodiazepinler premedikasyon olarak ya da intra-operatif sedasyon amac.yla veya di.er ilaclarla beraber dengeli anestezi icin kullan.l.r. Benzodiazepin antagonisti olan flumazenil etkilerini geri dondurur (solunum depresyonu etkisini pek fazla de.i.tiremez). 3) OP.O.DLER Ozellikle kardiyak cerrahide veya dola..m rezervinin az oldu.u buyuk cerrahilerde kullan.l.r. Morfin, fentanil (FentanylR) ve di.er fentanil turevleri olan sufentanil (SufentaR), alfentanil (AlfentaR) remifentanil (UltivaR) en s.k kullan.lanlard.r. .ntravenoz opioidler go.us duvar. rijiditesine, dolay.s.yla ventilasyonun azalmas.na ve postoperatif solunum depresyonuna yol acabilirler. Bu durumda nalokson kullan.l.r. Solunum depresyonu sonucu biriken pC02'nin yapt... vazodilatasyon nedeniyle intrakraniyal bas.nc artar. Guclerine gore: Sufentanil > remifentanil > fentanil > alfentanil .eklinde s.ralan.rlar. Eliminasyon yar. omru, etki suresi ve analjezik etkinin doru.a eri.me suresi bak.m.ndan ise .oyle s.ralan.rlar: Remifentanil < alfentanil < sufentanil< fentanil Remifentanil, di.erlerinden farkl. olarak plazmada esterazlar ile metabolize edildi.inden etkisi en cabuk sonlanand.r. Anestezi induksiyonu icin di.er .V genel anesteziklerle (propofol, etomidat, midazolam vb) birlikte veya dengeli anestezide di.er ilaclarla birlikte genel anestezinin idamesi icin kullan.l.rlar. Di.erlerine gore daha uzun etkili olan fentanil cerrahi giri.imden 30-60 dakika once anestezi premedikasyonu icin .M kullan.labilir. 4) PROPOFOL (DiprivanR) Anestezi idamesinde ve induksiyonunda kullan.l.r. .ntravenoz barbituratlar kadar h.zl. anestezi induksiyonu sa.lar (40-50 saniye) ve anesteziden c.k.. da h.zl.d.r. Etki suresi 4-5 dakikad.r. Yar. omru en k.sa .V genel anesteziktir. Birikici etkisi yoktur. Antiemetik etkilidir. Dengeli anestezinin bir komponenti olarak kullan.labilir. Ayaktan poliklinik cerrahisi icin uygundur. Analjezik etki icin opiodlerle kombine edilmelidir. Yo.un bak.m unitelerinde sedasyon amacl. kullan.labilir. NO arac.l... ile periferik vaskuler direnci du.urur, induksiyon s.ras.nda belirgin hipotansiftir. Refleks ta.ikardiye neden olur. 194 Tiyopentalden daha h.zl. metabolize edilir. Anestezik etkisi tiyopental gibi redistribusyon suretiyle sona erer. Beyin kan ak.m.n. ve intrakranyal bas.nc. azalt.r. 5) ETOM.DAT(HypnomidateR) Fentanil veya benzeri bir ilacla birlikte, k.sa sureli giri.imlerde genel anestezik olarak kullan.l.r. Ayr.ca uygun bir premedikasyondan sonra anestezi induksiyonu ve idamesi icin kullan.labilir. Analjezik etkisi yoktur. Kardiyovaskuler ve solunum merkezine depresif etkisi minimaldir. Etki profili tiyopentale benzer. K.sa etkilidir. Kusma, bulant., miyoklonilere neden olur. Adrenal kortekste steroid sentezini (11-hidroksilaz) inhibe ederek plazma hidrokortizon duzeyini du.urur. Ameliyat sonras.nda Adison benzeri adrenal yetmezlik tablosu ortaya c.karabilir. .ntrakranyal bas.nc. du.urur. Bu nedenle beyin cerrahisinde tercih edilir. 6) KETAM.N (KetalarR) Yap.s. fensiklidine benzer. Korteks ve limbik sistemdeki glutamat NMDA reseptorlerini bloke eder. Dissosiyatif anestezi olu.turur; hasta uyan.k gibi gorunur fakat bilinci kaybolmu.tur ve hasta hareketsizdir. Guclu analjezik etkisi nedeniyle hasta a.r.l. uyaranlara yan.t vermez ve amnezi icindedir. Katalepsiye benzeyen bir "cevreden kopma" durumu olu.ur. Larengeal refleksler korunur. Kardiyovaskuler stimulan etkisi olan tek intravenoz anesteziktir. Kalp h.z., kan bas.nc. ve kardiyak debi artar (SSS'nde sempatik sistemi stimule eder, sempatik sinir ucunda da noradrenalin geri al.n.m.n. inhibe eder) Solunum uzerinde belirgin depresyon olu.turmaz. Ast.ml. hastalarda kullan.labilir. D.. salg. bezlerinin salg.s.n. art.rd... icin antikolinerjiklerle birlikte kullan.lmas. gerekebilir. Serebral kan ak.m., intrakranyal kan bas.nc. ve goz ici bas.nc.n. art.r.r. Ketamin, ay.lma s.ras.nda disorientasyon, halusinasyonlar korkulu ruyalar ve gecici psikoza neden olabilir. Bu belirtiler, ketamin verilmeden 5 dakika once .V diazepam veya droperidol verilmesi ile onlenebilir. K.sa sureli cerrahi giri.imler icin kullan.l.r (orn; bobrek biyopsisi). Buyuk giri.imlerde induksiyon d...nda kullan.lmaz. .V enjeksiyondan (2 mg/kg) sonra etkisi 30 sn sonra ba.lar; bilinc kayb. 10-15 dakika, analjezi 40-45 dakika kadar surer. Maskesiz anestezi sa.lad... icin yuze yap.lan cerrahi giri.imlerde, yan.k greftlemesinde, ac.k kalp ameliyatlar.nda, hava yolu kontrolunun zor oldu.u durumlarda, cocuklarda tan. ve tedavi giri.imlerinde ve bulant.-kusma yapmad... icin, tok karna ameliyat etme zorunda kal.nan acil olgularda tercih edilir .ntrakraniyal bas.nc. etkileyen anestetikler Art.ranlar Azaltanlar .nhale genel anestezikler Tiyopental Ketamin Etomidat Midazolam Propofol Opioidler 195 OZEL KOMB.NASYON ANESTEZ.LER. a) Dengeli anestezi Narkotik analjezik (fentanil) + tiyopental + nitroz oksit + noromuskuler bloker kombinasyonudur. Dengeli anestezide amac anestezinin dort amac.n. (analjezi, narkoz hali, cizgili kas gev.emesi, hiporefleksi) bunlar.n her birine uygun du.en birer ilacla ve onlar.n minimum dozu ile sa.lamakt.r. a) Norolept analjezi Guclu bir narkotik analjezik olan fentanil ile noroleptik olan droperidolun (kombine preparat. Innovar) .V kullan.lmas.d.r. Kucuk cerrahi giri.imler veya kalp kateterizasyonu gibi diyagnostik giri.imler icin kullan.l.r. Bu kombinasyonun Parkinsonlu hastalarda kullan.lmas. kontrendikedir. b) Norolept anestezi Fentanil + droperidol + nitroz oksit (+ noromuskuler bloker) kombinasyonudur. Preanestezik medikasyon Hastan.n genel anesteziye haz.rlanmas. icin, ameliyattan once ilac verilmesidir. Bu uygulama .u amaclarla yap.l.r: .. .nduksiyonu kolayla.t.rmak .. Anksiyete ve korkuyu azaltmak .. SSS'in eksitabilitesini azaltmak suretiyle ihtiyac duyulan genel anestezik dozunu azaltmak .. Genel anestezinin yan etkilerini (solunum yollar.nda a..r. salg., oksuruk) ve bradikardi gibi otonom refleksleri onlemek .. A.r.y., bulant. ve kusmay. azaltmak .. Pre- ve/veya perioperatif amnezi olu.turmak .. Aspirasyonu onlemek icin mide iceri.inin hacmini ve asiditesini azaltmak Preanestezik medikasyon icin kullan.lan ilaclar: .. Narkotik analjezikler (morfin, fentanil, meperidin .M) .. Anksiyolitikler: (diazepam .V, .M, PO; midazolam .M; flunitrazepam .M, P.O, lorazepam .M) .. Barbituratlar: (pentobarbital .M) .. Noroleptikler: (droperidol .M) .. Antikolinerjikler: (atropin, skopolamin .M) .. Antihistaminikler (hidrosizin, difenhidramin .M) .. Antasit ve H2 reseptor blokerleri .. Gastrokinetik ilaclar (metoklopramid) 196 LOKAL ANESTEZ.KLER Bu gruptaki ilaclar, periferden SSS'ne duysal uyar.lar.n iletisini engellerler. Kimyasal Yap. ve S.n.fland.rma Lokal anestezikler zay.f bazd.r. pKa de.erleri genellikle 8-9 aras.nda oldu.u icin, fizyolojik pH'daki vucut s.v.lar.nda veya asidik enfekte dokularda iyonize halde (katyon formunda) bulunurlar. Kimyasal yap.lar.na gore ester ve amid yap.l.lar olmak uzere ba.l.ca iki gruba ayr.l.rlar. Lokal anesteziklerin yap., etki gucu ve etki sureleri Yap. .lac Potens* Etki suresi Esterler Prokain 1 K.sa Kokain** 2 Orta Kokain 2 Orta Tetrakain** 16 Uzun Benzokain** 2 K.sa Klorprokain 2 K.sa Amidler Lidokain 4 Orta Mepivakain 2 Orta Prilokain 3 Orta Bupivakain 16 Uzun Etidokain 16 Uzun Ropivakain 16 Uzun Dibukain** 17 Uzun * Prokain: 1 ** Yaln.zca yuzeyel (topikal) kullan.m icin Farmakokinetik 1. Absorbsiyon Lokal anesteziklerin emilimi, kan ak.m.n.n yuksek oldu.u bolgelerde (orn; trakeal mukoza) cok, az kanlanan yap.larda ise (orn; tendon) daha azd.r. Lokal anesteziklerin uyguland.klar. yere gore kan dola..m.na geci. (emilim) miktarlar.: .nterkostal > kaudal > epidural > brakial pleksus > siyatik sinir. Lokal anesteziklerin sistemik dola..ma gecmeleri, uyguland.klar. bolgedeki duzeylerini, dolay.s.yla da etkilerini azaltaca.. icin bu olay vazokonstriksiyon yapan ilaclarla beraber uygulanmalar. ile onlenmeye cal...l.r. Ayr.ca sistemik dola..mda yan etki olu.umu da azalt.lm.. olur. Vazokonstriktor madde olarak alfa agonist sempatomimetikler (adrenalin, fenilefrin, noradrenalin), kan ak.m.n. azaltmak amac.yla kullan.l.rlar. Bu, ozellikle k.sa ve orta etkili lokal anestezikler icin gecerlidir. 197 Ancak lidokain, mepivakain ve prilokain vazokonstriktorsuz de kullan.labilir. Vazokonstriktorler daha lipid-solubl, uzun etkili ilaclar.n etkilerini uzatmada daha az etkilidir (bupivakain, tetrakain, etidokain). Bunun nedeni olas.l.kla bu ilaclar.n dokuya daha fazla ba.lanmalar.d.r. Bu nedenle bu ilaclar vazokonstriktorsuz kullan.lmal.d.rlar. Kokain ise vazokonstriktor maddeye ihtiyac duymaz (intrinksik sempatomimetik etkisi nedeniyle kendisi vazokonstriktordur). Parmaklar, burun, kulak kepcesi ve penis gibi nekroz ve gangrene do.al olarak elveri.li organlarda lokal anestezi yaparken vazokonstriktor kullan.lmaz. Ayn. .ekilde, spinal anestezide omurili.in kan ak.m.n. azaltmamak icin vazokonstriktor iceren solusyonlar tavsiye edilmez. Bu durumda, vazokonstriktor gerektirmeyen bupivakain ve etidokain tercih edilebilir. 2. Distribusyon Amid grubu lokal anestezikler intravenoz olarak verildi.inde ilk once kan ak.m.n.n yuksek oldu.u bolgelere (beyin, karaci.er, bobrek) daha sonra da az oldu.u bolgelere (kas, adipoz) da..l.r. Ester grubunun da..l.m. yeterince bilinmemektedir. 3. Metabolizma ve itrah Ester yap.l. lokal anestezikler plazmada butirilkolinesteraz (psodoklinesteraz) taraf.ndan hidrolize edilirler. Bu nedenle yar. omurleri cok k.sad.r (Orne.in prokain ve klorprokain icin 1 dakika). Amid yap.l. lokal anestezikler karaci.erde mikrozomal P-450 sistemi ile N-dealkilasyon yoluyla metabolize edilirler. Yar. omurleri 1,8-6 saat aras.nda de.i.ir. Metabolize edilme s.ralar.; prilokain (en h.zl.) > etidokain > lidokain > mepivakain > ropivakain > bupivakain (en yava.) Karaci.er i.lev bozuklu.u, amid lokal anestezikler toksisitesi geli.ebilir. P-450 sistemi ile metabolize olan alfentanil ve midazolam, ropivakainin metabolizmas.n. yava.latabilir. Halotan alan hastada lidokain metabolizmas., karaci.er kan ak.m.n.n azalmas.na ba.l. olarak azal.r. Farmakodinamik 1) Etki mekanizmas. Lokal anestezikler, voltaj duyarl. aksonal sodyum kanallar.n. bloke ederek, hucre icine sodyum giri.ini engellerler, boylece membran depolarizasyonu ve aksiyon potansiyelinin iletimi onlenir. Daha ya.da cozunur formlar. (non-iyonize) intraselluler konsantrasyona daha cabuk ve efektif ula..r. Aksonun icinde ise iyonize formu kanal blokaj.nda daha etkilidir. Lokal anestezikler, ac.k ya da inaktive kanallara daha cok ba.lan.r. Dolay.s.yla lokal anestezikler, dinleme durumundaki liflerden cok, h.zl. uyar.lan aksonlarda daha etkilidir. Depolarizasyon aralar.nda, sodyum kanallar.n.n blokajdan kurtulmas., normale gore daha gec olaca..ndan, refrakter period uzar ve sinir iletimi yava.lar. Ekstraselluler Ca+2 art... (hiperkalsemi) sodyum kanallar.n.n du.uk afiniteli duruma gecmesine neden olarak, lokal anestezik etkiyi antagonize ederken, ekstraselluler K+ art... (hiperpotasemi) sodyum kanallar.n. yuksek afiniteli inaktif duruma sokarak lokal anestezik etkiyi art.r.r. D.. ortamda Na+ konsantrasyonu art.l.rsa (hipernatremi), Na+ ile yar..maya girece.inden lokal anestezik etki azal.r. Lokal anestezik solusyonu ayn. yere yinelenerek uygulan.rsa ilac.n etkisi ta.iflaksi olu.mas. sonucu giderek azal.r. .nfenkte dokulara infiltre edilen lokal anestezik solusyonunun etkinli.i, ekstraselluler pH'n.n du.mesine ba.l. olarak azal.r. 2) Sinirler uzerine etkiler Daha kucuk ve daha lipofilik lokal anestezikler, daha h.zl. Na+ kanal blokaj. yaparlar, ilaclar.n potensi lipid cozunurlukleri ile do.ru orant.l.d.r. Tetrakain, etidokain ve bupivakain; lidokain, mepivakain ve prokaine gore 198 daha ya.da cozunur, dolay.s.yla daha potent ve uzun etkilidirler. Lokal anesteziklerin spinal anestezide, P-maddesinin postsinaptik etkilerini inhibe ederek etki etti.i du.unulmektedir. Lokal anestezik uygulamas.ndan sonra; 1) Once a.r. duyusu 2) S.cal.k 3) Dokunma 4) En son derin bas.nc ve motor kaybolur Sinir liflerinin Lokal anesteziklere duyarl.l.klar. .u .ekilde s.ralan.r: B ve C > A delta > A gamma = A beta > A alfa Kucuk capl. lifler, buyuk capl. liflere gore, miyelinli lifler miyelinsizlere gore daha kolay bloke edilir. Capla ilgili kural ozellikle A grubuna giren farkl. captaki lifler icin gecerlidir. Cap. birbirine yak.n olan B ve C lifleri soz konusu oldu.unda miyelinli olan B lifleri once bloke olur. Sinir blo.unun periferindeki lifler, merkezdeki liflere gore daha kolay bloke edilir. Bu yuzden ekstremitelerde proksimal duysal lifler, distal duyusal liflere gore daha once etkilenir. Yine bu yuzden, buyuk sinirlerin (siyatik sinir gibi) etraf.na enjeksiyon yap.ld...nda cevrede yer alan motor sinirler, duyusal liflerden once bloke edilirler. Lokal anestezi .ekilleri 1) Yuzeyel anestezi (topikal blok) Lokal anestezik solusyonu konjonktiva, burun, bo.az, trakeo-bron.iyal kanal, uretra, mesane gibi mukoza yuzeylerine uygulan.r. Solusyon d...nda sprey ve merhem .eklinde de uygulanabilirler. Yuzeyel anestezi icin en fazla tercih edilen lidokaindir. Lidokain ile prilokain birle.imi olan EMLA, merhem olarak injeksiyon ve ponksiyon yap.lacak, kateter tak.lacak, debridman yap.lacak bolgelere surulur. Sinir liflerinin lokal anestezikler taraf.ndan bloke edilme duyarl.l.klar. Tip ..lev Cap Miyelinizasyo n .leti h.z. Blokaj duyarl.l... Tip A alfa Propriosepsiyon, motor 1 2 - 2 0 Yuksek 7 0 - 1 2 0 + beta Dokunma, bas.nc 5 - 1 2 Yuksek 30 -70 ++ gamma Kas i.cikleri 3-6 Yuksek 15- 3 0 ++ delta A.r., .s. 2-5 Yuksek 1 2 - 3 0 +++ Tip B Pregangliyonik t <3 data-blogger-escaped--2="" data-blogger-escaped--="" data-blogger-escaped-..="" data-blogger-escaped-.="" data-blogger-escaped-.ekil="" data-blogger-escaped-.eklinde="" data-blogger-escaped-.izoaffektif="" data-blogger-escaped-.izofreni="" data-blogger-escaped-.izofrenide="" data-blogger-escaped-.izofreninin="" data-blogger-escaped-.izofreniye="" data-blogger-escaped-.izofreniyi="" data-blogger-escaped-.izofrenlerde="" data-blogger-escaped-.lac="" data-blogger-escaped-.laclar.n="" data-blogger-escaped-.laclar="" data-blogger-escaped-.leri="" data-blogger-escaped-.m="" data-blogger-escaped-.nfiltrasyon="" data-blogger-escaped-.nfiltrasyondan="" data-blogger-escaped-.unlard.r:="" data-blogger-escaped-.yi="" data-blogger-escaped-0="" data-blogger-escaped-199="" data-blogger-escaped-1="" data-blogger-escaped-200="" data-blogger-escaped-201="" data-blogger-escaped-202="" data-blogger-escaped-203="" data-blogger-escaped-204="" data-blogger-escaped-2="" data-blogger-escaped-3="" data-blogger-escaped-4.20="" data-blogger-escaped-4="" data-blogger-escaped-5-ht2="" data-blogger-escaped-5.1="" data-blogger-escaped-5="" data-blogger-escaped-5ht2="" data-blogger-escaped-60="" data-blogger-escaped-6="" data-blogger-escaped-a..r.="" data-blogger-escaped-a..r="" data-blogger-escaped-a..z="" data-blogger-escaped-a..zda="" data-blogger-escaped-a.="" data-blogger-escaped-a.r.="" data-blogger-escaped-a.r.s.na="" data-blogger-escaped-a="" data-blogger-escaped-acmaktad.r.="" data-blogger-escaped-adrenalin="" data-blogger-escaped-afekt="" data-blogger-escaped-afektte="" data-blogger-escaped-agonisti="" data-blogger-escaped-agonistleri="" data-blogger-escaped-ajanlar="" data-blogger-escaped-ajitasyon="" data-blogger-escaped-akatizi="" data-blogger-escaped-aktivite="" data-blogger-escaped-aktiviteyi="" data-blogger-escaped-akut="" data-blogger-escaped-al..kanl.klar.="" data-blogger-escaped-al.nmadan="" data-blogger-escaped-alan="" data-blogger-escaped-alana="" data-blogger-escaped-alfa="" data-blogger-escaped-alfamimetik="" data-blogger-escaped-alifatik:="" data-blogger-escaped-alifatik="" data-blogger-escaped-alt.na="" data-blogger-escaped-alt.ndan="" data-blogger-escaped-alt="" data-blogger-escaped-alzheimer="" data-blogger-escaped-amac.yla="" data-blogger-escaped-amacl.="" data-blogger-escaped-ambivalans="" data-blogger-escaped-amfetamin="" data-blogger-escaped-ana="" data-blogger-escaped-ancak="" data-blogger-escaped-anestezi:="" data-blogger-escaped-anestezi="" data-blogger-escaped-anestezik="" data-blogger-escaped-anesteziklere="" data-blogger-escaped-anestezinin="" data-blogger-escaped-anestezisi="" data-blogger-escaped-anksiyete="" data-blogger-escaped-ant.ps.kot.k="" data-blogger-escaped-antagonistleri:="" data-blogger-escaped-antidepresan="" data-blogger-escaped-antiemetik="" data-blogger-escaped-antihistaminik="" data-blogger-escaped-antikolinerjik="" data-blogger-escaped-antikolinerjikler="" data-blogger-escaped-antimuskarinik="" data-blogger-escaped-antioksidan:="" data-blogger-escaped-antipruritiktirler.="" data-blogger-escaped-antipsikotik="" data-blogger-escaped-antipsikotikler="" data-blogger-escaped-apati="" data-blogger-escaped-aral..a="" data-blogger-escaped-aras.ndaki="" data-blogger-escaped-argactilr="" data-blogger-escaped-arka="" data-blogger-escaped-arkinson="" data-blogger-escaped-art.ran="" data-blogger-escaped-artt...="" data-blogger-escaped-artt.r.lmas.="" data-blogger-escaped-asepromazin="" data-blogger-escaped-asetofenazin="" data-blogger-escaped-asosiasyon="" data-blogger-escaped-ata..n.n="" data-blogger-escaped-atipik="" data-blogger-escaped-atropin="" data-blogger-escaped-autism="" data-blogger-escaped-ay.rt="" data-blogger-escaped-ay="" data-blogger-escaped-ayr.ca="" data-blogger-escaped-ayr.l.r:="" data-blogger-escaped-az="" data-blogger-escaped-azalm..t.r.="" data-blogger-escaped-azalmas.="" data-blogger-escaped-azalt.larak="" data-blogger-escaped-azalt.r.="" data-blogger-escaped-azaltarak="" data-blogger-escaped-azd.r.="" data-blogger-escaped-b.="" data-blogger-escaped-b="" data-blogger-escaped-ba.l.="" data-blogger-escaped-ba.lad.ktan="" data-blogger-escaped-ba.lan.rlar.="" data-blogger-escaped-ba.lang.c="" data-blogger-escaped-bacaklarda="" data-blogger-escaped-baklofen="" data-blogger-escaped-bas.nc.n.="" data-blogger-escaped-baz.="" data-blogger-escaped-bazal="" data-blogger-escaped-belirgin="" data-blogger-escaped-belirgindir.="" data-blogger-escaped-belirtiler="" data-blogger-escaped-belirtilerden="" data-blogger-escaped-belirtilere="" data-blogger-escaped-belirtileri="" data-blogger-escaped-belirtilerin="" data-blogger-escaped-belirtilerini="" data-blogger-escaped-belli="" data-blogger-escaped-benzeri="" data-blogger-escaped-benzodiazepin="" data-blogger-escaped-benzperidol="" data-blogger-escaped-beyinde="" data-blogger-escaped-beyindeki="" data-blogger-escaped-beynin="" data-blogger-escaped-bilinmektedir.="" data-blogger-escaped-bir="" data-blogger-escaped-birbirine="" data-blogger-escaped-blo.u="" data-blogger-escaped-blo.un="" data-blogger-escaped-blok:="" data-blogger-escaped-blok="" data-blogger-escaped-blokaj.="" data-blogger-escaped-blokaj.n.n="" data-blogger-escaped-blokaj="" data-blogger-escaped-blokaja="" data-blogger-escaped-bloke="" data-blogger-escaped-blokerle-ridir.="" data-blogger-escaped-blokerleri="" data-blogger-escaped-bo.lu.a="" data-blogger-escaped-bolge="" data-blogger-escaped-bolgelerinde="" data-blogger-escaped-bolgesel="" data-blogger-escaped-bolgesi:="" data-blogger-escaped-bolgeye="" data-blogger-escaped-bolgeyi="" data-blogger-escaped-bos="" data-blogger-escaped-boylece="" data-blogger-escaped-boyun="" data-blogger-escaped-bozuklu.u="" data-blogger-escaped-bozuklu.un="" data-blogger-escaped-bozukluk="" data-blogger-escaped-bozukluklar.="" data-blogger-escaped-bradikinezi="" data-blogger-escaped-brakial="" data-blogger-escaped-bromokriptin="" data-blogger-escaped-bu="" data-blogger-escaped-bukolingomastikatuvar="" data-blogger-escaped-bulan.kl...="" data-blogger-escaped-bulgudur.="" data-blogger-escaped-bulgular.="" data-blogger-escaped-bulgular="" data-blogger-escaped-bupivakain-fentanil="" data-blogger-escaped-butrofenon="" data-blogger-escaped-butun="" data-blogger-escaped-c.kabildi.i="" data-blogger-escaped-c.kan="" data-blogger-escaped-c.kar.="" data-blogger-escaped-c.kmas.="" data-blogger-escaped-c="" data-blogger-escaped-ce.itli="" data-blogger-escaped-cekilme="" data-blogger-escaped-cerrahi="" data-blogger-escaped-cevap="" data-blogger-escaped-cevrilmesi="" data-blogger-escaped-ci.neme="" data-blogger-escaped-ciddi="" data-blogger-escaped-cilt="" data-blogger-escaped-co.u="" data-blogger-escaped-cok="" data-blogger-escaped-cozulerek="" data-blogger-escaped-cunku="" data-blogger-escaped-d...="" data-blogger-escaped-d..ar.="" data-blogger-escaped-d..avurum="" data-blogger-escaped-d1="" data-blogger-escaped-d2="" data-blogger-escaped-d3="" data-blogger-escaped-d4="" data-blogger-escaped-d4ve="" data-blogger-escaped-d="" data-blogger-escaped-da..l.m.n.n="" data-blogger-escaped-da="" data-blogger-escaped-daha="" data-blogger-escaped-dantrolen="" data-blogger-escaped-davran..="" data-blogger-escaped-de.ildir.="" data-blogger-escaped-de="" data-blogger-escaped-dekstroz="" data-blogger-escaped-deluzyon="" data-blogger-escaped-demanstaki="" data-blogger-escaped-depresyonda="" data-blogger-escaped-destekleyen="" data-blogger-escaped-di.="" data-blogger-escaped-di.er:="" data-blogger-escaped-di.er="" data-blogger-escaped-di.erlerine="" data-blogger-escaped-diazepam="" data-blogger-escaped-difenhidramin="" data-blogger-escaped-dikkate="" data-blogger-escaped-dilde="" data-blogger-escaped-dilin="" data-blogger-escaped-diltiazem="" data-blogger-escaped-direncli="" data-blogger-escaped-diskinezi="" data-blogger-escaped-diskineziyi="" data-blogger-escaped-distoni="" data-blogger-escaped-distonik="" data-blogger-escaped-do.rudan="" data-blogger-escaped-do.umda="" data-blogger-escaped-donem="" data-blogger-escaped-doneminde="" data-blogger-escaped-donu.umsuzdur.="" data-blogger-escaped-dopamin="" data-blogger-escaped-dopamine="" data-blogger-escaped-dopaminerjik="" data-blogger-escaped-dorsal="" data-blogger-escaped-dorsolateral="" data-blogger-escaped-doz="" data-blogger-escaped-doza="" data-blogger-escaped-dozlarda="" data-blogger-escaped-dozunun="" data-blogger-escaped-droperidol="" data-blogger-escaped-du.uk="" data-blogger-escaped-du.unce="" data-blogger-escaped-du.uncede="" data-blogger-escaped-du.unceler="" data-blogger-escaped-du.undurur.="" data-blogger-escaped-du.unulmektedir.="" data-blogger-escaped-du.urebilece.inden="" data-blogger-escaped-dura="" data-blogger-escaped-durum="" data-blogger-escaped-durumda="" data-blogger-escaped-durumu="" data-blogger-escaped-duyarl.="" data-blogger-escaped-duygu="" data-blogger-escaped-duyusunun="" data-blogger-escaped-duzeltilmesi="" data-blogger-escaped-duzeltmesine="" data-blogger-escaped-duzeyde="" data-blogger-escaped-duzle.me="" data-blogger-escaped-e.lik="" data-blogger-escaped-e="" data-blogger-escaped-eden="" data-blogger-escaped-ederler.="" data-blogger-escaped-edil="" data-blogger-escaped-edilen="" data-blogger-escaped-edilerek="" data-blogger-escaped-edilir.="" data-blogger-escaped-edilirler.="" data-blogger-escaped-edilmemi.="" data-blogger-escaped-edilmesidir.="" data-blogger-escaped-egemen="" data-blogger-escaped-ejakulasyon="" data-blogger-escaped-ekstrapiramidal="" data-blogger-escaped-ekstrapramidal="" data-blogger-escaped-ekstremiteler="" data-blogger-escaped-ekstremitelerde="" data-blogger-escaped-ellerilr="" data-blogger-escaped-emilirler.="" data-blogger-escaped-emosyonel="" data-blogger-escaped-en="" data-blogger-escaped-endikasyonlar:="" data-blogger-escaped-enfeksiyon="" data-blogger-escaped-enjekte="" data-blogger-escaped-epidural="" data-blogger-escaped-eponexr="" data-blogger-escaped-erjik="" data-blogger-escaped-erken="" data-blogger-escaped-erlectr="" data-blogger-escaped-eroquelr="" data-blogger-escaped-etki:="" data-blogger-escaped-etki="" data-blogger-escaped-etkidir.="" data-blogger-escaped-etkiler:="" data-blogger-escaped-etkiler="" data-blogger-escaped-etkilere="" data-blogger-escaped-etkileri:="" data-blogger-escaped-etkileri="" data-blogger-escaped-etkileridir.="" data-blogger-escaped-etkili="" data-blogger-escaped-etkilidir.="" data-blogger-escaped-etkinin="" data-blogger-escaped-etkinli.e="" data-blogger-escaped-etkinli.i="" data-blogger-escaped-etkinli.in="" data-blogger-escaped-etkinlik="" data-blogger-escaped-etkisi="" data-blogger-escaped-etkisidir="" data-blogger-escaped-etkisinin="" data-blogger-escaped-etmektedir.="" data-blogger-escaped-etti.i="" data-blogger-escaped-etyoloji="" data-blogger-escaped-fakirle.mesi="" data-blogger-escaped-faktorleridir.="" data-blogger-escaped-farkl.="" data-blogger-escaped-farmakokinetikleri="" data-blogger-escaped-farmakoloj.s.="" data-blogger-escaped-fasikulasyonlarla="" data-blogger-escaped-fazla="" data-blogger-escaped-fazlad.r.="" data-blogger-escaped-fenilefrin="" data-blogger-escaped-fenotiazin="" data-blogger-escaped-fenotiazinler="" data-blogger-escaped-fenotiazinlere="" data-blogger-escaped-fenotiyazin="" data-blogger-escaped-fensiklidin="" data-blogger-escaped-fikirler="" data-blogger-escaped-fizostigmin="" data-blogger-escaped-flufenazin="" data-blogger-escaped-flupentiksol="" data-blogger-escaped-gaba="" data-blogger-escaped-gabaerjik="" data-blogger-escaped-gangliyonlarda="" data-blogger-escaped-garip="" data-blogger-escaped-gec="" data-blogger-escaped-geci.leri="" data-blogger-escaped-gecici="" data-blogger-escaped-geleneksel="" data-blogger-escaped-geli.ebilir.="" data-blogger-escaped-geli.enler="" data-blogger-escaped-geli.ir.="" data-blogger-escaped-geli.ir="" data-blogger-escaped-geli.ti.inde="" data-blogger-escaped-genel="" data-blogger-escaped-genellikle="" data-blogger-escaped-geni.="" data-blogger-escaped-geri="" data-blogger-escaped-getirilir="" data-blogger-escaped-gibi.="" data-blogger-escaped-gibi="" data-blogger-escaped-giri.im="" data-blogger-escaped-giri.imlerde="" data-blogger-escaped-glutamat="" data-blogger-escaped-glutaminerjik="" data-blogger-escaped-gore="" data-blogger-escaped-gorme="" data-blogger-escaped-gorulebilir.="" data-blogger-escaped-gorulebilir="" data-blogger-escaped-gorulen="" data-blogger-escaped-gorulur.="" data-blogger-escaped-gosteren="" data-blogger-escaped-gosterilmi.tir.="" data-blogger-escaped-gosterir.="" data-blogger-escaped-govde="" data-blogger-escaped-govdesinin="" data-blogger-escaped-gozlenir.="" data-blogger-escaped-grubun="" data-blogger-escaped-grup="" data-blogger-escaped-gruptaki="" data-blogger-escaped-h.ck.r.k="" data-blogger-escaped-h.zl.="" data-blogger-escaped-h1="" data-blogger-escaped-hafifletir.="" data-blogger-escaped-hale="" data-blogger-escaped-haloperidol="" data-blogger-escaped-haloperidolun="" data-blogger-escaped-halusinasyon="" data-blogger-escaped-hareketler="" data-blogger-escaped-hareketlilik="" data-blogger-escaped-haric="" data-blogger-escaped-hastalar="" data-blogger-escaped-hastalarda="" data-blogger-escaped-heavyr="" data-blogger-escaped-hekimli.inde="" data-blogger-escaped-hemen="" data-blogger-escaped-her="" data-blogger-escaped-hiperaktivite="" data-blogger-escaped-hiperdopaminejik="" data-blogger-escaped-hiperdopaminerjik="" data-blogger-escaped-hipertermi="" data-blogger-escaped-hipodopaminerjik="" data-blogger-escaped-hipotansiyon="" data-blogger-escaped-hizas.n.n="" data-blogger-escaped-huntington="" data-blogger-escaped-i.levler="" data-blogger-escaped-i="" data-blogger-escaped-ice="" data-blogger-escaped-iceren="" data-blogger-escaped-icin="" data-blogger-escaped-icinde="" data-blogger-escaped-icindeki="" data-blogger-escaped-idrar="" data-blogger-escaped-ii="" data-blogger-escaped-iki="" data-blogger-escaped-ikiye="" data-blogger-escaped-ilac.n="" data-blogger-escaped-ilac="" data-blogger-escaped-ilaca="" data-blogger-escaped-ilaclar.n="" data-blogger-escaped-ilaclar:="" data-blogger-escaped-ilaclar="" data-blogger-escaped-ilaclard.r.="" data-blogger-escaped-ilaclarda="" data-blogger-escaped-ilaclarla="" data-blogger-escaped-ile="" data-blogger-escaped-ileri="" data-blogger-escaped-iletim="" data-blogger-escaped-ileus="" data-blogger-escaped-ilgi-istek="" data-blogger-escaped-ilk="" data-blogger-escaped-implante="" data-blogger-escaped-impotans="" data-blogger-escaped-inatc.="" data-blogger-escaped-infiltre="" data-blogger-escaped-inhibisyonu="" data-blogger-escaped-innerve="" data-blogger-escaped-intermitent="" data-blogger-escaped-intratekal="" data-blogger-escaped-irreversibl="" data-blogger-escaped-isperdalr="" data-blogger-escaped-istendi.i="" data-blogger-escaped-iyi="" data-blogger-escaped-k.sa="" data-blogger-escaped-kad.nlar="" data-blogger-escaped-kad.nlarda="" data-blogger-escaped-kadar="" data-blogger-escaped-kald.r.lmak="" data-blogger-escaped-kalsiyum="" data-blogger-escaped-kan="" data-blogger-escaped-kanala="" data-blogger-escaped-kanser="" data-blogger-escaped-kapanma="" data-blogger-escaped-kar...m.="" data-blogger-escaped-kar..="" data-blogger-escaped-kar..abilir.="" data-blogger-escaped-karaci.erde="" data-blogger-escaped-kardinal="" data-blogger-escaped-karfenazin="" data-blogger-escaped-kaslarda="" data-blogger-escaped-kateter="" data-blogger-escaped-katk.s.="" data-blogger-escaped-kaudal="" data-blogger-escaped-kayb.="" data-blogger-escaped-kaybolur.="" data-blogger-escaped-kelime="" data-blogger-escaped-kemoreseptor="" data-blogger-escaped-kendini="" data-blogger-escaped-kesilmemelidir.="" data-blogger-escaped-kesilmesi="" data-blogger-escaped-ketiapin="" data-blogger-escaped-kinaz="" data-blogger-escaped-kinezi="" data-blogger-escaped-klinik="" data-blogger-escaped-klopentiksol="" data-blogger-escaped-klorpromazin="" data-blogger-escaped-klorprotiksen="" data-blogger-escaped-klozapin="" data-blogger-escaped-klozapinin="" data-blogger-escaped-kok="" data-blogger-escaped-koklerdeki="" data-blogger-escaped-kolin="" data-blogger-escaped-kolinerjik="" data-blogger-escaped-konstipasyon="" data-blogger-escaped-kontrendikedir.="" data-blogger-escaped-kontrolu="" data-blogger-escaped-konusu="" data-blogger-escaped-konvulsiyon="" data-blogger-escaped-korele="" data-blogger-escaped-koreoatetoik="" data-blogger-escaped-koresi="" data-blogger-escaped-korkulan="" data-blogger-escaped-kortekste="" data-blogger-escaped-kotu="" data-blogger-escaped-kotule.tirdi.i="" data-blogger-escaped-kotule.tirebilir.="" data-blogger-escaped-kotule.tirirler.="" data-blogger-escaped-kreatin="" data-blogger-escaped-kriz="" data-blogger-escaped-kronik="" data-blogger-escaped-kullan.l.r.="" data-blogger-escaped-kullan.labilir.="" data-blogger-escaped-kullan.lan="" data-blogger-escaped-kullan.larak="" data-blogger-escaped-kullan.lmamal.d.r.="" data-blogger-escaped-kullan.m.="" data-blogger-escaped-kullan.m.na="" data-blogger-escaped-kullan.mlar.="" data-blogger-escaped-kuntle.me="" data-blogger-escaped-kurulu.u="" data-blogger-escaped-kusma="" data-blogger-escaped-l2="" data-blogger-escaped-la="" data-blogger-escaped-lesitin="" data-blogger-escaped-levodopa="" data-blogger-escaped-levomepromazin="" data-blogger-escaped-liflerinde="" data-blogger-escaped-lipofilik="" data-blogger-escaped-lokal="" data-blogger-escaped-lokositoz="" data-blogger-escaped-loksapin.="" data-blogger-escaped-lomber="" data-blogger-escaped-m="" data-blogger-escaped-maddelerin="" data-blogger-escaped-major="" data-blogger-escaped-malign="" data-blogger-escaped-mandibuler="" data-blogger-escaped-mani="" data-blogger-escaped-marcaine="" data-blogger-escaped-mater="" data-blogger-escaped-meduller-periventrikuler:="" data-blogger-escaped-mekanizmalar.="" data-blogger-escaped-mekanizmas.="" data-blogger-escaped-metabolitlerinin="" data-blogger-escaped-metabolize="" data-blogger-escaped-metabolizmas.="" data-blogger-escaped-mezokortikal="" data-blogger-escaped-mezolimbik-mezokortikal:="" data-blogger-escaped-mezolimbik="" data-blogger-escaped-mezoridazin="" data-blogger-escaped-midriazis="" data-blogger-escaped-minipompa="" data-blogger-escaped-mistir.="" data-blogger-escaped-molindon="" data-blogger-escaped-morfin="" data-blogger-escaped-musimol="" data-blogger-escaped-muskarinik="" data-blogger-escaped-nde="" data-blogger-escaped-ne="" data-blogger-escaped-nedeni="" data-blogger-escaped-nedenlere="" data-blogger-escaped-negatif="" data-blogger-escaped-neolojizm="" data-blogger-escaped-neoplazi="" data-blogger-escaped-nigrostriatal:="" data-blogger-escaped-nmda="" data-blogger-escaped-nokta="" data-blogger-escaped-noktadan="" data-blogger-escaped-noradrenalin="" data-blogger-escaped-normal="" data-blogger-escaped-noroleptanestezide="" data-blogger-escaped-noroleptik="" data-blogger-escaped-noroleptikler:="" data-blogger-escaped-noroleptikler="" data-blogger-escaped-norolojik="" data-blogger-escaped-noron="" data-blogger-escaped-okulogrik="" data-blogger-escaped-oland.r.="" data-blogger-escaped-olanlar="" data-blogger-escaped-olanlard.r.="" data-blogger-escaped-olanzapin="" data-blogger-escaped-olarak="" data-blogger-escaped-olay.="" data-blogger-escaped-olcutlere="" data-blogger-escaped-oldu.u="" data-blogger-escaped-oldu.undan="" data-blogger-escaped-oldu.unu="" data-blogger-escaped-olduklar.="" data-blogger-escaped-olsa="" data-blogger-escaped-olu.abilir.="" data-blogger-escaped-olu.an="" data-blogger-escaped-olur.="" data-blogger-escaped-omurilik="" data-blogger-escaped-omurleri="" data-blogger-escaped-on="" data-blogger-escaped-onemi="" data-blogger-escaped-onemli="" data-blogger-escaped-onun="" data-blogger-escaped-opistotonus="" data-blogger-escaped-oral="" data-blogger-escaped-oranda="" data-blogger-escaped-orn:="" data-blogger-escaped-orne.in="" data-blogger-escaped-orodolr="" data-blogger-escaped-orta="" data-blogger-escaped-ortaya="" data-blogger-escaped-ortostatik="" data-blogger-escaped-otizm="" data-blogger-escaped-otonom="" data-blogger-escaped-otonomik="" data-blogger-escaped-oynar.="" data-blogger-escaped-ozellikle="" data-blogger-escaped-paraservikal="" data-blogger-escaped-parkinsonizm="" data-blogger-escaped-patogenezde="" data-blogger-escaped-pelviste="" data-blogger-escaped-perfenazin="" data-blogger-escaped-periferik="" data-blogger-escaped-perine="" data-blogger-escaped-perioral="" data-blogger-escaped-pimozid="" data-blogger-escaped-pimozidin="" data-blogger-escaped-piperazin:="" data-blogger-escaped-piperidin:="" data-blogger-escaped-piperidinli="" data-blogger-escaped-plandad.r.="" data-blogger-escaped-plazma="" data-blogger-escaped-pleksus="" data-blogger-escaped-postganglionik="" data-blogger-escaped-postsinaptik="" data-blogger-escaped-postur="" data-blogger-escaped-pozitif="" data-blogger-escaped-prefrontal="" data-blogger-escaped-preoperatif="" data-blogger-escaped-preparatlar="" data-blogger-escaped-preservasyon="" data-blogger-escaped-prognoz="" data-blogger-escaped-proklorperazin="" data-blogger-escaped-prolaktin="" data-blogger-escaped-promazin="" data-blogger-escaped-prometazin="" data-blogger-escaped-propranolol="" data-blogger-escaped-proteinlerine="" data-blogger-escaped-psikiyatri="" data-blogger-escaped-psikiyatrik="" data-blogger-escaped-psikotik="" data-blogger-escaped-psikoz="" data-blogger-escaped-pudental="" data-blogger-escaped-reaksiyonlar="" data-blogger-escaped-rektum="" data-blogger-escaped-remoksiprid="" data-blogger-escaped-reseptor="" data-blogger-escaped-reseptorlerini="" data-blogger-escaped-retansiyonu="" data-blogger-escaped-reversibl="" data-blogger-escaped-rijidite="" data-blogger-escaped-risk="" data-blogger-escaped-riskidir.="" data-blogger-escaped-risperidon="" data-blogger-escaped-risperidonun="" data-blogger-escaped-rol="" data-blogger-escaped-s.k="" data-blogger-escaped-s.n.fland.rmas.:="" data-blogger-escaped-s.n.r="" data-blogger-escaped-s.n.rland.r.lmas.="" data-blogger-escaped-s.stem.="" data-blogger-escaped-sakral="" data-blogger-escaped-sal.n.m.n.n="" data-blogger-escaped-salatas.="" data-blogger-escaped-sald.rganl.k="" data-blogger-escaped-santral="" data-blogger-escaped-sedasyon:="" data-blogger-escaped-sedasyonda="" data-blogger-escaped-sedatiftirler.="" data-blogger-escaped-selektif="" data-blogger-escaped-sempatik="" data-blogger-escaped-semptomlar.="" data-blogger-escaped-sendrom="" data-blogger-escaped-sendromu="" data-blogger-escaped-sertindol="" data-blogger-escaped-seyir="" data-blogger-escaped-silikon="" data-blogger-escaped-sinir="" data-blogger-escaped-sinirlerin="" data-blogger-escaped-sistem="" data-blogger-escaped-sistemdeki="" data-blogger-escaped-sistemik="" data-blogger-escaped-solusyonu="" data-blogger-escaped-sonra="" data-blogger-escaped-sonucu="" data-blogger-escaped-sorumlu="" data-blogger-escaped-soz="" data-blogger-escaped-spinal="" data-blogger-escaped-sss="" data-blogger-escaped-stimulanlar.na="" data-blogger-escaped-stimulasyonuna="" data-blogger-escaped-subaraknoid="" data-blogger-escaped-sulpirid="" data-blogger-escaped-supersensitizasyonu="" data-blogger-escaped-surulmu.tur.="" data-blogger-escaped-tablosu="" data-blogger-escaped-tan="" data-blogger-escaped-tardif="" data-blogger-escaped-tav.an="" data-blogger-escaped-tedavi:="" data-blogger-escaped-tedavi="" data-blogger-escaped-tedavide="" data-blogger-escaped-tedavinin="" data-blogger-escaped-tedavisi="" data-blogger-escaped-tedavisinde="" data-blogger-escaped-tedaviye="" data-blogger-escaped-tepkiler="" data-blogger-escaped-tercih="" data-blogger-escaped-terleyememe="" data-blogger-escaped-tersine="" data-blogger-escaped-tikler="" data-blogger-escaped-tilizanr="" data-blogger-escaped-tip="" data-blogger-escaped-tipc="" data-blogger-escaped-tipi="" data-blogger-escaped-tiyoksanten="" data-blogger-escaped-tiyoridazin="" data-blogger-escaped-tiyoridazinin="" data-blogger-escaped-tiyotiksen="" data-blogger-escaped-toksik-konfuzyonel="" data-blogger-escaped-toksik="" data-blogger-escaped-toksisitesine="" data-blogger-escaped-toplumsal="" data-blogger-escaped-torakal="" data-blogger-escaped-tortikolis="" data-blogger-escaped-tourette="" data-blogger-escaped-tremor.="" data-blogger-escaped-tremor="" data-blogger-escaped-trifluoperazin="" data-blogger-escaped-trifluperazin="" data-blogger-escaped-trifluperidol="" data-blogger-escaped-triflupromazin="" data-blogger-escaped-trigger="" data-blogger-escaped-trisiklik="" data-blogger-escaped-trismus="" data-blogger-escaped-tuberoinfundibuler:="" data-blogger-escaped-turevleri:="" data-blogger-escaped-turevleri="" data-blogger-escaped-turudur.="" data-blogger-escaped-uclar.ndan="" data-blogger-escaped-ustundeki="" data-blogger-escaped-uygulama="" data-blogger-escaped-uyguland.klar.nda="" data-blogger-escaped-uygunsuz="" data-blogger-escaped-uykuda="" data-blogger-escaped-uzaktad.r.="" data-blogger-escaped-uzerine="" data-blogger-escaped-uzundur.="" data-blogger-escaped-valproat="" data-blogger-escaped-vb.="" data-blogger-escaped-vb="" data-blogger-escaped-ve="" data-blogger-escaped-verapamil="" data-blogger-escaped-verilebilir="" data-blogger-escaped-verilir.="" data-blogger-escaped-verilir="" data-blogger-escaped-vertebral="" data-blogger-escaped-vertigonun="" data-blogger-escaped-veya="" data-blogger-escaped-vitamini="" data-blogger-escaped-y.llar="" data-blogger-escaped-ya.="" data-blogger-escaped-ya.taki="" data-blogger-escaped-ya="" data-blogger-escaped-yabanc.la.ma="" data-blogger-escaped-yan.na="" data-blogger-escaped-yan="" data-blogger-escaped-yap.l.r.="" data-blogger-escaped-yap.lacak="" data-blogger-escaped-yap.lan="" data-blogger-escaped-yap.ld...="" data-blogger-escaped-yap.sal="" data-blogger-escaped-yar.="" data-blogger-escaped-yay.l.m="" data-blogger-escaped-yemek="" data-blogger-escaped-yeni="" data-blogger-escaped-yer="" data-blogger-escaped-yerle.imi="" data-blogger-escaped-yo.unlu.unun="" data-blogger-escaped-yok="" data-blogger-escaped-yoktur.="" data-blogger-escaped-yoktur="" data-blogger-escaped-yol="" data-blogger-escaped-yolaklar="" data-blogger-escaped-yoldan="" data-blogger-escaped-yolla="" data-blogger-escaped-yollar:="" data-blogger-escaped-yprexar="" data-blogger-escaped-yuksek="" data-blogger-escaped-yuksektir.="" data-blogger-escaped-yukselir.="" data-blogger-escaped-yuzde="" data-blogger-escaped-z.t="" data-blogger-escaped-zincir="" data-blogger-escaped-ziprasidon.="" data-blogger-escaped-ziprasidon="" data-blogger-escaped-zuplopentiksol=""> D2 > D1 Haloperidol D2 > D1 = D4 > ƒ¿1 > 5HT2 Klozapin D4 = ƒ¿1 > 5HT2 > D2 = D1 7) Endokrin ve Metabolik Hiperprolaktinemi (kad.nda amonere-galaktore, infertilite; erkekte impotans, libido kayb., infertilite) Kilo al.m. (histamin blokaj.na ba.l.) Jinekomasti Pigmentasyon art... (MSH salg.lanmas.) 8) Kardiyak toksisite En fazla kardiyotoksik ilac tiyoridazindir. Kinidin benzeri etkisi vard.r. QT aral...n. uzat.r. Yuksek dozda, ventrikuler aritmi yapabilir. Sertindol, ziprasidon ve olanzapin, QT aral...n.n uzamas.na ve ventrikuler aritmilere neden olabilir. 205 9) Goz Kornea ve lenste opasite (klorpromazin) Pigmenter retinopati (tiyoridazin) Klorpromazin alfa blokaja ba.l. daha cok miyozis yaparken, di.er fenotiyazinler (tiyoridazin) ve klozapin antimuskarinik etkiye ba.l. olarak midriyazise neden olurlar. 10) Toksik ya da Allerjik Reaksiyonlar: Agranulositoz (klozapin) Hepatotoksisite, kolestaz (klorpromazin) Fotosensitizasyon (klorpromazin) 11) Di.er Noroleptik ilaclar deney hayvanlar.nda katalepsi yaparlar ve .artland.r.lm.. sak.nma reaksiyonunu inhibe ederler. Yine deney hayvan.nda spontan hareketlerde yava.lama, cevreye ilgisizlik, merakta azalma ve heyecans.zl.k olu.tururlar (psododepresyon). Bilinc bulan.kl... meydana getirmezler. Ofori meydana getirmezler. Psi.ik ve fiziksel ba..ml.l.k olu.turmazlar. Antipsikotik etkilerine kar.. tolerans geli.mez; ancak sedatif, antikolinerjik ve ƒ¿-blokaj etkilerine kar.. tolerans geli.ir. Ozellikle fenotiyazin grubu (klorpromazin) opiyat reseptorlerini aktive ederek hipotermi ve kab.zl.k olu.turabilirler. Klorpromazin, gama motor noronlar uzerindeki supraspinal fasilitator etkiyi bask.lar, cizgili kaslar. gev.etir ve deserebrasyon rijiditesini cozer. .LAC Potens Ekstrapiramidal yan etkiler Sedasyon Hipotansiyon Klorpromazin du.uk orta en fazla en fazla Tiyoridazin du.uk az en fazla fazla Flufenazin yuksek en fazla az cok az Haloperidol yuksek en fazla az cok az Tiyotiksen yuksek orta orta orta Klozapin orta cok az az orta Risperidon yuksek az az az Sertindol yuksek cok az cok az cok az Ketiapin du.uk cok az orta orta Olanzapin yuksek cok az orta cok az Ziprasidon orta cok az az cok az Aripiprazol yuksek cok az cok az Az 206 Antipsikotik ilaclar.n genel yan etkileri Antimuskarinik etki A..z kurulu.u, idrar retansiyonu, konstipasyon, akomodasyon bozuklu.u, toksik konfuzyon Dopamin blokaj etkisi Parkinsonizm, akatizi, distoni, noroleptik malign sendrom, perioral tremor, hiperprolaktinemi (amonere-galaktore, infertilite, impotans) Dopamin supersensitizasyonu Tardif diskinezi Alfa blokaj etkisi Ortostatik hipotansiyon, impotans, ejakulasyon bozuklu.u Histamin blokaj etkisi Sedasyon, kilo al.m. Selektif noroleptikler Sulpirid (DogmatilR) Guclu antidepresan ve antiotistik ozellik gosterir. Antiemetik etkisi vard.r. Di.er noroleptiklerden farkl. olarak hipertansiyona (ozellikle feokromositomal. hastalarda) yol acabilir. Pimozid (NorofrenR) Yar. omru en uzun olan antipsikotiktir (55 saat). Glukozuri yapabilir. Tourette sendromunda ilk tercih noroleptiktir. Molindon (MobanR) A Tipik noroleptikler Antiserotonerjik etkileri on plandad.r. Genel olarak parkinsonizm, akatizi ve tardif diskinezi gibi yan etki insidanslar. du.uktur. Klozapin Negatif semptomlu direncli olgularda etkilidir. D4 ve 5HT2A2C,6,7 blokaj. yapan noroleptiktir. Ekstrapiramidal yan etkisi en az oland.r (ketiapin gibi). Sedasyon yap.c. etkisi azd.r. Antikolinerjik ve alfa blokaj etkileri belirgindir. Agranulositoz yapar ve prokonvulzand.r. Bu nedenle hastalarda her ay kan say.m. yap.lmal.d.r. Hiperprolaktinemi ve katalepsi yapmaz. Risperidon Klozapinden daha gucludur. D2 blokaj etkisi belirgin oldu.u icin hiperprolaktinemi ve 6 mg/gun dozun ustunde ekstrapiramidal yan etkiler yapabilir (kantitatif atipik noroleptik olarak adland.r.l.r). Olanzapin Uzun etkili atipik noroleptiktir (30 saat). Ayn. zamanda antidepresan etkili (.izoafektif bozuklukta ve mani ata.. tedavisinde tercih edilir). 207 Klozapin gibi kilo al.m. ve tip-ll diyabet geli.imi riski vard.r. Uzun QT yapabilir. Sertindol Bu gruptan antikolinerjik ve antihistaminik etkisi olmayand.r (en az sedatif). Uzun QT yapabilir. Ekstrapiramidal yan etkileri azd.r. Ketiapin Yar. omru en k.sa antipsikotik (6 saat). Ozellikle kognitif (bili.sel) i.levleri art.r.c. etkisi belirgindir (demansta kullan.l.r). Dopamin D2 bloker etkisi az oldu.u icin ekstrapiramidal ve endokrin yan etkileri azd.r (hiperprolaktinemi yapmaz). Ziprasidon Direncli anksiyetede kullan.lan atipik noroleptiktir. Uzun QT yapabilir. ANT.MAN.K .LACLAR Lityum karbonat a) Farmakokinetik Barsaktan h.zla ve tamamen emilir. Tum vucut s.v.lar.na da..l.r. Bir element oldu.u icin vucutta biyotransformasyona u.ramaz ve tamam. bobreklerden de.i.meden at.l.r (yar. omur yakla..k 20 saat). Glomeruler filtrata gecen lityumun %80'i proksimal tubullerden geri emilir. Gastrik distresi azaltmak icin bolunmu. dozlarda, yemekle beraber veya hemen sonra kullan.l.r. Plazma duzeyleri; tedavinin ozellikle ilk haftas.nda kontrol edilir. Terapotik plazma konsantrasyonu 0,6-1,4 mEq/L'dir. .lac duzeyi >2mEq/L ise ilac.n dozu azalt.lmal. veya ilac bir sureli.ine kesilmelidir. Dehidratasyon veya diuretik (tiyazid) kullan.m.nda lityum duzeyleri yukselir. Tiyazid gibi sodyum kayb.na neden olan durumlarda, lityumun tubuler geri emilimi artar. .ndometazin gibi NSA. ilaclar (sulindak ve aspirin haric) lityumun geri emilimini art.r.rlar. ACE inhibitorleri de lityumun renal klirensini azalt.rlar. Teofilin, aminofilin (aferent arterioldeki dilatasyona sekonder GFR art...na ba.l. olarak) ve ozmotik diuretikler ise lityum at.l.m.n. art.r.rlar. Furosemidin lityum duzeylerini yukseltici etkisi daha azd.r. Zehirlenme durumunda aktif komur kullan.m. faydal. de.ildir. A..r. doz al.m.nda tedavi hemodiyalizdir. Gebelikte, GFR artaca.. icin lityumun itrah. h.zlan.r ve plazma duzeyi azal.r. Plazma hacminin artmas. da lityum duzeyinin du.mesine neden olur. Ancak Ebstein anomalisine neden oldu.u icin teratojeniktir ve gebelikte kullan.lmamal.d.r. Lityum, noromuskuler blokerlerin kas gev.etici etkinli.ini; noroleptiklerin ekstrapiramidal yan etkilerini ve malign noroleptik sendrom riskini ve karbamazepinin norotoksik etkisini art.r.r. Elektrokonvulsif tedavi (EKT) lityum toksisitesini art.r.r. 208 Lityumun plazma duzeyini art.ranlar .. Dehidratasyon, hiponatremi .. Tiazid grubu diuretikler .. ACE inhibitorleri .. NSA.. (ozellikle indometasin, naproksen, ibuprofen) (aspirin ve sulindak haric) .. Renal yetmezlik Lityumun plazma duzeyini azaltanlar .. Teofilin ve aminofilin .. Ozmotik diuretikler .. Gebelik B) Etki Mekanizmas.: En onemli etkisi ikinci haberci sistemi uzerindedir. .nozitol monofosfataz enzimini inhibe eder. Boylelikle serbest inozitol olu.amaz ve sinyal iletimi yava.lar. GABAerjik iletiyi art.r.p dopaminerjik aktiviteyi azalt.r. Valproat ve karbamazepinin antimanik etkisi bu mekanizma arac.l...yla gercekle.ti.i du.unulmektedir. Kolinerjik aktiviteyi art.r.r (fizostigminin antimanik etkisi). Serotonerjik aktiviteyi h.zland.r.r. Sodyuma benzedi.i icin, hucre icine girer. Ancak aksiyon potansiyeli olu.tuktan sonra, hucre d...na c.kmad... icin, hucre depolarizasyon durumunda kal.r. Boylece hucre ba.ka bir uyar.ya cevap veremez hale gelir. C) Klinik kullan.m. Bipolar hastal...n tedavisinde kullan.l.r. Antimanik etkinli.i daha belirgindir. Ruhsal durumu stabilize eder. Sedatif ve narkotik de.ildir. Hafif manide tek ba..na yeterlidir. A..r formlarda ba.lang.cta benzodiazepin ve antipsikotiklerle birlikte verilir. Tedaviye direncli unipolar depresyonda, trisiklik antidepresan veya SSRI ile birlikte verilebilir. Mani tedavisinde etkisi 1-2 hafta sonra ortaya c.kar. Ayr.ca lityumun pankreatik kolera sendromunu duzeltti.i, histamin (cluster) tipi tek tarafl. ba. a.r.lar.na kar.. yararl. oldu.u bulunmu.tur. D) Toksisite En s.k olu.an yan etki tremordur. Propranolol ve atenolol gibi beta adrenerjik reseptor blokerleri tremoru azalt.r. Koreoatetoz, dizartri, ataksi, afazi, motor hiperaktivite, somnolans, konfuzyon, intihar e.ilimi, kaslarda fasikulasyonlar ve epileptiform konvulsiyonlar yuksek plazma lityum duzeylerinde gorulebilir. Guatr (hipotiroidi veya cok nadir hipertioidi) e.lik edebilir. Alt. ayda bir TSH duzeyleri ile izlenmelidir. Poliuri ve polidipsi olu.turur. S.kl.k bak.m.ndan tre-mordan sonra gorulen yan etkilerdir. Renal ADH cevab.n. azaltt... icin nefrojenik diyabetes inspidus olu.ur. Bu durumun tedavisinde amilorid kullan.labilir. Kronik intertisyel nefrit ve minimal change nefrotik sendrom yapabilir. Odem ve kilo al.m. yapar. 209 EKG'de T duzle.mesi ve tersle.mesi yapabilir. Bradikardi ve ta.ikardi yapabilir, bu nedenle hasta sinus sendromunda kullan.m. kontrendikedir. Gebelikte kullan.mda Ebstein anomalisi geli.ebilir. Sute belirgin olcude gecer. Bebekte letarji, siyanoz, emmeme, Moro refleks kayb., hepatomegali, gev.ek bebek sendromu (floppy infant) olu.turabilir. Lokositoz (agranulositoz ve aplastik aneminin tedavisinde denenmektedir). Tukruk bezlerinde .i.me, akne, follikulit olu.abilir Mani Tedavisinde Alternatif .laclar Lityuma refrakter durumlarda, akut mani ya da idame tedavisinde kullan.labilen di.er ilaclar: .. Karbamazepin .. Valproat .. Klonazepam .. Gabapentin, lamotrijin, topiramat .. Noroleptikler .. Verapamil, nimodipin .. L-triptofan 210 ANT.DEPRESAN .LACLAR Depresyon tipleri 1) Reaktif depresyon (%60) 2) Major (endojen) depresyon (%25) 3) Bipolar afektif bozukluk (%15) Amin hipotezi: Noradrenerjik, dopaminerjik veya serotonerjik aktivitede azalman.n depresyona yol act... du.unulur. Bu hipotezi zora sokan iki neden bulunmaktad.r: 1) Antidepresan ilaclar SSS'nde saatler icinde amin duzeylerini art.r.rlar; ancak antidepresan etkiler haftalar sonra ortaya c.kar (gec etki). 2) Co.u antidepresan ilaclar, amin reseptorlerinde aktivite azalmas.na yol acar. Uzun sureli antidepresan uygulanmas. sonucu beyinde norotransmiter sistemlerinde .u de.i.iklikler olu.ur. .. Presinaptik inhibitor 5-HT-1A otoreseptorlerinin desensitizasyonuna ba.l. serotonin sal.verilmesi artar. .. Beta reseptor dansitesi ve cAMP olu.umu azal.r (SSRI d... antidepresanlar). .. Noroadrenerjik sinapslarda ƒÀ-adrenerjik reseptor duyarl.l... artar. .. Presinaptik dopaminerjik duyarl.l.k azal.r, postsinaptik dopaminerjik duyarl.l.k artar. .. Glutamat NMDA etkinli.i azal.r. .. Glukokortikoid hormon reseptorleri artar. Baz. depresyon tiplerinde ise beyindeki serotonerjik a..r.m hipoaktif de.il, hiperaktiftir. Bu hipoteze gore postsinaptik 5-HT2 reseptor blokerleri (trazodon, nefazodon, mianserin, mirtazapin) antidepresan etkinlik gosterir. S.n.flama Trisiklik antidepresaniar Trisiklik antidepresaniar (TSA) yap. olarak fenotiyazin grubu antipsikotiklere benzerler. .lk geci. etkileri belirgindir. Da..l.m hacimleri geni.tir. Lipofiliktirler ve bu nedenle plazma proteinlerine yuksek oranda ba.lan.rlar. Diyalize edilebilir de.illerdir. Yar. omurleri 8-36 saat aras.nda de.i.ir. Hepatik metabolizmaya u.rarlar. Baz.lar. demetile olarak aktif metabolit olu.turur (amitriptilin ¨ nortriptilin; imipramin ¨ desipramin). Bu donu.umu sa.layan CYP3A4 enzimi kinidin, terfenadin, simetidin, ketokonazol, eritromisin, siklosporin taraf.ndan inhibe edilir. TSA ilaclar. hidroksilasyon ile metabolize ederek inaktif hale getiren CYP2D6 enzimi ise genetik polimorfizm gosterir ve fluoksetin, paroksetin ve kinidin taraf.ndan inhibe edilir. Hem noradrenalin (NA) hem de serotonin (5-HT) geri al.m.n. bloke ederler. Protriptilin en uzun etkili trisiklik antidepresand.r (yar. omru 74-78 saat). NA geri al.m.n. daha cok bloke eder, sedasyon etkisi minimaldir. Bu nedenle narkolepside, uyu.ukluk ve yorgunluktan .ikayet eden major depresyonda kullan.l.r. NA geri al.m.n. bloke eden, sedasyon ve antikolinerjik etkileri az olan di.er TSA desipramindir. Doksepin oral verildi.inde sistemik biyoyararlan.m. en du.uk olan TSA'd.r. Antihistaminik etkilidir. Klomipramin, TSA aras.nda serotonin geri al.m.n. en selektif inhibe eden ilact.r. Antiobsesyonel etkinli.i en fazla olan TSA'd.r. Antiobsesyon etkisi, antidepresan etkisinden ba..ms.zd.r. Amitriptilin TSA icinde antikolinerjik ve sedatif etkisi en fazla oland.r. .mipramin ve amitriptilin en kardiyotoksik antidepresanlard.r. Opipramol (.nsidonR) farmakolojik etki profili bak.m.ndan amitriptiline benzer. Sedatif etkinli.i belirgindir. Bu nedenle uyku ilac. olarak da kullan.l.r. TSA (ozellikle imipramin) eliminasyonu bireyler aras.nda buyuk farkl.l.k gosterir. Onun icin dozun hastaya gore bireyselle.tirilmesi gerekir. 211 .mipraminin kullan.m endikasyonlar. .. Cocukluk ca.. depresyonu .. Enurezis noktuma .. Panik atak (anksiyolitik etkisi belirgin) .. Dikkat eksikli.i hiperaktivite sendromu .. Kanser a.r.s., kronik noropatik a.r. (analjezik etki) .. Fibromiyalji, irritabl barsak, tik, uyku apne, migren Trisiklik antidepresanlar.n yan etkileri Sedasyon, yorgunluk, konfuzyon Sempatomimetik etki (ta.ikardi, ajitasyon, terleme, uykusuzluk). Antikolinerjik etkiler (kab.zl.k, midriyazis, idrar retansiyonu, ta.ikardi, a..z kurulu.u) en s.k gozlenen yan etkileridir. Ortostatik hipotansiyon (alfa blokaja ba.l.), aritmi (TSA akut zehirlenmesinde ventrikuler aritmiler olum nedenidir), kardiyomiyopati. TSA, kinidin benzeri etki ile intraventrikuler iletiyi yava.lat.rlar. (EKG'de QRS kompleksinin geni.lemesi ve QT aral...n.n uzamas.) Tremor (en s.k rastlanan norolojik yan etki); parastezi. Cinsel i.lev bozuklu.u (libidoyu azalt.rlar, ejakulasyonu bozarlar). Psikozlu hastalarda psikozu agrave edebilirler (dopamin geri al.m.n. inhibe ettiklerinden). Bipolar hastal.kta maniyi alevlendirebilirler. Hipnoktiktir (REM faz.n. k.salt.r, 4. evre non-REM faz.n. uzat.r). Konvulsiyon e.i.ini du.ururler. Epilepsili hastalarda nobetleri s.k..t.rabilirler. TSA ve butun antidepresanlar uygunsuz ADH sal.n.m.na yol acarak hiponatremi yapabilirler. TSA tedavinin ilk haftalar. haric, i.tah. art.r.rlar ve kilo almaya neden olabilirler. Nadiren alerjik reaksiyonlara (fotosensitizasyon, eosinofili, agranulositoz ve obstruktif sar.l.k) neden olabilirler. A..r. doz al.mlar.na ait belirtiler (uc K) .. Konvulsiyon .. Kardiyotoksisite .. Koma .. Ajitasyon, deliryum .. Solunum depresyonu .. Hiperrefleksi .. Aritmi, dola..m kollaps. .ntoksikasyon tedavisi EKG'de QRS geni.lemesi (>0,10 sn) olu.tu.unda sodyum bikarbonat verilir. Ekstraseluler sodyum miktar. art.r.larak, sodyum kanal blokaj. onlenmeye cal...l.r. Aritmi tedavisi icin lidokain verilir QT aral...n. uzatt.klar. icin kinidin ve prokainamid ise kontrendikedir. Hipotansiyon tedavisi icin noradrenalin veya dopamin (yuksek doz) verilir, kan bas.nc.n. daha da du.urece.i icin adrenalin kontrendikedir. Fizostigmin (0,5 mg IV bolus / total 3-4 mg) verilmesi hastay. uyand.rabilir ve supraventrikuler aritmiyi durdurabilir. Ancak ventrikuler aritmilerde etkili de.ildir; ayr.ca kardiyak iletiyi bozmas. ve konvulsiyon riskini 212 art.rmas. nedeniyle kardiyak sorun geli.mi. hastalarda kullan.lmamal.d.r. Gunumuzde TSA toksisitesinde art.k kullan.lmamaktad.r. TSA ilac etkile.imleri .. Alkol, hiposedatifler, opioidlerle birlikte aditif sedasyon gorulur. .. Guanetidin, metildopa, klonidin gibi antihi-pertansiflerin etkilerini azalt.rlar. TSA bu ilaclar.n etki edecekleri noron icine al.nmalar.n. engeller. .. TSA ilaclar, MAO inhibitorleri ile birlikte veya onlar.n kesilmesini izleyen 15 gun icinde kullan.lmamal.d.r (MAO enzimi, TSA'lar.n inaktivasyonunda rol oynamaktad.r). .. Efedrin ve benzeri dolayl. sempatomimetiklerin adrenerjik sinir uclar.na girmesini de engelleyerek vazokonstriktor etkilerini onlerler. .. TSA, tiyoridazinin karditoksisitesini art.r.rlar. .. SSRI (fluoksetin, paroksetin), oral kontraseptifler ve metilfenidat TSA metabolizmas.n. inhibe ederken; barbituratlar ve sigara inaktivasyonlar.n. indukler. Heterosiklik antidepresanlar .kinci jenerasyon (amoksapin, amineptin, bupropiyon, maprotilin, reboksetin, trazodon) ve ucuncu jenerasyon (mirtazapin, nefazodon, venlafaksin) bu gruptad.r. Co.unun farmakokineti.i TSA grubuna benzer. Ancak nefazodon, venlafaksin, amoksapin ve trazodon k.sa yar. omurludur, gunde iki-uc dozda kullan.l.rlar. Baz.lar. NA geri al.m.n. bloke eder (maprotilin ve reboksetin), baz.lar. ise 5-HT geri al.m.n. bloke eder (trazodon, nefazodon). .kinci ku.ak entidepresanlar Amoksapin .. Antipsikotik loksapinin metabolitidir. .. NA geri al.m.n. 5-HT'e gore daha iyi bloke eder. .. Dopamin antagonistik etkisi vard.r (Parkinson benzeri yan etki ve hiperprolaktinemi yapar). .. Psikotik depresyon tedavisinde kullan.l.r. .. Konvulsiyon yapabilir. Trazodon .. H1 blokaj. nedeniyle cok belirgin sedatiftir. .. Daha cok serotonin geri al.m.n. bloke eder. .. Ayr.ca postsinaptik 5-HT2 reseptor blokeridir. .. ƒ¿1 blokaj. nedeniyle priapizm yapabilir. Bupropiyon .. Zay.f noradrenalin ve serotonin geri al.m inhibisyonu yapar. .. Dopamin geri al.m inhibitorudur (DA agonistik etki). .. Sedatif de.ildir. .. Konvulsiyon yapabilir (>500 mg) (amfetamin benzeri etki). .. Nikotin ba..ml.l...nda kullan.l.r. .. En az cinsel i.lev bozuklu.u yapan antidepre-sand.r. 213 .. Kilo ald.r.c. etkisi fazla de.ildir. Amineptin .. Sadece DA geri al.m inhibitorudu'r. Maprotilin .. Sadece NA geri al.m.n. bloke eder. .. Konvulsiyon (>250 mg) ve kardiyotoksisite yapabilir. Reboksetin .. Sadece NA geri al.m.n. bloke eder. Ucuncu ku.ak antidepresanlar Mianserin .. Presinaptik ƒ¿2 blokeridir. .. Ayr.ca 5-HT2 reseptor blokeridir. .. Migren profilaksisinde de kullan.labilir. .. Aplastik anemi yapar. Mirtazapin .. Etki mekanizmas. mianserin gibidir. .. Presinaptik ƒ¿2 blokeridir. .. Ayr.ca 5-HT2 reseptor blokeridir. .. Sedatiftir (H1 blokaj. nedeniyle). Nefazadon .. Daha cok serotonin geri al.m inhibisyonu yapar .. Ayr.ca postsinaptik 5-HT2 blokeridir .. En k.sa yar. omurlu antidepresand.r (2-4 saat). .. Sitokrom p450 inhibitorudur. Nefazodon, alprazolam ve triazolam.n metabolizmas.n. inhibe eder. Venlafaksin .. Hem 5-HT ve NA geri al.m inhibitorudur. Ancak du.uk dozlarda etkisi serotonin uzerinde belirginken (SSRI benzeri etki) yuksek dozlarda ise tam tersi noradrenalin geria al.m. uzerindedir (SNRI). .. Sitokrom p450 inhibitorudur. Venlafaksin haloperidolun metabolizmas.n. inhibe eder. .. Plazma proteinlerine en az (%30) ba.lanan antidepresand.r. .. Hipertansiyon yapabilir. Selektif serotonin geri al.n inhibitorleri (SSRI) Selektif olarak 5-HT geri al.m.n. bloke ederler. Fluoksetin: Ozellikle CYP2D6'y. inhibe eder. Boylece TSA metabolizmas.n. azalt.r. Yar. omru en uzun antidepresand.r (fluoksetinin yar. omru 50 saat ancak aktif metabolitinin yar. omru 240 saattir). Bu nedenle ilac.n b.rak.lmas. sonras. di.erlerinde gorulen kesilme sendromu en az fluoksetinle gorulur. Plazma proteinlerine yuksek oranda ba.lanan ilaclar. ba.lanma yerinden kovarak varfarin, kumadin ve dijitoksin etkinli.ini art.r.r. Fluvoksamin ise daha cok CYP3A4'u inhibe ederek astemizol ve terfenadine ba.l. kardiyotoksisite yapabilir. Teofilin yar. omrunu uzat.r. Sitokrom enzimlerini en cok inhibe eden SSRI'd.r. Paroksetin ve fluvoksamin aktif metabolit olu.turmazlar (bu nedenle kesilme sendromu s.k gozlenir). Sertralin plazma proteinlerine en cok (%98) ba.lanan antidepresand.r. 214 Alkol ba..ml.l... tedavisinde (fluoksetin), obsesif kompulsif bozukluk, generalize anksiyete, posttravmatik stres bozuklu.u, panik atak, agorafobi, premenstruel sendrom ve bulimia tedavisinde kullan.l.rlar. SSRI icinde en belirgin kesilme sendromu yapabilen paroksetindir (irritabilite, parestezi). Antikolinerjik ve kardiyotoksik de.ildirler. Sedasyon minimaldir. Libido kayb., seksuel disfonksiyon, i.tah azalmas. yaparlar 5-HT3 uyar.lmas.na ba.l. kusma; 5-HT2C uyar.lmas.na ba.l. ajitasyon ve yerinde duramama (akatizi benzeri durum) yapabilirler (ozellikle fluoksetin). SSRI grubu antidepresan ilaclar, .u ilaclarla beraber kullan.ld...nda serotonin sendromuna yol acabilirler: .. MAO inhibitorleri .. TSA .. Meperidin .. Selejilin .. MDMA (ecstasy) MAO inhibitorleri MAOA MAOA ve B MAOB Substrat Noradrenalin Serotonin Dopamin Tiramin Feniletilamin Inhibitor Moklobemid (AurorixR) Klorjilin Fenelzin (NardilR) .zokarboksazid (MarplanR) Tranilsipromin (ParnateR) Nialamid (NiamidR) Parjilin iproniazid Selejilin (deprenil) NA, 5-HT ve tiramin daha cok MAOA; dopamin ise daha cok MAOB ile metabolize olur. Moklobemid reversibl selektif MAOA inhibitorudur. Antidepresan etkisi k.sa surede (10 gun icinde) ba.lar. Sedatif ve antikolinerjik de.ildir. Atipik depresyonda, fobi, anksiyete, hipokondiyaziste kullan.l.rlar. MAO inhibitorleri peynir, bira ve .arap gibi tiramin iceren besinlerle birlikte al.nd.klar.nda hipertansiyona yol acarlarken tek ba.lar.na ise yalanc. norotransmitter olan oktapamine ba.l. sempatolitik etki gosterirler ve ortostatik hipotansiyona neden olabilirler. Non selektif MAO inhibitorleri tiramin al.m. sonras. hipertansif krize yol acabilirler. Yiyeceklerle al.nan tiramin (beyaz peynir, cikolata, sosis, bakla, bira, k.rm.z. .arap vb) barsakta MAO enzimi taraf.ndan parcalan.r. E.er hasta non-selektif MAO inhibitoru kullanm..sa, tiramin parcalanamaz. Bu durum selektif inhibitorlerin (moklobemid, selejilin) kullan.m.nda gorulmezya da daha az gorulur. SSRI ile birlikte kullan.l.rsa serotonin sendromu (hipertermi, kas rijiditesi, a..r. terleme, miyoklonus, hiperrefleksi, mental durumda h.zl. de.i.meler ve olum); meperidin ile birlikte kullan.l.rsa hiperpireksi, L-dopa ile birlikte kullan.l.rsa hipertansiyona yol acarlar. ..tah art..., libido kayb., impotans yaparlar. 215 Geri al.m blokerlerinden farkl. olarak, sa.lam ki.ilerde de psi.ik stimulasyon yaparlar, (ofori, uyar.lma, motor hiperaktivite). Sedasyon Ozellikle TSA'.n etkisidir, (desipramin ve protripitilin icin daha az) Sedatif etkisi (H1 blokaj.) en fazla Sedatif etkisi en az Doksepin Venlafaksin Mirtazapin Fluvoksamin (SSRI) Trazodon Bupropion Amitriptilin Moklobemid Muskarinik blokaj Ozellikle amitriptilin ve doksepin icin belirgindir. En fazla En az Amitriptilin Trazodon Doksepin Venlefaksin Fluvoksamin (SSRI) Bupropion Alfal blokaj. Ozellikle amitriptilin ve doksepin icin belirgindir. En fazla En az Amitriptilin Venlafaksin Doksepin Paroksetin (SSRI) 216 .LAC Sedatif etki (H1 blokaj) Muskarinik blokaj NA geri al.m blokaj. 5-HT geri al.m blokaj. Trisiklik Amitriptilin, Doksepin, Klomipramin +++ +++ ++ +++ Desipramin, Protriptilin + + +++ - .mipramin, Nortriptilin ++ ++ ++ +++ Heterosiklik (2‹) Amoksapin ++ + ++ + Bupropion, Amineptin - - -/ + -/ + Trazodon +++ - - ++ Maprotilin, Reboksetin ++ + +++ - Heterosiklik (3‹) Mirtazapin +++ - - - Nefazodon ++ ++ - ++ Venlafaksin - - ++ +++ SSRI Fluoksetin + + /- + /- +++ Paroksetin + + /- - +++ Sertralin + - - +++ Fluvoksamin - - - +++ Sitalopram - - - +++ Essitalopram - - - +++ 217 PARK.NSON VE D..ER HAREKET BOZUKLUKLARINDA KULLANILAN .LACLAR Parkinsonizm .leri ya.larda ortaya c.kan, korpus striatumdaki dopamin duzeylerinin azalmas. ve nigrostriatal yoldaki striatal GABAerjik noronlar. inhibe eden dopaminerjik noronlar.n dejenerasyonu ile seyreden bir ekstrapiramidal sistem hastal...d.r. Dopaminerjik etkinlik azal.nca, korpus striamtumdaki kolinerjik etki ise artmaktad.r. Parkinson hastal...n.n mekanizmas. .laca ba.l. parkinsonizm nedenleri .. Monoamin depolar.n. bo.altan rezerpin, tetrabenazin .. Dopamin reseptorlerini bloke eden antipsikotikler (orn; haloperidol, flufenazin) Nigrostriatal dopaminerjik noronlar. parcalayan ve geri donu.umsuz deneysel parkinsonizm olu.turan MPTP (metilfeniltetrahidropiridin, suni eroin) ve 6-OHDA (6-hidroksidopamin). MPTP noronlar icinde MAOB enzimi ile toksik metabolitlerine donu.ur. MPTP'nin etkisi MAOB inhibitoru (selejilin) ve vitamin E taraf.ndan onlenir. Yuksek doz meperidin Zehirlenmeler (karbonmonoksit, mangan, civa, siyanur, metanol) Santral etkili kolinerjikler (oksotremorin, fizosigmin) 218 Parkinson hastal...n.n korpus striatumdaki kolinerjik ve dopaminerjik denge Parkinsonda Klinik Bulgular (MART) .. Maske yuzu .. Akinezi (hareketsizlik), bradikinezi (spontan hareketlerde azalma) .. Rijidite (hem agonist hem antagonist kaslarda) .. Tremor (istemli hareket ve uykuda kaybolur, incedir) .lac tedavisi .. Tedavi icin, dopaminerjik aktivite art.r.l.r ve/veya kolinerjik aktivite azalt.l.r. Antiparkinson ilaclar .. Dopamin prekursoru: L-dopa .. Dopamin reseptor agonistleri: Ergot alkaloidleri olan romokriptin (D2), lizurid (D2), pergolid (DT ve D2), kabergolin (D2), ve ergot olmayan ropinirol (D2), pramipeksol (D3) .. Dopamin sal.n.m.n. art.ran ve geri al.m.n. inhibe eden: Amantadin .. MAOg inhibitoru: Selejilin (deprenil) .. KOMT inhibitoru: Tolkapon, entakapon .. Dopa dekarboksilaz inhibitoru: Karbidopa ve benserazid .. Antikolinerjikler: Biperiden, benztropin, bornaprin, triheksifenidil, difenhidramin A) Dopamin prekursoru : L-Dopa (levodopa) 1) Etki mekanizmas. Dopamin SSS'ne gecemedi.inden, prekursoru L-dopa kullan.l.r. L-dopa beyinde dopa dekarboksilaz enzimi yard.m.yla dopamine donu.ur. Levodopa (L-dopa) vucutta tirozinden sentezlenen dihidroksifenilalanin (DOPA) ile ayn.d.r. Ancak ilac olarak d..ar.dan kullan.lan formuna kar..l.kl.k olmas.n diye L-dopa denilmi.tir. Vucutta bulunan da L-dopad.r. Levodopan.n periferdeki dopa dekarboksilaz taraf.ndan y.k.l.p, SSS'ne gecen miktar.n.n azalmas.n. onlemek icin, dopa dekarboksilaz inhibitorleriyle (karbidopa, benserazid) birlikte kullan.lmal.d.r. (L-dopa + benserazid 4:1 = MadoparR) (L-dopa + karbidopa 10:1 = SinemetR) 219 .. Karbidopa kullan.m. ile periferde levodopa daha az y.k.laca.. icin, SSS etkisi icin gerekli doz azalt.lm.. olur. SSS'ne geci. %1'den %10'a c.kar. .. Periferde L-dopan.n dopamine donu.umu azalaca..ndan perferik yan etkiler de azal.r. .. Piridoksin (B6), dopa dekarboksilaz enziminin kofaktorudur. Periferde dopamine donu.umu art.rarak, L-dopan.n santral etkilerini azalt.r. Levodopan.n perifer SSS'ndeki metabolizmas. (KOMT: Katekol-O-metiltransferaz; L-AaaD: Aromatik L-aminoasit dekarboksilaz; 3-MD: 3-O-metil-DOPA). 2) Farmakolojik etkiler: L-dopa en belirgin olarak bradikineziyi duzeltir. Levodopa, antiparkinson ilaclar aras.nda terapotik etkinli.i en yuksek olan ilact.r. Hastal...n do.al seyrini etkilemez, sadece palyatif etkinlik gosterir. Hastal...n ba.lang.c.nda belirtilerin hafif oldu.u ve di.er ilaclarla kontrol alt.na al.nd... erken donemde kullan.lmas. tavsiye edilmez. Tedaviye ba.lanan hastalar.n 1/3'u ilaca iyi cevap, 1/3'u daha az ama yeterli cevap verir; 1/3'u ise yeterli cevap vermez. Zamanla (3-5 y.l sonra) ilaca olan klinik cevap azalmakta, hatta kaybolmaktad.r. L-dopay. dopamine ceviren noronlar.n hastal.k ilerledikce azalmas. nedeniyle ilac etkisinin azald... du.unulmektedir. Tedavinin ilk y.l.ndan sonra ortaya c.kan doz-sonu akinezisi ve ac-kapa olay. (on-off fenomeni), tedavinin ileri donemlerinde olgular.n yakla..k %50'sinde gorulur. Doz sonu akinezisi, ac-kapa olay.na gore daha erken ba.lar ve daha s.k gorulur. Her bir levodopa dozunun etkinlik suresinin (3-4 saat) sonuna do.ru, ilac.n plazma duzeyinin du.me doneminde duzenli bir .ekilde, hastal.k belirtilerinin (rijidite, tremor, akinezi) geri donmesidir. Hastal.k ilerledikce, her bir dozdan sonra daha erken ortaya c.kar. Onlenmesi icin, levodopa daha kucuk dozda ve daha k.sa aral.klarla verilir. Ac-kapa (on-off) olay. her gun genellikle belirsiz bir zamanda bir veya birkac kez, tedavinin surdurulmesine ra.men ilac.n etkinli.inin k.sa bir sure icin (birkac dakikadan birkac saate kadar) hemen kaybolmas. ile kendini gosterir. Ne zaman ortaya c.kaca.. genellikle on gorulemez. Onlenmesi icin levodopa dozunun azalt.l.p doz aral...n.n k.salt.lmas., ilac.n bir sureyle kesilmesi (ilac tatili), levodopan.n enzim inhibitorler ile beraber kullan.lmas., tedaviye amantadin, bromokriptin, antikolinerjik ilac veya selejilin eklenmesi, du.uk proteinli diyet uygulanmas. gibi yontemlere ba.vurulabilir. Ac-kapa olay.n.n 220 nedeni striatumdaki sa.lam noronlar.n azalmas.na ve dopamin tutma, depolama kapasitesinin azalmas.na ba.l. olarak striatumda dopamin duzeyinin geni. fluktuasyon gostermesidir. L-dopa hepatik ensefalopatide de bilinci duzeltmek amac.yla kullan.labilir. 3) Toksisite a. G.S: En s.k gorulen yan etkisi bulant.-kusmad.r. Dozlar bolunerek ve tok karna al.nd...nda bu yan etki azal.r. Bulant. ve kusma k.smen mide tahri.ine k.smen de dopaminin kemoreseptor trigger bolgesinin uyar.lmas.na ba.l.d.r. Kusma etkisine zamanla tolerans geli.ir. b. KVS: Ozellikle tedavinin ba.lar.nda postural hipotansiyon gorulur. Ta.ikardi, aritmi geli.ebilir. c. Diskinezi: Uzun sureli kullan.mda ve doza ba..ml. geli.en yan etkidir. Yuzun ve ekstremitelerin koreoatetotik hareketleri s.kl.kla geli.ir. .lac.n du.uk doz ve daha k.sa aralarla uygulanmas. fayda sa.lar. Miyoklonus .eklindeki diskineziler, serotonin antagonisti metiserjid ile de onlenebilir. d. Davran..: Anksiyete, ajitasyon, ofori ve mani, halusinasyon, paranoid davran..lar gorulur (tedavisinde D2 blokaj etkisi az olan ketiapin ve klozapin kullan.l.r) e. Di.er: Mezolimbik dopaminerjik art.. sonucu seksuel istekte art.. ve priapizm gorulebilir. .drar ve d.. salg.larda siyah-kahverengi renk de.i.ikli.i yapar. Hemolitik anemi geli.meden Coombs pozitifli.i olu.ur. Deride s.cak basmas. (flushing - vazodilatasyon) Metalik tat alma duygusu olur. Midriyazis Kontrendikasyonlar. .. Malign melanom (dopamin, melanin prekursorudur) .. Psikoz .. Dar ac.l. glokom .. Aktif peptik ulser .. Kalp hastal.klar. (angina pektoris, yeni gecirilen M.) da nispi bir kontrendikasyondur. .lac-besin etkile.imi Non-selektif MAO inhibitorleri veya MAOA inhibitorleri ile beraber kullan.lmamal.d.r (hipertansif kriz yapar). Proteinden zengin (ozellikle losin ve izolosin) g.dalarla beslenme, L-dopan.n SSS'ne geci.ini ve G.S'den emilimini, aminoasitlerin ta..y.c. proteinlerle yar..mas. nedeniyle azalt.r. Rezerpin ve dopamin reseptor blokaj. yapan noroleptikler, L-dopan.n santral etkilerini antagonize ederler. B) Dopamin reseptor agonistleri 1) Etki mekanizmas. Bromokriptin (ParlodelR) ve kabergolin D2 reseptorlerini aktive ederken; pergolid (PermaxR) D., ve D2 reseptorlerini aktive eder. Lizurid (DoperginR) D1 etkisi zay.f bir D2 agonistidir. Her ucu de ergot alkaloididir. Pergolid, bromokriptinden daha gucludur. Kabergolin en uzun etkili dopamin reseptor agonistidir. Ropinirol (RequipR) ergot olmayan dopamin agonistidir (D2). Pramipeksol (MirapexR) ergot olmayan dopamin agonistidir (D3). 2) Klinik Kullan.mlar. .. Bromokriptin ve pergolid, L-dopa ile kombine olarak L-dopaya refrakter durumlarda kullan.l.rlar. .. Pergolid, L-dopaya ba.l. dalgalanmalar. azalt.r ve etkinli.ini uzat.r. Ancak pergolid zamanla etkisini 221 kaybeder. .. Bromokriptin hiperprolaktinemi, akromegali ve noroleptik malign sendrom tedavisinde de kullan.l.r. .. Butun bu dopaminerjik agonist ilaclarla tedaviye du.uk dozda ba.lan.r; en az 1 haftal.k aralarla doz al.nan yan.ta gore art.r.l.r. Tedavi kesilece.i zaman doz en az 1 hafta boyunca azalt.larak kesilir, birden kesilmez. 3) Toksisite .. G.S: ..tahs.zl.k, bulant., kusma, ozofajit .. KVS: Postural hipotansiyon, aritmi .. Diskinezi: L-dopan.n etkisine benzer. .. Davran..sal: Konfuzyon, halusinasyon, deluzyon. Davran.. yan etkileri L-dopadan daha s.k ve ciddidir. a) Di.er (bromokriptine ba.l.) Eritromelalji ve parmaklarda a.r.s.z vazospazm Retroperitonal fibrozis Pulmoner infiltrasyon Dopamin reseptor antagonistlerinin kontrendikasyonlar. .. Psikoz .. Miyokard infarktusu gecirenler .. Periferik vaskuler hastal.k .. Aktif peptik ulser Piribedil ergot turevi olmayan dopamin agonistidir. Antiparkinson etkisi bromokriptinden zay.ft.r. Ancak serebral vazodilatordur. Apomorfin D1 ve D2 agonistidir. Emetiktir. C) MONOAM.N OKS.DAZ .NH.B.TORLER. Selejilin veya di.er ad.yla deprenil (SeldeparR) Selektif ve irreversibl MAOB inhibitorudur. 10 mg ustunde MAOA enzimini de inhibe edebilir (antidepresan etki gosterir). Genelde L-dopa ile beraber kullan.l.r. Levodopa alan hastalara verildi.inde, levodopa dozunun azalt.lmas.na olanak verir. Ac-kapa olay.n.n .iddetini azalt.r, doz sonu akinezisini hafifletir. Ancak selejilin ilerlemi. olgularda yeterince etkili de.ildir. Ba.lang.c doneminde, tek ba..na kullan.lmas. levodopa tedavisine ba.lama gereksinimini geciktirir. Selejilin, ayr.ca serbest radikal olu.umunu engelleyerek, oksidatif strese ba.l., striatal dopaminerjik noron kayb.n. azalt.r. Hastal...n ilerlemesini engeller. Selejilin amfetamin turevidir. Karaci.erde metabolizmas. sonucu amfetamin metabolitleri olu.ur (uykusuzluk, anksiyete yapabilir). Tiraminden zengin besin al.nmas. hipertansif reaksiyona neden olmaz. Meperidin ile beraber kullan.m.nda rijidite, hiper-termi, deliryum ve olum gorulebilir. Di.er bir MAOB inhibitoru rasajilindir. AMANTAD.N: (AmantadinR) .nfluenza A profilaksisinde kullan.lan antiviral ilacken Parkinson hastalar.ndaki duzeltici etkisi tesadufen fark edilmi.tir. Dopaminerjik noronlardan dopamin salimini ve sentezini art.rarak, geri al.m.n. da inhibe ederek etki gosterir. Antikolinerjik etkisi de vard.r. 222 Ancak etkisine 1-3 ay icinde tolerans geli.ir. Antikolinerjik ilaclardan daha etkili, L-dopadan daha zay.ft.r. Tek ba..na kullan.lmaz. L-dopa veya antikolinerjik ilaclarla kombine edilir. Livedo retikularis (alt ekstremitelerde mavi beneklenmeler), periferik odem en tipik yan etkileridir. Psikoz ve kalp yetersizli.inde kontrendikedir. E) ANT.KOL.NERJ.K .LACLAR Biperiden (AkinetonR) Benztropin (CogentinR) Triheksifenedil (ArtaneR) Bornaprin (SormodrenR) Orfenadrin Prosiklidin (KemadrinR) Difenhidramin (BenadrylR) En belirgin olarak tremoru duzeltirler. Ozellikle ya.l.lar.n bili.sel (kognitif) i.levleri bozabilirler (Alzheimer tablosu). Antipsikotiklere ba.l. tardif kineziyi kotule.tirebilirler. Parkinson tedavisinde adjuvan olarak kullan.l.rlar. Hafif olgularda tercih edilirler. Antiparkinson etkilerine, uzun sure kullan.ld.klar.nda tolerans geli.ir. Orfenadrin ve difenhidramin antihistaminik etkilidirler. Antikolinerjik ilaclar.n yan etkilerine dayanamayan ya.l.larda daha cok tercih edilirler. Katekol-O-metil transferaz .NH.B.TORLER.: Tolkapon ve entakapon (ComtanR) Katekolorto-metiltransferaz (KOMT) enzimini inhibe ederek, L-dopan.n 3-orto-metildopaya donu.tu.u periferik metabolizmas.n. azalt.rlar. Tolkapon ayr.ca beyinde de KOMT enzimini k.smen inhibe eder. L-dopa ile birlikte kullan.larak, L-dopan.n SSS'ne geci.ini art.r.rlar. Tolkapon karaci.er yetersizli.i yapt... icin terk edilmi.tir. Di.er haraket bozukluklar. T.P. YORUM TEDAV. Fizyolojik postural tremor Ritmik, ufak amplitudlu ossilasyonlar. Anksiyete, tirotoksikoz, epinefrin taraf.ndan art.r.l.r. Propranolol etkilidir. Metoprolol, etkili de.ildir (Tremor ƒÀ2 stimuasyonuna ba.l. geli.ir) Esansiyel tremor Postural tremordur. Ailesel olabilir. Propranolol Metoprolol (ƒÀ1 i.lev bozuklu.u oldu.u du.unulmektedir) Primidon, Alprazolam Tik H.zl., k.sa sureli, tekrarlay.c. (ancak ritmik olmayan) istem d... hareketlerdir. Tourette sendromu otozomal dominant geci., multipl tikler ve koprolali ile seyreder. Haloperidol Molindon Pimozid Karbamazepin Klonidin (fonik tiklere etkili) Klonazepam 223 K.sa sureli, amacs.z, s.cray.c., duzensiz, istem d... distal ekstremite ve yuz hareketleridir. Huntington koresinde Otozomal dominant geci., kore ve demans soz konusudur. Tetrabenazin ve rezerpin (dopamin gibi amin depolar. bo.alt.dan) Haloperidol/fenotiyazin (dopamin blokerleri) Depresyon bulgular. icin: Fluoksetin, karbamazepin Psikoz bulgular. icin: Klozapin GABA ve kolinerjik aktiviteyi art.r.c. ilaclar etkisiz Kore .laca ba.l. kore (L-dopa, amfetamin, lityum, fenitoin, oral kontraseptif) Hastal..a ba.l. Tirotoksikoz P. vera SLE Siroz Hipokalsemi ARA (-) Ballismus Korenin tum bir ekstremiteyi ilgilendiren geni. .eklidir. Haloperidol Distoni Kas tonusundaki de.i.meye ba.l. olarak, anormal posturde kal.. Triheksifenedil Diazepam Haloperidol, Amantadin Baklofen, L-dopa Karbamazepin, Botulinum toksin (blefarospazm ve .laca ba.l. diskineziler Akut distoni Tardif diskinezi L-dopa tardif diksineziyi a..rla.t.r.r. Bu da antipsikotiklerin uzun donemde de dopamin sentezini art.rd... ya da geri al.m.n. inhibe etti.i du.undurur. Biperiden, Benztropin Difenhidramin, Diazepam GABA erjik aktivite art... tardif diskineziyi azaltabilir: Musimol (GABAA agonisti) Benzodiazepin Valproat *Antikolinerjikler tardif diskineziyi kotule.tirir. Dopamin blokerleri (tedavi dozunun art.r.lmas. diskineziyi azalt.r) Wilson Hastal... Beyin ve karaci.erde bak.r birikimi Hepatik ve norolojik tutulum Penisilamin (.elator) Trientin (.elator) Penisilamine ba.l. SLE, nefrotik sendrom, miyasteni, optik noropati, aplastik anemi geli.ebilir. Cinko asetat Bak.r at.l.m.n. art.r.r. Cinko sulfat, potasyum disulfid Bak.r emilimini azalt.r. Diyet Miyoklonus S.crama .eklinde olan k.sa sureli istem d... hareketkerdir. 5-HT (posthipoksik) Pirasetam (idiopatik kortikal) Fenitoin Pirimidon Barbituratlar 224 NARKOT.K ANALJEZ.KLER S.n.fland.rma Morfin ve di.er do.al opium bitkisi (Papaver somniferum - afyon) turevleri opiyat grubundad.r. Morfin benzeri etki gosteren opiyatlar, sentetik ilaclar ve endojen maddelere opioid ad. verilir. Opium (afyon), ha.ha. bitkisinin olgunla.mam.. meyve kapsullerinin cizilmesi sonucu s.zan s.v.n.n kat.la.mas. ile olu.an do.al maddedir. Opium icinde 20'den fazla turde alkaloid bulunur. Bu alkaloidler iki gruba ayr.l.r: a) Fenatren turevleri: Morfin (en cok bulunan) Kodein Tebain (veterinerlikte kullan.lan etorfinin prekursorudur). b) Benzilizokinolin turevleri: Papaverin (do.rudan etkili vazodilator) Noskapin (antitusif) Opioidler uc ozelli.e gore s.n.fland.r.l.rlar: 1) Klinik kullan.m: Analjezik, antitusif veya antidiyareik etkileri vard.r. 2) Analjezik etki: A.r. kesici etkiye gore guclu, orta etkili, zay.f olarak s.n.fland.r.l.rlar. 3) Agonist-antagonist etki oran.: Opioid ilaclar agonist, antagonist veya karma agonist-antagonist olarak etki gosterirler. Etki mekanizmas. 1) Endojen opioid peptidler 3 grupta toplanabilirler; Proopiyomelanokortin (POMK) peptidler POMK parcalanmas. sonucunda once ACTH, MSH ve ƒÀ-lipotropin olu.ur. ƒÀ-lipotropinden ise ƒÀ-endorfin olu.ur. ƒÀ-endorfin 31 aminoasit icerir. ƒÀ- endorfin, on hipofizden birlikte sentezlendi.i ACTH ile beraber stres durumlar.nda sal.n.r. Enkefalin pentapeptidler Bu grupta met-enkefalin ve leuenkefalin bulunur. .lk bulunan opioid peptidlerdir. SSS'de en fazla a.r. yollar.n.n gecti.i substantia gelatinosada bulunurlar. SSS d...nda, vucutta en fazla adrenal medullada bulunurlar ve katekolaminlerle beraber sal.n.rlar. c) Prodinorfin peptidler Bu grupta dinorfin A, dinorfin B, ƒÀ-neoendorfin, ƒÀ-neoendorfin ve rimorfin bulunur. En fazla substantia nigrada bulunurlar. Dinorfin 17 aminoasit icerir. d) Yeni bulunan peptidler: Orfanin (nosiseptin), endomorfin 1 ve 2 225 Endojen opioid peptidlerin reseptorler uzerindeki etkileri Agonist Mu Kappa Delta ƒÀ-endorfin +++ +++ Enkefalin ++ +++ Dinorfin A ++ +++ Neoendorfin + +++ + 2) Reseptorler A.r. impulslan periferik dokularda A delta ve C grubu duyusal sinirlerle medulla spinalisin arka boynuzuna, yani substantia gelatinosadaki ikinci s.ra noronlara aktar.l.r. Buradaki iletimde P-maddesi ve glutamat rol oynamaktad.r. S. gelatinosada birinci noron ucu ve ikinci norondan ba.ka, a.r.l. impuls giri.ini inhibe eden enkefalinerik aranoronlar da bulunur. Substantia gelatinosada a.r. iki yolla SSS'ne iletilir: a) Lateral spinotalamik yol Bu yol talamusun ventral posterolateral cekirde.inde sonlan.r. Buradan da parietal lobdaki postsentral girusa gider. Bu yol; a.r.n.n yer, .iddet, zaman gibi diskriminatif boyutlar. ile alg.lanmas.n. sa.lar. b) Spino-retikulodiensefalik yol Bu yol medyal retikuler formasyonda sonlan.r. Bu yol a.r.n.n alg.lanmas.nda de.il, a.r. reaksiyonunun afektif ve otonomik komponentleri e.li.inde olu.mas.nda rol oynamaktad.r. Ba.ka bir deyi.le, a.r.n.n yapt... .zd.rab.n anatomik temelini olu.turur. Periakvaduktal gri maddeden, lokus coeruleustan ve pons ve bulbustaki retikuler formasyondan ba.layan ve sonras.nda medulladan gecerek omurili.e ula.an inen bir yol ise a.r.n.n modulasyonundan sorumludur. Bu yolun aktivasyonu ile substtantia gelatinosadaki enkafilenerjik ara noronlar aktive olur ve a.r. duyusu azalt.l.r. Bu yol a.r.n.n supraspinal kontrolunun temelini olu.turur. .ntratekal veya epidural olarak omurili.e lokal uygulanan serotonin ve klonidin de ayn. yoldan verilen morfin gibi spinal analjeziye neden olur. Bu iki maddenin enkefalinerjik ara noron somalar. uzerindeki serotonerjik ve ƒ¿2 adrenerjik reseptorleri aktive ederek yani inici inhibitor aksonlar.n ucundan sal.verilen noromediyator serotonini ve noradrenalini taklit ederek analjezi yapmalar. olas.d.r. 226 Reseptor Agonist Etkiler Mu1 (OP3) Endomorfin ƒÀ-endorfin Enkefalin Morfin Etorfin Supraspinal analjezi, sedasyon,ofori miyozis, ba..ml.l.k, antidiurez Mu2 (OP3) ƒÀ-endorfin Morfin Solunum depresyonu, konstipasyon Kappa (OP2) Dinorfin Pentazosin Butorfanol Nalbufin Etorfin Spinal analjezi, diurez sedasyon, miyozis, psikomimetik etki Delta (OP1) Enkefalinler Etorfin ƒÀ-endorfin Spinal analjezi, heyecan ve duygulan.m Sigma Morfin Disfori, halusinasyon (psikomimetik etkiler) Bilinmiyor. Epsilon ƒÀ-endorfin Hormonal etkiler?? Opioid reseptorleri arac.l...yla ortaya c.kan etkiler Etki Reseptor Supraspinal analjezi ƒÊ Spinal analjezi ƒÈ, ƒÂ, ƒÊ Solunum depresyonu ƒÊ Konstipasyon ƒÊ Miyozis ƒÊ, ƒÈ Ofori ƒÊ Disfori ƒÈ, ƒĞ Sedasyon ƒÊ, ƒÈ Ba..ml.l.k ƒÊ Antidiurez ƒÊ Diurez ƒÈ 3) .kinci haberciler: Opioid reseptorleri G proteinleri (Gi) uzerinde etki gosterirler. cAMP duzeylerini azalt.rlar. K+ kanallar.n. acarak postsinaptik, Ca+2 kanallar.n. kapatarak da presinaptik inhibitor etki gosterirler. Morfin, P-maddesinin sal.n.m.n. inhibe eder. 227 Morfinin Etkileri Spinal ve supraspinal analjezi Antitusif etki Solunum depresyonu sonucu pCO2 birikimi olur. Serebral vazodilatasyon nedeniyle intrakraniyal bas.nc. art.r.r. Akut zehirlenme hallerinde duzensiz ve peryodik solunum (Cheyne-Stokes tipi solunum gibi) ortaya c.kar. Solunum depresyonu, solunum merkezine kandaki karbondiyoksidin duyarl.l...n.n morfin taraf.ndan azalt.lmas.na ba.l.d.r. Solunum merkezinin, hipoksi sonucu stimule edilen kemoreseptorlerden gelen impulslara duyarl.l... azalmad... icin, suni solunum uygulamaks.z.n, do.rudan do.ruya oksijen inhalasyonu hipoksiyi azaltarak solunumun durmas.na neden olur (oksijen apnesi). CTZ'u stimule ederek bulant.-kusma olu.turur. Miyozis (mu ve kappa reseptorleri ile Edinger Westfal cekirde.i uzerindeki supranukleer inhibisyonu kald.r.r). Miyozis, opioid antagonistleri veya atropin taraf.ndan geri dondurulebilir. Yuksek dozlarda vazomotor merkezi inhibe ederek ve histamin sal.n.m.na ba.l. periferik vazodilatasyon nedeniyle hipotansiyon ve bradikardi olu.turur. Barsak peristalsizmini azalt.r, ince ve kal.n barsak tonusunu art.r.r (spazmojenik etki), geci. suresini uzat.r ve su emilimini art.rarak konstipasyon olu.turur. Oddi sfinkterinde ve safra yollar.nda atropin ya da nitrogliserin ile azalt.lan spazm olu.turur. Safra bas.nc.n. artt.r.r. Safra koli.i yapabilir. Ureteral sfinkter tonusunu art.rarak ve hem sfinkter kas.n. hem de detrusor kas.n. buzerek miksiyon guclu.u, idrar retansiyonu yapar. Uterus tonusunu azaltarak do.umu uzat.r. Histamin .ahm.na yol acarak; flushing terleme, ka..nt., bronkokonstriksiyon yapabilir. Tukruk bezinin salg.s.n. inhibe ederek, a..z kurulu.u yapabilir. Trunkal kas rijiditesi olu.turur. Hipotermi (hipotalamus uzerine etkisi) Hormonal etkileri: ADH (mu), prolaktin, GH sal.n.m.n. art.r.r; ADH (kapa), GnRH, ACTH sal.n.m.n. azalt.r. Katekolamin sal.n.m.n. art.rarak hiperglisemi yapabilir. Sedasyon, uyku hali, hareketlerde azalma olur. Ofori (daha s.k) ve disfori (ozellikle a.r.s. olmayanlara verildi.inde anksiyete, endi.e ve korku hali olu.mas.). Antikonvulsan de.ildir, aksine konvulsiyon e.i.ini du.urur. Yuksek dozlar. striknin-benzeri konvulsan etki yapar. Morfin uzun sure kullan.ld...nda, hucresel ve humoral immun mekanizmalar. deprese edebilir. Tolerans Opioid reseptorlerin ice cekilmesi (down-regulasyonu) sonucu geli.ir (farmakodinamik tolerans). Opioid agonistleri aras.nda capraz tolerans gorulebilir. Etkilerine kar.. tolerans, en cabuk epidural uygulamada geli.ir. 228 Opioidlerin tolerans geli.en ve geli.meyen etkileri YUKSEK ORTA AZ/H.C Analjezi Bradikardi Miyozis Ofori, disfori Konstipasyon Sedasyon Konvulsiyon Solunum depresyon Antagonistik etki Bulant.-kusma Antitusif etki Antidiurezis Yoksunluk (abstinens) sendromu Once rinore, lakrimasyon, terleme ve esneme; daha sonra ta.ikardi, midriazis, piloereksiyon (kaz derisi), hipertansiyon, hap..rma, bulant. kusma, kar.n a.r.s., diyare, ejakulasyon, lokositoz, dehidratasyon gorulur. Belirtiler 8-12 saat sonra ba.lar; 36-48 saatte pik yapar ve 7-10 gun icinde kaybolur. Yoksunluk krizi esnas.nda konvulsiyon gorulmez. Akut donemden sonra, hipotansiyon, bradikardi, hipotermi, miyozis ve solunum merkezinin karbondiokside duyarl.l...n.n azalmas. gibi hafif belirtilerin e.lik etti.i kronik yoksunluk donemi gelir ve bu donem 26-30 hafta kadar surer. Fiziksel ba..ml. bir ki.i; opioid antagonisti al.rsa, daha .iddetli ve h.zl. bir yoksunluk tablosu ortaya c.kar. Yoksunluk krizi atlat.l.nca, opiyatlar.n etkisine kar.. kazan.lan tolerans kaybolur. Dolay.s.yla, ba..ml. yeniden son b.rakt... yuksek dozdan opiyat al.rsa olumcul olabilir. Opioid ba..ml.lar.n.n t.bbi bak.m. konusunda farmakolojik ac.dan iki yakla..m vard.r: 1) Detoksifikasyon: .lac birden kesilir ve ortaya c.kan yoksunluk sendromu belirtileri palyatif yontemlerle hafifletilmeye cal...l.r. a. Klonidin veya lofeksidin (a2 agonistler) 7-21 gun uygulan.r. b. .lac kesildikten sonra, onun yerine hemen e.de.er dozda a..zdan opioid (metadon, buprenorfin) verilir. Bu yakla..ma ikameli (yerine koyma) detoksifikasyon ad. verilir. 2) .dame: Detoksifikasyondan sonra tekrar ilaca ba.lama olas.l... fazla olan ba..ml.larda uygulan.r. Bu amacla hastalara duzenli olarak metadon, buprenorfin, naltrekson ve levometadil asetat (LA-AM) verilmesi denenmektedir. Akut morfin intoksikasyonu Bilinc kayb., solunum depresyonu, bulant. kusma, K.BAS, burun cevresinde .iddetli ka..nt., hipotermi, oliguri, non-kardiyojenik pulmoner odem, tonik-klonik konvulsiyon, toplu i.ne ba.. pupil (miyozis) gorulur. Nalokson .V tedavide kullan.l.r. 229 Kontendikasyonlar. .. Kafa travmas. .. Solunum reservi du.uk hastalar (bron.ial ast.m, amfizem, kifoskolyoz, a..r. .i.manlar) .. Konvulsif hastal.klar .. Hipovolemi .. Adrenal yetmezlik .. Gebelik .. Prostat hipertrofisi .. Prehepatik koma .. Bilier kolik .. Deliryum tremens Bobrek yetersizli.i, ya.l.larda ve hipotiroidide doz azalt.lmal.d.r. .lac etkile.imleri Sedatif-hipnotik SSS depresyonu (ozellikle solunum) Noroleptikler Sedasyon art... Kardiyovaskuler etkilerin art... (antimuskarinik ve ƒ¿ blokaj) MAO inhibitorleri Morfin y.k.m. yava.layaca.. icin hiperpireksik koma Opioid Agonistler Guclu: Morfin, oksimorfon, hidromorfon, levorfanol, meperidin, metadon, fentanil grubu. Orta: Kodein, hidrokodon, oksikodon Zay.f: Propoksifen Morfin ve Turevleri Morfin Fenantren turevi alkaloiddir. A..zdan al.nd...nda barsaktan tam olarak emilir ancak karaci.er ilk geci. etkisi nedeniyle parcalan.r. Bu nedenle daha cok .M veya SC kullan.l.r. .V de kullan.labilir. Karaci.erde polar metabolitlerine cevrildikten sonra, glukuronidasyon ile bobreklerden at.l.r. Morfin 6- glukuronat aktif metabolitidir. Plasenta yoluyla bebe.e gecebilir. Ancak morfinin kan beyin baryeri nedeniyle beyin konsantrasyonu, di.er organlara gore daha du.uktur. Analjezik ve anestezik olarak kullan.l.r. Analjezik amacl. intratekal ya da epidural kullan.labilir. Akut pulmoner odem tedavisinde endikedir. Nefes darl... hissini azalt.r, anksiyeteyi engeller, onyuku (preload) azalt.r (venoz tonus azal.r), ardyuku (afterload) azalt.r (periferik direnc du.er). Akut miyokard infarktusu: Hastada mevcut a.r., korku, anksiyete ve panik halinin gecirilmesi icin narkotik analjeziklerden yararlan.l.r. Morfin veya meperidin tercih edilir. Pentazosin (karma etkili opioid) kan bas.nc.n. yukselterek kalbin yukunu art.rd... icin kullan.lmamal.d.r. Kodein (metilmorfin) Morfinin O-metilasyonu sonucu olu.ur. Vucutta demetilasyona u.rayarak, morfine cevrilir. 230 Du.uk dozlarda (10-15 mg) antitusif, yuksek dozlarda (20-40 mg) morfine donu.tu.u icin analjezik etkilidir. Oral/parenteal potens oran. yuksektir (karaci.er ilk geci. etkisi az) %10'u karaci.erde CYP2D6 ile demetile olarak morfine donu.ur (genetik olarak etkisinde farkl.l.klar vard.r) Morfinin yar. sentetik turevleri Eroin: (diasetil morfin) .. Vucutta morfine cevrilir (on ilac). .. En cabuk ba..ml.l.k olu.turan opiyatt.r. .. Kan beyin bariyerini gecer. .. Morfinden 2,5 kat daha gucludur. .. Hidromorfon: Morfinden 5 kat daha gucludur .. Oksomorfon: Morfinden 10 kat daha gucludur .. Levorfanol .. Oksikodon .. Dihidrokodein .. Hidrokodon Antitusifler 1) Santral etkiler Opioidler .. Kodein (metilmorfin) .. Hidrokodon .. Oksikodon .. Folkodin (analjezik etkisi yoktur) .. Dionin (morfin hidroklorur) .. Levopropoksifen (dekstropropoksifenden farkl. olarak analjezik etkisi yoktur) .. Noskapin (do.al opium alkaloidi) .. Dekstrometorfan (analjezik etkisi ve ba..ml.l.k potansiyeli yoktur; opioid reseptorleri uzerinden cal..maz; santral oksuruk e.i.ini yukseltir; glutamat NMDA antagonistidir). Opioid olmayan antitusifler .. Pentoksiverin (karbetapentan) .. Butamirat .. .zoaminil .. Difenhidramin .. Benzonatat (ayn. zamanda periferik etkilidir) Periferik etkililer .. Levodropropizin .. Oksolamin 231 Sentetik agonistler .lac Mu Kappa Delta Morfin +++ ++ + Etorfin +++ +++ +++ Fentanil +++ Levorfanol +++ Metadon +++ Meperidin ++ + + Meperidin di.er ad.yla petidin (DolantinR, AldolanR): Mu reseptorlerine etkilidir. Oral, .M ve .V olarak kullan.labilir. Analjezik etkisi morfinden daha k.sa surer. Analjezik potensi morfinin 1/10'dir. Belirgin antikolinerjik (atropin benzeri) etkiler olu.turur. Ta.ikardili hastalarda dikkatli kullan.lmal.d.r. Ayr.ca kalbe negatif inotropik etkisi vard.r. Atropin benzeri etkisi nedeniyle miyozis etkisi cok azd.r, hatta yuksek dozlarda midriazis yapabilir. Do.um a.r.lar.n., uterus kontraksiyon gucunu azaltmad... icin obstetride tercih edilir. Karaci.erde demetilasyon ile olu.an metaboliti normeperidin nedeniyle konvulsiyona, SSS eksitasyonuna ve halusinasyonlara yol acabilir. Safra ici bas.nc.n. morfine gore daha az art.r.r. Antitusif etkisi yoktur. Serotonin geri al.m.n. inhibe etti.inden MAO inhibitorleri ile kullan.m.nda hipertermi, hipertansiyon / hipotansiyon, konvulsiyon gorulebilir. Fentanil / Alfentanil / Sufentanil / Remifentanil Mu reseptorlerini aktive ederler. Analjezik etki gucu en yuksek opiyatlard.r (en guclu sufentanildir). Fentanil, morfinden 80 kat; sufentanil de fentanilden 10 kat daha potenttir. Analjezik etki guclerine gore kar..la.t.r.ld...nda: sufentanil > remifentanil > fentanil > alfentanil Analjezik olarak fentanil, alfentanil ve sufentanil .V / epidural / intratekal kullan.l.r. Remifentanil gecici motor paralizi nedeni ile intraspinal kullan.lmaz. Fentanil transdermal ve bukkal (lolitop) analjezik olarak kullan.l.r. Analjezik etkinin ba.lama suresi en k.sa olan opioidler remifentanil ve alfentanildir. Analjezi surelerine gore kar..la.t.r.ld...nda: remifentanil < alfentanil < sufentanil < fentanil Analjezik etkisi en cabuk sonlanan remifentanildir (yar. omru 8-20 dakika). Remifentanil plazmada esteraz ile parcalan.r di.erleri karaci.erde metabolize edilir. Etkileri cabuk ba.lay.p, cabuk bitti.i icin genel anestezide kullan.l.rlar. Histamin sal.n.m. yapmad.klar. icin ve miyokard. depre-se etmedikleri icin kardiyak cerrahide kullan.l.rlar. Metadon (PolamidonR, DolophineR): Analjezik etki ve potensi morfin gibidir; ancak morfine gore tolerans ve fiziksel ba..ml.l.k daha yava. geli.ir. Metadon, ozellikle terminal kanser gibi kronik a.r.s. olanlarda oral analjezik olarak kullan.labilir. 232 .lac.n kesilmesi sonucu en gec ba.layan, en uzun suren ve daha hafif yoksunluk belirtileri olu.ur. Bu nedenlerden dolay. metadon ve levometadil asetat (L-asetil metadon) (OrlaamR) morfin ba..ml.l... idame tedavisinde kullan.l.rlar. Levometadil en uzun etkili saf opioid agonistidir. Difenoksilat / Loperamid Difenoksilat, analjezik etkisi bulunmakla birlikte sadece antidiyareik olarak a..z yolundan (atropin ile kombine preparat. - LomotilR) kullan.l.r. Loperamid (LopermidR), yap.ca meperidine benzeyen antidiyareik ilact.r. Dekstropropoksifen ya da di.er ad.yla propoksifen (DoloksenR) Oral olarak kullan.l.r. Analjezik potensi kodeinin yar.s.d.r (en zay.f opioid agonist) Aspirin / asetaminofen ile kombine olarak hafif-orta .iddetli a.r.larda kullan.labilir. Dekstromoramid (JetriumR) Etki suresi metadonunkinden k.sa narkotik analjeziktir. Tramadol (ContramalR) Zay.f mu agonistidir. Daha cok SSS'de NA ve serotonin geri al.m.n. inhibe ederek etki gosterdi.i anla..lm..t.r. Hafif-orta a.r.larda meperidin/morfin kadar etkilidir. Do.um a.r.lar.nda meperidin kadar etkilidir. Serotonin geri al.m.n. inhibe etti.inden MAO inhibitorleri ile kullan.m.nda hipertermi, hipertansiyon/ hipotansiyon, konvulsiyon gorulebilir. Nalokson, analjezik etkisini zay.f bir .ekilde inhibe eder; ancak a2 antagonisti yohimbin tama yak.n derecede bloke eder. Analjezik gucu morfinden 10 kez daha du.uktur. Kronik noropatik a.r.larda kullan.l.r. KARMA ETK.L. (agonist-antagonist) OP.O.DLER Bu gruptaki ilaclar; mu, kappa ve delta reseptorleri uzerine parsiyel agonist ve/veya antagonist etki gosterirler. Parsiyel agonistler morfin benzeri etkiyi tek ba..na verildiklerinde olu.tururlar. Morfin uygulanm.. bireylerde ise, morfinin etkilerini ortadan kald.r.rlar. Bu grup ilaclar, agonist ilaclar kadar guclu analjezik etki yapamazlar. Analjezik etkileri genelde spinal duzeyde olu.ur, morfin gibi supraspinal etkinlik gostermezler. Karma agonist-antagonistlerin opioid reseptorler uzerindeki etkileri .lac Mu Kappa Nalorfin --- PA Nalbufin -- ++ Buprenorfin PA -- Butorfanol PA +++ Pentazosin -/ PA ++ Buprenorfin en guclu; pentazosin en zay.f parsiyel agonisttir. 233 Daha az ofori ve ba..ml.l.k olu.tururlar. Agonist tipteki opioidlere fiziksel ba..ml.l.k kazanm.. bireylere uyguland.klar.nda, t.pk. nalokson gibi yoksunluk sendromu olu.tururlar, ilginc olarak, agonist ilac.n kesilmesi sonucu yoksunlu.a girmi. olan ba..ml.larda ise, t.pk. agonist ilaclar gibi yoksunluk belirtilerini hafifletirler. Daha belirgin sigma reseptor agonist etkinlikleri nedeniyle, yuksek dozda psikomimetik yan etkiler olu.turabilirler. Parsiyel agonist olduklar. icin solunum depresan etkileri yuksek dozlarda daha zay.ft.r. Buprenorfin (TemgesicR), uzun etkilidir. Kitlesine gore analjezik etkisi morfinden 25-40 kez daha gucludur. Preanestezik medikasyon ve postoperatif analjezi icin .M/.V kullan.labilir. Buprenorfine ba.l. solunum depresyonu naloksona direnclidir, (reseptorden ayr.lma h.z. yava. oldu.u icin). Uzun sure buprenorfin uygulananlarda ilac kesildi.inde yoksunluk belirtileri hafif derecede olur. Eroin ba..ml.lar.na hergun verildi.inde, eroin arama davran...n. ve tuketimini azalt.r. Bu nedenle, opioid ba..ml.lar.n.n idame tedavisinde metadon yerine sublingual yoldan kullan.lmaktad.r. Metadondan daha potenttir (60 mg metadon = 6 mg buprenorfin). Butorfanol .M/.V analjezi icin kullan.l.r. Nazal formulasyonu direncli ba.a.r.lar.nda etkili bulunmu.tur. Opioid antagonistler: En yuksek afiniteyi mu reseptorune gosterirler. Mu > delta > kappa > sigma .lac Mu Kappa Delta Nalokson --- -- - Naltrekson --- --- - NaloxonR, NarcanR) Naltrekson (DepadeR) Nalmefen (RevexR) Nalokson ve nalmefen, .V olarak narkotik zehirlenmelerinde kullan.l.rlar. A..zdan kullan.lmazlar. Naloksonun etki suresi 1-2 saat, nalmefenin 8-10 saattir. Solunum depresyonu ilk duzelttikleri bulgulardan biridir. Tedavi veya kontrol program.na al.nacak narkotik analjezik ba..ml.lar.n.n taranmas. icin naloksonla te.his testi yap.labilir. On kolda veya go.uste kaz derisi gorunumu olu.mas. ve di.er yoksunluk belirtilerinin meydana gelmesi ba..ml.l... gosterir. Nalokson, sadece solunum depresyonunu de.il, analjeziyi, komay., miyozisi, konvulsiyonu, G.S etkileri, hipotansiyonu, hiperglisemiyi ve ADH sal.n.m.ndaki art... da antagonize eder. Nalokson ayr.ca septik .oka ba.l. hipotansiyon tedavisinde kullan.l.r. Naltrekson, oral kullan.labilen, etkisi 24-48 saat suren ve opioid, eroin veya alkol ba..ml.lar.n.n idame tedavisinde kullan.lan opioid antagonistidir. Opioid antagonistler, ba..ml.l.k yapmaz, etkilerine tolerans geli.mez. 234 Kanser a.r.s. tedavisi Uc basamakl. tedavi yakla..m.: basamak: Hafif-orta .iddetli a.r.larda ilk once narkotik olmayan analjezikler (aspirin, asetaminofen, naproksen, ibuprofen) kullan.l.r. basamak: A.r. gecmezse zay.f narkotik ilaclarla kombine tedavi (aspirin / asetaminofen + kodein, aspirin / asetaminofen + dekstropropoksifen) edilir. basamak: .lk iki basama.a yan.t vermeyen .iddetli a.r.larda kuvvetli narkotik ilaclar (morfin, metadon, hidromorfon, levorfanol, buprenorfin) verilir. Meperidin, morfine gore daha k.sa etki sureli oldu.u icin kanser a.r.s. gibi kronik a.r.lar.n tedavisinde tercih edilmez. Analjezik ilaclarla yeterli derecede kontrol alt.na al.namayan a.r.larda analjezik ilaclarla birlikte yard.mc. (adjuvan) ilaclar kullan.l.r: .. Antidepresanlar (imipramin, klomipramin, amit-riptilin, fluoksetin) .. Glukokortikoidler (deksametazon, prednizolon) .. Antiepileptikler (karbamazepin, fenitoin, valproik asit) .. Lokal anestezikantiaritmik (flekainid) .. Amfetaminler (dekstroamfetamin, metilfenidat) .. Antihistaminik (hidroksizin) Noroleptikler ve hipnosedatifler, analjezik etkiyi art.rmazlar. 235 ADI Doz(mg) Oral/parenteral Analjezi suresi (sa) Etkinlik Ba..ml.l.k Morfin 10 Du.uk 5-Apr Yuksek Yuksek Hidromorfon 1,5 Du.uk 5-Apr Yuksek Yuksek Oksimorfon 1,5 Du.uk 4-Mar Yuksek Yuksek Metadon 10 Yuksek 6-Apr Yuksek Yuksek Meperidin 60-100 Orta 4-Feb Yuksek Yuksek Fentanil 0,1 Du.uk 1-1,5 Yuksek Yuksek Sufentanil 0,02 Sadece parenteral 1,-1,5 Yuksek Yuksek Alfentanil 0,3 Sadece parenteral 0,25-0,75 Yuksek Yuksek Levorfanol 3-Feb Yuksek 5-Apr Yuksek Yuksek Kodein 30-60 Yuksek 4-Mar Du.uk Orta Oksikodon 4,5 Orta 4-Mar Orta Orta Dihidrokodon 16 Orta 4-Mar Orta Orta Propoksifen 60-120 Sadece oral 5-Apr Cok du.uk Du.uk Pentazosin 30-50 Orta 4-Mar Orta Du.uk Nalbufin 10 Sadece parenteral 6-Mar Yuksek Du.uk Buprenorfin 0,3 Du.uk 8-Apr Yuksek Du.uk Butorfanol 2 Sadece parenteral 4-Mar Yuksek Du.uk 236 SANTRAL S.N.R S.STEM. .ki ana gruba ayr.l.rlar: I) Konvulsiyon Yap.c. .laclar (Analeptikler): Solunum merkezini stimule ederler (analeptik etki). Ayr.ca vazomotor merkez uzerinden kalp-damar sistemini de uyar.rlar. Vagus stimulasyonu (bradikardi) ve bulant.-kusma olu.tururlar. Bu ilaclar.n bir k.sm. solunum depresyonunu duzeltmek amac.yla kullan.l.r. Kafein ve Teofilin (TheodurR) Bu ilaclar metilksantin turevleridir. Etkilerini sinir uclar.ndaki inhibitor adenozin A1 reseptorlerini bloke edip, beynin adenozinerjik inhibitor sisteminin etkinli.ini azaltarak gosterirler. Ayr.ca fosfodiesteraz enzimini de inhibe ederler. Sonucta noronlarda cAMP duzeyini art.r.rlar. Kafein katekolamin sal.n.m.n. art.r.r. Kafein sarkoplazmik retikulumdan kalsiyum sal.n.m.n. da art.r.r. Solunum merkezini guclu bir .ekilde stimule ederler (solunum merkezinin C02'ye olan duyarl.l...n. art.r.rlar). Teofilin ve kafein yenido.anda, solunum depresyonu ve apne tedavilerinde kullan.l.r. Tedavi indeksleri dard.r (konvulsiyon, ta.ikardi ve kardiyak aritmiye neden olurlar). Psikostimulan etki olu.tururlar. Uykusuzluk yap.p yorgunlu.u azalt.rlar. Amfetaminin aksine bellek i.levleri uzerine etkileri yoktur. Kafein analjezik de.ildir ancak beraber uyguland...nda analjezik ilaclar.n G.S'den (vazodilatasyon yaparak) emilimini h.zland.rd... icin a.r. kesici etkinin h.zlanmas.na katk.s. oldu.u du.unulmektedir. Kafein, morfin analjezisini azaltabilir, ayr.ca morfine ba..ml. ki.ilerde yoksunluk sendromuna cok benzeyen bir durum (kuasimorfin cekilme sendromu) olu.turdu.u bulunmu.tur. Kafein yuksek dozda anksiyete olu.turur (anksiyojenik etki). Kahve icme benzodiazepin etkinli.ini du.urur, fenotiazin noroleptiklerin emilimini azalt.r. Bu ilaclar kalbi stimule ederler (pozitif inotrop ve kronotrop etki). Kalpte adenozinin negatif inotropik etkisini antagonize ederler. Kalbin oksijen tuketimini art.r.rlar. Aritmi olu.turabilirler (en fazla teofilin). Periferik damarlar. geni.letmelerine ra.men beyin damarlar.n. kasarlar ve BOS bas.nc.n. du.ururler. Kafein lipolizi stimule eder ve safra asidi salg.lanmas.n. azaltarak LDL duzeyini art.rabilir. Bu ilaclar mide asit salg.s.n. art.r.rlar. Az miktarda diuretik etkileri bulunur (diuretik etkisi en fazla olan teofilindir). Cizgili kaslar.n kas.lmas.n. art.r.rlar. Teofilin bron. duz kaslar.n. geni.letir. Kafein, sitokrom P450 sistemi ile paraksantine metabolize olur. Paraksantin ise, ksantin oksidaz ile metilurik asite donu.turulur (ancak gut ata..na neden olmaz). Fluvoksamin ve klozapin, kafeinin; eritromisin ve kinolonlar teofilinin metabolizmas.n. azalt.rlar. Di.erleri Almitrin dimezilat (VectarionR) arteryel kemoreseptorleri stimule ederek solunum merkezini dolayl. bicimde uyaran bir ilact.r. Kronik obstruktif akci.er hastal...nda hipoksemiyi duzeltmek icin oral yoldan kullan.l.r. Doksapram (DopramR): Amfetamin benzeri dolayl. sempatomimetik etkisi vard.r. Solunum stumulan dozu ile konvulsan dozu aras. geni.tir. Bu nedenle bu grupta oldukca guvenli bir ilact.r (en guvenli analeptik). .ntravenoz infuzyon .eklinde kullan.l.r. Benzodiazepin, alkol ve barbiturat zehirlenmelerinde ve yenido.an apnesinde yararl. bulunmu.tur. 237 Striknin: GlisinA reseptorlerini inhibe eder. Zehirlenmesinde tonik konvulsiyonlar gorulur. Tedavi de.eri yoktur. Kedi ve kopek zehiri olarak kullan.l.r. En guclu konvulsiyon yap.c. ajanlar.n ba..nda gelir. Pentilentetrazol / pikrotoksin / bikukulin: Konvulsiyon yaparlar. Klor kanal.n. kapat.rlar (GABAA blokaj.). Niketamid (CoraminaR) Leptozol Amifenazol II) Psikostimulanlar Amfetamin: Feniletilamin turevidir. Meduller solunum merkezini stimule eder. Psi.ik ba..ml.l.k olu.turur, fiziksel ba..ml.l.k olu.turma potansiyeli daha azd.r. Etkileri dolayl.d.r: Beyinde biyojenik aminlerin (noradrenalin, dopamin ve serotonin) depolar.n. bo.altarak etki gosterir. Periferde ise adrenerjik uclardan noradrenalin sal.nim.n. art.rarak ve geri al.m.n. azaltarak sempatomimetik etki olu.turur. Ayr.ca MAO enzimini zay.f inhibe edici etkisi de bulunur. K.smen, NA geri al.m.n. da bloke eder. Keyif art.r.c.d.r. Psi.ik eksitasyon ve ofori yapar. Mental performans. artt.r.r. Bellek, dikkat ve o.renmeyi art.r.r. Psikoaktif etkileri nedeniyle kullan.m. suistimal edilmektedir. Orne.in; MDA (metilendioksiamfetamin) ve MDMA (metilendioksimetamfetamin, ecstasy). Fiziksel performans. art.r.r (doping). Yorgunluk ve uyku duyumsamay. azalt.r. Solunumu stimule eder. Metilamfetamin (DesoxynR, MethedrineR) ve d-Amfetamin (DexedrineR). Cinsel durtuleri art.r.r. ..tah. ve susama hissini bask.lar. Uykuyu azalt.r, uyan.kl... art.r.r. Agresiviteye neden olur. Amfetamin, hayvanlarda stereotipik hareketlere neden olur. Morfin ve benzeri ilaclar.n analjezik etkinli.ini art.r.r. Periferik etkileri: Bazal metabolizmay. art.r.p, kalbi stimule eder, vazokonstruksiyon olu.turur. Hipertansiyon, ta.ikardi, hipertermi ve hiperglisemi yapar. Nek-rotizan arterite ba.l. serebral ve renal kanamaya neden olabilir. Akut zehirlenmede hiperpireksi, hipertansiyon, ta.ikardi, uykusuzluk, irritabilite, konvulsiyon gorulur. Tedavisi icin: a. Parenteral diazepam ve barbiturat konvulsiyonu durdurur. b. Alfa bloker fentolamin kan bas.nc.n. du.urur ve bundan kaynaklanabilecek komplikasyonlar. onler. c. Klorpromazin ve haloperidol SSS'ndeki eksitan etkileri azalt.r. d. .drar.n asidifikasyonu (amonyum klorur) amfetamin at.l.m.n. art.r.r. Kronik kullan.mda ise .izofrenik ata.. and.ran amfetamin psikozu (paranoid .izofreni) olu.turur. Klinik kullan..lar. Narkolepsi (metilfenidat) Dikkat eksikli.i hastal...: Hiperaktiviteyi azaltarak, o.renmeyi ve dikkati art.r.rlar. Bu amacla kullan.lan amfetamin-benzeri ilac metilfenidatt.r (RitalinR, ConcertaR). Ayn. endikasyonda amfetamin benzeri etkinli.i oldu.una inan.lan antidepresan imipramin de etkili bulunmu.tur. Pirasetam adl. "nootropik" ilac denenmektedir. 238 Amfetamin baz. epilepsi turlerinde (petit mal) ve Parkinson hastalar.nda yard.mc. ilac olarak kullan.labilir. SSS'ni deprese eden ilac zehirlenmelerinde analeptik olarak uygulanabilir. ..tah kesici olarak obezite tedavisinde yard.mc. olarak kullan.labilirler. On iki haftadan uzun sureli kullan.mlarda bu etkilerine kar.. tolerans geli.ir. Mazindol, fenmetrazin (PreludinR) ve art.k kullan.lmayan fenfluramin buyumeyi bozdu.u icin 18 ya..ndan kucuklerde kullan.lmamal.d.r. Amfetamin, beslenme merkezini (lateral hipotalamus) inhibe ederek; Fenfluramin ise serotonin sal.vermek suretiyle doygunluk merkezini (ventromedyal hipotalamus) stimule ederek anoreksijenik etki gosterir. Fenfluramin, bir amfetamin benzeri ilac olan fenterminle kombine olarak (FenphenR) kullan.lm..; ancak valvuler kapak hastal... ve pulmoner hipertansiyon yapmas. nedeniyle kald.r.lm..t.r. Kilo kaybettirici di.er ilaclar: Sibutramin (ReductilR), fenfluraminden farkl. olarak serotonin sal.vermez. Serotonin ve NA geri al.m.n. inhibe eder. Orlistat (XenicalR), SSS etkili bir ilac de.ildir. Pankreastan ince barsa.a sal.nan ve ya.lar.n hidrolizini sa.layan lipaz enzimini inhibe eder. Oral yolla al.nan ya.lar.n yakla..k ucte birinin emilimini onler. Besin al.m.n. art.ranlar Besin al.n.m. azaltanlar Noradrenalin (ƒ¿2) Serotonin ve dopamin Noropeptid-Y Kolesistokinin ve Bombesin Galanin CRH Opioidler .nsulin, glukagon GnRH Noradrenalin (ƒ¿1) Aguti proteini (ƒ¿MSH antagonisti) ƒ¿-MSH Leptin (ya. dokusunda sentezlenen peptid hormon) .LAC BA.IMLILI.I Keyif art.r.c. etkisi olan psikoaktif maddelerin kullan.m. zamanla madde ba..ml.l...na (adiksiyon = tutkunluk) yol acabilir. Periyodik olarak maddeyi alma durtusu ba.ta olmak uzere, ce.itli davran..sal ve di.er reaksiyonlar.n e.lik etti.i psi.ik bazen de ilave fiziksel bulgularla ortaya c.kan t.bbi bir sorundur. Ba..ml.l..a yol acan etkenler: 1. .lac.n peki.tirici (reinforcer) etkisi .. Pozitif peki.tirici: Keyif art.r.c. veya ofori yap.c. etkisi (.V yolla al.mda maksimum duzeye ula..r) psi.ik ba..ml.l.k geli.mesini sa.lar. Bu olayda mezolimbik / mezokortikal dopaminerjik yolaklar rol oynar (dopaminerjik etki art...). .. Negatif peki.tirici: Ba..ml.l.k kazan.lan maddeyi kesmenin keyifte yapaca.. azalma, ba..ml. icin negatif bir durumdur. Maddenin kesilmesi ile yoksunluk sendromu geli.ir. 2. Kullan.c.n.n ki.isel ozellikleri 3. Sosyokulturel etkenler Psi.ik ba..ml.l.k: Pozitif peki.tirici etkiyle olu.an maddeye ozlem, a..r. arama iste.i (kompulsiyon) ile kendini gosteren durumdur. Baz. istisnalar. haric, madde ba..ml.l...n.n vazgecilmez temel kural.n. olu.turur. Eroin, morfin, kokain, sigara guclu psi.ik ba..ml.l.k olu.turabilir. Fiziksel ba..ml.l.k olu.turmam.. ama sadece psi.ik ba..ml.l.k olu.turmu. bir madde kesilince, yoksunluk sendromu olu.maz. Fiziksel ba..ml.l.k: Maddenin vucutta meydana getirdi.i adaptif de.i.meler sonucu (kontradaptasyon) olu.ur. Derecesi de madde kesildi.i zaman meydana gelen yoksunluk sendromunun derecesi ile olculur. 239 Fiziksel ba..ml.l..a neden olan maddelerin bir k.sm.na ba..ml.l.k olcusunde tolerans da geli.ebilir (opioidler, alkol, sedatif-hipnotikler gibi). Psi.ik ba..ml.l.k bireysel farkl.l.k gostermesine ra.men fiziksel ba..ml.l.k de.i.ken de.ildir. K.sa etkili benzodiazepinler (triazolam), solvent ve nalorfin kullan.m. sonras. sadece fiziksel ba..ml.l.k gozlenebilir. Kokainin psi.ik ba..ml.l.k potansiyeli eroine yak.nd.r (kompulsif tip). Ce.itli maddelerin fiziksel ve psi.ik ba..ml.l.k olu.turma potansiyelleri Fiziksel Psi.ik Opioid ++++ ++++ Alkol +++ +++ Barbiturat +++ +++ Benzodiazepin ++ +++ Tutun + +++ Amfetamin + +++ Kokain + ++++ Esrar + ++ LSD 0 ++ Ba..ml.l.k Tipleri 1) Morfin (opioid) tipi ba..ml.l.k: Guclu psi.ik ve fiziksel ba..ml.l.k potansiyeli vard.r. Fiziksel ba..ml.l.k erken ba.lar, bununla birlikte tolerans geli.ir. Kullanma suresi artt.kca gerek fiziksel ba..ml.l...n derecesi, gerekse tolerans.n derecesi paralel olarak artar. 7-10 gunluk opioid kullan.m. sonras. ilac kesildi.inde hafif fakat fark edilir yoksunluk belirtileri ortaya c.kar. En cabuk ve en guclu ba..ml.l.k yapan eroindir. Eroin ba..ml.lar.nda gorulen belli ba.l. medikal problemler: .. Pulmoner enfeksiyon, aspirasyon pnomonisi, pulmoner odem .. Viral hepatitler .. Osteomiyelit (lumbar vertebral) .. Myositis ossifikans .. Hipergammaglobulinemi .. Guillian Barre sendromu, transvers miyelit .. Toksik amblyopi .. Bakteryel endokardit .. Lenfadenit, flebit 2) Alkol tipi ba..ml.l.k: Barbituratlarla aralar.nda capraz ba..ml.l.k potansiyeli vard.r. Psi.ik ba..ml.l.k duzeyi son derece de.i.kenlik gosterir. Fiziksel ba..ml.l.k, al.nan miktarla orant.l. olarak gec ortaya c.kar. Bu nedenle tam bir yoksunluk sendromu tablosu genellikle en az 10 y.l boyunca gunde 100 gr 240 ve daha fazla alkol alan alkoliklerde ortaya c.kar. Di.er ba..ml.l.klardan farkl. olarak siroz gibi organopatolojik sonuclara yol acabilir. 3) Barbiturat tipi ba..ml.l.k K.sa ve orta etkili barbituratlar, benzodiazepinler ve di.er sedatif hipnotiklerle olu.an ba..ml.l.k .eklidir. Uzun etkili olanlar.n ba..ml.l.k potansiyeli du.uktur. Butun bu ilaclar.n ofori yap.c. ve sedatif etkilerine tolerans geli.irken; di.er santral etkilerine ve solunum merkezini deprese edici etkisine kar.. tolerans geli.mez. Guclu fiziksel ba..ml.l.k olu.tururlar. Yoksunluk sendromu s.ras.nda grand mal nobetler gorulebilir. Psi.ik ba..ml.l.k ilac.n turune gore de.i.ir, co.unlukla belirgin derecededir. 4) Amfetamin tipi ba..ml.l.k Oral amfetamin turevleri veya inhale metamfetamin kullan.l.r. Psi.ik ba..ml.l.k on plandad.r. Du.uk duzeyde fiziksel ba..ml.l.k yapar. Fiziksel etkilerine kar.. tolerans geli.ir. Psikotoksik etkisiyle paranoid .izofreniye yol acabilir. Bunun nedeni psikotoksik etkilerine kar.. tolerans geli.memesidir. 5) Kokain tipi ba..ml.l.k Erythroxylon coca adl. bitkinin yapraklar.ndan elde edilir. Pozitif peki.tirici etkisi eroine yak.n derecede olan ve psi.ik ba..ml.l.k potansiyeli cok yuksek olan bir maddedir (kompulsif tip psi.ik ba..ml.l.k). Noroadaptasyona neden olmas.na ra.men genel olarak fiziksel ba..ml.l.k potansiyeli du.uktur. Fiziksel etkilerine kar.. tolerans geli.ir; ancak amfetaminler gibi psikotoksik etkilerine kar.. tolerans geli.mez ve uzun sureli kullan.mda santral etkilerine kar.. duyarl.l.k artmas. (sensitizasyon) geli.ir. Duyarl.l.k artmas.na ters tolerans ad. da verilir. Etkileri kullan.m yoluna gore oldukca de.i.kenlik gosterir. .V al.m.nda ve inhalasyonla baz kokain (crack) al.m.nda k.sa zamanda (8-12 saniye) ofori olu.ur. .ntranazal kullan.m.nda etkiler daha hafiftir ve daha gec ba.lar. Kokain en guclu ofori yapan maddedir. SSS'de mezolimbik ve mezokortikal dopaminerjik noronlarda DA gerial.m.n. bloke eder. Amfetamin gibi agresif davran.. ortaya c.kar.r. Hiperstimulasyon, ofori, kendini guclu hissetme duygusu, gorsel ve i.itsel halusinasyon, paranoid deluzyonlara neden olur. Sempatik stimulasyon nedeniyle hipertansiyon, ta.ikardi, midriazis ve hipertermi olu.turur. Akut al.m.nda libidoyu art.rmas.na ra.men, kronik kullan.m.nda libidoyu azalt.r. Erkeklerde impotans vejinekomasti; kad.nlarda amoneregalaktore ve hiperprolaktinemi yapabilir. Guvenlik aral... dard.r. Koroner yetmezlik, aritmi, pulmoner konjesyon, intrakraniyal kanama ve konvulsiyon yapabilir, intranazal kullan.m.nda septal perforasyon gorulebilir. Gebelerde, 1 .trimesterde abortus, 2. ve 3. trimesterde ablatio plasenta ve erken do.um olu.turabilir. Teratojendir (kistik kortikal lezyon, intestinal atrezi, serebral infarkt, Prune belly sendromu ve IUBG yapabilir). Metaboliti olan benzoylekgonin idrarda 2-5 gun sure ile bulundu.u icin test amacl. kullan.l.r. 6) Khat tipi ba..ml.l.k Catha edulis (Yemen ve Do.u Afrika) bitkisinin filizlerinin ci.nenmesi suretiyle kullan.l.r. Orta duzeyde psi.ik ba..ml.l.k yapar, fiziksel ba..ml.l.k olu.turmaz. icindeki aktif madde alfa-aminopropiofenondur (katinon). Yap.ca ve etki yonunden amfetamine benzer. A..r. konu.ma arzusu (logore) olu.turur. 7) Esrar (marihuana) tipi ba..ml.l.k Hint kenevirinden (Canabis sativa) elde edilir. Esrarda en fazla bulunan kanabinoid, farmakolojik etkilerden sorumlu olan delta-9 tetrahidrokanabinoldur (THC). 241 Lipofiliktir. Psikotrop etkisi: En belirgin ozellik, engellenemeyen gulme durtu.udur. Ba.lang.cta ofori ve stimulasyon daha sonra uyu.ukluk ve sedasyon yapar. Agresiviteyi azalt.r. "Ruyadaym.. hissi" verir. Norolojik etkisi: Kas gev.etici, antikonvulsan, analjezik ve antipiretik etkileri vard.r. Sentetik THC analo.u levonantradol postoperatif ve kanser a.r.s.na kar.. guclu analjezik etkinlik gosterir. KVS etkisi: Ortostatik hipotansiyon ve ta.ikardi yapar. Goze etkisi: Konjunktivada vazodilatasyon (goz k.zarmas.) yapar. Pupil cap.n. de.i.tirmez. Goz ici bas.nc.n. du.urur. G.S etkileri: Guclu antiemetik etkilidir. Dranabinol (MarinolR) ve nabilon antikanser kemoterapotik ilaclara ba.l. direncli kusma tedavisinde kullan.l.r. Endokrin etkiler: Erkekte testesteronu du.urur, libidoyu azalt.r. Kad.nda LH sal.n.m.n. azalt.r, anovulatuvar siklusa yol acar. Ancak afrodizyak etkiler de gosterebilir. ..tah. art.r.r (dronabinol A.DS hastalar.nda i.tah. art.rmak amac.yla kullan.l.r), a..z kurulu.u yapar, hipotermiktir, bronkodilatasyona yol acar. .mmunsupresif etkinli.i vard.r. Yuksek dozda THC, gorme halusinasyonlar.n.n, deluz-yon ve paranoid du.uncenin e.lik etti.i psikotoksik reaksiyona neden olur. Esrar.n guvenlik indeksi geni.tir. Akut intoksikasyon sonucu olum nadirdir. Kronik icicilerde sigara tiryakileri gibi kronik bron.it, skuamoz hucre metaplazisi geli.ebilir. Akci.erin vital kapasitesini azalt.r. Ta.ikardi, ortostatik hipotansiyon ve artm.. karboksihemoglobin nedeniyle angina pectoris ata..n. art.rabilir. Esrar; a..z yolundan (3-4 saatte etkisi ba.lar) veya sigara icinde inhalasyon (20 dakikada etkisi ba.lar) suretiyle al.n.r. De.i.ik derecede psi.ik ba..ml.l.k olu.turur. Fiziksel ba..ml.l.k yapma potansiyeli ve tolerans geli.mesi onemsiz derecededir. Uzun sure ve fazla miktarda kullananlarda geli.ebilir. Kronik kullan.c.larda "amotivasyonal sendrom" gorulur. 8) Halisunojen (LSD) tipi ba..ml.l.k: Bu gruba psikomimetik (psikozu taklit eden) maddeler d. da verilir. Bu gruba giren ba.l.ca ilac turleri .unlard.r: .. LSD (liserjik asit dietilamid) .. Fensiklidin .. Antikolinerjikler (skopolamin, triheksifenidil, benz-tropin, biperiden, orfenadrin) .. Psilosibin, psilosin .. Meskalin .. MDMA (Metilendioksimetamfetamin; ecstasy) .. MDA (Metilendioksiamfetamin) Hafif-orta duzeyde psi.ik ba..ml.l..a yol acarlar. Fiziksel ba..ml.l.k olu.maz (antikolinerjikler haric), ancak tolerans geli.imi s.kt.r. LSD, gorsel halusinasyonlara, du.unme guclu.une, bellek bozuklu.una, zaman alg.s.n.n bozulmas.na, akut panik reaksiyona ve sempatik hiperaktiveye (ta.ikardi, tremor, midriazis) yol acar. Genelde oral kullan.l.r. LSD'nin etkisi gectikten sonra birkac hafta icinde, ilac al.nmad... halde, akut ruhsal bozukluklar kendili.inden k.sa bir sure icin ortaya c.kabilir (flashback). Fensiklidin "melek tozu", glutamat NMDA blokeridir. Tutun ile kar..t.r.larak inhalasyonla ya da oral / .V suistimal edilir. 242 Sistemik lokal anestezik etki nedeniyle vucudun periferinin duyumsanmas.ndan bozuklu.a, disorientasyon, halusinasyon ve akut .izofreni belirtilerine yol acar. intoksikasyonunda, sempatik hiperaktivite (hipertansiyon, ta.ikardi, terleme), vertikal ve horizontal nistagmus gorulur. Ufak dozlarda alkol sarho.lu.unu taklit eder. Di.er SSS stimulanlar. (kokain, eroin, esrar ve amfetamin) a..z kurulu.u yaparken, fensiklidin salivasyon art...na neden olur. Toksikasyon tedavisinde nazogastrik aspirasyon, idrar asidifikasyonu, diazepam ve noroleptik uygulan.r. 9) Tutun tipi ba..ml.l.k Nikotin, Nicotiana tabacum (tutun) bitkisinin yapraklar.nda bulunan ve guclu psi.ik ba..ml.l.k yapan bir maddedirr. Kismi tolerans ve hafif fiziksel ba..ml.l..a yol acar. .ntoksikasyonu nadirdir. 10) Ucucu solvent tipi ba..ml.l.k Benzin, LPG, toluen, benzol, tiner, karbon tetraklorur gibi ucucu solventler alkol sarho.lu.una benzer klinik belirtilere neden olurlar. Genellikle fiziksel ya da psi.ik ba..ml.l..a yol acmazlar. Ancak baz. kimselerde fiziksel ba..ml.l..a ba.l. yoksunluk sendromu bildirilmi.tir. Toluen, serebeller ataksi; benzol aplastik anemi ve losemi; ketonlar pulmoner hipertansiyon; florlu hidrokarbonlar kardiak aritmi; amil nitrit immunsupresyon yapabilir. Suistimal edilen maddelerin olu.turduklar. toksik etkiler ve yoksunluk belirtileri .LAC A.IRI DOZ YOKSUNLUK Amfetamin Metilfenidat Kokain Ajitasyon, hipertansiyon, ta.ikardi, deluzyon, halusinasyon, hipertermi, konvulsiyon, olum Apati, irritabilite, uzam.. uyku zaman., desorientasyon, depresyon Barbiturat Benzodiazepin Etanol Sarho. davran.., konu.man.n bozulmas., midriyazis, zay.f ve h.zl. nab.z, solunum yuzeyelle.mesi, koma, olum Anksiyete, uykusuzluk, deliryum, tremor, konvulsiyon, koma Eroin Di.er opioidler Miyozis, so.uk ve .slak deri, bulant., sersemlik, solunum depresyonu, koma, olum Bulant., titreme, terleme, kramp, lakrimasyon, rinore, esneme, hiperpne, tremor Suistimal edilen maddelerin kategorisi GRUP KR.TERLER ORNEKLER I Medikal kullan.m yok Yuksek ba..ml.l.k Eroin, LSD, meskalin, fensiklidin, MDMA Medikal kullan.m var. Guclu opioid agonistler, II Yuksek ba..ml.l.k kokain, k.sa etkili barbituratlar, amfetamin, kanabinoidler Medikal kullan.m var. III Orta riskte ba..ml.l.k Orta etkili opioidler (kodein), tiyopental IV Medikal kullan.m var. Du.uk ba..ml.l.k Benzodiazepin, kloral hidrat, meprobomat, zay.f opioid i tl 243 KARD.YOVASKULER S.STEM FARMAKOLOJ.S. KALP YETMEZL... TEDAV.S.NDE KULLANILAN .LACLAR Konjestif kalp yetmezli.i (KKY) kalbin, dokulara ihtiyac. olan oksijen ve di.er maddelerden zengin kan. pompalayamamas. durumudur. Dokularda kan ak.m. azalmas. yan. s.ra akci.er veya sistemik dola..mda konjesyon da olu.ur. Esas olarak sol ventrikulun bazen de sa. ventrikulun pompalama yetene.i bozulmu.tur. KKY, koroner arter hastal..., hipertansiyon gibi kadriyovaskuler hastal.klar veya diyabet gibi metabolik hastal.klar.n komplikasyonu olarak ortaya c.kan bir klinik sendromdur. .leri ya.larda s.k gorulur. KKY, miyokard i.lev bozuklu.u, efora kar.. tolerans.n azalmas., ventrikuler aritmilere kar.. duyarl.l...n artmas. ve omrun k.salmas.yla giden bir klinik durumdur. KKY fizyopatolojik olarak uce ayr.labilir: i- sol ventrikul sistolik i.lev bozuklu.u ii- sol ventrikul diyastolik i.lev bozuklu.u iii- sol ventrikul i.levinin normal oldu.u halde geli.en KKY (mitral ve aortik regurjitasyon, mitral stenoz, hipertiroidi, AV fistul, sepsis beriberi vs) KKY tedavisinde kullan.lan ilaclar.n bu uc tur uzerine etkileri farkl.d.r. Orne.in kalp glikozidleri sistolik i.lev bozuklu.una ba.l. KKY'ni etkin bir .ekilde tedavi ederken di.er iki turde terapotik etkinli.i yoktur. KKY'ne neden olan durumlar ba.lang.ctan itibaren ventrikulun diyastol sonu bas.nc.nda artma yaparlar. Ventrikul bu durumu hipertrofiye u.rayarak kompanse etmeye cal...r. Daha ileri donemlerde ise artan diyastol sonu bas.nc. ventrikulun hipertrofi sayesinde art.rmaya cal..t... ejeksiyon gucu taraf.ndan kar..lanamaz hale gelir ve kalp dekompanzasyona girer. Kalp dekompanasyona girdi.inde sistol sonunda kan.n tamam.n. pompalayamaz ve bir miktar kan reziduel olarak ventrikulde kal.r. Boylece kalbin debisi du.meye ba.lar ve pompalanamayan kan kalbin gerisinde birikerek once pulmoner sonra da sistemik konjesyonu olu.turur. Kalp yetmezli.i geli.irken vucudun bu duruma bir yan.t. olarak baz. sistemler devreye sokulur. Bunlardan birisi sempatoadrenal sistemdir. Bu sistem damarlarda tonusu, kalpte de h.z. art.rarak yetmezli.e girmi. olan kalbin verimini daha da du.urur. Devreye giren bir ba.ka sistem de renin-anjiyotensin-aldosteron sistemidir. Kalp debisinin ve bobrek kan ak.m.n.n azalmas.na ba.l. olarak devreye giren bu sistemin etkisiyle su ve tuz tutulumu ve buna ba.l. olarak da hipervolemi geli.ir. Hipervolemi dola.an kan hacmini art.rd... icin kalbin yetmezli.ini daha da art.r.r. Diyastolik i.lev bozuklu.unda ise ventrikulun diyastolik uyuncunda bir azalma vard.r. Ventrikul diyastol s.ras.nda geni.leyemez ve yeteri kadar kanla dolamaz. Bu duruma neden olan patolojiler ise akut miyokard infarktusu (M.), gecirilmi. M., kardiyak fibrozis, hipertansiyonda geli.en kompanzatuvar miyokard hipertrofisi ve konstriktif perikardit gibi durumlard.r. Sistolik i.lev bozuklu.unun tersine ventriku'lu'n sistol yetene.inde azalma yoktur. Bu duruma diyastolik kalp yetmezli.i de denir. Sistolik yetmezli.in tedavisinde kullan.lan kalp glikozidleri ve sadece arterlerde dilatasyon olu.turan ilaclar diyastolik kalp yetmezli.inde yarars.z hatta kontrendikedirler. Diyastolik yetmezlikte sodyum nitroprusid, nitratlar, kalsiyum kanal blokerleri ve ACE inhibitorleri kullan.labilir. Beta adrenerjik reseptor blokerleri de diyastolik yetmezlikte yararl.d.rlar. 244 .ekil 6.1 Kalp yetmezli.inde kompansasyon mekanizmalar. ve yetmezli.in art.mas. Tablo 6.1 Konjestif kalp yetmezli.i tedavisinde kullan.lan ilaclar 1-Kalp glikozidleri: Digoksin, Digitoksin, Uvabain, Sedilanid. 2-Beta adrenerjik agonistler: Dopamin, Dobutamin. 3- fosfodiesteraz (tip III) inhibitorleri: Amrinon, Milrinon, Flosekuinan, Enoksimon, imazodan 4- ACE inhibitorleri: Kaptopril, Enalapril, vs. 5- Vazodilatatorler: Nitroprusid, Prazosin 6- Diuretikler: K.vr.m Diuretikleri (Furosemid), Tiyazidler. I - Kalp Glikozidleri Dijitalis purpurea ve Dijitalis lanata (erguvani ve beyaz yuksuk otu) adl. bitkilerden elde edilen prekursorlerin i.lenmesi sonucunda t.pta kullan.lan kalp glikozidleri elde edilirler. Bunlar; digoksin (DigoxinR, NatigoxinR) (digitoksin (DigitoxinR, DigimerckR), uvabain ve sedilaniddir 245 (sedilanid emilim sonras. vucutta digoksine donu.erek etki gosterir). Farmakolojik Etkileri . Pozitif inotropik etki: Miyokard.n oksijen tuketimini fazlaca art.rmadan kontraktilitesini art.r.rlar. Kalbin yapt... i. ile bu i.i yaparken tuketti.i oksijen miktar. aras.ndaki orana kalbin verimi denir. Kalp glikozidleri kalbin verimini yukseltirler. Kalp verimi = kalbin yapt... i. / tuketilen 02 Kalp glikozidleri, sistolik i.lev bozuklu.una ba.l. kalp yetmezli.inde: a. Kalp at.. hacmini ve debisini art.r.r. b. Yetersizlikte artm.. olan diyastolik hacmi azalt.r. c. Sistol sonunda ventrikulde kalan reziduel kan hacmini azalt.r boylece at.m hacmini art.r.r. d. Sistolu k.salt.p, diyastol suresini uzat.r, ventrikul diyastol s.ras.nda dolmak icin daha fazla zaman bulur. e. Artm.. kalp debisi ile birlikte bobrek kan ak.m. ve glomeruler filtrasyon h.z.n. (GFR) artar, reninanjiyotensin- aldosteron sistemi bask.lan.r, tubullerden Na+ geri emilimi azal.r ve odem ortadan kalkar. . Dijitaller, miyokard hucrelerinin membran.nda bulunan Na+-K+-ATPaz pompas.n. geri donu.umlu olarak inhibe ederek hucre ici serbest Na+duzeyini art.r.rlar. Na+-K+ pompas. 3 Na+ iyonunu hucre d...na atarken 2 K+ iyonunu hucre icine al.r (Bak.n.z .ekil 6.2). .ekil 6.2 Hucre zar.nda bulunan sodyum-potasyum-ATPaz pompas. ve i.levi Dijitaller taraf.ndan hucre icinde miktar. art.r.lan Na+, ba.ka bir pompa ile hucre d...na c.kar.l.r. Bu pompan.n ad. Na+-Ca++ de.i.-toku.udur (bu pompa normalde 3 Na+ iyonunu hucre icine al.rken buna kar..l.k 1 Ca++ iyonunu da hucre d...na ta..r). Glikozidler taraf.ndan Na+ pompas.n.n inhibisyonu sonucu hucre ici Na+ duzeyinin yukselmesi, Na+-Ca++ de.i.toku. pompas.n. ters yonde cal..maya zorlar. Sonuc olarak dijitaller dolayl. yoldan Ca"4-1" iyonunun de.i. toku. suretiyle hucre icine giri.ini art.r.r. Hucre icinde artan Ca++, yava. Ca++ kanallar.n. da aktive ederek hucre icine daha fazla miktarda Ca++ girmesini sa.lar. Ayr.ca sarkoplazmik retikulumdan Ca++ sal.verilmesi de artar. Hucre icinde Ca++ miktar.n.n artmas.yla pH du.er (H+ artar) ve Na+-H+ de.i.toku.u devreye girer. Bu son mekanizmayla hucre icinde artan Na+ iyonu yukar.daki Na+-Ca++ de.i.-toku.u ile azalt.lmaya cal...l.r ve Ca++ miktar. daha da art.r.lm.. olur. Sonucta dijitallerin etkisiyle hucre icinde Na+ ve Ca++ iyonlar.n.n miktar. artar. . Negatif kronotropik etki: Du.uk dozlarda SSS'nde vagal cekirde.i aktive ederek, SA du.umu dolayl. yoldan inhibe eder ve bradikardi olu.tururlar (bu etkileri vagus arac.l. oldu.u icin atropin taraf.ndan bloke edilebilir). Daha yuksek dozlarda ise SA du.umu do.rudan deprese ederler ve c.kan impuls say.s.n. azalt.rlar (bu etkileri atropin taraf.ndan bloke 246 edilemez). . Negatif dromotropik etki Dijitaller atriyumdan ventrikullere do.ru olan iletimi de yava.lat.rlar. Bunun sonucu olarak EKG' de P-R suresi uzar. Yuksek dozlarda hem SA hem de AV du.um uzerinde tam bir blok olu.tururlar. . Eksitabilite uzerine etkileri Du.uk dozlarda kalbin eksitabilitesini art.r.rlar. Yuksek dozlarda ise azalt.rlar. Na+-K+ATPaz pompas.n.n inhibisyonu sonucu hucre icinde K+ miktar.n.n azalmas.na ba.l. olarak hucrelerin depolarize edilebilirli.i azal.r. Bunun bir sonucu olarak da ektopik odaklar etkinlik kazan.r ve aritmiler ortaya c.kar. Ventrikuler ekstra sistollerinin ortaya c.kmas. dijital intoksikasyonunun ilk belirtilerindendir. Dijital toksisitesinde gorulen aritmiler: .. AV kav.ak ritmi .. Premature ventrikuler depolarizasyon .. Bigemine ritim .. II. Derece AV blok .. Ventrikuler ta.ikardi .. Ventrikuler fibrilasyon . EKG uzerine etkileri EKG de dijitallere en duyarl. bolge ST segmenti ve T dalgas.d.r. ST segmentinde QRS'in tersine olacak .ekilde elevasyon veya depresyon olu.turur. T dalgas.n. bas.kla.t.r.r, izoelektrik hatta ceker veya tersine cevirir. Repolarizasyonun k.salmas.na ba.l. olarak QT aral... k.sal.r fakat QRS kompleksinin toplam suresi de.i.mez. PR aral... doza ba.l. olarak uzar. .ekil 6.3 Kalp glikozidlerinin EKG uzerindeki etkileri. Dijitalin du.uk dozlar.yla olu.an bu etki atropinle ortadan kald.r.labilirken, yuksek dozlarda direkt olarak etki ettikleri icin atropin ile ortadan kald.r.lamaz. Tablo 6.2 Dijitallerin ileti ve EKG uzerindeki etkileri OZELL.K Atriyum Miyokard. AV Du.um Pukinje ve Ventrikul Miyokard. Mutlak refrakter periyod « ª « .leti h.z. ª « 0 Otomatisite ª ª ª Aritmi oncesi EKG 0 ª PR aral... « QT aral... T inversiyon ST deprese. Aritmi s.ras.nda EKG Atrial ta.ikardi, fibrilasyon AV nodal ta.ikardi, AV blok Prematur ventrikuler ve bigemine vurular, vent. ta.ikardi, fibrilasyon . Kalp d... yap.lara etkileri: Bobrekte proksimal tubul hucrelerindeki Na+-K+ATPaz pompas.n. inhibe ederek 247 do.rudan natriuretik ve debiyi art.rarak bobrek kan ak.m.n. art.rd.klar. icin de dolayl. diuretik etki gosterirler. Damar duz kaslar.nda da hucre ici Ca++ miktar.n. art.rd.klar. icin periferik vazokonstriksiyon olu.tururlar (aardyuk art...) ve kan bas.nc.n. bir miktar art.rabilirler. Vucut genelinde duz kaslar. kasarlar ancak bu etkileri kullan.lan dozlar.nda belirgin de.ildir. SSS'nde de Na+-K+ATPaz inhibisyonuna ba.l. olarak noronlar.n spontan aktivitelerini art.r.r. Kemoreseptor bolgesinin (CTZ) uyar.lmas.na ba.l. i.tahs.zl.k, bulant. ve kusma yapabilirler. Dezoryantasyon, halusinasyon ve konvulsiyon nadir gorulen SSS stimulasyonu bulgular.d.r. Kimyasal yap.lar.nda steroid halkas. bulundu.u icin uzun sureli kulln.mlar.nda yan etki olarak erkeklerde jinekomasti yapabilirler. . Farmakokinetikleri: Lipofilikli.i fazla olan digitoksin oral yoldan al.nd...nda tama yak.n absorbe edilir (%90- 100). Digoksin oral yoldan %75 emilir. .ekil 6.4 Digoksinin kimyasal yap.s. (3 adet glukoz icermektedir). Cizgili kas dokusuna olan afiniteleri nedeniyle .M injeksiyonlar.ndan sonra sistemik dola..ma gecmeleri duzensiz oldu.u icin bu yolla kullan.lmazlar, parenteral uygulamalar. sadece .V yolla yap.l.r. Ya.da cozunurlu.u du.uk olan uvabain oral yoldan uyguland...nda G.S'den %1 emildi.i icin oral de.il sadece .V verilir. Adsorban etkili antiasidler, (Mg+ ve A+ bile.ikleri) metoklopramid, kolestiramin ve neomisin gibi ilaclar digoksinin G.S'den emilimini azalt.rlar (biyoyararlan.m. «). Ya.da cozunurlu.u fazla olan digitoksinin plazma albuminine ba.lanma oran. da fazlad.r (%90). Digoksin plazma proteinlerine %20-40 oran.nda ba.lan.rken, uvabain cok du.uk oranlarda ba.lan.r. Tum glikozidler kalp ve iskelet kaslar.nda toplan.p, birikirler. Miyokarddaki miktarlar. plazmaya gore 80-100 kat daha yuksektir, iskelet kaslar.nda miyokarda oranla daha du.uk konsantrasyonlarda bulunmalar.na ra.men iskelet kas kitlesinin buyuklu.u nedeniyle glikozidlerin vucuttaki en buyuk k.sm. bu dokuda bulunur. Glikozidler ayr.ca karaci.er, bobrekler ve beyinde de di.er dokulara oranla daha fazla miktarda tutulurlar. 248 Tablo 6.3 Dijitallerin farmakok.netik ozellikleri Farmakokinetik ozellik Uvabain Digoksin Digitoksin Etkinin ba.lama suresi 5-10 dak 5-30 dk 1-2 saat Etkinin maksimuma eri.me suresi tmax 1.5 saat 1.5-3 saat 6-12 saat Oral biyoyararlan.m <%1 %60-80 %90-100 Plazma yar. omru (t1/2) 20 saat 36-40 saat 170 saat Esas eliminasyon organ. Bobrek Bobrek Karaci.er *(EHS) Proteine ba.lanma <%1 % 20-40 > % 90 *EHS: enterohepatik dongu . Digitoksin karaci.erde glukuronik asitle konjuge edilerek (faz-ll) metabolize edilir. Safrayla at.lan digitoksinglukuronat barsak bakterilerinin ƒÀ-glukuronidaz enzimleri arac.l...yla kopart.larak yeniden aktif digitoksine donu.ur. Digitoksin %25'i yeniden emilerek sistemik dola..ma gecer (enterohepatik siklusa girer). Bu nedenle de ilac etkisi di.er dijitallere k.yasla cok uzun surer. Digitoksin intoksikasyonunda kolestiramin ve aktif komur gibi ilac. barsaklarda ba.layarak at.l.m.n. art.ran ilaclar verilir. Fenobarbital, fenitoin ve rifampin karaci.erde mikrozomal enzim induksiyonu yaparak digitoksin eliminasyonunu art.r.rlar. Bobrek yetmezli.inde digitoksin eliminasyonu de.i.mez. . Digoksinin %80'i de.i.meden bobreklerden at.l.r, %20'si karaci.erde metabolize edilir. Bobrek yetmezli.i olan hastalarda doz ayarlamas. gerektirirken karaci.er yetmezli.i olanlarda plazma yar.lanma omru ve toplam klirensi onemli olculerde de.i.mez. . Hipopotasemi, iskelet kaslar.n.n ve daha az oranda olmak uzere miyokard.n dijital ba.lama kapasitesini azalt.r ve plazma dijital duzeyini art.r.r. Hastada hipopotasemi varsa dijital intoksikasyonu cok du.uk plazma dijital konsantrasyonlar.nda dahi ortaya c.kar. . Hipomagnezemi de aynen hipopotasemi gibi dijital toksisite ihtimalini art.r.r. Hiperkalsemi ise dijitale duyarl.l... art.r.r. . Farmakolojik etkilerinin derecesi plazma dijital duzeyleriyle yak.ndan ilgili de.ildir. .V uygulanmalar. s.ras.nda bile etkinin ortaya c.kmas. icin latent bir sure gereklidir. . Dijitaller terapotik indeksi du.uk olan ilaclard.r. Toksik/terapotik konsantrasyonlar.n.n oran. 1.5-2 kadard.r. Yani, plazma digoksin duzeyi 1 ng/ml olan bir hastada ilac duzeyinin 3 ng/ml'ye c.kmas. toksik belirtileri de beraberinde getirir. Tedavide kullan.mlar. . Du.uk debili kalp yetmezli.i (sistolik yetmezlik) . Atriyum flatteri ve fibrilasyonu . PAT ve AV nodal ta.ikardi Yan etkileri .. Her turlu ritim bozuklu.u (en s.k ventrikuler bigemine vurular) .. Olum nedeni genellikle ventrikuler ta.ikardi ve ventrikuler fibrilasyondur. 249 .. Cocuklarda ise ya.l.lar.n tersine ventrikuler de.il atriyal aritmiler gozlenir. .. CTZ'yi uyararak bulant., kusma, i.tahs.zl.k .. Gorme bozukluklar. (gormenin netli.i azal.r, koyu renkli cisimlerin etraf.nda beyaz halka gorulur, sar. ve ye.il diskromatopsi olur) .. Norolojik belirtiler: Konfuzyon, deliryum, halusinasyonlar, nadiren konvulsiyonlar gorulur. .. Erkeklerde jinekomasti, kad.nlarda meme bezlerinde buyume gorulur. .. Ciltte urtiker ve di.er dokuntuler, eozinofili, trombositopeni ve di.er alerjik reaksiyonlar seyrek olarak gorulebilir. Kontrendikasyonlar. .. ve 3. derece kalp bloklar. .. Hipertrofik obstruktif kardiyomiyopati .. Wolf-Parkinson-White sendromu Nispi Kontrendikasyonlar. .. Hasta sinus sendromu .. Akut miyokarditler .. Hipoksi ile karakterize ilerlemi. kronik akci.er hastal.klar. .lac Etkile.meleri .. Hipopotasemi yapan ilaclarla dijital zehirlenmesi kolayca geli.ebilir: Amfoterisin B, tiyazid turevleri, furosemid, etakrinik asid, glukokortikoidler, .V glukoz enjeksiyonu ve -agonistler. .. Ayr.ca hipopotasemi yapan di.er durumlar: ishal, kusma, laksatiflerle olu.turulan ishal. .. Digoksini iskelet kaslar.ndaki ba.lanma yerinden cozerek plazma duzeyini yukseltenler: Kinidin, verapamil, amiodaron. .. Bobrekten digoksin at.l.m.n. azaltanlar: Kinidin, verapamil, amiodaron ve propafenon. .. Tiroksin, digoksinin renal klirensini art.r.r. Siklosporin ise azalt.r. .. Barsak bakterileri dijitalleri inaktive etti.i icin antibiyotik kullan.m.na ba.l. olarak dijitallerin biyoyaralan.m. ve toksisitesi artabilir. Ayr.ca laksatifler (kaolin, pektin, magnezyum ve aluminyum) kolestiramin, neomisin, kepek, seluloz barsaktan emilimi azalt.r. Eritromisin, tetrasiklin ve omeprazol barsaktan emilimini % 40-100 oran.nda art.rabilir. Akut dijital intoksikasyonu tedavisi .lk once ilac kesilir (.V infuzyon ise). Serum K+ olculur, du.ukse KCI (.V yoldan yava. infuzyonla) verilir. Potasyumun h.zl. verilmesi kardiyak arreste neden olur. Bu nedenle hasta ayn. zamanda monitorize edilmeli ve yak.ndan takip edilmelidir. Antiaritmik olarak lidokain (.V) veya fenitoin uygulan.r. Kolestiramin veya aktif komur (digitoksinin enterohepatik siklusunu engellemek icin). Digoksine kar.. antikor: Fab segmentleri (en etkili tedavi). 80 mg antikor 1 mg dijitalin etkisini notralize eder (kimyasal antagonizma). Digoksin antikoru (DigibindR), digitoksinin etkisini de notralize edebilir. II- Kalp Yetmezli.inin Vazodilator Tedavisi: .. Digoksinden farkl. olarak akut kalp yetmezli.inin tedavisinde de yararl.d.rlar. .. Hepsi az veya cok arteriyoler dilatasyon yaparlar. Periferik direnci (TPR) du.ururler, ardyuku (afterload) azalt.rlar. .. Baz.lar.n.n (sodyum-nitroprusid, alfa-adrenerjik blokerler ve organik nitratlar) venuller uzerine de dilator 250 etkisi vard.r ve onyuku (preload) azalt.rlar. .. TPR'. du.urdukleri icin kalbin sistolde yenmesi gereken gucu azalt.rlar ve kalp debisini art.r.rlar. .. Kardiyomiyopati, koroner kalp hastal..., kapak hastal.klar. ve hipertansiyona ba.l. olarak geli.en konjestif kalp yetmezli.i tedavisinde de kullan.labilirler. .. Konjestif kalp yetmezli.inin tedavisinde tek ya da kombine .ekilde kullan.l.rlar. .. Akut yetmezlikte .V, kronik yetmezlikte ise oral yoldan veya yama (transdermal terapotik sistem -TTS) .eklinde kullan.l.rlar. .. Ardyuk (afterload) azaltanlar Hidralazin, nifedipin ve fentolamin .. Onyuku (preload) azaltanlar .zosorbit dinitrat, nitrogliserin .. Hem onyuku hem de ardyuku azaltanlar Prazosin, sodyum nitroprusid, ACE inhibitorleri, AT reseptor blokerleri ve di.erlerinin kombinasyonlar.. .. Pozitif inotrop ve vazodilator olanlar: Dopamin, dobutamin, salbutamol, prenalterol III - Diuretikler Hipervolemiyi duzeltip kalbin onyukunu azalt.rlar ve bu etkileriyle vaskuler konjesyonu ve dispneyi duzeltirler. Ba.lang.c tedavisinde tiyazidler tercih edilir, ancak hipopotasemi olu.mamas. icin potasyum tutucu bir diuretikle (amilorid, spironolakton, vd) kombine edilerek verilir. A..r konjestif kalp yetmezli.inde furosemid gibi k.vr.m diuretikleri uygulan.r. Hem tiyazidlerin hem de k.vr.m diuretiklerinin ayr.ca vazodilator etkileri de vard.r. IV - ACE inhibitorleri ACE inhibitorleri (kaptopril, enalapril vd) kronik konjestif kalp yetmezli.i s.ras.nda ortaya c.kan reninanjiyotensin- aldosteron sisteminin (RAAS) a..r. aktivitesini azaltarak kalbin hem ardyukunu, hem dolma bas.nc.n. hem de onyukunu azalt.rlar. Kalp debisini ve at.m hacmini orta derecede art.r.rlar, dolayl. diuretik ve natriuretik etki de gosterirler. Egzersize tolerans. art.r.rlar. Kompleks ventrikuler aritmilerin ortaya c.kma s.kl...n. azalt.rlar. Miyokard ve arteriyol ceperinde hipertansiyon ve konjestif kalp yetmezli.inde olu.an kardiyak hipertrofiyi (remodelling) duzeltebilirler. Bu etkileri nedeniyle kalp yetmezli.inin ilerlemesini (progresyonu) onlerler. Yap.lan baz. cal..malarda miyokard infarktusu sonras. ACE inhibitorlerinin kullan.lmas.yla kalp yetmezli.i ve ikinci kalp krizi s.kl...n.n azald... bulunmu.tur. Anjiyotensin-ll reseptor blokerleri de KKY tedavisinde kullan.labilir (losartan, valsartan, vd). V - Dijital d... inotropik ilaclar i- Fosfodiesteraz (tip-lll) inhibitorleri Aminofilin, Amrinon, Milrinon, .mazodan, Flosekuinan ve Enoksimon. Dijitaller gibi, oksijen tuketimini fazla art.rmadan kalbin verimini art.rabilirler. Tip-lll fosfodiesteraz inhibisyonu yaparak hucre icinde cAMP y.k.m.n. azalt.p duzeyini yukseltirler. cAMP, protein kinaz. aktive ederek hucre ici Ca++ duzeyini art.r.r. Guclu pozitif inotropik etkileri vard.r. Dijitalle beraber verildi.inde dijitalin pozitif inotrop etkisini art.r.rlar. Dijitalden fakl. olarak, damardaki etkisiyle (cAMP ª) duz kas. gev.etir ve kan bas.nc.n. du.urebilir (ardyuk «). 251 Konjestif kalp yetmezli.inde egzersize tolerans. art.r.rlar. Beta blokerlerin yapt... kardiyak deresyonu tersine cevirebilirler. Dijitaller gibi aritmi olu.turabilirler. Trombositopeni, G.S bozukluklar., hepatotoksisite gibi yan etkileri vard.r. Akut kalp yetmezliklerinde etkilidirler, kronik konjestif kalp yetmezli.inde kullan.lmalar. onerilmez cunku yap.lan cal..malarda hastalar.n omrunu k.saltt... ve mortaliteyi art.rd... gosterilmi.tir. ii- Beta agonistler: Dobutamin (DobutrexR): Miyokarddaki ƒÀ1 reseptorlerini selektif olarak aktive eder. Ozellikle akut konjestif kalp yetmezli.inin tedavisinde .V infuzyon .eklinde kullan.l.r (t-1/2=2,5 dakika). Ta.ikardi, aritmi, ba. a.r.s. ve tremor gibi yan etkiler gorulebilir. Sodyum-nitroprusid ile birlikte kombine olarak da kullan.labilir. A..r KKY'de de kullan.labilir. Dopamin (GiludopR): Dopamin ve dobutamin akut kalp yetmezli.i durumlar.nda k.sa sureli kalp stimulasyon amac.yla kullan.l.rlar. Dopaminin etkileri doza ba..ml. olarak de.i.ir. Du.uk dozlar.nda (<2 data-blogger-escaped--="" data-blogger-escaped-..="" data-blogger-escaped-.="" data-blogger-escaped-.diopatik="" data-blogger-escaped-.drar.n="" data-blogger-escaped-.ekeri="" data-blogger-escaped-.ekil="" data-blogger-escaped-.ekilde="" data-blogger-escaped-.iddette="" data-blogger-escaped-.lac="" data-blogger-escaped-.laca="" data-blogger-escaped-.laclar.n="" data-blogger-escaped-.laclar="" data-blogger-escaped-.lk="" data-blogger-escaped-.ndapamid="" data-blogger-escaped-.nh.b.torler.:="" data-blogger-escaped-.ntrinsik="" data-blogger-escaped-.sa="" data-blogger-escaped-.stirahat="" data-blogger-escaped-.u="" data-blogger-escaped-.v="" data-blogger-escaped-.zosorbitol="" data-blogger-escaped-.zotonik="" data-blogger-escaped-0.7="" data-blogger-escaped-1-2="" data-blogger-escaped-1-="" data-blogger-escaped-1.75="" data-blogger-escaped-1.="" data-blogger-escaped-10="" data-blogger-escaped-120-130="" data-blogger-escaped-15-20="" data-blogger-escaped-15-25="" data-blogger-escaped-180="" data-blogger-escaped-18="" data-blogger-escaped-2-3="" data-blogger-escaped-2-4="" data-blogger-escaped-2-="" data-blogger-escaped-2-adrenerj.k="" data-blogger-escaped-2.1="" data-blogger-escaped-2.="" data-blogger-escaped-20-70="" data-blogger-escaped-20="" data-blogger-escaped-24="" data-blogger-escaped-25-30="" data-blogger-escaped-252="" data-blogger-escaped-253="" data-blogger-escaped-254="" data-blogger-escaped-255="" data-blogger-escaped-256="" data-blogger-escaped-257="" data-blogger-escaped-258="" data-blogger-escaped-259="" data-blogger-escaped-25="" data-blogger-escaped-260="" data-blogger-escaped-261="" data-blogger-escaped-262="" data-blogger-escaped-2="" data-blogger-escaped-3-4="" data-blogger-escaped-3-5="" data-blogger-escaped-3-="" data-blogger-escaped-3-t.yaz.d="" data-blogger-escaped-3.65="" data-blogger-escaped-3.="" data-blogger-escaped-35="" data-blogger-escaped-4-6="" data-blogger-escaped-4-="" data-blogger-escaped-4.="" data-blogger-escaped-40-50="" data-blogger-escaped-40="" data-blogger-escaped-4="" data-blogger-escaped-5-6="" data-blogger-escaped-5-="" data-blogger-escaped-5-ht2="" data-blogger-escaped-5.="" data-blogger-escaped-50-60="" data-blogger-escaped-50="" data-blogger-escaped-5="" data-blogger-escaped-6-="" data-blogger-escaped-6.4="" data-blogger-escaped-6.5="" data-blogger-escaped-6.6="" data-blogger-escaped-6.7="" data-blogger-escaped-6.="" data-blogger-escaped-60-70="" data-blogger-escaped-60="" data-blogger-escaped-6="" data-blogger-escaped-7-="" data-blogger-escaped-7.="" data-blogger-escaped-75="" data-blogger-escaped-8.="" data-blogger-escaped-85="" data-blogger-escaped-9.="" data-blogger-escaped-a-="" data-blogger-escaped-a..r.="" data-blogger-escaped-a..r="" data-blogger-escaped-a.="" data-blogger-escaped-a.a..daki="" data-blogger-escaped-a.a..dakilerden="" data-blogger-escaped-a="" data-blogger-escaped-absans="" data-blogger-escaped-absorbe="" data-blogger-escaped-ac.k="" data-blogger-escaped-ac.l.="" data-blogger-escaped-acarlar.="" data-blogger-escaped-ace="" data-blogger-escaped-acil="" data-blogger-escaped-adezyon="" data-blogger-escaped-adh="" data-blogger-escaped-adl.="" data-blogger-escaped-adland.r.lan="" data-blogger-escaped-adrenerjik="" data-blogger-escaped-aferent="" data-blogger-escaped-agonist="" data-blogger-escaped-agonisti="" data-blogger-escaped-agonistik="" data-blogger-escaped-agranulositoz="" data-blogger-escaped-agregasyon="" data-blogger-escaped-agregasyonunu="" data-blogger-escaped-ak.m.n.="" data-blogger-escaped-ak="" data-blogger-escaped-akci.er="" data-blogger-escaped-aksine="" data-blogger-escaped-aktif="" data-blogger-escaped-aktivite="" data-blogger-escaped-aktivitesi="" data-blogger-escaped-akut="" data-blogger-escaped-al.n.r.="" data-blogger-escaped-al.namaz="" data-blogger-escaped-al.nan="" data-blogger-escaped-al.nd...="" data-blogger-escaped-al.nmas.="" data-blogger-escaped-al.r.="" data-blogger-escaped-alanlarda="" data-blogger-escaped-aldactazider="" data-blogger-escaped-aldosteron="" data-blogger-escaped-aldosterona="" data-blogger-escaped-aldosteronizm="" data-blogger-escaped-aldosteronun="" data-blogger-escaped-alfa="" data-blogger-escaped-alfuzosin="" data-blogger-escaped-alkali="" data-blogger-escaped-alkalile.me="" data-blogger-escaped-alkalileri="" data-blogger-escaped-alkaloz:="" data-blogger-escaped-alkaloz="" data-blogger-escaped-alkolozda:="" data-blogger-escaped-alprenolol="" data-blogger-escaped-alt.nda="" data-blogger-escaped-alt.ndaki="" data-blogger-escaped-ama="" data-blogger-escaped-amac.yla="" data-blogger-escaped-amacla="" data-blogger-escaped-amaclarla="" data-blogger-escaped-amfizemli="" data-blogger-escaped-amilorid="" data-blogger-escaped-amino="" data-blogger-escaped-aminofilin="" data-blogger-escaped-aminoglikozid="" data-blogger-escaped-amonya..n="" data-blogger-escaped-amonyak="" data-blogger-escaped-amonyum="" data-blogger-escaped-ancak="" data-blogger-escaped-anck="" data-blogger-escaped-anestezik="" data-blogger-escaped-anh.draz="" data-blogger-escaped-anhidraz="" data-blogger-escaped-anjinas.="" data-blogger-escaped-anjiyotensin-ll="" data-blogger-escaped-anjiyotensin="" data-blogger-escaped-annitolr="" data-blogger-escaped-ant.h.pertans.f="" data-blogger-escaped-antagonistik="" data-blogger-escaped-antagonistleri="" data-blogger-escaped-antiandrojenik="" data-blogger-escaped-antiaritmik="" data-blogger-escaped-antibiyotiklerle="" data-blogger-escaped-antidiuretik="" data-blogger-escaped-antihipertansif="" data-blogger-escaped-antihipertansiflerle="" data-blogger-escaped-antineoplastik="" data-blogger-escaped-anyonik="" data-blogger-escaped-ara.t.rmalar="" data-blogger-escaped-arac.l...yla="" data-blogger-escaped-aral...n.="" data-blogger-escaped-aral..a="" data-blogger-escaped-aras.="" data-blogger-escaped-aras.nda="" data-blogger-escaped-aras.ndan="" data-blogger-escaped-ardurar="" data-blogger-escaped-ardyukunu="" data-blogger-escaped-aritmisi="" data-blogger-escaped-arka="" data-blogger-escaped-art...na="" data-blogger-escaped-art.k="" data-blogger-escaped-art.r.l.r.="" data-blogger-escaped-art.r.lmas.="" data-blogger-escaped-art.r.p="" data-blogger-escaped-art.r.r="" data-blogger-escaped-art.r.rken="" data-blogger-escaped-art.r.rlar.="" data-blogger-escaped-art.r.rlar="" data-blogger-escaped-art.raca..="" data-blogger-escaped-art.ran="" data-blogger-escaped-art.rarak="" data-blogger-escaped-art.rd...="" data-blogger-escaped-art.rd.klar.="" data-blogger-escaped-art.rmadan="" data-blogger-escaped-art.rmak="" data-blogger-escaped-art.rmalar.n.n="" data-blogger-escaped-artaca..="" data-blogger-escaped-artan="" data-blogger-escaped-artanlar:="" data-blogger-escaped-artar.="" data-blogger-escaped-artar="" data-blogger-escaped-arteriol="" data-blogger-escaped-arteriolleri="" data-blogger-escaped-arteriyolleri="" data-blogger-escaped-artm..="" data-blogger-escaped-artma.="" data-blogger-escaped-artma="" data-blogger-escaped-artmas.n.="" data-blogger-escaped-asebutolol="" data-blogger-escaped-asetazolamidden="" data-blogger-escaped-asetozolamid="" data-blogger-escaped-asid="" data-blogger-escaped-asidi="" data-blogger-escaped-asidik="" data-blogger-escaped-asidin="" data-blogger-escaped-asidoz="" data-blogger-escaped-asidozu="" data-blogger-escaped-asit="" data-blogger-escaped-asitler="" data-blogger-escaped-asitten="" data-blogger-escaped-asixr="" data-blogger-escaped-aspirin="" data-blogger-escaped-ast.m="" data-blogger-escaped-at.l.m.="" data-blogger-escaped-at.l.m.n.="" data-blogger-escaped-at.l.r.="" data-blogger-escaped-at.l.r:="" data-blogger-escaped-at.laca..na="" data-blogger-escaped-at.lan="" data-blogger-escaped-at.lm..="" data-blogger-escaped-at.lmalar.="" data-blogger-escaped-at.lmas.n.="" data-blogger-escaped-at.lmas.na="" data-blogger-escaped-at.m="" data-blogger-escaped-atenolol="" data-blogger-escaped-atmalar.="" data-blogger-escaped-aturetin-kr="" data-blogger-escaped-av="" data-blogger-escaped-avantaj.na="" data-blogger-escaped-aycaronr="" data-blogger-escaped-ayn.="" data-blogger-escaped-ayn.d.r.="" data-blogger-escaped-ayr.ca="" data-blogger-escaped-az="" data-blogger-escaped-azal.r.="" data-blogger-escaped-azal.r="" data-blogger-escaped-azalanlar="" data-blogger-escaped-azald...="" data-blogger-escaped-azalm..="" data-blogger-escaped-azalmas.="" data-blogger-escaped-azalmas.na="" data-blogger-escaped-azalmaya="" data-blogger-escaped-azalmayla="" data-blogger-escaped-azalt.l.r.="" data-blogger-escaped-azalt.l.r="" data-blogger-escaped-azalt.r.="" data-blogger-escaped-azalt.rlar.="" data-blogger-escaped-azalt.rlar="" data-blogger-escaped-azaltabilirler.="" data-blogger-escaped-azaltan="" data-blogger-escaped-azaltarak="" data-blogger-escaped-azaltt.klar.="" data-blogger-escaped-azd.r.="" data-blogger-escaped-azosemid="" data-blogger-escaped-azosemidin="" data-blogger-escaped-b-="" data-blogger-escaped-b-triamteren="" data-blogger-escaped-b.="" data-blogger-escaped-ba..ml.="" data-blogger-escaped-ba..na="" data-blogger-escaped-ba.ka="" data-blogger-escaped-ba.l.="" data-blogger-escaped-ba.l.d.r.="" data-blogger-escaped-ba.lad.ktan="" data-blogger-escaped-ba.lan.r="" data-blogger-escaped-ba.lanamas.n.="" data-blogger-escaped-ba.land...nda="" data-blogger-escaped-ba.land.ktan="" data-blogger-escaped-ba.lanm..lard.r.="" data-blogger-escaped-ba.lanmazlar.="" data-blogger-escaped-ba.lar.="" data-blogger-escaped-ba.lar.na="" data-blogger-escaped-bak.m.nda="" data-blogger-escaped-bak.m.ndan="" data-blogger-escaped-bak.n.z="" data-blogger-escaped-bakan="" data-blogger-escaped-baroreseptor="" data-blogger-escaped-bas.nc.="" data-blogger-escaped-bas.nc.n.="" data-blogger-escaped-bas.nc.nda="" data-blogger-escaped-bas.y.="" data-blogger-escaped-bask.lanmas.="" data-blogger-escaped-belirgin="" data-blogger-escaped-belirginle.ir.="" data-blogger-escaped-belirler.="" data-blogger-escaped-bendroflumetiyazid="" data-blogger-escaped-benign="" data-blogger-escaped-benzer.="" data-blogger-escaped-benzeri="" data-blogger-escaped-benzerler.="" data-blogger-escaped-benzerleri="" data-blogger-escaped-beraber="" data-blogger-escaped-beraberinde="" data-blogger-escaped-beta="" data-blogger-escaped-betaksolol="" data-blogger-escaped-betapressr="" data-blogger-escaped-beyin="" data-blogger-escaped-beyinde="" data-blogger-escaped-bikarbonat="" data-blogger-escaped-bile="" data-blogger-escaped-bilinir.="" data-blogger-escaped-bilirubin="" data-blogger-escaped-bir="" data-blogger-escaped-biraz="" data-blogger-escaped-biri="" data-blogger-escaped-birikimi="" data-blogger-escaped-birim="" data-blogger-escaped-birkac.="" data-blogger-escaped-birlikte="" data-blogger-escaped-bisoprolol="" data-blogger-escaped-biyoyaralan.m="" data-blogger-escaped-blokaj.="" data-blogger-escaped-bloke="" data-blogger-escaped-bloker="" data-blogger-escaped-blokeri="" data-blogger-escaped-blokeridir.="" data-blogger-escaped-blokerler.="" data-blogger-escaped-blokerler:="" data-blogger-escaped-blokerler="" data-blogger-escaped-blokerlerdir.="" data-blogger-escaped-blokerleri:="" data-blogger-escaped-blokerleri="" data-blogger-escaped-blokerleridir.="" data-blogger-escaped-blokerlerin="" data-blogger-escaped-blokerlerle="" data-blogger-escaped-bobre.in="" data-blogger-escaped-bobrek="" data-blogger-escaped-bobrekler="" data-blogger-escaped-bobreklerden="" data-blogger-escaped-bobrekte="" data-blogger-escaped-bolge="" data-blogger-escaped-bolgede="" data-blogger-escaped-bolgeden="" data-blogger-escaped-bolgelerde="" data-blogger-escaped-bolgenin="" data-blogger-escaped-bolgeyi="" data-blogger-escaped-bolumlerindeki="" data-blogger-escaped-bolumlerine="" data-blogger-escaped-bolumunde="" data-blogger-escaped-bowman="" data-blogger-escaped-boylece="" data-blogger-escaped-bozuklu.u="" data-blogger-escaped-bradikardi="" data-blogger-escaped-bron.larda="" data-blogger-escaped-bronkodilator="" data-blogger-escaped-bronkospazm.="" data-blogger-escaped-bu="" data-blogger-escaped-bulunabilir.="" data-blogger-escaped-bulunan="" data-blogger-escaped-bulunduklar.nda="" data-blogger-escaped-bulunmad...nda="" data-blogger-escaped-bulunmaktad.r="" data-blogger-escaped-bulunmu.tur.="" data-blogger-escaped-bulunur.="" data-blogger-escaped-bumetanid="" data-blogger-escaped-buna="" data-blogger-escaped-bunlardan="" data-blogger-escaped-bunun="" data-blogger-escaped-bununla="" data-blogger-escaped-burada="" data-blogger-escaped-buradan="" data-blogger-escaped-c-="" data-blogger-escaped-c.="" data-blogger-escaped-c.kan="" data-blogger-escaped-c.kar.="" data-blogger-escaped-c.kar.rlar="" data-blogger-escaped-c.karabilirler.="" data-blogger-escaped-c.kart.l.r.="" data-blogger-escaped-c.kart.rlar.="" data-blogger-escaped-c.kma="" data-blogger-escaped-c.kmas.n.="" data-blogger-escaped-c.kmas.yla="" data-blogger-escaped-c.kmaz="" data-blogger-escaped-c.val.="" data-blogger-escaped-ca="" data-blogger-escaped-camp="" data-blogger-escaped-ce.itli="" data-blogger-escaped-cevab.n.="" data-blogger-escaped-ceviren="" data-blogger-escaped-ci-="" data-blogger-escaped-ciliariste="" data-blogger-escaped-cilt="" data-blogger-escaped-cival.="" data-blogger-escaped-civar.ndad.r.="" data-blogger-escaped-cl-="" data-blogger-escaped-cl="" data-blogger-escaped-co2="" data-blogger-escaped-cok="" data-blogger-escaped-cozunurlu.u="" data-blogger-escaped-cunku="" data-blogger-escaped-d...="" data-blogger-escaped-d.="" data-blogger-escaped-d.uret.kler.:="" data-blogger-escaped-d.uret.kler="" data-blogger-escaped-d1="" data-blogger-escaped-d2="" data-blogger-escaped-da.="" data-blogger-escaped-da="" data-blogger-escaped-daha="" data-blogger-escaped-dahi="" data-blogger-escaped-dahil="" data-blogger-escaped-dakikad.r.="" data-blogger-escaped-dakikada="" data-blogger-escaped-damar="" data-blogger-escaped-damarlar.="" data-blogger-escaped-damarlar="" data-blogger-escaped-damarlarda="" data-blogger-escaped-damarlardaki="" data-blogger-escaped-dayan.r.="" data-blogger-escaped-de.i.-toku.="" data-blogger-escaped-de.i.="" data-blogger-escaped-de.i.ik="" data-blogger-escaped-de.i.meden="" data-blogger-escaped-de.i.mez.="" data-blogger-escaped-de.i.tirmezler.="" data-blogger-escaped-de.i.toku.u="" data-blogger-escaped-de.il="" data-blogger-escaped-de.ildir.="" data-blogger-escaped-de="" data-blogger-escaped-debi="" data-blogger-escaped-debisi="" data-blogger-escaped-debisini="" data-blogger-escaped-debisinin="" data-blogger-escaped-dehidratasyon="" data-blogger-escaped-deiyodinaz="" data-blogger-escaped-demeklosiklin="" data-blogger-escaped-den="" data-blogger-escaped-densa="" data-blogger-escaped-depolarizasyona="" data-blogger-escaped-derecede="" data-blogger-escaped-derecedeki="" data-blogger-escaped-derecesi="" data-blogger-escaped-desalr="" data-blogger-escaped-desar="" data-blogger-escaped-di.er="" data-blogger-escaped-di.erleri="" data-blogger-escaped-di.erlerinden="" data-blogger-escaped-di.erlerine="" data-blogger-escaped-diastolik="" data-blogger-escaped-diazoksid:="" data-blogger-escaped-diazomidr="" data-blogger-escaped-dihidrotestosteron="" data-blogger-escaped-dijital="" data-blogger-escaped-dijitaller="" data-blogger-escaped-dilavelol:="" data-blogger-escaped-direnci="" data-blogger-escaped-distal="" data-blogger-escaped-diuertiklerin="" data-blogger-escaped-diuretik="" data-blogger-escaped-diuretikler:="" data-blogger-escaped-diuretikler="" data-blogger-escaped-diuretiklerdir.="" data-blogger-escaped-diuretiklerdir="" data-blogger-escaped-diuretiklere="" data-blogger-escaped-diuretikleri="" data-blogger-escaped-diuretiklerin="" data-blogger-escaped-diuretiklerinin="" data-blogger-escaped-diurez="" data-blogger-escaped-diurezi="" data-blogger-escaped-diyabetes="" data-blogger-escaped-diyastoli.e="" data-blogger-escaped-do.ru="" data-blogger-escaped-do.rudan="" data-blogger-escaped-dobutamine="" data-blogger-escaped-doksazosin="" data-blogger-escaped-dokulara="" data-blogger-escaped-dokuntuleri="" data-blogger-escaped-dokusunda="" data-blogger-escaped-dokusundaki="" data-blogger-escaped-dolay.="" data-blogger-escaped-dolay.s.yla="" data-blogger-escaped-dolayl.="" data-blogger-escaped-donemlerinde="" data-blogger-escaped-doner.="" data-blogger-escaped-donu.umu="" data-blogger-escaped-donu.ur.="" data-blogger-escaped-dopamin="" data-blogger-escaped-dopaminerjik="" data-blogger-escaped-dorsolamid="" data-blogger-escaped-doz="" data-blogger-escaped-dozlar.nda="" data-blogger-escaped-dozlarda="" data-blogger-escaped-dozlarla="" data-blogger-escaped-dozu="" data-blogger-escaped-du.me="" data-blogger-escaped-du.mesi="" data-blogger-escaped-du.u.u="" data-blogger-escaped-du.uk="" data-blogger-escaped-du.uktur.="" data-blogger-escaped-du.uktur="" data-blogger-escaped-du.urmek="" data-blogger-escaped-du.urulmu.="" data-blogger-escaped-du.urur.="" data-blogger-escaped-du.ururler.="" data-blogger-escaped-durumda="" data-blogger-escaped-durumlar="" data-blogger-escaped-durumlarda="" data-blogger-escaped-duyarl.l...="" data-blogger-escaped-duyarl.l...n.n="" data-blogger-escaped-duz="" data-blogger-escaped-duzeltilirse="" data-blogger-escaped-duzeltir.="" data-blogger-escaped-duzenlenir.="" data-blogger-escaped-duzeyi="" data-blogger-escaped-duzeyinde="" data-blogger-escaped-duzeylerini="" data-blogger-escaped-e.="" data-blogger-escaped-e.ilimi="" data-blogger-escaped-e="" data-blogger-escaped-edebilme="" data-blogger-escaped-eder.="" data-blogger-escaped-eder="" data-blogger-escaped-ederek="" data-blogger-escaped-ederken="" data-blogger-escaped-ederler.="" data-blogger-escaped-ederler="" data-blogger-escaped-edici="" data-blogger-escaped-edildikleri="" data-blogger-escaped-edilen="" data-blogger-escaped-edilenidir.="" data-blogger-escaped-edilerek="" data-blogger-escaped-edilir="" data-blogger-escaped-edilirler.="" data-blogger-escaped-edilirlerse="" data-blogger-escaped-edilmesiyle="" data-blogger-escaped-edilmezler.="" data-blogger-escaped-edip="" data-blogger-escaped-eferent="" data-blogger-escaped-egretonr="" data-blogger-escaped-egzersiz="" data-blogger-escaped-eilimini="" data-blogger-escaped-ek="" data-blogger-escaped-ekg="" data-blogger-escaped-eliminasyonlar.n.n="" data-blogger-escaped-eliminasyonuna="" data-blogger-escaped-elimine="" data-blogger-escaped-emilebilmesidir.="" data-blogger-escaped-emilemeyen="" data-blogger-escaped-emilen="" data-blogger-escaped-emilim="" data-blogger-escaped-emilimde="" data-blogger-escaped-emilime="" data-blogger-escaped-emilimi="" data-blogger-escaped-emilimine="" data-blogger-escaped-emilimini="" data-blogger-escaped-emiliminin="" data-blogger-escaped-emilir.="" data-blogger-escaped-emilirken="" data-blogger-escaped-en="" data-blogger-escaped-endikasyonlar.="" data-blogger-escaped-enese-rr="" data-blogger-escaped-engellemek="" data-blogger-escaped-engellenmesine="" data-blogger-escaped-engellerler.="" data-blogger-escaped-ensefalopati="" data-blogger-escaped-ensefalopatiyi="" data-blogger-escaped-enzimi="" data-blogger-escaped-enzimin="" data-blogger-escaped-enzimini="" data-blogger-escaped-enziminin="" data-blogger-escaped-epe="" data-blogger-escaped-epilepsi="" data-blogger-escaped-erkeklerde="" data-blogger-escaped-erken="" data-blogger-escaped-esas="" data-blogger-escaped-esmolol="" data-blogger-escaped-etakrinik="" data-blogger-escaped-etki.="" data-blogger-escaped-etki:="" data-blogger-escaped-etki="" data-blogger-escaped-etkile.meleri="" data-blogger-escaped-etkilenen="" data-blogger-escaped-etkiler.="" data-blogger-escaped-etkiler:="" data-blogger-escaped-etkiler="" data-blogger-escaped-etkileri="" data-blogger-escaped-etkilerinden="" data-blogger-escaped-etkilerine="" data-blogger-escaped-etkilerini="" data-blogger-escaped-etkilerinin="" data-blogger-escaped-etkileriyle="" data-blogger-escaped-etkilerler.="" data-blogger-escaped-etkileyemedi.i="" data-blogger-escaped-etkileyen="" data-blogger-escaped-etkileyenlerden="" data-blogger-escaped-etkileyerek="" data-blogger-escaped-etkili="" data-blogger-escaped-etkilidirler.="" data-blogger-escaped-etkinin="" data-blogger-escaped-etkinli.i="" data-blogger-escaped-etkinli.in="" data-blogger-escaped-etkinli.inin="" data-blogger-escaped-etkinlik="" data-blogger-escaped-etkinlikleri="" data-blogger-escaped-etkinliklerinin="" data-blogger-escaped-etkisi:="" data-blogger-escaped-etkisi="" data-blogger-escaped-etkisine="" data-blogger-escaped-etkisini="" data-blogger-escaped-etkisiyle="" data-blogger-escaped-etkisizdir.="" data-blogger-escaped-etkiye="" data-blogger-escaped-etmezler="" data-blogger-escaped-etokzolamid="" data-blogger-escaped-eu="" data-blogger-escaped-evre-iv="" data-blogger-escaped-evrelerinde="" data-blogger-escaped-f.="" data-blogger-escaped-farkl.l.k="" data-blogger-escaped-farkl.l.klar="" data-blogger-escaped-farklar.="" data-blogger-escaped-farklar.na="" data-blogger-escaped-fazla="" data-blogger-escaped-fazlaca="" data-blogger-escaped-fazlad.r.="" data-blogger-escaped-fazlas.n.="" data-blogger-escaped-fenoksibenzamin="" data-blogger-escaped-fentolamin="" data-blogger-escaped-feokromasitoma="" data-blogger-escaped-filtrasyon="" data-blogger-escaped-filtrasyonla="" data-blogger-escaped-filtrat.n="" data-blogger-escaped-filtrat="" data-blogger-escaped-filtratta="" data-blogger-escaped-filtre="" data-blogger-escaped-flupamidr="" data-blogger-escaped-forter="" data-blogger-escaped-fosfat="" data-blogger-escaped-fosfodiesteraz="" data-blogger-escaped-fraksiyonel="" data-blogger-escaped-furosemid="" data-blogger-escaped-furosemidden="" data-blogger-escaped-furosemide="" data-blogger-escaped-furosemidin="" data-blogger-escaped-g.s="" data-blogger-escaped-g="" data-blogger-escaped-gecen="" data-blogger-escaped-gecer.="" data-blogger-escaped-gecerken="" data-blogger-escaped-geci.="" data-blogger-escaped-gecirenlerde="" data-blogger-escaped-gecirgen="" data-blogger-escaped-gecirgenlik="" data-blogger-escaped-gecmeleri="" data-blogger-escaped-gecti.inde="" data-blogger-escaped-gelen="" data-blogger-escaped-geli.ebilir.="" data-blogger-escaped-geli.en="" data-blogger-escaped-geli.ir.="" data-blogger-escaped-geli.meye="" data-blogger-escaped-gelir.="" data-blogger-escaped-gelmesine="" data-blogger-escaped-genel="" data-blogger-escaped-genellikle="" data-blogger-escaped-geni.letir="" data-blogger-escaped-geni.letirler.="" data-blogger-escaped-gereklidir.="" data-blogger-escaped-gerekmektedir.="" data-blogger-escaped-geri="" data-blogger-escaped-gerisinde="" data-blogger-escaped-gfr="" data-blogger-escaped-gibi="" data-blogger-escaped-gibidir="" data-blogger-escaped-giderek="" data-blogger-escaped-gidermek="" data-blogger-escaped-giren="" data-blogger-escaped-girerler.="" data-blogger-escaped-glikojenolizi="" data-blogger-escaped-glisemi="" data-blogger-escaped-gliserin="" data-blogger-escaped-glokom="" data-blogger-escaped-glokomda="" data-blogger-escaped-glomeruler="" data-blogger-escaped-glomerullere="" data-blogger-escaped-glomerulleri="" data-blogger-escaped-glukoz="" data-blogger-escaped-glukozun="" data-blogger-escaped-gore="" data-blogger-escaped-gorulebilir.="" data-blogger-escaped-gorulmez.="" data-blogger-escaped-gorulur.="" data-blogger-escaped-gorulur="" data-blogger-escaped-gosterdi.i="" data-blogger-escaped-gosterebilmeleri="" data-blogger-escaped-gosteremezler.="" data-blogger-escaped-gosteren="" data-blogger-escaped-gostererek="" data-blogger-escaped-gosterilmi.tir.="" data-blogger-escaped-gosterir.="" data-blogger-escaped-gosterir="" data-blogger-escaped-gosterirler.="" data-blogger-escaped-gosterirler="" data-blogger-escaped-gostermez.="" data-blogger-escaped-gostermez="" data-blogger-escaped-gostermi.tir="" data-blogger-escaped-goz="" data-blogger-escaped-gozde="" data-blogger-escaped-gradiyent="" data-blogger-escaped-grubu="" data-blogger-escaped-grubudur="" data-blogger-escaped-gucleri="" data-blogger-escaped-guclu="" data-blogger-escaped-gucu="" data-blogger-escaped-gun="" data-blogger-escaped-gunde="" data-blogger-escaped-gunumuzde="" data-blogger-escaped-h.pertans.yon="" data-blogger-escaped-h.zl.="" data-blogger-escaped-h.zla="" data-blogger-escaped-h="" data-blogger-escaped-hacmi="" data-blogger-escaped-hacmini="" data-blogger-escaped-hacminin="" data-blogger-escaped-hafif="" data-blogger-escaped-hafta="" data-blogger-escaped-haftada="" data-blogger-escaped-haftalarda="" data-blogger-escaped-hal="" data-blogger-escaped-hale="" data-blogger-escaped-halinde="" data-blogger-escaped-haric="" data-blogger-escaped-hastal...na="" data-blogger-escaped-hastal...ndan="" data-blogger-escaped-hastal.klar.n.n="" data-blogger-escaped-hastal.klar.n="" data-blogger-escaped-hastalar.n="" data-blogger-escaped-hastalarda:="" data-blogger-escaped-hastalarda="" data-blogger-escaped-hatta="" data-blogger-escaped-hc03="" data-blogger-escaped-hdl="" data-blogger-escaped-hem="" data-blogger-escaped-hemen="" data-blogger-escaped-henle="" data-blogger-escaped-hepatik="" data-blogger-escaped-hepsi="" data-blogger-escaped-her="" data-blogger-escaped-hibrid="" data-blogger-escaped-hic="" data-blogger-escaped-hicbir="" data-blogger-escaped-hidrofilik="" data-blogger-escaped-hidroflumetiyazid="" data-blogger-escaped-hidroklorotiyazid="" data-blogger-escaped-hidroklorotiyazidin="" data-blogger-escaped-hiperamoniyemi="" data-blogger-escaped-hiperazotemi="" data-blogger-escaped-hiperglisemi:="" data-blogger-escaped-hiperglisemi="" data-blogger-escaped-hiperkalsemi:="" data-blogger-escaped-hiperkalsemi="" data-blogger-escaped-hiperkloremik="" data-blogger-escaped-hiperlipidemi:="" data-blogger-escaped-hiperlipidemi="" data-blogger-escaped-hiperozmolarite="" data-blogger-escaped-hiperozmolariteyi="" data-blogger-escaped-hiperpotasemi="" data-blogger-escaped-hipertansiyon:="" data-blogger-escaped-hipertansiyon="" data-blogger-escaped-hipertansiyonda="" data-blogger-escaped-hipertansiyondan="" data-blogger-escaped-hipertansiyonu="" data-blogger-escaped-hipertansiyonun="" data-blogger-escaped-hipertiroidi="" data-blogger-escaped-hipertrofik="" data-blogger-escaped-hipertrofisi="" data-blogger-escaped-hiperurisemi:="" data-blogger-escaped-hiperurisemi="" data-blogger-escaped-hipokalemik="" data-blogger-escaped-hipokloremik="" data-blogger-escaped-hipomagnezemi:="" data-blogger-escaped-hiponatremi:="" data-blogger-escaped-hiponatremi="" data-blogger-escaped-hipoozmotik="" data-blogger-escaped-hipoozmotiktir.="" data-blogger-escaped-hipopotasemi:="" data-blogger-escaped-hipopotasemi="" data-blogger-escaped-hipopotasemiden="" data-blogger-escaped-hipopotasemiye="" data-blogger-escaped-hipotansiyon="" data-blogger-escaped-hipovolemi="" data-blogger-escaped-hormon="" data-blogger-escaped-hucre="" data-blogger-escaped-hucreleri="" data-blogger-escaped-hucrelerin="" data-blogger-escaped-hucrelerinde="" data-blogger-escaped-hucrelerinden="" data-blogger-escaped-hucrelerinin="" data-blogger-escaped-hucresi="" data-blogger-escaped-hygrotonr="" data-blogger-escaped-i-="" data-blogger-escaped-i.lem="" data-blogger-escaped-i.levleri="" data-blogger-escaped-i.levsel="" data-blogger-escaped-i="" data-blogger-escaped-iamoxr="" data-blogger-escaped-iarilr="" data-blogger-escaped-iceri.ini="" data-blogger-escaped-icerisinde="" data-blogger-escaped-ici="" data-blogger-escaped-icin:="" data-blogger-escaped-icin="" data-blogger-escaped-icinde="" data-blogger-escaped-icindeki="" data-blogger-escaped-icine="" data-blogger-escaped-ideralr="" data-blogger-escaped-idiopatik="" data-blogger-escaped-idrar="" data-blogger-escaped-idrara="" data-blogger-escaped-idrarda="" data-blogger-escaped-idrarla="" data-blogger-escaped-ii-="" data-blogger-escaped-iii-="" data-blogger-escaped-iii="" data-blogger-escaped-iki="" data-blogger-escaped-ilac.="" data-blogger-escaped-ilac.n="" data-blogger-escaped-ilac="" data-blogger-escaped-ilacla="" data-blogger-escaped-ilaclar.="" data-blogger-escaped-ilaclar.n="" data-blogger-escaped-ilaclar:="" data-blogger-escaped-ilaclar="" data-blogger-escaped-ilaclard.r.="" data-blogger-escaped-ilaclarla="" data-blogger-escaped-ilact.r.="" data-blogger-escaped-ilact.r="" data-blogger-escaped-ile="" data-blogger-escaped-ileri="" data-blogger-escaped-ilerledikce="" data-blogger-escaped-ilerlerken="" data-blogger-escaped-iletim="" data-blogger-escaped-ilk="" data-blogger-escaped-impotans="" data-blogger-escaped-indeksini="" data-blogger-escaped-inen="" data-blogger-escaped-infarktusu="" data-blogger-escaped-inh.="" data-blogger-escaped-inh="" data-blogger-escaped-inhibe="" data-blogger-escaped-inhibisyonu="" data-blogger-escaped-inhibitorleri="" data-blogger-escaped-ini="" data-blogger-escaped-inipressr="" data-blogger-escaped-inotrop="" data-blogger-escaped-inotropik="" data-blogger-escaped-insidans.nda="" data-blogger-escaped-insipidus:="" data-blogger-escaped-insipidusta="" data-blogger-escaped-insulin="" data-blogger-escaped-intoksikasyonlar.nda="" data-blogger-escaped-intoksikasyonu:="" data-blogger-escaped-intoksikasyonu="" data-blogger-escaped-intoksikasyonunu="" data-blogger-escaped-intrinsik="" data-blogger-escaped-isa="" data-blogger-escaped-ise="" data-blogger-escaped-istenir.="" data-blogger-escaped-istenmez.="" data-blogger-escaped-istirahat="" data-blogger-escaped-itrah.:="" data-blogger-escaped-itrah.="" data-blogger-escaped-itrah.n.="" data-blogger-escaped-ival.="" data-blogger-escaped-iyon="" data-blogger-escaped-iyonu="" data-blogger-escaped-izlenmesi="" data-blogger-escaped-izleyerek="" data-blogger-escaped-izozomolar="" data-blogger-escaped-jinekomasti="" data-blogger-escaped-k.s.mda="" data-blogger-escaped-k.s.mlar.="" data-blogger-escaped-k.sad.r.="" data-blogger-escaped-k.saltmaktad.rlar="" data-blogger-escaped-k.sm.="" data-blogger-escaped-k.sm.d.r.="" data-blogger-escaped-k.sm.d.r="" data-blogger-escaped-k.sm.n.="" data-blogger-escaped-k.sm.nda="" data-blogger-escaped-k.vr.m.="" data-blogger-escaped-k.vr.m.n.="" data-blogger-escaped-k.vr.m.n.n="" data-blogger-escaped-k.vr.m="" data-blogger-escaped-k="" data-blogger-escaped-ka="" data-blogger-escaped-kad.nlarda="" data-blogger-escaped-kadar.n.n="" data-blogger-escaped-kadar="" data-blogger-escaped-kadard.r.="" data-blogger-escaped-kafein="" data-blogger-escaped-kal.n="" data-blogger-escaped-kalan="" data-blogger-escaped-kalbin="" data-blogger-escaped-kald.r.r.="" data-blogger-escaped-kalp="" data-blogger-escaped-kalpteki="" data-blogger-escaped-kalsiuri:="" data-blogger-escaped-kalsiyum="" data-blogger-escaped-kan="" data-blogger-escaped-kana="" data-blogger-escaped-kanal="" data-blogger-escaped-kanallar.n.="" data-blogger-escaped-kanallarda="" data-blogger-escaped-kanda="" data-blogger-escaped-kandan="" data-blogger-escaped-kanrenon="" data-blogger-escaped-kanrenona="" data-blogger-escaped-kanrenonun="" data-blogger-escaped-kapsulune="" data-blogger-escaped-kar..="" data-blogger-escaped-kar..l.k="" data-blogger-escaped-karaci.er="" data-blogger-escaped-karaci.erde="" data-blogger-escaped-karar="" data-blogger-escaped-karboik="" data-blogger-escaped-karbon.k="" data-blogger-escaped-karbonik="" data-blogger-escaped-karteolol="" data-blogger-escaped-karvedilol:="" data-blogger-escaped-karvedilol="" data-blogger-escaped-kas.lmaya="" data-blogger-escaped-kas="" data-blogger-escaped-kaslar.="" data-blogger-escaped-kaslar.n.="" data-blogger-escaped-kaslar.n.n="" data-blogger-escaped-kat.d.r.="" data-blogger-escaped-katekolamin="" data-blogger-escaped-katk.s.="" data-blogger-escaped-kay.plar.="" data-blogger-escaped-kayb.="" data-blogger-escaped-kayb.na="" data-blogger-escaped-kaynaklanmaz="" data-blogger-escaped-kendine="" data-blogger-escaped-ketanserin:="" data-blogger-escaped-kez="" data-blogger-escaped-kg="" data-blogger-escaped-ki.iler="" data-blogger-escaped-kimyasal="" data-blogger-escaped-kinetazon="" data-blogger-escaped-kivrim="" data-blogger-escaped-klasik="" data-blogger-escaped-klinikte="" data-blogger-escaped-klirensini="" data-blogger-escaped-klopamid="" data-blogger-escaped-klorotiyazid="" data-blogger-escaped-klortalidon="" data-blogger-escaped-klorur="" data-blogger-escaped-koah="" data-blogger-escaped-kolayca="" data-blogger-escaped-kolayla.t.r.rlar.="" data-blogger-escaped-kolayla.t.rabilir.="" data-blogger-escaped-kolda="" data-blogger-escaped-kolesterol="" data-blogger-escaped-kolu="" data-blogger-escaped-koluna="" data-blogger-escaped-kolunda="" data-blogger-escaped-kolunun="" data-blogger-escaped-kombine="" data-blogger-escaped-kompetetif="" data-blogger-escaped-konjestif="" data-blogger-escaped-kontraksiyonu="" data-blogger-escaped-kontraktilitesini="" data-blogger-escaped-kontrendikedir.="" data-blogger-escaped-koroner="" data-blogger-escaped-kortikal="" data-blogger-escaped-kortikosteroid="" data-blogger-escaped-korunmak="" data-blogger-escaped-kronik="" data-blogger-escaped-kronotropik="" data-blogger-escaped-ksamoterol:="" data-blogger-escaped-ksantin="" data-blogger-escaped-kulbunun="" data-blogger-escaped-kullan.l.r.="" data-blogger-escaped-kullan.l.r="" data-blogger-escaped-kullan.l.rlar.="" data-blogger-escaped-kullan.labildi.i="" data-blogger-escaped-kullan.labilir.="" data-blogger-escaped-kullan.labilir="" data-blogger-escaped-kullan.labilmektedir.="" data-blogger-escaped-kullan.labilmesidir.="" data-blogger-escaped-kullan.lan="" data-blogger-escaped-kullan.lanlar:="" data-blogger-escaped-kullan.ld...nda="" data-blogger-escaped-kullan.ld.klar.="" data-blogger-escaped-kullan.lmaktad.r.="" data-blogger-escaped-kullan.lmaktad.r="" data-blogger-escaped-kullan.lmamaktad.r.="" data-blogger-escaped-kullan.lmamal.d.rlar.="" data-blogger-escaped-kullan.lmas.="" data-blogger-escaped-kullan.lmaya="" data-blogger-escaped-kullan.lmaz.="" data-blogger-escaped-kullan.m.="" data-blogger-escaped-kullan.m="" data-blogger-escaped-kullan.mlar.="" data-blogger-escaped-kullan.rlar="" data-blogger-escaped-kullananlarda:="" data-blogger-escaped-labetalol="" data-blogger-escaped-labetolol:="" data-blogger-escaped-labetolol="" data-blogger-escaped-laksatif="" data-blogger-escaped-ldactoner="" data-blogger-escaped-ldl="" data-blogger-escaped-levobunolol.="" data-blogger-escaped-libido="" data-blogger-escaped-lipidde="" data-blogger-escaped-lipofilik="" data-blogger-escaped-lipofilikli.i="" data-blogger-escaped-lipolizi="" data-blogger-escaped-litre="" data-blogger-escaped-lityum="" data-blogger-escaped-lizikr="" data-blogger-escaped-lokal="" data-blogger-escaped-ludexr="" data-blogger-escaped-lumenden="" data-blogger-escaped-lumene="" data-blogger-escaped-lumenine="" data-blogger-escaped-magnezyumun="" data-blogger-escaped-makula="" data-blogger-escaped-mannitol="" data-blogger-escaped-mannitoldur.="" data-blogger-escaped-medulladaki="" data-blogger-escaped-medulladan="" data-blogger-escaped-medullas.nda="" data-blogger-escaped-meduller="" data-blogger-escaped-mefrusid="" data-blogger-escaped-mekanizmalar.na="" data-blogger-escaped-mekanizmalar="" data-blogger-escaped-mekanizmas.="" data-blogger-escaped-melez="" data-blogger-escaped-membran.="" data-blogger-escaped-membran.ndaki="" data-blogger-escaped-membran="" data-blogger-escaped-menstruasyon="" data-blogger-escaped-merkezini="" data-blogger-escaped-merkezlerin="" data-blogger-escaped-metabolik="" data-blogger-escaped-metaboliti="" data-blogger-escaped-metabolize="" data-blogger-escaped-metazolamid="" data-blogger-escaped-metiklotiyazid="" data-blogger-escaped-metilksantinler="" data-blogger-escaped-metoklorotiyazid="" data-blogger-escaped-metolazon:="" data-blogger-escaped-metoprolol="" data-blogger-escaped-metroraji="" data-blogger-escaped-mezenterik="" data-blogger-escaped-mg="" data-blogger-escaped-mi.="" data-blogger-escaped-mide="" data-blogger-escaped-migrenli="" data-blogger-escaped-miktar.="" data-blogger-escaped-miktar.n.="" data-blogger-escaped-miktarda="" data-blogger-escaped-miyokard.n="" data-blogger-escaped-miyokard="" data-blogger-escaped-mukozas.nda="" data-blogger-escaped-n.n="" data-blogger-escaped-n="" data-blogger-escaped-na="" data-blogger-escaped-nabz.n="" data-blogger-escaped-nacl="" data-blogger-escaped-nadolol.="" data-blogger-escaped-nadolol="" data-blogger-escaped-natriuretik="" data-blogger-escaped-natriurezi="" data-blogger-escaped-nduranyl="" data-blogger-escaped-ne="" data-blogger-escaped-nebivolol="" data-blogger-escaped-neden="" data-blogger-escaped-nedeni="" data-blogger-escaped-nedeniyle="" data-blogger-escaped-nedenle="" data-blogger-escaped-nedenleriyle="" data-blogger-escaped-nefrojenik="" data-blogger-escaped-nefron="" data-blogger-escaped-nefronda="" data-blogger-escaped-nefronun="" data-blogger-escaped-nefrotik="" data-blogger-escaped-nefrozlardaki="" data-blogger-escaped-negatif="" data-blogger-escaped-nekroz="" data-blogger-escaped-neredeyse="" data-blogger-escaped-net="" data-blogger-escaped-nh3="" data-blogger-escaped-nh4="" data-blogger-escaped-nin="" data-blogger-escaped-nodalol="" data-blogger-escaped-non-selektif="" data-blogger-escaped-non="" data-blogger-escaped-nonselektif="" data-blogger-escaped-noradrenalin="" data-blogger-escaped-normal="" data-blogger-escaped-normalde="" data-blogger-escaped-normale="" data-blogger-escaped-normali="" data-blogger-escaped-noromediyatorlere="" data-blogger-escaped-noron="" data-blogger-escaped-nsa.="" data-blogger-escaped-o="" data-blogger-escaped-odem="" data-blogger-escaped-odemi="" data-blogger-escaped-odemlerde="" data-blogger-escaped-odureticr="" data-blogger-escaped-oksijen="" data-blogger-escaped-oksprenolol="" data-blogger-escaped-ola="" data-blogger-escaped-olabilir.="" data-blogger-escaped-olamad...ndan="" data-blogger-escaped-olan.d.r.="" data-blogger-escaped-olan="" data-blogger-escaped-olanlar:="" data-blogger-escaped-olanlar="" data-blogger-escaped-olanlarda="" data-blogger-escaped-olar="" data-blogger-escaped-olarak="" data-blogger-escaped-olas.l...="" data-blogger-escaped-olay:="" data-blogger-escaped-oldu.u="" data-blogger-escaped-oldukca="" data-blogger-escaped-olduklar.="" data-blogger-escaped-olgular.nda="" data-blogger-escaped-oliguriye="" data-blogger-escaped-olmad...="" data-blogger-escaped-olmakla="" data-blogger-escaped-olmaks.z.n="" data-blogger-escaped-olmaktad.r.="" data-blogger-escaped-olmalar.d.r="" data-blogger-escaped-olmas.="" data-blogger-escaped-olmas.d.r.="" data-blogger-escaped-olmas.na="" data-blogger-escaped-olmaz.="" data-blogger-escaped-olmazlar="" data-blogger-escaped-olu.an="" data-blogger-escaped-olu.mas.n.="" data-blogger-escaped-olu.turan="" data-blogger-escaped-olu.turarak="" data-blogger-escaped-olu.turmazlar.="" data-blogger-escaped-olu.turulur.="" data-blogger-escaped-olu.turur.="" data-blogger-escaped-olu.turur="" data-blogger-escaped-olu.tururlar.="" data-blogger-escaped-olu.um="" data-blogger-escaped-olu.umunu="" data-blogger-escaped-olu.ur.="" data-blogger-escaped-olumlu="" data-blogger-escaped-olur.="" data-blogger-escaped-olur="" data-blogger-escaped-olurlar="" data-blogger-escaped-olursa="" data-blogger-escaped-omru="" data-blogger-escaped-on="" data-blogger-escaped-onemli="" data-blogger-escaped-onemlidir.="" data-blogger-escaped-onlemek="" data-blogger-escaped-onler.="" data-blogger-escaped-onler="" data-blogger-escaped-oral="" data-blogger-escaped-oran.d.r="" data-blogger-escaped-orn.="" data-blogger-escaped-orta="" data-blogger-escaped-ortadan="" data-blogger-escaped-ortak="" data-blogger-escaped-ortamda="" data-blogger-escaped-ortaya="" data-blogger-escaped-ortostatik="" data-blogger-escaped-osmolaritesini="" data-blogger-escaped-ostrojenik="" data-blogger-escaped-otomatisiteyi="" data-blogger-escaped-ototoksik="" data-blogger-escaped-ozel="" data-blogger-escaped-ozellikle="" data-blogger-escaped-ozellikleri="" data-blogger-escaped-ozelliklerinden="" data-blogger-escaped-ozgu="" data-blogger-escaped-ozmolaritesi="" data-blogger-escaped-ozmotik="" data-blogger-escaped-pankreastan="" data-blogger-escaped-paradoksik="" data-blogger-escaped-paratiroid="" data-blogger-escaped-parsiyel="" data-blogger-escaped-pasif="" data-blogger-escaped-pazarlanm..="" data-blogger-escaped-penbutolol="" data-blogger-escaped-periferde="" data-blogger-escaped-periferik="" data-blogger-escaped-peritubuler="" data-blogger-escaped-pge2="" data-blogger-escaped-pindolol="" data-blogger-escaped-plazma="" data-blogger-escaped-plazmada="" data-blogger-escaped-politiyazid="" data-blogger-escaped-postmenapozal="" data-blogger-escaped-potasyum="" data-blogger-escaped-potasyumun="" data-blogger-escaped-potent="" data-blogger-escaped-pozitif="" data-blogger-escaped-pr="" data-blogger-escaped-prazosin="" data-blogger-escaped-prazosine="" data-blogger-escaped-premenapozal="" data-blogger-escaped-premensturel="" data-blogger-escaped-primer="" data-blogger-escaped-probenesid="" data-blogger-escaped-processus="" data-blogger-escaped-proderalr="" data-blogger-escaped-profilaktik="" data-blogger-escaped-proksimal="" data-blogger-escaped-proksimalinde="" data-blogger-escaped-propranolol="" data-blogger-escaped-propranololde="" data-blogger-escaped-prostaglandinleri="" data-blogger-escaped-prostat="" data-blogger-escaped-proteinlerine="" data-blogger-escaped-purpura="" data-blogger-escaped-ra.men="" data-blogger-escaped-reabsorbe="" data-blogger-escaped-reabsorbsiyon="" data-blogger-escaped-reabsorbsiyonu="" data-blogger-escaped-redistribusyona="" data-blogger-escaped-refleks="" data-blogger-escaped-relatif="" data-blogger-escaped-renal="" data-blogger-escaped-renin-anjiyotensin="" data-blogger-escaped-renin="" data-blogger-escaped-replasman.="" data-blogger-escaped-resectisolr="" data-blogger-escaped-reseptor="" data-blogger-escaped-reseptorler="" data-blogger-escaped-reseptorleri="" data-blogger-escaped-reseptorlerin="" data-blogger-escaped-reseptorlerine="" data-blogger-escaped-reseptorlerini="" data-blogger-escaped-reseptorlerinin="" data-blogger-escaped-respiratuvar="" data-blogger-escaped-retansiyonu="" data-blogger-escaped-retansiyonuna="" data-blogger-escaped-reversibl="" data-blogger-escaped-reynaud="" data-blogger-escaped-riamterilr="" data-blogger-escaped-rinald.xr="" data-blogger-escaped-riski="" data-blogger-escaped-s.k="" data-blogger-escaped-s.n.f="" data-blogger-escaped-s.ra="" data-blogger-escaped-s.ras.nda="" data-blogger-escaped-s.v.="" data-blogger-escaped-s.v.n.n="" data-blogger-escaped-s.v.s.n.n="" data-blogger-escaped-sa..rl.k:="" data-blogger-escaped-sa.lamak="" data-blogger-escaped-sa.lan.r.="" data-blogger-escaped-sa.land...="" data-blogger-escaped-sa.lar.="" data-blogger-escaped-sa.layan="" data-blogger-escaped-saat="" data-blogger-escaped-saatte="" data-blogger-escaped-sadece="" data-blogger-escaped-safra="" data-blogger-escaped-sahalarda="" data-blogger-escaped-sahiptir.="" data-blogger-escaped-sahiptirler.="" data-blogger-escaped-sal.n.m.n.="" data-blogger-escaped-sal.n.m.n.n="" data-blogger-escaped-sal.n.m.nda="" data-blogger-escaped-sal.nan="" data-blogger-escaped-sal.nmas.="" data-blogger-escaped-salg.lanarak="" data-blogger-escaped-salg.land.klar.="" data-blogger-escaped-salg.lanmas.n.="" data-blogger-escaped-salg.s.n.="" data-blogger-escaped-santral="" data-blogger-escaped-say.="" data-blogger-escaped-say.lan="" data-blogger-escaped-segmentlerde="" data-blogger-escaped-segmentleri="" data-blogger-escaped-segmentlerinde="" data-blogger-escaped-segmentlerine="" data-blogger-escaped-segmentte="" data-blogger-escaped-sekonder="" data-blogger-escaped-sekresyon="" data-blogger-escaped-sekresyonu="" data-blogger-escaped-sekrete="" data-blogger-escaped-selektif="" data-blogger-escaped-seliprolol:="" data-blogger-escaped-seliprolol="" data-blogger-escaped-sempatik="" data-blogger-escaped-sempatolitik="" data-blogger-escaped-sempatomimetik="" data-blogger-escaped-sendromu="" data-blogger-escaped-sendromunun="" data-blogger-escaped-senkobu="" data-blogger-escaped-sentezini="" data-blogger-escaped-serotonin="" data-blogger-escaped-serotoninin="" data-blogger-escaped-seyrek="" data-blogger-escaped-si="" data-blogger-escaped-sidrexr="" data-blogger-escaped-siklopentiyazid="" data-blogger-escaped-siliyariste="" data-blogger-escaped-sinir="" data-blogger-escaped-sinirlerler="" data-blogger-escaped-siroz="" data-blogger-escaped-sirozda="" data-blogger-escaped-sirozuna="" data-blogger-escaped-sirozunda="" data-blogger-escaped-sistemik="" data-blogger-escaped-sistemini="" data-blogger-escaped-sistolik="" data-blogger-escaped-sitimule="" data-blogger-escaped-sitoplazmadaki="" data-blogger-escaped-sodyum-potasyum-2-klorur="" data-blogger-escaped-sodyum="" data-blogger-escaped-sodyuma="" data-blogger-escaped-sodyumdan="" data-blogger-escaped-sodyumu="" data-blogger-escaped-sodyumun="" data-blogger-escaped-sol="" data-blogger-escaped-solunum="" data-blogger-escaped-solut="" data-blogger-escaped-son="" data-blogger-escaped-sonra="" data-blogger-escaped-sonraki="" data-blogger-escaped-sonucu="" data-blogger-escaped-sonucunda="" data-blogger-escaped-sonunda="" data-blogger-escaped-sotalol:="" data-blogger-escaped-spironolakton="" data-blogger-escaped-spironolaktondan="" data-blogger-escaped-splanknik="" data-blogger-escaped-sss="" data-blogger-escaped-st="" data-blogger-escaped-stabil="" data-blogger-escaped-stabilizan="" data-blogger-escaped-stabilizasyonu="" data-blogger-escaped-stabilize="" data-blogger-escaped-stenozda="" data-blogger-escaped-stimulasyonu="" data-blogger-escaped-su="" data-blogger-escaped-subaortik="" data-blogger-escaped-subdiuretik="" data-blogger-escaped-supraventrikuler="" data-blogger-escaped-sureleri="" data-blogger-escaped-surelerinin="" data-blogger-escaped-sureli="" data-blogger-escaped-surenin="" data-blogger-escaped-suresi="" data-blogger-escaped-suresini="" data-blogger-escaped-susuz="" data-blogger-escaped-suya="" data-blogger-escaped-suyu="" data-blogger-escaped-suyun="" data-blogger-escaped-t1="" data-blogger-escaped-t3="" data-blogger-escaped-t4="" data-blogger-escaped-t="" data-blogger-escaped-ta..="" data-blogger-escaped-ta..y.c.="" data-blogger-escaped-ta..yan="" data-blogger-escaped-ta.ikardidir.="" data-blogger-escaped-tablo="" data-blogger-escaped-talazolin:="" data-blogger-escaped-tam="" data-blogger-escaped-tamam.="" data-blogger-escaped-taraf.ndan="" data-blogger-escaped-te.hisi="" data-blogger-escaped-tedav.s.="" data-blogger-escaped-tedavi="" data-blogger-escaped-tedavide="" data-blogger-escaped-tedavisi:="" data-blogger-escaped-tedavisinde="" data-blogger-escaped-tedaviye="" data-blogger-escaped-tek="" data-blogger-escaped-temel="" data-blogger-escaped-teofilin="" data-blogger-escaped-terazosin="" data-blogger-escaped-tercih="" data-blogger-escaped-tersine="" data-blogger-escaped-tertalol:="" data-blogger-escaped-tertalol="" data-blogger-escaped-testosteron="" data-blogger-escaped-timolol="" data-blogger-escaped-tip="" data-blogger-escaped-tipte="" data-blogger-escaped-tiyazid="" data-blogger-escaped-tiyazidler="" data-blogger-escaped-tiyazidlerden="" data-blogger-escaped-tiyazidlere="" data-blogger-escaped-tiyazidlerin="" data-blogger-escaped-tiyazidlerle="" data-blogger-escaped-toksiktir.="" data-blogger-escaped-toksisitelerinin="" data-blogger-escaped-toku.="" data-blogger-escaped-toku.u="" data-blogger-escaped-tolerans="" data-blogger-escaped-tonusu="" data-blogger-escaped-topikal="" data-blogger-escaped-toplam="" data-blogger-escaped-toplay.c.="" data-blogger-escaped-torsemid="" data-blogger-escaped-transportla="" data-blogger-escaped-transportu="" data-blogger-escaped-transportunu="" data-blogger-escaped-triamteren="" data-blogger-escaped-triamterenden="" data-blogger-escaped-triamterenle="" data-blogger-escaped-trigliseritleri="" data-blogger-escaped-trombosit="" data-blogger-escaped-trombositlerin="" data-blogger-escaped-trombositopeni="" data-blogger-escaped-trombositopenik="" data-blogger-escaped-tubuilerin="" data-blogger-escaped-tubul="" data-blogger-escaped-tubulde="" data-blogger-escaped-tubulden="" data-blogger-escaped-tubuler="" data-blogger-escaped-tubuller="" data-blogger-escaped-tubullerde="" data-blogger-escaped-tubullerden="" data-blogger-escaped-tubullere="" data-blogger-escaped-tubulleri="" data-blogger-escaped-tubullerin="" data-blogger-escaped-tubulun="" data-blogger-escaped-tubulusa="" data-blogger-escaped-tubuluslar.na="" data-blogger-escaped-tubuluslar.nda="" data-blogger-escaped-tuketimini="" data-blogger-escaped-tum="" data-blogger-escaped-tumor="" data-blogger-escaped-tumuyle="" data-blogger-escaped-turevi="" data-blogger-escaped-turevleri="" data-blogger-escaped-tutarlar.="" data-blogger-escaped-tutmas.n.="" data-blogger-escaped-tutucu="" data-blogger-escaped-tutulaca..="" data-blogger-escaped-tutulmas.na="" data-blogger-escaped-tuz="" data-blogger-escaped-tuzdan="" data-blogger-escaped-tuzu="" data-blogger-escaped-u.rar.="" data-blogger-escaped-u.ratarak="" data-blogger-escaped-u.rayanlar:="" data-blogger-escaped-u="" data-blogger-escaped-uc="" data-blogger-escaped-uclar.ndan="" data-blogger-escaped-uitrafiitrattaki="" data-blogger-escaped-ultra-filtrat="" data-blogger-escaped-ultrafiltrat="" data-blogger-escaped-ultrafiltratta="" data-blogger-escaped-umidr="" data-blogger-escaped-un="" data-blogger-escaped-unite="" data-blogger-escaped-ure="" data-blogger-escaped-uretimi="" data-blogger-escaped-uretra="" data-blogger-escaped-urik="" data-blogger-escaped-urikozurik="" data-blogger-escaped-urisemiyi="" data-blogger-escaped-urolitiazisi="" data-blogger-escaped-ustunlu.u="" data-blogger-escaped-ustunlukleri="" data-blogger-escaped-uterus="" data-blogger-escaped-uyar.labilir="" data-blogger-escaped-uyar.lar.="" data-blogger-escaped-uyar.rlar="" data-blogger-escaped-uyararak="" data-blogger-escaped-uygulamalar.n.n="" data-blogger-escaped-uygulan.rlar.="" data-blogger-escaped-uygunsuz="" data-blogger-escaped-uzat.rlar.="" data-blogger-escaped-uzatmad...n.="" data-blogger-escaped-uzeinde="" data-blogger-escaped-uzerinde="" data-blogger-escaped-uzerindeki="" data-blogger-escaped-uzerinden="" data-blogger-escaped-uzerine="" data-blogger-escaped-uzun="" data-blogger-escaped-uzundur.="" data-blogger-escaped-uzundur="" data-blogger-escaped-vard.r.="" data-blogger-escaped-vard.r:="" data-blogger-escaped-varl...nda="" data-blogger-escaped-vazodilatasyon="" data-blogger-escaped-vazodilatatorler="" data-blogger-escaped-vazodilator.="" data-blogger-escaped-vazodilator="" data-blogger-escaped-vazokonstriksiyona="" data-blogger-escaped-vazokonstriksiyonu="" data-blogger-escaped-vazokonstriktor="" data-blogger-escaped-ve="" data-blogger-escaped-ventrikullerin="" data-blogger-escaped-venullerdeki="" data-blogger-escaped-verilen="" data-blogger-escaped-verilir="" data-blogger-escaped-verilirse="" data-blogger-escaped-verimini="" data-blogger-escaped-veya="" data-blogger-escaped-vi="" data-blogger-escaped-vldl="" data-blogger-escaped-vucutta="" data-blogger-escaped-vucuttaki="" data-blogger-escaped-vucuttan="" data-blogger-escaped-ya..n="" data-blogger-escaped-ya.="" data-blogger-escaped-ya.am.="" data-blogger-escaped-ya.larda="" data-blogger-escaped-yakla..k="" data-blogger-escaped-yan.="" data-blogger-escaped-yan="" data-blogger-escaped-yap.ca="" data-blogger-escaped-yap.l.r:="" data-blogger-escaped-yap.lan="" data-blogger-escaped-yap.lmas.="" data-blogger-escaped-yap.m.n.="" data-blogger-escaped-yap.s.="" data-blogger-escaped-yapabilir.="" data-blogger-escaped-yapabilirler.="" data-blogger-escaped-yapan="" data-blogger-escaped-yapar.="" data-blogger-escaped-yaparak="" data-blogger-escaped-yaparlar.="" data-blogger-escaped-yaparlar="" data-blogger-escaped-yapma="" data-blogger-escaped-yapmazlar="" data-blogger-escaped-yapt...="" data-blogger-escaped-yapt.klar.="" data-blogger-escaped-yar.lanma="" data-blogger-escaped-yataklar.nda="" data-blogger-escaped-yava.="" data-blogger-escaped-ye="" data-blogger-escaped-yerdir.="" data-blogger-escaped-yeri="" data-blogger-escaped-yerine="" data-blogger-escaped-yerleri="" data-blogger-escaped-yetene.ini="" data-blogger-escaped-yetmezli.i="" data-blogger-escaped-yetmezli.inde="" data-blogger-escaped-yetmezli.ine="" data-blogger-escaped-yetmezli.inin="" data-blogger-escaped-yetmezliklerde="" data-blogger-escaped-yi="" data-blogger-escaped-yokken="" data-blogger-escaped-yoktur.="" data-blogger-escaped-yoktur="" data-blogger-escaped-yol="" data-blogger-escaped-yoldan="" data-blogger-escaped-yonunden="" data-blogger-escaped-yukler="" data-blogger-escaped-yuksek="" data-blogger-escaped-yukselir="" data-blogger-escaped-yukselmi.se="" data-blogger-escaped-yukseltebilir.="" data-blogger-escaped-yukseltebilirler.="" data-blogger-escaped-yukseltip="" data-blogger-escaped-yukunu="" data-blogger-escaped-yuzden="" data-blogger-escaped-yuzlerindeki="" data-blogger-escaped-zaten="" data-blogger-escaped-zay.f="" data-blogger-escaped-zay.ft.r.="" data-blogger-escaped-zehirlenmelerde="" data-blogger-escaped-zehirlenmelerinde="" data-blogger-escaped-zengin="" data-blogger-escaped-ziyade="" data-blogger-escaped-zorlu="">90 20 Sotalol - - -/+ >90 8-18 Selektif ƒÀ Adrenerjik Reseptor Blokeden Seliprolol -/+ - -/+ 70 4-5 Esmolol - - - - 0.13 Metoprolol - + 2.15 40 3-4 Betaksolol - - ++ 90 16-20 Atenolol - - 0.23 50 5-8 Bisoprolol - - ++ 80 10-13 Asebutolol + + 1.9 40 2-4 Kontrendikasyonlar.: Kontrol alt.nda olmayan kalp yetmezli.i, varyant anjina, 2. ve 3. derece blok, Raynaud sendromu, intermittant kladikasyo, bradiaritmi, diyabet, bron.ial ast.m ve major depresyonu olanlarda kullan.lmamal.d.r. Ayr.ca kanda katekolamin duzeyinin artmas. ile giden sekonder hipertansiyon (feokromasitoma) durumlar.nda tek ba.lar.na uyguland.klar.nda kan bas.nc.nda du.me de.il aksine artma yapt.klar. icin kullan.lmamal.d.rlar. (Bu durumda ƒ¿ blokerlerle kombine olarak ƒÀ blokerler kullan.l.r). Karaci.er ve bobrek yetmezlikleri, 65-70 ya..n uzerindeki ki.iler, gebelik ve cerrahi giri.imler di.er kontrendikasyonlard.r. . Yan etkileri ƒÀ adrenerjik reseptor blokaj.na ba.l. olanlar; a. Bronkokonstriksiyon: Ozellikle, non-selektif ƒÀ blokerler sa.l.kl. ki.ilerde minimal bronkokonstriksiyon olu.turduklar. halde ast.m ve KOAH'l. ki.ilerde bronkospazm yaparak krize neden olurlar. b. Kalp yetmezli.i: ƒÀ blokerlerle yap.lan tedavi s.ras.nda seyrek olarak gorulebilir. c. Sinus bradikardisi ve AV blok: negatif kronotropik ve membran stabilize edici etkilerine ba.l. olarak geli.ebilir. d. Glukoz metabolizmas.na olan etkileri: Hipoglisemi olu.turur (glukagon sal.n.m.n. ve glikojenolizi inhibe ederek) ve hipogliseminin (ta.ikardi gibi) belirtilerini maskeler. e. Lipid metabolizmas.n.n bozulmas.: Uzun sure ƒÀ bloker kullan.m.na ba.l. olarak plazma kolesterol, trigliserid ve VLDL duzeylerinde artma yaparken, HDL duzeyini azalt.rlar. f. Egzersize tolerans.n azalmas.: Kalp debisinin ve cizgili kas kan ak.m.n.n azalmas.na ba.l. olarak 263 ortaya c.kar. g. Periferik dola..m.n bozulmas.: Reynaud, intermitan klodikasyo, el ve ayaklarda u.ume gibi belirtiler ortaya c.karabilirler. h. Kesilme sendromu: Uzun sure ƒÀ reseptorlerin blokaj.na ba.l. olu.an reseptor say.s.n.n artmas. (upregulasyon) nedeniyle ilac.n birden kesilmesiyle ortaya c.kan ta.ikardi, palpitasyon, kan bas.nc.nda yukselme, terleme ve ba. a.r.s.. Bu yuzden ilac.n dozu azalt.larak yava. yava. kesilmelidir. ƒÀ blokaj.na ba.l. olmayanlar; a. G.S yak.nmalar.: Bulant., kusma, diyare ve gerginlik gibi yan etkiler. b. SSS ile ilgili yan etkiler: Lipofilikli.i fazla olan ? blokerler SSS'ne kolayca girerler ve letarji, ba. donmesi, mental depresyon, bellek bozulmas., ve psikotik baz. bulgular ortaya c.karabilirler. c. Di.er yan etkiler: Cilt, mukoza ve kemik ili.inde de.i.ik alerjik reaksiyonlar olu.turabilirler. Praktolol taraf.ndan olu.turulan goz-deri sendromu (kornea delinmesi, keratakonjuktivitis sikka ve ciltte psoriazis benzeri lezyonlarla belirgin durum). Erkeklerde impotans, hiperkalemi seyrek gorulen di.er yan etkilerdir. . Akut p bloker zehirlenmesinde; bradikardi, kardiojenik .ok, solunum depresyonu konvulsiyonlar ve koma ortaya c.kar. Ciddi belirtiler gosteren hastalarda atropin ve ƒÀ mimetik ilaclar (izoproterenol, dopamin veya dobutamin) verilir. Alternatif di.er tedaviler ise glukagon uygulamas. veya milrinondur. Son iki secenek ƒÀ reseptorlerine ba..ml. olmaks.z.n miyokard hucrelerinde cAMP duzeylerini art.rarak etki gosterirler. . .lac etkile.meleri: .nsulin ve oral hipoglisemik ilaclar.n kan .ekerini du.urucu etkilerini art.r.rlar. Bronkodilatasyon yapan ilaclar.n etkisini azalt.rlar. Simetidin, karaci.erden ilk geci.te onemli olcude metabolize edilen ƒÀ blokerlerin y.k.m.n. azaltarak plazma duzeylerini art.rabilir. .ndometazin ve di.er NSA. ilaclar antihipertansif etkilerini azaltabilir. Fenilefrin, psodoefedrin ve di.er sempatomimetik ilaclar ƒÀ bloker tedavisi alt.ndaki hastalarda ƒÀ reseptor uyar.s.yla belirgin kan bas.nc. yukselmesi yapabilirler. Ca++ kanal blokerlerinin AV iletideki depresan etkilerini art.rabilirler. 3- ADRENERJ.K NORON BLOKERLER. 1- Rezerpin (SerpasilR RegretonR) . Vezikuler amin pompas.n. inhibe ederek dopamin ve noradrenalinin vezikullere giri.ini engeller. Vezikullere giremeyen katekolaminler sitoplazmada birikir ve MAO taraf.ndan y.k.l.rlar. Sonucta noronlarda katekolamin duzeyleri azal.r. Bu etkisini gerek santral sinir sistemi gerekse periferdeki sinirlerin ucunda gosterir. SSS'de dopaminerjik ve serotonerjik noronlar. da etkiler ve depresyon olu.turur. . Gunde tek doz kullan.l.r. Etkisi ilac ba.land.ktan 3-6 gun sonra ortaya c.kar. . Hafif ve orta .iddetteki hipertansiyon olgular.nda tiyazidlerle kombine bir .ekilde kullan.l.r. Yan etkileri Sempatolitik etkisine ba.l. olarak: Ortostatik hipotansiyon, bradikardi, burun t.kan.kl..., yuzde ve boyunda k.zarma ve sedasyon gibi belirtiler ortaya c.kar.r. Peptik ulser: Gastrin ve asid salg.s.n. art.r.r, motiliteyi art.r.r. Bu etkisi, G.S'de parasempatik sistemin hakim duruma gelmesiyle ortaya c.kar. Santral etkisiyle: Mental depresyon, psikotik depresyon ve intihara e.ilimi yapabilir (serotonini azaltt... icin). Erkeklerde ejakulasyon inhibisyonu, su ve tuz retansiyonu, i.tah artmas. ve konvulsiyon e.i.inin du.mesi di.er yan etkileridir. 2- Guanetidin (IsmelinR) . Adrenerjik sinir uclar.ndan, noradrenalin sal.verilmesini bloke eder. SSS'ne gecemez ve santral yan etkiler olu.turmaz. Etkilerini periferdeki adrenerjik sinir uclar.nda gosterir. 264 Maksimal ilac etkisinin gorulmesi 1-2 haftay. bulur. .lac kesildikten sonra da bir sure sempatopleji devam eder. 3- Guanedrel Adrenerjik sinir uclar.ndan, noradrenalin sal.verilmesini bloke eder. Guanetidin ve guanedrel, adrenerjik norondan k.smen noradrenalin s.zmas.na neden olabilir. Guanetidin ve guanedrel etki ettikleri norona, noradrenalin geri al.m.n. gercekle.tiren pompa arac.l...yla girerler. Dolay.s. ile geri al.m inhibitorleri (trisiklik antidepresanlar, amfatamin vs) guanetidin ve guanedrelin norona giri.ini azaltarak etkilerini antagonize ederler. 4- Di.er adrenerjik noron blokerleri: Bretilyum, Debrizokin, Betanidin. Trimetafan kamsilat: (ArfonadR) Adrenerjik noron blokeri de.il, k.sa etki sureli bir gangliyon blokeridir. Hipertansif kriz s.ras.nda .V infuzyon .eklinde uygulan.r. Kan bas.nc.n. cok k.sa bir surede du.urur. Kontrollu hipotansiyon olu.turmak amac.yla kullan.l.r. 4- SANTRAL ETK.L. SEMPATOL.T.KLER: Genellikle ƒ¿2 adrenerjik agonisti olan bu ilaclar, periferdeki ƒ¿2 reseptorlerden ziyade SSS'ndeki ƒ¿2 reseptorleri uyararak etkilerini gosterirler. Beyin sap.nda kardiyovaskuler sistemin duzenlenmesinde rol oynayan nukleus traktus solitari (NTS) ve vazomotor merkezdeki post sinaptik ƒ¿2 reseptorlerini selektif bir .ekilde uyararak vazomotor merkezi inhibe ederler ve bu .ekilde sempatolitik etki gosterirler. Klonidin (CatapressR): SSS'nde ozellikle vazomotor merkezdeki postsinaptik yerle.imli ƒ¿2 reseptorleri uyararak periferde sempatik etkilerde azalma olu.turur. Beynin opioid sistemini de etkiyerek hipotansif etkiye katk.da bulunur. Kan bas.nc.n. du.ururken bobrek kan ak.m.n. azaltmaz ve renin salg.lanmas.n. inhibe eder. SSS yan etkileri: Psikomotor sedatif etki gosterir, GH salg.lanmas.n. art.r.r (cucelik te.hisinde kullan.l.r) CRH salg.lanmas.n. azalt.r kortizol duzeyini dolayl. olarak du.urur. Morfin benzeri antinosiseptif etkisi vard.r. A.r. kesici de.ildir ama a.r.n.n alg.lanmas.n. de.i.tirir. Ayr.ca, yoksunluk sendromu belirtilerini azaltt... icin opioid ba..ml. kimselerin tedavisinde kullan.l.r. Rebound hipertansiyon yapabildi.i icin fazla kullan.lan bir antihipertansif de.ildir. .lac birden kesildi.inde veya birkac doz atland...nda gorulur. Guanfasin (EstulicR) Klonidine benzer etkinlik gosterir. Eliminasyonu klonidinden daha uzundur. Hipertansiyon tedavisinde tek ba..na ya da bir diuretikle kombine olarak kullan.labilir. Hipertansiyondan ba.ka, klonidin gibi opioid ba..ml.l.nda da kullan.labilir. Rebound hipertansiyon klonidine gore daha seyrek gorulur. Guanabenz Hafif veya orta .iddetteki hipertansiyon olgular.nda guanfasin gibi tek ba..na ya da bir diuretikle kombine olarak kullan.labilir. Di.erlerinden farkl. olarak diuretik ve natriuretik etkinlik gosterir. Opioid ba..ml.l...nda kullan.labilir. Son iki ilac.n antihipertansif ac.dan klonidine bir ustunlukleri yoktur. 265 Metildopa (AldometR AlfametR) Adrenerjik noronlarda noradrenalin sentezinde kullan.lan do.al prekursor L-dopan.n ƒ¿-metil turevidir. Periferde ve SSS'nde adrenerjik noronlara girerek noradrenalin sentezine kat.l.r ve sonucta ƒ¿2 agonisti olan ƒ¿-metil noradrenalin olu.ur. Bu madde bir yalanc. norotransmitterdir ve sinirsel uyar. sonucu noradrenalin ile beraber sinaptik aral..a sal.n.r ve esas olarak NTS ve vazomotor merkezdeki post sinaptik ƒ¿2 adrenerjik reseptorleri uyararak klonidin benzeri antihipertansif etki olu.turur. Karaci.erden ilk geci.te % 50 oran.nda elimine olur. Plazma yar.lanma omru k.sa olmas.na ra.men farmakolojik etkisi uzun surer. Hafif ve orta derecedeki hipertansiyonda oral olarak kullan.l.r. En s.k gorulen yan etkileri ortostatik hipotansiyon yorgunluk hissi ve sedasyondur. SSS yan etkileri: Dopaminerjik noronlarda da iletimi bozarak; sedasyon, depresyon, vertigo, ekstrapiramidal bulgular verebilir, prolaktin sal.n.m.n. art.r.p laktasyon, jinekomasti ve memelerde dolgunlu.a neden olabilir. Di.er yan etkiler: Pozitif coombs testi, ilac ate.i erkeklerde impotans ve ejekulasyon bozuklu.u, libido azalmas. ve hemolitik anemidir. Santral etkili di.er ilaclar: Moksonidin, Rilmenidin (HiperiumR): .midazolin (I1) reseptorlerine SSS'nde ve bobrekte selektif olarak ba.lan.rlar ve sempatik tonusu azalt.rlar (klonidin benzeri antihipertansif etkinlik gosterirler). Bobrekteki etkileri ise su ve tuz geri emilimini azaltarak (zay.f) diuretik etki olu.turmas.d.r. .midazolin reseptorlerinin endojen ligand. agmatin adl. maddedir. 5- KALS.YUM KANAL BLOKERLER. Vucuttaki kalsiyum kanallar.: 1) Reseptorlere ba..ml. kalsiyum kanallar.. 2) Voltaja ba..ml. kalsiyum kanallar.. Voltaj ba..ml. kalsiyum kanallar.n.n tipleri: a- T tipi (transient): Du.uk voltajla aktive edilen kanallard.r, b- Yuksek voltajla aktive edilen kanallar; N tipi: Noron tipi Ca++ kanallar. P tipi: serebellar purkinje kanallar. L tipi: Miyokard ve duz kaslarda bulunan Ca++ kanallar. Ca++ kanal blokerleri bu Ca++ kanallar.ndan sadece L tipi Ca++ kanallar.n. bloke ederler. Uyar.labilir hucrelerin depolarizasyonu s.ras.nda ekstraseluler Ca++ iyonlar., voltaja ba..ml. Ca++ kanallar.n.n ac.lmas.yla hucre icine girerler ve depolarizasyonun olu.umuna katk.da bulunurlar. Ayr.ca Ca++ miyokard ve damar duz kas. hucrelerinde eksitasyonkontraksiyon kenetini olu.tururlar. Ca++ kanal blokerleri sitoplazma membran.ndaki kalsiyum kanal proteini uzerindeki ozel ba.lanma yerine yuksek afinite ile ba.lanarak hucre icine Ca++ giri.ini azalt.rlar. Kardiyovaskuler hastal.klar.n tedavisinde kullan.lan Ca++ kanal blokerleri uc tiptedir; a. Dihidropiridin (DHP) turevleri: Nifedipin, nikardipin, vs. b. Fenilalkilamin turevleri: Verapamil ve gallopamil c. Benzotiazepin turevleri: Diltiazem . Bu ilaclar.n damar d... duz kaslara afiniteleri du.uktur. Damar geni.letici etkileri arteriolllerde daha belirgindir, venullere olan etkileri onemsiz derecededir. . Hipertansiyon ne kadar a..rsa bu ilaclar.n kan bas.nc.n. du.urucu etkileri de o kadar fazlad.r. 266 . Kan bas.nc.n. du.urmelerine ra.men beyin ve bobrek kan ak.m.n. azaltmazlar, GFR'yi art.r.rlar. GFR deki bu artma Ca++ kanal blokerlerlerinin afferent arteriolu, efferent arteriole gore daha fazla gev.etmesinden kaynaklanmaktad.r. GFR'yi art.rd.klar. icin idrar c.k...n. bir miktar art.r.rlar. Baz. DHP turevlerinin (orn. nifedipin) buna ilave olarak do.rudan tubulus hucrelerine etki etmeleriyle natriuretik ve diuretik etkileri vard.r. . Damar duz kas. ve miyokard hucrelerindeki L tipi kalsiyum kanallar.n.n 2 ayr. alt tipi vard.r. DHP turevleri esas olarak damar duz kaslar.ndaki tipi Ca++ kanallar.n. bloke ederlerken di.er fenilalkilamin ve benzotiazepin turevi Ca++ kanal blokerleri hem miyokarddaki hem de damar duz kaslar.ndaki L tipi Ca++ kanallar.n. bloke ederler. Yani DHP turevi Ca++ kanal blokerleri vazoselektiftirler ve esas olarak damar duz kaslar.n.n geni.letilmesi amac.yla kullan.l.rlar. Bu yuzden komplikasyonsuz hipertansiflerde kalp ile ilgili ba.ka bir problem olmad... icin vazoselektif olan DHP turevleri tercih edilir. Angina ve/veya ta.iaritmisi bulunan hipertansif ki.ilerde her uc duruma da etkili di.er iki tip Ca++ kanal blokeri tercih edilir. . Trombosit agregasyonunu zay.f bir .ekilde inhibe edebilirler ama bu endikasyon amac.yla kullan.lmazlar. . Hafif ve orta .iddetteki esansiyel hipertansiyonda genellikle tek ba.lar.na kullan.l.rlar. ACE inhibitorleri ile de kombine edilebilirler ancak Ca++ kanal blokerinden sadece DHP turevleri ve benzotiazepin turevleri ƒÀ blokerlerle kombine edilebilir. Verapamilin kardiyak depresan etkisi ƒÀ blokerlerle birlikte kullan.lmas.n. engeller. Ca++ kanal blokerleri diuretiklerin natriuretik ve diuretik etkilerini art.rd.klar. icin hipertansiyon tedavisinde kombine olarak genellikle tercih edilmezler. A- Dihidropiridin (DHP) Turevleri: Damarlar. geni.lettikleri dozda kalbe ve di.er organlara etkisi yoktur, yani vazoselektiftirler. Antihipertansif ve antianginal olarak kullan.labilirler. Ancak di.er iki grup Ca++ kanal blokerinin tersine antiaritmik etkileri yoktur. Pulmoner arter ve vec bas.nc.n. du.urdukleri icin pulmoner hipertansiyon tedavisinde de kullan.l.rlar. A..r hipertansiyonda da etkilidirler. Nifedipin (AdalatR KardilatR NidilatR): Vazodilator etkisi arteriyollerde belirgindir, venullere etkisizdir. GFR'yi art.rarak ve tubulleri do.rudan etkileyerek natriuretik ve diuretik etki gosterir. Kalp uzerinde negatif etkisi belirgin olmad...ndan beta blokerlerle kombine edilebilir. Ventrikul i.lev bozuklu.u olanlarda ve ast.ml.larda kullan.labilir. Esansiyel hipertansiyonun butun derecelerinde ve hipertansif kriz tedavisinde kullan.l.r. Primer pulmoner hipertansiyon tedavisinde kullan.l.r. Reynaud sendromunda krizleri azalt.r. Yan etkileri: Yuzde ve bacaklarda yanma ve k.zarma, ba. a.r.s., palpitasyon, hafif hiperkalemi (%4-6). Daha seyrek olarak ayak bile.i odemi, ba. donmesi, a..z kurulu.u, bacak kramp., postural hipotansiyon ve urtiker gorulebilir. Nadiren hiperprolaktinemi ve jinekomasti yapabilir. Uzun donem kullan.ld...nda bu yan etkilerin co.u kendili.inden ortadan kalkar. Nikardipin (LoxenR): Etki kal.b., yap.s. ve yan etkileri bak.m.ndan nifedipine oldukca benzeyen bir DHP turevi ilact.r. DHP turevleri aras.nda en vazoselektif olan ilact.r. Bu nedenle konjestif kalp yetmezli.inin vazodilatorlerle tedavisinde di.er DHP turevlerine tercih edilir. Antihipertansif olarak kullan.l.r. Nitrendipin (BaypressR NitrensinR): Farmakolojik etki kal.b. nifedipine benzer. Eliminasyon yar.lanma omru nifedipin ve nikardipinden daha uzundur. Nifedipine benzeyen yan etkilerinin yan. s.ra serum alkalen fosfotaz duzeyini de yukseltebilir. 267 Nizoldipin (SyscorR): DHP turevleri aras.nda Ca++ kanallar.ndaki DHP ba.lanma bolgesine en yuksek afiniteyle ba.lanan oldukca selektif bir ilact.r. Etkileri ve yan etkileri bak.m.ndan nitrendipine benzer. Uzun donem kullan.ld...nda gingiva hipertrofisi yapabilir. Amlodipin: (NorvascR VasocardR) Di.er DHP turevlerinden farkl. olarak hem voltaja hem frekansa ba..ml. blok yapar. Ca++ kanallar.nda sadece DHP turevlerinin ba.land... yere de.il ama verapamil ve diltiazemin de ba.lanma bolgelerine ba.lanabilir. Yar.lanma omru en uzun oland.r, bu yuzden gunde tek doz kullan.labilme avataj.na sahiptir. Oral biyoyararlan.m. en yuksek olan Ca++ kanal blokeridir (%65-90). Hem kalpte hem de damarlarda etki gosterdi.i icin kalp h.z.n. de.i.tirmez ve bu yuzden di.er tum kalsiyum kanal blokerlerine ustunlu.u vard.r. DHP'ler ta.ikardi, di.erleri ise bradikardi yapar. Terapotik etkinli.i yava. geli.ir (ortalama 1 hafta). Felodipin (PlendilR): Yar.lanma omru uzundur, bu yuzden gunde tek doz kullan.labilme avataj.na sahiptir. Miyokard uzerindeki depresan etkisi nifedipine gore daha da du.uktur. Bu yuzden konjestif kalp yetmezli.i olan hastalarda nifedipine gore daha ustundur. Nimodipin (NimotropR): Serebral damar yataklar.na periferik damar yataklar.na gore daha selektiftir. Antihipertansif olarak de.il periferik vazodilator olarak kullan.l.r. Serebrovaskuler bozukluklarda tercih edilir. Esas olarak subaraknoid kanama tedavisinde serebral arter spazm.n. onlemek amac.yla kullan.l.r. Migren tedavisinde de kullan.labilir. Yar.lanma omru en k.sa olan DHP turevi Ca++ kanal blokeri ilact.r. (t1/2 =1 st) B- Fenilalkilamin turevi Ca++ kanal blokerleri Verapamil: (isoptinR) Yap.ca papaverine benzeyen antiaritmik, antianginal ve antihipertansif etkinli.i olan bir Ca++ kanal blokeri ilact.r. Vazodilator etkinli.i DHP turevlerinden daha azd.r. Kan bas.nc.nda nifedipinden daha hafif bir du.me yapar ancak kardiyak depresan etkisi nifedipinden daha fazlad.r. Koroner kan ak.m.n. art.r.r ve miyokard.n oksijen tuketimini azalt.r. Ayr.ca damarlar. geni.leterek kan bas.nc.n. du.urdu.u icin kalbin yukunu de azalt.r. Bu etkilerinden dolay. antianginal olarak kullan.l.r. Negatif inotrop: Bu etkisi nedeniyle hipertrofik kardiyomiyopatinin tedavisinde de kullan.l.r. Negatif kronotrop: SA du.umu deprese ederek bradikardi yapar. Negatif dromotrop: AV iletimi yava.lat.r. Yuksek dozda AV blok olu.turabilir. Zay.f ƒ¿ adrenerjik reseptor blokeri etkisi vard.r. Bu etkisi antihipertansif etkisine katk.da bulunur. Anginada krizlerin say.s.n. azalt.r, egzersize tolerans. art.r.r ve sublingual nitrat ihtiyac.n. azalt.r. En s.k gorulen yan etkisi konstipasyondur. Di.erleri: Bradikardi, 2. ve 3. Derece AV blok, yuzde k.zarma, ba. a.r.s., ba. donmesi, ayak bile.inde odem ve ortostatik hipotansiyon. Digoksin duzeyini yukseltir. Kontrendikasyonlar.: Sinus bradikardisi, AV blok, kardiyomegali, kardiyojenik .ok, kalp yetmezli.i, hasta sinus sendromu. 268 Hem diltiazem hem de verapamil (-) inotropik etkilerinden dolay. konjestif kalp yetmezli.inin vazodilatator tedavisinde kulllan.lmazlar. Kardiyak depresan etkilerinden dolay. hipertansiyon tedavisinde ƒÀ blokerlerle kombine olarak kullan.lmaz. C- Benzotiazepin turevi Ca++ kanal blokerleri Diltiazem: (DiltiazemR AltizemR DilticardR) Verapamil gibi antihipertansif, antianginal ve antiaritmik etki gosteren bir Ca++ kanal blokeri ilact.r. Kardiyak etkileri verapamilden daha zay.ft.r. Negatif inotrop etkinli.i vard.r. AV du.umun refrakter periyodunu azalt.r ve AV iletimi deprese eder. Akut miyokard enfarktusu gecirenlerde mortaliteyi azalt.r, kardiyoprotektif etkinlik gosterir. Pulmoner konjestiyon geli.mi. olanlarda mortaliteyi olumsuz etkiler. Yan etkileri: Odem, ba.a.r.s., ba. donmesi, asteni, sinus bradikardisi, flushing, 1. Derece AV blok. Karaci.er transaminazlar.n. yukseltebilir. Genel olarak Ca++ kanal blokeri ilac zehirlenmelerinde antidot olarak Ca glukonat kullan.l.r. Blo.u kald.rmak icin ise atropin ve beta agonitler (EKG kotrolunde) kullan.l.r. Kalsiyum kanal blokerlerinin endikasyonlar. . Hipertansiyon . Angina Pektoris . Aritmi (dihidropiridinler haric) . Migren nobetlerinin onlenmesi ve s.kl...n.n azalt.lmas.. . Siklosporin toksisitesinde tubul hucrelerine ve kalp durmas.nda miyokard hucrelerine Ca++ birikiminin onlenmesi. . Diffuz osefagus spazm. alt osefagial sfinkterin gev.etilmesi ve a.r.n.n giderilmesi. . Dismenore ve erken do.umda miyometriumun gev.etilmesi. . Unstable mesane sendromu ve uriner inkontinansta antikolinerjik bir ilacla kombine olarak. . Hipertrofik kardiyomyopatide kalp belirtileri ve egzersize tolerans.n duzeltilmesi. . .nternal anal sfinkter gev.etilmesi ve proktaljinin giderilmesi. . Pulmoner hipertansiyon tedavisi. . Erektil impotans tedavisi. 6- ANJ.YOTENS.N DONU.TURUCU ENZ.M (ACE) .NH.B.TORLER. Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminde kilit rol alan ve anjiyotensin-l'den anjiyotensin-ll olu.umunu sa.layan enzim olan ACE'nin inhibe edilmesi plazma ve dokulardaki AT-II duzeyini du.urerek hem arteriyollerde hem de venullerde vazodilatasyona, periferik direncin azalmas.na neden olur. Aldosteron salg.lanmas. azal.r. Renin salg.lanmas. negatif "feed-back"ten kurtuldu.u icin artar ve hiperreninemi olu.ur. ACE ayn. zamanda vazodilator olan kininlerin de y.k.m.ndan sorumlu enzimdir (kininaz-ll) ve ACE inhibisyonu, vazodilator etkisi olan kinin peptitlerin (bradikinin ve kallidin) birikimine neden olur, bu da antihipertansif etkinin artmas.na katk.da bulunur. Baz. ACE inhibitorleri (kaptopril ve perindopril) vazodilator prostoglandinler olan PG-E2 ve PG-I2 sentezini art.r.rlar. Bobrek kan ak.m.n. art.r.r ancak GFR'yi art.rmaz (effe-rent arteriolleri, afferent arteriollerden daha fazla geni.letir). Aldosteron duzeyini du.urduklerinden K+ dengesini pozitifle.tirirler (hiperpotasemi). 269 Antihipertansif tedavinin ba.lang.c.nda hastada kan bas.nc.n.n surdurulmesi renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine (RAAS) ne kadar ba..ml. ise kan bas.nc. du.mesi de o kadar belirgin olur, ancak ilerleyen donemlerde bu kural gecerli de.ildir. Butun hipertansiyon tiplerinde kan bas.nc.n. du.ururler. Hastalar.n sodyum dengesi ve dola.an kan hacmi ACE inhibitorlerine olan cevab.n buyuklu.unde rol oynar. ACE inhibitorlerine ba.lang.cta yan.t vermeyen hastalarda du.uk sodyumlu diyet uygulamas.yla veya bir diuretik ilac eklenmesiyle kan bas.nc.nda du.me art.r.labilir. Hafif hipertansiyonda tek ba.lar.na kullan.labilirler. Bu tur olgularda kan bas.nc.nda % 50 oran.nda yeterli bir du.me sa.larlar. Tedaviye bir diureti.in eklenmesiyle bu oran % 85'e kadar c.kar. Deney hayvanlar.nda damar ceperinde aterosklerotik de.i.imlere yol acan hiperplastik reaksiyonu yava.lat.rlar. Hipertansiyonun bobrek uzerindeki olumsuz sonuclar.na kar.. bobre.i koruyabilirler. Diyabetik nefropatililerde proteinuriyi azalt.rlar. Hipertansiyon d...nda klasik tedaviye cevap vermeyen a..r konjestif kalp yetmezli.i tedavisinde ve sklerodermaya ba.l. renal tutulumda kullan.l.rlar. Di.er antihipertansiflere ustunlukleri: hemodinamik etkilerinin ozelli.i ve yan etkilerinin du.uk olmas.d.r. Ancak antihipertansif etkileri di.er ilaclardan ustun de.ildir. Kalp debisini du.urmezler, kalp h.z.nda belirgin bir de.i.iklik yapmazlar. Di.er antihipertansif ilaclarla gozlenen vital organlara giden kan ak.m.n.n azalmas. ACE inhibitorleri ile gozlenmez, hatta kalp, beyin ve bobrek kan ak.mlar.n. art.rabilirler (ama GFR'yi art.rmazlar). Egzersize tolerans. azaltmazlar. Mental depresyon, uyu.ukluk, hava yollar.nda direnc artmas. ve glukoz ve lipid metabolizmas.nda bozukluk yapmazlar. Hipopotasemi olu.turmazlar. Erkeklerde cinsel i.lev bozuklu.u yapmazlar. Yan etkileri: Oksuruk, anjiyoodem, hiperpotasemi, ilk doz senkobu. Kontrendikasyonlar.: Bilateral renal arter stenozu (bu durumda glomeruler filtrasyon AT-II taraf.ndan eferent arteriolun ileri derecede konstriksiyonu ile sa.lanmaktayken ACE inhibisyonu ile AT-N'nin yap.m.n.n bask.lanmas. GFR'yi tamamen durdurabilir), gebelik (teratojeniktir). Kaptopril (KaprilR LoprilR) .lk ACE inhibitorudur. Formulunde sulfidril grubu icerir. Baz. yan etkilerden sulfidril grubu sorumlu tutulmu.tur. Daha sonra c.kanlar bu grubu icermezler. Tiyazidlerle ve furosemidle kombine edilebilir. Yan etkileri: Ciltte morbiliform ve makulopapuler dokuntuler, tat duyusunun gecici kayb. (aguzia), proteinuri, nefrotik sendrom, notropeni, hiperpotasemi, anjioodem. Hiperpotasemiye neden olduklar. icin genellikle potasyum tutucu diuretiklerle kombine edilmezler. Enalapril (EnaprilR KonverilR RenitecR) On ilact.r. Vucutta hidrolizle enalaprilata donu.ur. Sulfidril grubu icermez. Enalapnlat de.i.memi. .ekilde bobreklerden at.l.r, bobrek yetmezli.inde birikebilir. Lizinopril (AcerilinR SinoprylR) On ilac de.ildir. ACE inhibitorlerinden ikisi d...nda (lizinopril ve kaptopril) di.erlerinin hepsi on ilact.r. Fosinopril: Di.er tum ACE inhibitorlerinden farkl. olarak % 50 de.i.meden bobreklerden, % 50 de karaci.erden safraya itrah .eklinde elimine edilir. Bobrek yetmezli.inde di.er tum ACE inhibitorlerinin dozunun azalt.lmas. gerekirken fosinoprilin dozunu azaltmaya gerek yoktur. Di.er ACE inhibitorleri: Yar.lanma omurleri usttekilerden daha uzundur. Benazepril (CibacenR CibadrexR) Perindopril (CoversylR) Ramipril (DelixR) Silazapril (.nhibaceR) Kinapril Moeksipril 270 Teprotid: .lk geli.tirilen ve peptid yap.l. olan bir ACE inhibitorudur. 7-ANJ.YOTENS.N RESEPTOR BLOKERLER.: Bu ilaclar anjiyotensin-II'nin sentetik benzerleridir. Saralazin: Anjiyotensinin benzeridir (yap.s.nda iki aminoasit farkl.d.r). Anjiyotensin ll'nin 1. reseptorunun (AT-| reseptoru) blokeridir. Anjiyotensin ll'nin benzeri oldu.u icin parsiyel agonistik etkisi de vard.r. Sadece .V kullan.ld...ndan (peptid yap.l. oldu.u icin) ve damarlar uzerindeki etkisini onceden kestirmek mumkun olmad...ndan kullan.lmamaktad.r. Deneysel amacla kullan.l.r. Losartan (CozaarR), Valsartan (HyzaarR): AT1 reseptor blokedendir. Bradikinin metabolizmas. uzerine etkileri yoktur. ACE inhibitorlerine gore AT'nin etkilerini daha etkin olarak bloke ederler. Losartan AT1 reseptorlerinin selektif blokeridir, karaci.erde aktif metabolitine donu.erek etki gosterir. Hem hipertansif hem de normotansif ki.ilerde kan bas.nc.n. ve varolan anjiyotensin etkinli.ini azalt.rlar. ACE inhibitorlerinde gorulen ve kininlerin artmas.na ba.l. olarak ortaya c.kan oksuruk yan etkisi yoktur. Di.erleri: .rbesartan Eprosartan Kandesartan Tasosartan Telmisartan Fosasartan 8- DO.RUDAN ETK.L. VAZOD.LATORLER Hidralazin (ApresolinR AdelphanR) . Do.rudan arteriyolleri dilate eder. . Vazodilator etkisi k.smen endotele ba..ml.d.r. NO ve PG-I2 sal.verilmesine neden olur. .ntraselluler Ca++ sal.verilmesini de azalt.r. . Renal kan ak.m.n. art.rd...ndan kronik bobrek yetmezli.i olan hipertansiflerde, akut glomerulonefritte ve gebelik toksemisinde (uteroplesental kan ak.m.n. ª icin) tercih edilir. . Refleks olarak kalbi stimule eder, kalp debisini art.r.r. Renin salg.lanmas.n. da stimule eder. Antihipertansif olarak tek ba..na kullan.lmaz. . Refleks ta.ikardiyi ve renin sal.n.m.n. onlemek icin beta blokerlerle birlikte kullan.l.r. . Yan etkileri: .yatrojenik lupus, polinoropati, artralji, miyalji, deri dokuntuleri. Lupus benzeri tablo olu.turan di.er ilaclar: Prokainamid (en onemlisi), Penisilamin, INH, Fenitoin ve Labetalol Koroner artelerde de vazodilatasyon yap.p calma sendromu olu.turabildi.i icin angina pektoriste kontrendikedir. Minoksidil . Arterioller uzerine etkilidir. K+ kanallar.n. ac.p hucreden K+ c.k...n. art.r.r. Venuller uzerine etkisi yoktur. . Olu.turdu.u arterioler vazodilatasyon hidralazinin olu.turdu.undan daha fazlad.r ve daha uzun surer. . Karaci.erde konjugasyona u.ray.p aktif metaboliti olu.ur. . Malign hipertansiyon ve ilerlemi. bobrek hastal...na ba.l. ikincil hipertansiyon tedavisinde kullan.l.r. . En onemli yan etkisi hipertrikozdur. Topikal formu (%2 - % 3) kellik tedavisinde kullan.l.r. Kromakalim . Potasyum kanal ac.c.s.d.r. Damar duz kas.ndan bron.iyal duz kas uzerine de guclu gev.etici etkisi 271 vard.r. Sodyum nitroprussid (NiprussR) . Molekulunde nitro ve siyanur grubu icerir. Hem arteriyolleri hem de venulleri gev.etir. Damar d... duz kaslar. da gev.etir. . NO sal.verilmesine neden olur (NO donorudur). . Reseptorle cal..an Ca++ kanallar.n. inhibe eder. Potasyum kanallar.n. acar. . Hipertansif acil durumlar.n tedavisinde kullan.l.r. Rutin hipertansiyon tedavisinde kullan.lmaz. . Vucutta siyanure donu.ur. Siyanur toksisitesi halinde (syanomethemoglobinemi yapar) antidot olarak tiyosulfat kullan.l.r veya amil nitrit koklat.labilir. . Tekrarlayan uygulamalar.nda fazla miktarda olu.an tiyosiyanat, tiroid uzerine inhibitor etki gostererek hipotiroidizm yapabilir. . Molekul ...ktan bozuldu.u icin infuzyon s.ras.nda .i.esi sar.lmal.d.r. Diazoksid . Arteriyolleri gev.etir. ATP'ye duyarl. K+ kanallar.n. acarak hiperpolarizasyon olu.turur. Ayr.ca Ca++ iyonunun hucreye giri.ini de antagonize eder. . Hipertansif acil durumlar.n tedavisinde kullan.l.r. Hipertansiyonun rutin tedavisinde kullan.lmaz. . Bobrekte hemodinami.i de.i.tirerek ve olas.l.kla sempatik noron aktivitesine neden olarak antidiuretik etki gosterir. . Pankreastan insulin sal.nmas.n. azaltarak hiperglisemi yapabilir. Tedavi suresi 3 gunu gecmemelidir. . Ayr.ca su ve tuz retansiyonunu onlemek icin diuretikle birlikte kullan.l.r. 272 ANG.NA PEKTOR.S VE ANT.ANG.NAL .LACLAR Angina pektoris, kalp dokusunun oksijenli kana olan ihtiyac. ile koroner arterlerle kalbe sunulan kan miktar. aras.ndaki uyumsuzluk sonucu meydana gelen ve .iddetli retrosternal a.r. ile kendini belli eden gecici miyokard iskemisidir. Angina pektoris nobetinin ortaya c.kmas.nda; Koroner arter dallar.nda yerle.mi. aterosklerotik plaklar nedeniyle kan ak.m.n.n azalmas. ve Bunun uzerine egzersiz ya da benzeri bir durumda miyokard.n oksijen ihtiyac.n.n artmas. rol oynar. .ekil 6.8 Normal ve plak nedeniyle t.kanm.. arter yap.lar. Koroner kan ak.m.n.n azalmas. ve/veya miyokard.n oksijen tuketiminin artmas. sonucu ortay c.kan angina pektoris ata.. ba.lad.ktan sonra durumu daha da art.ran k.s.r donguler ba.lar; a. Sol ventrikul iskemi s.ras.nda dilate olur ve uyuncu azal.r, bu durumda miyokard.n oksijen ihtiyac. daha da artar, b. Sol ventrikul diyastolik dolma bas.nc. artar, bu da ozellikle subendokardiyal bolgenin kanlanmas.n. azalt.r, c. iskemi s.ras.nda sempatik sistemin devreye girmesiyle kalp h.z.n.n artmas. ve diyastol suresinin k.salmas.yla diyastolde kanlanabilen koroner arterler olumsuz etkilenir, d. Sal.nan katekolaminler stenotik ve endotel i.lev bozuklu.unun oldu.u bolgelerde buzulme yaparak zaten iskemik olan bolgeye daha da az kan gitmesine neden olur. Nobet s.ras.nda; 1) .skemi ba.lad.ktan saniyeler sonra sol ventrikul i.levleri bozulur, (diyastolik i.lev bozuklu.u) 2) Ard.ndan EKG de.i.iklikleri (ST cokmesi) gozlenir. 3) Son olarak da angina a.r.s. ortaya c.kar. Angina pektoris klinik olarak; . Kronik stabil angina . Stabil olmayan angina . Prinzmetal (variant) angina olarak uc grupta incelenir. Olgular.n buyuk bir co.unlu.u (%95) efor s.ras.nda ortaya c.kan stabil anginad.r ve efordan ba.ka stres, anksiete, so.u.a maruz kalma gibi nedenlerle de ortaya c.kabilir. Stabil olayan (unstabil) angina, stabil anginaya gore daha uzun suren ve eforla ilgili olmayan angina turudur. 273 Miyokard infarktusu ile sonlanabilir. Variant (prinzmetal veya vazospastik) angina ise nadiren gorulur ve koroner artelerin spazm.na ba.l. olarak ortaya c.kar. Angina pektoris tedavisinde amac; koroner arterlerde geni.leme yaparak koroner kan ak.m.n. art.rmak, kalbin on ve arka yuklerini azaltarak oksijene olan gereksinimini azaltmak ve kalp uzerindeki sempatik etkinli.i azaltmakt.r. Bu amacla angina pektoris tedavisinde; a. nitratlar b. Beta blokerler c. Kalsiyum kanal blokerleri kullan.l.r. 1- ORGAN.K N.TRATLAR Damar duz kaslar.na do.rudan etki ile buyuk arter ve venleri, arteriyolleri ve nitratlara en duyarl. damar segmenti olan venulleri gev.etirler. Organik nitratlar.n damar geni.letici etkisi NO uzerinden gercekle.ir. .ekil 6.9 Nitrogliserinin kimyasal yap.s. Fazla lipofilik bile.ikler olduklar. icin duz kas hucresi icine kolayca girerler ve -SH (tiyol) gruplar. ile etkile.erek stabil olmayan S-nitrozotiol turevleri olu.tururlar. Bu ara urunler NO olu.umuna neden olur. NO damar duz kaslar. icinde bulunan soluble guanilat siklaz. aktive ederek GTP'den cGMP olu.umunu h.zland.r.r ve damar duz kaslar.nda gev.eme yan.t. ortaya c.kar. . NO'yu ba.lay.p inaktive eden hemoglobin ve guanilat siklaz. inhibe eden metilen mavisi NO'nun dolay.s.yla nitratlar.n vazodilator etkisini onler. . Uzun sure nitratlara maruz kalma sonucu zamanla hucre icinde -SH grubu iceren bile.ikler azald... icin nitratlar.n etkilerine tolerans geli.ir. . Nitratlar, duz kas hucreleri icinde ve esas olarak da karaci.erde, nitrat reduktaz enzimi taraf.ndan inorganik nitrit iyonuna cevrilir ve etkileri sonland.r.l.r. . Nitratlar.n antianginal etkisi esas olarak sistemik dola..mda yapt.klar. hemodinamik de.i.iklikler sonucu olur. Koroner dola..mdaki etkileri 2. planda kal.r: . Ven ve venullere olan etkileri daha fazlad.r. Kan periferde gollenir. Kalbin onyuku azal.r. Kalp at.. hacmi (debi) dolay.s.yla da i. gucu azal.r. . Arterve arteriyolleri geni.leterek periferik direnci du.ururler. Kalbin ardyuku azal.r ve oksijen tuketimi du.er. Ancak kan ba.mandaki du.u. nedeniyle refleks ta.ikardiye neden olup oksijen tuketimini bir miktar art.rabilirler. . Koroner kan ak.m.nda global bir artma yapmaks.z.n ak.m.n iskemik bolgelerin lehine da..lmas.na neden olurlar. Bu etkilerini iskemik bolgede kollateral damarlar. geni.leterek yaparlar. Ancak baz. olgularda iskemik bolgeler nitratlarla geni.lemez ve koroner calma sendromu denilen durum geli.ir. . Damar d...ndaki butun duz kaslar. da gev.etirler (Oddi sfinkterini, safra kanal.n., mide barsak kanal., bron., uterus). 274 . Fazlaca lipofilik maddeler olduklar. icin uyguland.klar. yerlerden h.zla ve buyuk oranda emilirler. Oral uygulanmalar.ndan sonra nitratlar buyuk oranda karaci.erden ilk geci. etkisine u.rarlar. Plazma yar.lanma omurleri k.sad.r (2-8 dakika). . Stabil anjina pektoriste 1. secenek olarak kullan.l.rlar. Profilaktik olarak duzenli .ekilde kullan.ld.klar.nda ataklar.n s.kl...n. azalt.rlar, egzersize tolerans. art.r.rlar ancak etkilerine h.zla tolerans geli.ti.i icin bu uygulama pek tercih edilmez. . Stabil olmayan anjina pektoriste, nobetin gecirilmesinde ve miyokard infarktusunun onlenmesinde birinci tercih ilaclard.r. Bu endikasyonda genellikle .V nitrogliserin, beta bloker, aspirin ve heparinle kombine tedavi yap.l.r. . Akut miyokard infarktusunde, e.er kan bas.nc. 90 mm/Hg ve uzerinde ise ilk tercih edilecek ilac nitratlard.r. Ancak sa. ventrikulu de tutan alt duvar infarktusunde ve kan bas.nc.n.n 90 mm/Hg'n.n alt.nda oldu.u durumlarda kontrendikedirler. . Variant anginada nitratlar.n etkinli.i kalsiyum kanal blokerleri kadard.r. Nitratlar.n yan etkileri Vazodilator etkilerine ba.l. olarak kan bas.nc.nda du.me, senkop, k.zarma, filiform nab.z, ba. a.r.s. (en s.k) ve refleks ta.ikardi ortaya c.kar.rlar. Kafa ici bas.nc art... (koroid pleksuslar geni.ler ve BOS salg.s. artar). Goz ici bas.nc art... (akoz humor salg.s. artar). Yuksek dozda methemoglobinemi ve buna ba.l. si-yanoz yapabilirler. Tedavisinde: .V metilen mavisi ve sodyum tiyosulfat uygulan.r. Nitratlar.n kontrendikasyonlar. Hipertrofik obstruktif kardiyomiyopati: kalbe olan ve noz donu.u azaltarak kalp debisini du.urur. Kor pulmonale ve di.er nedenlere ba.l. arteriyel hipoksemide kullan.lmazlar. Nitratlar oral - sublingual uygulanmalar.ndan sonra etkilerinin devam surelerine gore k.sa ve uzun etkili olmak uzere iki grupta incelenir. K.sa Etkili Nitratlar . Amilnitrit: En k.sa etkili ve etkisi en h.zl. ortaya c.kan nitratt.r. Etkisi 30 saniyede ba.lar (koklanarak al.n.r) ve 5-10 dakika surer. . Nitrogliserin: (TirinitrinR, NitrodermR, PerlinganitR): Trinitrogliserin veya gliserin trinitratt.r olarak da bilinir. Gliserolu'n azatlanmas.yla elde edilen, a..r, ya.s., renksiz, .s. ve ...ktan cabuk bozulabilen ucucu ve patlay.c. bir s.v.d.r. Patlay.c. ozelli.inden dolay. dinamit yap.m.nda kullan.l.r. Sublingual uyguland...nda, a..z mukozas.ndan h.zla emilir ve etkisi 1-1,5 dakikada ba.lar. Plazmadaki yar.lanma omru 7 dakikad.r. Etkisi 30-60 dakika devam eder. Nobet s.ras.nda, nobetin erken belirtileri ba.lamadan once ya da egzersiz oncesi kullan.labilir. Ce.itli farmosotik .ekilleri vard.r (sprey, transmukozal kontrollu sal.veren tabletler, ampul, transdermal terapotik sistem veya flaster), bunlardan sublingual tablet ve lingual sprey formlar. k.sa, di.erleri uzun etki surelidir. . .zosorbid dinitrat: .sordilR, .soketR, CardioketR) Etki kal.b. bak.m.ndan nitrogliserine benzer ancak vucutta hidroliz yapan enzimlere biraz daha dayan.kl.d.r. Yar.lanma omru 45 dakikad.r. Karaci.erde hidrolizle izosorbid mononitrata (bir k.sm.) donu.ur. . .zosorbid mononitrat: (MonoketR, MonodurR) Etki gucu izosorbid dinitrata gore daha fazlad.r (2 kat daha guclu). Etki suresi de izosorbid dinitrattan daha uzundur. .zosorbid mononitrat ve dinitrat.n sublingual formlar.n.n yan. s.ra oral uygulanan formlar. da mevcuttur ve sublingual yola gore daha uzun etki gosterirler. B- Uzun Etkili Nitratlar . Nobet s.ras.nda uygulanmazlar, nobetlerin onlemesi amac.yla profilaktik olarak duzenli kullan.l.rlar. 275 . Pentaeritritol tetranitrat: Etkisi 15 dakikada ba.lar ve 2-4 saat devam eder. . Eritritil tetranitrat: Etkisi 15-30 dakikada ba.lar ve 2-4 saat devam eder. . Mannitol hekzanitrat: Etkisi 30 dakikada ba.lar ve 4-6 saat devam eder. . Molsidomin ve Pirsidomin : Etki mekanizmas. yonunden nitratlara benzerler. Nitratlar gibi damar duz kas hucrelerinde guanilat siklaz. aktive ederek vazodilatasyon yaparlar. Karaci.erde aktif metabolitlerine donu.erek etkinlik kazan.rlar. Etkileri, venoz yatakta, arteriyel yataktakinden daha belirgindir. Zay.f antitrombotik etki gosterirler. Eliminasyon yar. Omurleri ise nitratlardan daha uzundur. II- BETA BLOKERLER . Angina pektoris tedavisinde nitratlarla kombine olarak kullan.labilirler. Angina ata..n. onlemede sinerjistik etkileri vard.r. Birbirlerinin olumsuz etkilerini notralize ederler. ƒÀ blokerler surekli kullan.lmalar. ile profMaksi olu.tururken, nitratlar atak s.ras.nda kullan.l.rlar ve boylece uzun donem kullan.lmad.klar. icin etkilerine tolerans geli.mez. Beta blokerler nitratlarla ortaya c.kan refleks ta.ikardiyi onlerler. . Kalbin at.. h.z.n., kontraktilitesini, debisini ve arteriyel kan bas.nc.n. du.urerek miyokard.n oksijen gereksinimini azalt.rlar. . Kalbin h.z.ndaki azalma sonucu koronerlerin diyastolde dolum suresini uzat.rlar, boylece miyokard.n perfuzyonu art.r.rlar. . Tum bu etkilerinden dolay. kronik stabil anginada nobet s.kl...n. azalt.rlar. ƒÀ blokerler normal ki.ilerin efor kapasitesini k.s.tlad.klar. halde angina pektorisli ki.ilerde egzersize tolerans. art.r.rlar. . Damar duz kaslar.ndaki ƒÀ2 adrenerjik reseptorlerin blokaj.na ba.l. olarak periferik vazokonstriksiyon yapabildikleri ve anginay. olumsuz etkileyebildikleri icin tedavide esas olarak kardiyak ƒÀ1 reseptorleri selektif olarak etkileyenler kullan.l.r. Ancak angina ataklar.n.n engellenmesinde selektif olanlarla olmayanlar aras.nda terapotik ac.dan belirgin bir fark yoktur. . Angina pektoris tedavisinde nitratlardan sonra ikinci s.rada tercih edilirler. Esas olarak angina pektorisin kronik profilaksisinde endikedirler. . Stabil olmayan anginada miyokard oksijen tuketimini, kalp at.. say.s.n., kalp debisini, ve duvar gerilimini azalt.klar. icin terapotik yarar sa.larlar. . Variant (prinzmetal) anjinada koroner arterlerdeki spazm. art.rd.klar. icin kullan.lmalar. kontrendikedir. . Akut miyokard infarktusunun tedavisinde ve sekonder ataklar.n profilaksisinde ƒÀ blokerler kullan.labilr. Akut atak tedavisinde a..r. sempatik etkinli.i azaltt..., hemodinami.i duzeltti.i ve mortaliteyi azaltt... bulunmu.tur. Sekonder profilakside ise ataklar. engelledi.i ve ilk infarktusten sonraki beklenen hayat. art.rd... bulunmu.tur. . .ntrinsik sempatomimetik aktivitesi (.SA +) olan ƒÀ blokerler (pindolol gibi) kullan.lmamal.d.r. . Beta bloker tedavisinin birdenbire kesilmesi angina nobetlerinin s.kla.mas.na, ventrikuler aritmilerin ortaya c.kmas.na ve hatta akut miyokard infarktusune neden olabilir. . Nitratlarla kombine olarak rahatl.kla kullan.labilmelerine ra.men kalsiyum kanal blokerleri ile ancak belirli ko.ullar gecerliyse (ventrikul i.levleri normal veya hafif bozulmu. olan ki.ilerde) birlikte kullan.labilirler. III- KALS.YUM ANTAGON.STLER. . Periferik arteriyollerde geni.leme olu.turarak kalbin ardyukunu (afterload) azalt.rlar, boylece ventrikullerin sistolde yenmeleri gereken guc ve kalbin oksijen tuketimi azal.r. . Hem koroner arterlerdeki duz kas hucrelerinde hem de miyokard hucrelerinde kalsiyum kanallar.n. bloke ederek hucre icine kalsiyum giri.ini engellerler. Boylece miyokard.n kas.lma gucunu azalt.p, oksijen tuketimini azalt.rlar. . Koroner damar yata..nda hem normal hem de stenotik segmentlerde geni.leme sa.larlar. Fokal koroner arter spazm.n. giderirler. Variant anjinan.n primer mekanizmas.n. etkiledikleri icin bu hastal.kta en etkili ilac grubudur. Ancak stabil olmayan anginada ve akut miyokard infarktusunde terapotik etkinlikleri nitratlar ve ƒÀ blokerlerden daha azd.r. 276 . Nifedipin ve di.er dihidropiridin turevleri vazoselektif ozellikleri nedeniyle AV iletimi ve miyokard.n kas.labilirli.ini etkilemediklerinden dolay. antianginal olarak en cok kulan.lan kalsiyum kanal blokeridir. . Antianginal olarak kullan.lan kalsiyum kanal blokerleri; Nifedipin, nitrendipin, nikardipin, dihidropiridin, nizoldipin, amlodipin, felodipin, verapamil ve diltiazemdir. . Angina pektoris tedavisinde tek ba.lar.na ya da nitratlarla kombine olarak kullan.labilirler. Ancak verapamil ve daha az olmak uzere diltiazemin kardiyak depresan etkilerinin olmas. nedeniyle ƒÀ blokerlerle kombine kullan.lmalar. baz. hastalarda sorun olu.turabilir. IV- D..ER KORONER D.LATORLER Dipiridamol, karbakromen, benziodaron, heksobendin, fendilin ve perheksilin gibi baz. ilaclar koroner arterlerde geni.leme yaparak angina ataklar.n. engelleyebilirler ancak dipiridamol haric di.erlerinin yan etkilerinin fazla olmas. ve etkinliklerinin du.uk olmas. nedeniyle tedavide fazlaca kullan.lmamaktad.rlar. Dipiridamol ise koroner vazodilator olarak kullan.ma girmesine ra.men gunumuzde antitrombotik olarak kullan.lmaktad.r. Koroner arterlerde vazodilatasyon yapmak icin sadece talyum sintigrafisinde kullan.l.r. ANT.AR.TM.K .LACLAR . Aritmiler kompleks bozukluklard.r ve ce.itli tipleri bulunmaktad.r. De.i.ik tipteki aritmilerin elektrofizyolojik ozellikleri de birbirine z.t yonde olabilir. Bu nedenle bir tip aritmide kullan.lan ilac bir ba.ka tip icin z.t etki olu.turup aritminin .iddetlenmesine neden olabilir. Aritmilerin tedavisinde kullan.lan ilaclar duruma gore aritmi olu.turan maddelerdir, yani proaritmik maddelerdir. . Kalp normal .artlar alt.nda SA du.umden duzenli olarak c.kan impulslar.n etkisi alt.ndad.r. SA du.umden c.kan impulslar s.ras.yla atriyum miyokard., AV du.um, His demeti, sol ve sa. dallar ve Purkinje lifleri arac.l...yla tum miyokarda da..l.r ve miyokard hucreleri uzerinde sonlanarak kontraksiyona neden olurlar. Ventrikul kas.nda ileti, endokarddan epikarda ve ventrikulun apeksinden taban.na do.ru yay.l.r . SA du.um hucreleri otomatisiteye sahiptir yani kendi kendilerine depolarize olabilmektedirler. SA du.umden ba.ka AV du.um ve cevresindeki atriyum myokard.. His demeti ve Purkinje lifleri de otomatisiteye sahiptir. Ancak normalde SA du.um di.erlerine gore daha cabuk kendini uyard... icin di.er bolgelerde uyar. olu.amaz ve kalp SA du.ume ba.l. olarak cal...r. . SA du.umden daha yava. olarak kendini uyarabilen di.er odaklara latent odaklar ad. verilir. SA du.umun yava.lamas. veya iletiminde meydana gelen bir bozukluk sonras. latent odaklar aktive olup uyar. c.kartmaya ba.layabilirler. .skemi gibi patolojilerde ise artiyum ve ventrikul miyokard. da otomatisite gosterebilir. Kalp hucrelerinde aksiyon potansiyelinin fazlar.: Faz 0: Transmembran potansiyelin istirahat halinden (-90, -80 mV) pozitif de.erlere (+20, +30 mV) f.rlad... fazd.r. H.zl. Na+ kanallar.n.n ac.lmas.na ba.l.d.r. Aksiyon potansiyelinin en k.sa suren faz.d.r (1-2 milisaniye). Faz 1: Yukselmi. membran potansiyelinin biraz du.mesi sonucu ortaya c.kar (k.sa repolarizasyon). Na+ kanallar.n.n faz 0 sonunda h.zl. bir .ekilde kapanmas.na, CI" kanallar.n.n ac.lmas.na ve hucre icine k.sa sureli klorur giri.ine ba.l.d.r. Faz 2: Aksiyon potansiyelinin en uzun surdu.u fazd.r. Plato faz. olarak da adland.r.l.r. Yuksek voltajla aktive edilen, yava. ac.l.p, uzun sure ac.k kalan ve yava. kapanan kalsiyum kanallar.n.n ("long lasting" - L tipi kanallar) ac.lmas.na ba.l.d.r. Hucre icine kalsiyum giri.i olur. Hucre d...ndan iceri giren kalsiyum, (kendisi kas.lma yapacak duzeyde de.ildir) hucre icindeki depolardan kalsiyum sal.n.m.na neden olarak kas.lmay. sa.lar. Faz 3: Ana potasyum kanallar.n.n ac.lmas.na ba.l. esas repolarizasyon faz.d.r. Bu fazda hucre, elektriksel yukunu yeniden eksi de.erlere cekmek icin potasyumunu kaybeder (potasyum hucre d...na c.kar). Faz 4: Aksiyon potansiyelinin kayboldu.u istirahat faz.d.r. Aksiyon potansiyelinin ilk fazlar.nda hucre icine giren sodyum ile kalsiyumun d..ar. at.ld... ve potasyumun tekrar hucre icine al.nd... fazd.r. Bu fazda SA du.umdeki "pacemaker" hucreleri erken spontan depolarizasyona u.rar (hucre icine yava. yava. Na+ve Ca+2 girmesi ile olur). 277 .ekil 6.10 Kalp hucrelerinde aksiyon potansiyelinin fazlar.n. gosteren voltaj-zaman grafi.i. Bu grafikte voltaj.n birimi milivolt, zaman.n birimi de milisaniyedir. Aksiyon potansiyeli profili kalbin ce.itli bolgelerinde de.i.iklik gosterir: H.zl. elektriksel cevap veren yap.lar: Purkinje lifleri, ventrikul ve atriyum miyokard hucreleridir. Bu hucrelerde faz 0 cok k.sa ve belirgindir. Faz 0'daki depolarizasyon Na+ taraf.ndan olu.turulur. Ventrikul hucresi ile Purkinje lifindeki ileti profili birbirine benzer ancak Purkinje lifinde aksiyon potansiyelinin suresi daha uzundur. Atriyum myokard.nda ise aksiyon potansiyeli cok k.sa surer. Bir di.er onemli fark ise Purkinje lifinde depolarizasyon ventrikul myokard hucrelerinden daha uzun surer. Yava. elektriksel cevap veren yap.lar: SA du.um, AV du.um, AV halka, mitral ve trikuspid kapakc.k icindeki hucrelerdir. Depolarizasyon (faz 0) yava. olarak geli.ir ve esas olarak Na+ de.il Ca+2 giri.ine ba.l.d.r. Aritmilerin Olu. Mekanizmalar. 1- Otomatisitenin veya impuls uretiminin bozulmas.: a. Normal otomatisitedeki de.i.iklikler: Vagal uyar., sempatik uyar., kolinerjik ilaclar ve sempatomimetik ilaclar SA du.umde istirahat halindeki spontan depolarizasyonun h.z.n. veya duzeyini bozabilirler. b. Anormal otomatisite: E.er SA du.um inhibe olursa ya da AV du.ume olan iletide bir bozukluk olu.ursa, AV du.um ve His-Purkinje sistemindeki odaklar etkin hale gecer. Antiartmik ilaclar anormal otomatizmaya ba.l. geli.en ta.iaritmilerde .u temel etkileri gosterirler: 1) En du.uk diyastolik potansiyelin du.urulmesi (istirahat halinde daha fazla hiperpolarize edilmesi): Lidokain, propranolol, fenitoin bu .ekilde etki gosterir. 2) E.ik potansiyelinin yukseltilmesi (daha az negatif yap.lmas.): Kinidin. 3) Diyastolik depolarizasyonun e.iminin azalt.lmas.: Kinidin, lidokain, ƒÀ blokerler bu .ekil etki gosterirler. c) Art depolarizasyon (tetiklenmi. etkinlik) Aksiyon potansiyelinin repolarizasyonu tamamlanmas.ndan sonra meydana gelen ikinci ve e.ik alt. bir depolarizasyondur. Art-depolarizasyon taraf.ndan impuls uretilmesine ve bu impulslara ba.l. olu.an aritmilere tetiklenmi. etkinlik denir. Di.er aritmilerden farkl. olarak tek ba.lar.na geli.emezler, kendilerinden onceki aksiyon potansiyellerine kenetli bir bicimde ortaya c.karlar. .leti sistemindeki baz. patolojilerde ve dijitallere ba.l. olarak geli.ebilirler. 2-.letimin bozulmas. Ce.itli bloklar ve "re-entry"'e ba.l. aritmiler olarak ikiye ayr.l.r. De.i.ik ektopik at..lar, atriyum fibrilasyonu ve 278 flatteri, supraventrikuler ta.iaritmiler, ventrikul ta.ikardisi ve ventrikul fibrilasyonu gibi s.k gorulen aritmilerin nedeni re-entry'dir (re-entry aritmilerin en s.k rastlan.lan nedenidir). Bu olay impuls iletiminin anormal duruma gecmesi sonucu yay.lan bir impulsun kalbin tumunu aktive ettikten sonra sonmemesi durumudur. Boylece ayn. uyar. atriyum veya ventrikul miyokard.n. defalarca uyarabilir. Reentry'nin iki tipi bulunmaktad.r: a) Rastgele re-entry Atriyum ve ventrikul fibrilasyonundan sorumludur. Ca+2 ak.mlar.ndaki duzensizlikten meydana gelir ve Ca+2 kanal blokerleri taraf.ndan tedavi edilebilir. b) Duzenli re-entry Fibrilasyonlar d...ndaki baz. aritmilerin olu. mekanizmas. bu .ekildedir. Na+ ak.mlar.ndaki duzensizlikten meydana gelir ve Ca+2 kanal blokerlerinin tedavide yeri yoktur. .ekil 6.11 Bir tur aritmi olan ventrikuler ekstrasistolun EKG goruntusus. Anti Aritmiklerin Major Etki Mekanizmalar.: . Na+ kanal blokaj. . Ca+2 kanal blokaj. . K+ kanal blokaj. . Kalpteki sempatik etkilerin blokaj. . Refrakter periyodun uzat.lmas. I- SINIF-I ANT.AR.TM.K .LACLAR: . S.n.f-I ilaclar (Na+ kanal blokerleri) kalp hucrelerine faz 0 s.ras.nda hucre icine Na++ giri.ini yava.lat.p, aksiyon potansiyeli amplitudunu azalt.rlar. Efektif refrakter periyodu uzat.rlar. Nodal hucrelerin otomatisitesine dokunmadan h.zl. elektriksel cevap veren yap.lardan kaynaklanan anormal otomatisiteyi selektif olarak bask.lar. . Re-entry'de tek yonlu blo.u iki yonlu bloka donu.tururler ve boylece re-entry'i ortadan kald.r.rlar. Terapotik doz duzeyinin uzerindeki dozlarda lokal anestezik etki yaparlar ve miyokard.n kontraktil gucunu deprese ederler. Aritmojenik potansiyelleri vard.r. . S.n.f-I antiaritmik ilaclar mutlak refrakter periyodun (MRP) toplam suresi uzerine olan de.i.ik etkileri nedeniyle l-a, l-b ve l-c olmak uzere 3 alt grupta toplan.rlar. S.n.f l-a antiaritmikler MRP'un toplam suresini uzat.r, I-b'ler k.salt.r Ic'ler ise de.i.tirmez. S.n.f l-a Antiaritmikler Kinidin (QuinicardineR, LongacorR, NatisedineR) Antimalaryal olarak kullan.l.lan kininin dekstro formudur. Otomatisite ozelli.i olan hucrelerde taban sodyum ak.m.n. azaltarak diyastolik depolarizasyon h.z.n. azalt.r. .stirahat potansiyelini etkilemez fakat e.ik potansiyelini yukseltir, boylece eksitabiliteyi azalt.r ve negatif kronotrop etki yapar. Kalpte impuls iletim h.z.n. du.urur. Re-entry olay.n., ters yonlu iletimi bloke ederek durdurabilir. Bu etkisiyle atriyum ve ventrikul fibrilasyonunu kald.rabilir. . Antikolinerjik etkisi vard.r (atropin gibi ta.ikardi yapar) ancak yuksek dozda verildi.inde do.rudan bask.lay.c. etkisi ustun gelip bradikardi olu.turur. . Zay.f ƒ¿-adrenerjik reseptor bloke edici etkisi vard.r. Hipotansiyon olu.turabilir ve bunun sonucu olarak 279 refleks sempatik aktivite art... yapabilir. . EKG'de PR aral..., QRS kompleksi, QT aral...n. biraz uzat.r (MRP'u uzatt... icin). . Plazmada albumin ve ƒ¿-1-asit-glikoproteine ba.lan.r. Karaci.erde metabolize edilir, %20'si de.i.meden bobreklerden at.l.r. Eliminasyon yar. omru 6 saattir. Fenobarbital ve fenitoin gibi karaci.er mikrozomal enzimlerini indukleyen ilaclar kinidinin plazma duzeyini du.ururler ve etkisini azalt.rlar. . Digoksin tedavi alan bir hastaya kinidin verilirse digoksinin plazma duzeyi %50-100 oran.nda yukselir ve digoksin intoksikasyonu geli.ebilir (iskelet kaslar.nda ba.land... yerden dijitali ay.r.r). Kinidin uygulanmas.na ba.lamadan once digoksin dozu yar.ya indirilmelidir. . Endikasyonlar.: Geni. spektrumlu bir antiaritmik ilact.r. Atriyum flatteri, fibrilasyonu, ekstrasistolleri, supraventrikuler ve ventrikuler ta.ikardiler. (Elektriksel kardioversiyon ventrikuler aritmilerde en iyi antiaritmik tedavi yontemi haline geldi.inden beri kinidinin de.erini azaltm..t.r). . Yan etkileri: Oldukca fazla yan etkiye sahiptir. S.kl.kla bulant., kusma, diyare ve kar.n kramp. yapar. . Alerjik trombositopenik purpura uzun donem kullan.ld...nda gorulebilir. . .V verildi.inde astmatik reaksiyon, hipotansiyon ve dola..m kollaps. yapabilir. . Yuksek dozda cinkonizm yapar (kulak c.nlamas., i.itme kayb., kusma, diyare, gorme bozukluklar., konfuzyon). . Atriyum fibrilasyonunun duzelmesiyle birlikte fibrilasyon s.ras.nda olu.an trombuslerin dola..ma at.lmas.na ba.l. emboliler gozlenebilir. . Mutlak refrakter periyodu farkl. hucrelerde farkl. .ekilde uzatt... icin re-entry ortaya c.kart.p polimorfik ventrikuler ta.ikardi yapabilir (torsades de pointes). Bu durumun tedavisinde amiodaron kullan.labilir. Kontrendikasyonlar. AV tam blok Hasta sinus sendromu Trombositopenik purpura oykusu olanlar. Prokainamid Lokal anestezik olan prokainin amid turevidir, ester yap.l. olmad... icin plazmada psodokolinesteraza dayan.kl.d.r ve etki suresi prokainden daha uzundur. . Kalpteki elektrofizyolojik etkileri ayn. kinidin gibidir. Otomatisitesi olan hucrelerin ve ektopik odaklar.n etkinli.ini bask.lar. Kalbin impuls iletimini yava.lat.r. Kinidinden fark. antikolinerjik etkisinin daha zay.f olmas.d.r. Kinidinden daha zay.f olarak miyokard.n kontraktilitesini deprese eder. Anormal ektopik "pacemaker" aktivitesini bask.lamada kinidinden daha etkilidir. . Ventrikul kaynakl. aritmilere daha etkilidir. Atriyal aritmilerde ayn. etkiyi elde etmek icin daha yuksek dozda kullan.lmas. gerekir. . Ventrikul fibrilasyonuna onculuk eden aritmileri duzeltebildi.i halde ventrikul fibrilasyonu geli.mesini onleyemez ve onu tedavi edemez. . Karaci.erde asetillenmeye u.rar ve olu.an N-asetil prokainamidin de antiaritmik etkinli.i vard.r. . Yan etkileri: Ventrikul kaynakl. ektopik at.., ventrikuler ta.ikardi, paradoksik ta.ikardi. .V uygulamalarda hipotansiyona neden olabilir. Oral yolla al.nd...nda ise; bulant., kusma, i.tahs.zl.k, diyare gibi genel yan etkiler olu.turabilir. SSS'ne gecer ve hallusinasyon, psikoz ve paresteziler olu.turabilir. Uzun sureli kullan.mda hastalar.n hemen hemen tumunde serolojik anormallikler (antinukleer antikor art...) ve 1/3 de geri donu.umlu lupus benzeri tablo olu.turur. Prokainamid ilaca ba.l. geli.en lupusun en onemli nedenidir. Nadiren agranulositoz ve trombositopeni de yapabilir. 280 Dizopiramid (NorpaceR) Farmakolojik etkileri bak.m.ndan kinidin ve prokainamide benzer. Aksiyon potansiyelinin f.rlama h.z.n. azalt.r, aksiyon potansiyelinin suresini ve refrakter periyodu uzat.r. Otomatisite ozelli.i olan hucrelerde spontan depolarizasyonun h.z.n. azalt.r. . Oldukca guclu antikolinerjik aktivitesi vard.r. . EKG' de PR, QRS ve QT aral.klar.nda belirgin bir uzama yapmaz. QRS ve QT'nin %25'den fazla uzamas. toksik etkilerin ba.lad...na i.aret eder. . Belirgin derecede negatif inotrop etkisi vard.r. . Kinidine oranla daha az yan etkiye neden olur. . Verilen dozun buyuk k.sm. de.i.meden bobreklerden at.l.r. Bobrek yetmezli.inde doz ayarlanmal.d.r. K.smen karaci.erde metabolize edildi.i icin karaci.er yetmezli.inde de doz azalt.lmal.d.r. Normalde plazma yar.lanma omru 5-8 saattir. . Endikasyonlar.: Ventrikuler ektopik at..lar.n ve ventrikuler ta.ikardinin onlenmesi icin a..z yolundan, tedavisi icin ise .V yoldan kullan.l.r. Supraventrikuler ta.ikardilerde kullan.labilir. . Yan etkileri: Atropin benzeri etkiler (hipotansiyon, kalp blo.u ve ta.iaritmiler) . E.ilimi olan hastalarda konjestif kalp yetmezli.i olu.turabilir. . Kontrendikasyonlar.: Kardiyojenik .ok, 2. ve 3. derece AV blok ve ƒÀ bloker ilac alanlarda kullan.lmamal.d.r. S.n.f l-b Antiaritmikler . Ozellikle ventrikuler ta.iaritmilerin tedavisinde kullan.l.rlar. Ventrikuler fibrilasyonlara etkinlikleri du.uktur. Mutlak refrakter periyodu k.salt.rlar. . Lidokain: (AritmalR) Lokal anestezik (20 mg) bir ilac olarak piyasaya c.kar.lm.. ancak sonradan antiaritmik etkisi (100 mg) icin de kullan.lmaya ba.lanm..t.r. . Kalp cerrahisi, kalp kateterizasyonu ve miyokard infarktusu s.ras.nda ortaya c.kan akut ventrikuler aritmilerin tedavisinde .V yoldan oldukca s.k kullan.lan etkin bir ilact.r. . Kinidin daha cok aktif haldeki Na+ kanallar.n. bloke eder. Lidokain ise h.zla aktif ve inaktif durumdaki Na+ kanallar.n. bloke eder. Lidokain normal depolarize olmu. kardiyak dokuda etki gostermezken, iskemi ve dijital intoksikasyonu gibi depolarize durumdaki dokularda selektif olarak etkilidir. . Atriyal kaynakl. aritmilerde ise etkisizdir. . Dijital intoksikasyonunda gorulen aritmilerin tedavisinde kinidin ve prokainamidden daha etkilidir. . iskemi ve hipoksi durumundan k.smen depolarize olmu. miyokard hucrelerini selektif olarak deprese eder ve Purkinje liflerinde ard depolarizasyon ve osilasyon bicimindeki elektriksel etkinli.i inhibe eder. . EKG' de QT aral...n. k.salt.r (MRP'u k.saltt... icin). Normal olan yolaklarda impuls iletimini azaltmaz. Otonom sinir sistemiyle etkile.ime girmez. . Karaci.erden ilk geci. s.ras.nda %70 oran.nda y.k.ld... icin oral yoldan etkisizdir. . En az kardiyotoksik antiaritmik ilact.r. Negatif inotrop etkisi yoktur. . Endikasyonlar.: Dar spektrumlu bir antiaritmiktir. Atriyal ve nodal kaynakl. aritmilere kar.. etkisizdir. Ventrikuler aritmilerde kardiyoversiyondan sonra ilk secenektir. . Akut miyokard infarktusunde ventrikuler kaynakl. aritmileri onler (unifokal kaynakl. ventrikuler aritmileri onler, multifokal kaynakl. olanlarda etkisi daha azd.r). 281 . Dijital zehirlenmesine ba.l. ventrikuler aritmilerin tedavisinde kullan.l.r. . Yan etkileri: Uyu.ukluk, parestezi, ataksi, dizartri, nistagmus, ajitasyon, konvulsiyonlar, solunum depresyonu ve koma gorulebilir. . Meksiletin (MexitilR) ve Tokainid: Yap.ca ve etkileri bak.m.nda lidokaine benzerler. .lk geci. etkisine direncli olduklar. icin a..zdan kullan.labilirler. Ventrikuler aritmilerin ozellikle de akut miyokard infarktusu s.ras.nda olu.an ventrikuler aritmilerin tedavisinde kullan.l.rlar. . Plazma yar.lanma omurleri; Meksiletin icin 8-12, tokainid icin 15-20 saattir. . Yan etkileri: Tremor, bulan.k gorme, letarji, bulant. gibi yan etkileri vard.r. . Fenitoin (Difenilhidantoin): (EpanutinR, EpdatoinR) Antiepileptik bir ilact.r. Etkisi lidokaine benzer. Esas olarak dijital zehirlenmelerindeki aritmilerin tedavisinde kullan.l.r. S.n.f l-c Antiaritmikler Purkinje lifleri ve ventrikul myokard hucrelerinin depolarizasyon (faz 0) h.z.n. azalt.rlar ve iletimi yava.lat.rlar. MRP'un toplam suresini etkilemezler. . Flekainid, Enkainid ve Lorkainid: Hem supraventrikuler hem de ventrikuler aritmileri guclu bir .ekilde bask.larlar. Ancak beraberinde belirgin negatif inotropik etki de gosterirler ve intrakardiyak iletimi deprese ederler. Di.er ilaclara yeterli cevap vermeyen ventrikuler ve kav.ak aritmilerinin tedavisinde kullan.l.rlar. . Miyokard infarktusu Oykusu olanlarda ve belirtisiz ya da hafif belirtili ventrikuler aritmilerde kontrendikedirler. . Propafenon: (RytmonormR) Karma etkili antiaritmiktir. l-c etkilerinden ba.ka, propranolole benzerli.i nedeniyle zay.f ƒÀ bloker, zay.f kalsiyum kanal blokeri ve amiodaron benzeri etkinlik gosterir (s.n.f l-c + II + III + IV ozellik gosterir). . EKG'de PR ve QRS'i uzat.r. Uzama %25'den fazla ise toksisite ba.l.yor demektir. . Primer olarak supraventrikuler ta.ikardilerde kullan.l.r. Ayr.ca ventrikuler ta.ikardilerde ve Wolf- Parkinson-White (WPW) sendromunda kullan.l.r. . Di.er I. Grup antiaritmikler gibi proaritmojen ozelli.i vard.r. 2. Derece kalp blo.u ve iletim bozukluklar. yapabilir. Negatif inotrop etkisi bulunmaktad.r. . Morisizin: S.n.f I antiaritmik ilact.r ancak herhangi bir alt gruba dahil de.ildir, l-a'lar gibi QT suresini uzat.r, l-b'ler gibi aksiyon potansiyelinin suresini k.salt.r ve l-a'ler gibi PR aral...n. uzat.r. Esas olarak ventrikuler aritmilerin tedavisinde etkilidir. II- SINIF II (Beta blokerler) Propranolol (DideralR) Bu grup icinde antiaritmik olarak en fazla kullan.lan ƒÀ bloker propranololdur. Propranololun sinir lifleri uzerindeki lokal anestezik etkisi (membran stabilize edici etkisi) prokainden fazlad.r. Ancak ƒÀ adrenerjik reseptorleri bloke etti.i dozlar.nda bu etkisi belirgin de.ildir. Ayr.ca lokal anestezik etkisi olmayan di.er baz. pblokerlerinin antiaritmik etkileri propranololden daha az de.ildir. Bu yuzden antiaritmik etkinli.i lokal anestezik etkisine (Na+ kanal blokaj.na) ba..ml. de.ildir. . ƒÀ blokerler, katekolaminlerin (adrenalin ve noradrenalin) kalp uzerindeki etkinli.ini azalt.rlar. . Propranolol, AV du.umde sempatoadrenal tonusu kald.rmas. nedeniyle refrakter periyodu uzat.r. . Re-entry'nin rol oynad... supraventrikuler ta.ikardilerde olu.an dairesel dolan.m. refrakter peryodun uzamas.na ba.l. olarak ortadan kald.r.r. AV iletim h.z.n. azalt.r. SA du.umu yava.lat.r. . EKG' de PR'yi uzat.r ve QT'yi k.salt.r. . Endikasyonlar.: Ozellikle supraventrikuler ta.ikardilerde kullan.l.r. Ayr.ca heyecan, stres, egsersiz ve hipertiroidizm gibi sempatoadrenal sistem aktivitesinin artt... durumlardaki aritmilere etkindir. . Ventrikuler aritmilere s.n.f Herden daha az etkilidir. 282 . Stabil iskemik kalp hastal... bulunan ve daha once miyokard infarktusu geciren kimselerde ventrikuler ektopik at..lar. onleyebilir. . Dijital intoksikasyonuna ba.l. ventrikuler aritmileri etkin bir .ekilde onleyebildi.i halde, atriyum kaynakl. aritmilerde etkisizdir. Ancak dijital kullanan kalp yetmezli.i olan hastalarda negatif inotrop etki gosterdi.i icin kontrendikedir. . Asebutolol: (PrentR) Kardiyoselektif olmas. nedeniyle prematur ventrikuler kompleksleri bulunan hastalarda di.er ƒÀ blokerlere tercih edilir. . Esmolol: Etki suresi en k.sa olan ve kardiyoselektif etkinlik gosteren ve membran stabilize edici etkisi olmayan bir beta blokerdir. . Esmolol eritrosit, karaci.er ve bobrekte esterazlar ile h.zla inaktive edilir (t1/2 = 8 dakika). . Atriyum fibrilasyonu veya flatteri bulunan hastalarda ameliyat s.ras.nda ventrikul h.z.n.n kontrolu gibi acil durumlarda k.sa sureli beta blokaj icin kullan.l.r. III- SINIF III (K+ kanal blokerleri) H.zl. hucrelerde (Purkinje ve ventrikul myokard hucrelerinde) K+ kanallar.n. kapatarak repolarizasyon faz.n. (faz 3) yava.lat.rlar. Boylece h.zl. hucrelerde aksiyon potansiyelinin suresini ve efektif refrakter periyodu uzat.rlar. Amiodaron (CordalinR, CordaroneR) En geni. spektrumlu antiaritmiktir. Ancak di.er antiaritmik ilaclara cevap vermeyen ve ya.am. tehdit eden ventrikuler aritmilerin tedavisi icin tercih edilir. . Yuksek dozlarda s.n.f I, II, IV etkileri de gosterir (propafenon gibi karma etkili). . Zay.f ƒÀ bloker etkinlik gosterir. Vazodilator etkisi de vard.r. . Atriyum fibrilasyonu, WPW sendromuna e.lik eden supraventrikuler ta.ikardiler, hipertrofik kardiyomiyopatinin komplikasyonu olarak geli.en ventrikuler aritmiler ve di.er ilaclarla duzeltilemeyen ventrikul ta.ikardisi ve fibrilasyonunda ozellikle tercih edilir. . Kendisi de torsade de pointes yapabildi.i halde s.n.f l-a antiaritmiklerin (kinidin) yapt... bu aritmiyi gecirir. . Prematur ventrikuler at..lara ve sureksiz ventrikuler ta.ikardilere kar.. en etkili 3 ilactan biridir (di.erleri: enkainid ve flekainid). . Enterohepatik sirkulasyona girdi.i icin eliminasyon yar. omru oldukca uzundur (t 1/2=40-63 gun). . Yan etkileri oldukca ciddidir; hipotansiyon (.V uyguland...nda), bradikardi, SA ve AV blok (atropine direnclidir). Torsade de pointes (nadir) ve kardiyojenik .ok olu.turabilir. . Kalp d... yan etkileri ise tiroid i.lev bozuklu.u (hipotiroidizm veya hipertiroidizm), SGPT yukselmesi, ciltte gri-mavi renk de.i.ikli.i, ....a duyarl.l.k, uyku bozukluklar., karaci.erde ya. infiltrasyonu, pulmoner alveolit ve korneada mikroopazitelerdir. . .lac etkile.meleri: Digoksin duzeyini yukseltir, varfarinin antikoagulan etkinli.ini art.r.r. ƒÀ bloker ve verapamilin kardiyak depresan etkilerini art.r.r. Bretilyum Kuartemer amonyum turevi adrenerjik noron blokeri bir ilact.r. Hipotansif etkisine cok cabuk tolerans geli.ti.i icin hipertansiyon tedavisinde kullan.lmaz. Anti-aritmik etkisi adrenerjik noron blokaj. etkisinden ba..ms.zd.r. . Kimyasal defibrilator (medikal kardiyoversiyon) olarak da adland.r.l.r. . Purkinje lifi ve ventrikul myokard.nda aksiyon potansiyeli ve refrakter periyodun surelerini onemli olcude uzat.r. Boylece re-entryi onler. . Kullan.m yeri oldukca spesifiktir; Lidokain gibi rutin olarak kullan.lan ilaclara cevap vermeyen ventrikul fibrilasyonunun tedavisinde kullan.l.r. 283 . Elektriksel defibrilasyondan sonuc al.namazsa bretilyum uygulamas.ndan sonra tekrarlanan kardiyoversiyonun ba.ar.l. oldu.u gosterilmi.tir. Bu nedenle de kimyasal defibrilator denmi.tir. . En onemli yan etkisi ortostatik hipotansiyondur. . Sotalol: (DarobR) Non-selektif, .SA's. olmayan ve membran stabilize edici etkisi bulunmayan bir ƒÀ blokerdir. Antihipertansif olarak piyasaya c.km.. ancak daha sonra ventrikul kas. ve purkinje liflerinin repolarizasyon faz.n. uzatt... bulunmu.tur. . S.n.f-lll antiaritmik etkisi ƒÀ blokaj.ndan ba..ms.zd.r. ƒÀ bloker (s.n.f-ll) etkisiyle SA ve AV du.umde iletimi yava.lat.rken, s.n.f-lll antiaritmik etkisiylede AV du.um, ventrikul miyokard hucreleri ve Purkinje liflerinde repolarizasyonu yava.lat.r ve refrakter periyodu uzat.r. . Di.er s.n.f antiaritmiklere cevap vermeyen ve hayat. tehdit eden ventrikuler ta.iaritmilerde, paroksismal supraventrikuler ta.iaritmilerde ve surekli ventrikuler ta.iaritmili ki.ilerin tedavisinde kullan.l.r. . SSS'ne gecmez. Eliminasyon yar. omru 5-15 saat aras.nda de.i.ir. Esas olarak bobreklerden at.l.r. . Yan etki olarak en s.k yorgunluk, dispne ve bradikar-di gorulur. Seyrek olarak konjestif kalp yetmezli.i, hipotansiyon, depresyon ve torsades de pointes yapabilir. ibutilid Potasyum kanallar.n. bloke ederek repolarizasyon faz.n. yava.lat.r ve aksiyon potansiyalinin toplam suresini uzat.r. Potasyum kanallar.n.n yan. s.ra sodyum kanallar.n. da bir miktar bloke eder. Dofetilid Potasyum kanallar.n. di.er dort ilactan daha selektif olarak bloke eder. Bu yuzden saf s.n.f-lll antiaritmik olarak kabul edilmektedir. Atriyum fibrilasyonu ve flatterinde normal sinus ritmine dondurmek ve bunu surdurmek icin kullan.l.r. Oral kullan.l.r. %3 oran.nda torsades de pointes yapt... bulunmu.tur. IV- SINIF IV (Kalsiyum Antagonistleri) Dihidropiridin (DHP) turevleri vazoselektif olmalar. nedeniyle kalpte etki gosteremedikleri icin antiaritmik olarak kullan.lmazlar. Esas olarak SA du.um ve AV du.um gibi yava. cevap veren kalp hucrelerini deprese ederler, iletimi yava.lat.rlar ve refrakter periyodu uzat.rlar. Boylece supraventrikuler impulslar.n AV du.umden geci.ini k.smen bloke ederler. Bu bolgede olu.an re-entryi engellerler. Klinikte esas olarak paroksismal supraventrikuler ta.ikardilerin tedavisi icin kullan.l.rlar. Verapamil (.soptinR, VeramilR) . AV du.um ve cevresinde iletimi yava.lat.r, AV du.umde i.levsel ve mutlak refrakter periyodu uzat.r. SA du.umde spontan de.arj ve iletim h.z.n. yava.lat.r. . Paroksismal supraventrikuler ta.iaritmilerin tedavisinde ve profilaksisinde kullan.l.r. . .skemi ve reperfuzyon sonras. gorulen ventrikuler aritmileri de onleyebilir. . Miyokard kontraktilitesi uzerine depresan etkisi nedeniyle verapamil, beta blokerlerle birlikte kullan.lmamal.d.r. Ayn. etkile.im metildopa ve rezerpin icin de soz konusudur. . Verapamil WPW'de ventrikul h.z.n. art.r.r. Bu durumda lidokain, prokainamid veya kardiyoversiyon uygulan.r. . Diltiazem: (DiltizemR, AltizemR, DilticardR) Antiaritmik etkisi verapamilden daha zay.ft.r. 284 V- ANT.AR.TM.K ETK.L. D..ER MADDELER: Adenozin . Vucutta olu.an do.al bir nukleoziddir. Yar.lanma omru 8-10 saniye kadard.r. . Adenozinin A1, A2 ve A3 olmak uzere 3 reseptoru vard.r ve bu reseptorler G-proteini ile kenetli reseptorlerdir. A1 reseptorleri arac.l...yla adenilat siklaz inhibisyonu ve potasyum kanallar.n.n ac.lmas.na neden olarak hiperpolarizasyon (inhibisyon) yapar. . Antiaritmik etkisi A: reseptoru arac.l...yla gercekle.ir. Ayr.ca A1 reseptoru arac.l...yla bronkokonstriksiyon ve renal damarlarda vazokonstriksiyon yapar. . A2 reseptoru ile ise reaktif hiperemi ve aferent sinir uclar.nda a.r. olu.umuna neden olur. . Potasyumun, AV iletimde ve miyokard hucrelerinde tutulmas.n. art.r.r. Ca+2'un ice ak...n. da azalt.r. Hiperpolarizasyon olu.turur. . AV du.umde iletiyi azalt.r. AV refrakter periyodu uzat.r. SA du.um uzerine cok hafif etkisi vard.r. . Paroksismal supraventrikuler ta.ikardi tedavisinde en etkili ilact.r ancak sadece .V kullan.labilir. Profilakside kullan.lamaz. . Teofilin ve kafein gibi adenozin reseptor blokelerinin varl...nda etkisi azal.r, adenozin uptake inhibitoru olan dipiradomol ise etkinli.ini art.r.r. . Yan etkileri: Flushing, ba. a.r.s., bronkokonstriksiyon, bulant., kusma, parestezidir. . Digoksin: Purkinje liflerinde ileti h.z.n. azaltarak ve mutlak refrakter periyodu uzatarak etki gosterir. . Atriyal fibrilasyon ve flatter gibi durumlarda (negatif kronotrop ozelli.inden dolay.) ventrikul h.z.n. azaltmak icin kullan.l.r. Ancak orijinal aritmiyi duzeltmez. Bunun icin di.er antiaritmikler kullan.lmal.d.r. . Magnezyum: Dijitale ba.l. aritmilerin (hipomagnezemi varsa) ve torsade de pointes tedavisinde kullan.l.r. . Potasyum: Hipopotasemi ard depolarizasyonlar olu.turarak ektopik odaklar. uyar.r. Ozellikle dijitalize hastalarda hipopotasemi aritmi nedenidir. Hiperkalemi de aritmojenik oldu.undan duzeltilmelidir. . Torsades de pointes: Miyokarddaki repolarizasyondan sorumlu K+ kanallar.n.n genetik bozuklu.u sonucu konjenital olarak gorulebilece.i gibi QT'yi uzatan ilaclarla (astemizol, terfenadin, eritromisin, trisiklik antidepresanlar (orn amitriptilin), antipsikotiklerin (orn. tioridazin, olanzapin ve pimozid) kullan.m. s.ras.nda ya da, kinidin, prokainamid, dizopiramid gibi s.n.f l-a, l-c ve s.n.f III antiaritmiklerin yan etkisi olarak da gorulebilir. Ayr.ca hipopotasemi, hipomagnezemi, acl.k, ventrikul hipertrofisi, mitral kapak prolapsusu ve akut serebral lezyonlar ile de beraber gorulebilir. VI- BRAD.AR.TM.LERDE KULLANILAN .LACLAR: . Atropin: (AtropinR) Parasempatolitik bir ilact.r. SA ve AV du.um uzerindeki vagal tonusu kald.rarak sinus ritmini h.zland.r.r ve AV ileti h.z.n. art.r.r. . Sinus bradikardisi, SA durma, SA blok, 2. derece AV blok ve dijital intoksikasyonuna ba.l. olarak ortaya c.kan bradiaritmilerin tedavisinde kullan.l.r. . .zoproterenol ve ƒÀ mimetik di.er ilaclar: Kalpteki ƒÀ adrenerjik reseptorleri uyararak, kalp at.. h.z.n., AV iletimi h.z.n. ve kalp debisini art.r.rlar. 2. ve 3. derece AV blok tedavisinde kullan.l.rlar. 285 PER.FER.K VAZOD.LATORLER Periferik vazodilatorler, periferik arter ve arteriyollerin daralma ve t.kanmas.yla olu.an lokal dola..m yetmezliklerinin (vazospastik hastal.klar: Reynaud sendromu, akrosiyanoz ve pernio gibi; ya da arter ceperindeki lezyonlar: ateroskleroz, Buerger hastal... gibi) tedavisinde kullan.l.rlar. Bu ilaclar be. grupta incelenmektedir: 1) Do.rudan etkili vazodilatorler 2) ƒÀ adrenerjik reseptor agonistleri 3) Kalsiyum kanal blokerleri 4) ƒ¿ adrenerjik reseptor blokerleri 5) Di.er periferik vazodilatorler I- DO.RUDAN ETK.L. VAZOD.LATORLER: Sadece damar duz kaslar.n. de.il, G.S, GUS gibi tum duz kasl. yap.lar. gev.etirler. Vazodilator etkinliklerine ek olarak spazmolitik ve antispazmodik etkinlikleri de vard.r. Vazodilator etki gucleri di.er gruplara gore daha azd.r. Papaverin (PapaverinR) Afyon bitkisinin (ha.ha.) kapsulunden elde edilen bir alkaloiddir. Duz kaslar. gev.etti.i bilinen en eski ilact.r. Duz kas hucrelerinde fosfodiesteraz enzimini inhibe ederek cAMP'nin inaktivasyonunu azalt.r. cAMP art... sonucu damar duz kaslar.nda gev.eme ve miyokard hucrelerinde uyar.lma yapar. Ayr.ca endojen adenozinin geri al.m.n. bloke ederek vazodilator etkinli.i art.r.r. Solunum merkezini hafif uyar.r. Hepatotoksik etki potansiyeli vard.r. Ereksiyon bozuklu.unun te.hisinde korpus kavernozuma enjekte edilerek kullan.l.r. Vazospastik hastal.klar.n tedavisinde etkinli.i azd.r. Etaverin ve dioksiklin, papaverin turevi ilaclard.r etkinlik ve yan etki yonunden papaverine herhangi bir ustunlukleri yoktur. Siklandelat Duz kasl. yap.lara olan etkisi papaverine benzer. Damarlar uzerinde papaverinden 3 kat daha etkilidir. Papaverine gore daha az toksiktir. Cilt, cizgili kas ve beyin damarlar.n. gev.etir. Aterosklerotik hastal..a ba.l. intermitan kladikasyon tedavisinde kullan.l.r. Reynaud sendromunda etkinli.i azd.r. .zoksuprin ve Bametan Sulfat Karma etkilidirler, hem ƒÀ adrenerjik reseptorleri uyararak hem de do.rudan etkileriyle duz kaslarda gev.eme yaparlar. Cizgili kas damarlar.n., cilt damarlar.na gore daha fazla gev.etirler. Beyin damarlar.n. da geni.letebilirler. Uterus duz kas.n. gev.etirler. Dismenore, du.uk tehdidinde ve erken do.um eyleminde etkilidirler. Niasin (nikotinik asid) ve turevleri Vitamin etkisinin yan. s.ra vazodilator etkisi de vard.r. Yuksek dozlarda verildi.inde plazma trigliserid duzeysini de du.urur. Vazodilator etkisini daha cok cilt damarlar.nda gosterir. Bu etkisi ust ekstremite, ba. ve boyunda, govdenin alt k.sm. ve alt ekstremitelere gore daha belirgindir. Cizgili kaslar.n damarlar.n. ise daha zay.f bir .ekilde gev.etir. .. Vazodilator olarak kullan.lan turevleri: a. Nikotinil alkol (piridilkarbinol) b. Ksantinol nikotinat c. .nozitol heksonikotinat d. Nikofuranoz 286 Sildenafil (ViagraR, SildegraR), Tadalafil (CialisR), Vardenafil Periferik vazodilator olarak geli.tirildi.i s.rada hastalarda yan etki olarak ereksiyona neden oldu.u fark edilince erkeklerde gorulen cinsel i.lev bozuklu.unun (impotans) tedavisi amac.yla kullan.lmaya ba.lanm..t.r. Etki mekanizmas.: Nitrikoksitin (NO) hucre icine girmesinden sonra aktive etti.i guanilat siklaz taraf.ndan olu.turulan cGMP'yi inaktive eden 5-fosfodiesteraz enzimini selektif olarak inhibe eder. Dolayl. yoldan NO'in etkisini art.r.r ve vazodilatasyona neden olur. Cinsel i.lev bozuklu.u olan ki.ilerce cinsel ili.kiden bir saat kadar once al.nd...nda etkin bir ereksiyon sa.lar. Kullanan hastalar.n yakla..k % 80'inde ereksiyon sa.lar (radikal prostatektomi ve diyabetik hastalarda etkinli.i daha azd.r). Ancak duyarl. ki.ilerde olume neden olabilece.i icin hastalar.n onceden mutlaka bir dahiliye ya da kardiyoloji konsultasyonu istenmelidir. Yan etkileri: Vazodilatasyona ba.l. flushing, nazal konjesyon ve ba. a.r.s., ....a duyarl.l.k, bulan.k gorme, haz.ms.zl.k, uzun suren ereksiyon (orak hucreli anemi, losemi ve multiple myelomal. hastalarda daha s.k gorulen ve 4 saat uzerinde devam edebilen ereksiyon), idrarda bulan.kl.k, mesane a.r.s., idrar yaparken a.r., konvulsiyon, goz ici kanamas., cift gorme, diyare ve anksiyete. Sildenafil angina pektoris nedeniyle organik nitrat kullanan hastalarda kontrendikedir (ani kan bas.nc. du.u.u yapabilir). Cinsel i.lev bozuklu.u tedavisinde kullan.lan di.er ilaclardan en onemli farklar. oral yoldan al.nabilmesi (di.erleri intrakavernoz enjeksiyonla uygulan.r) ve ereksiyonun olabilmesi icin seksuel uyar.lman.n gerekmesidir (di.erleri ise spontan ereksiyona neden olurlar). Libido, orgazm ya da ejekulasyon uzerine herhangi bir etkinli.i yoktur. II- BETA AGON.STLER Damar duz kaslar.ndaki ƒÀ2 adrenerjik reseptorleri se-lektif olarak uyar.rlar ve vazodilatasyon olu.tururlar. Ciltte ƒÀ2 reseptorler az oldu.u icin Reynaud sendro-munda etkisizidirler. Nilidrin ƒÀ2 reseptorler daha cok cizgili kas damarlar.nda bulundu.u icin cilt damarlar.na belirgin etkisi yoktur. Reynaud sendromunda etkisizdir. Kalpteki ƒÀ1leri bir miktar uyarabilir. III- KALS.YUM ANTAGON.STLER. Arteriyol duz kaslar.n. ozellikle spazm durumlar.nda gev.etirler. Bu amacla vazoselektif olan dihidropiridin turevleri (nifedipin, nitrendipin, nikardipin, nimodipin, amlodipin, felodipin gibi) ve piperazin turevleri (antihistaminik olup Ca+2 kanal bloke edici ozelli.i de olan sinarizin ve flunarizin) kullan.l.r. Reynaud krizinin onlenmesinde ve tedavisinde etkilidirler ancak kronik okluzif arter hastal.klar.nda etkili de.illerdir. Serebral arter trombozundan hemen sonra verilmeleri mortalite ve morbiditeyi azalt.r. Periferik vazodilator olarak bu ilaclardan en fazla nimodipin, sinarizin ve flunarizin kullan.l.rlar. Nimodipin (NimetopR) Dihidropiridin turevi bir kalsiyum kanal blokeridir. .nfarkt alan.n.n boyutlar.n. azaltt... icin sub araknoid kanaman.n tedavisinde kullan.l.r. Ayr.ca migren tedavisinde ve antikonvulsan olarak kullan.lmaktad.r. Sinarizin (SefalR) ve Flunarizin (SibeliumR) Piperazin turevi antihistaminiklerdir ve kalsiyum kanallar.n. da bloke ederler ancak verapamil ve nifedipin gibi antianginal ilaclardan farkl. olarak koroner damarlarda geni.leme yapmazlar fakat di.er damarlar uzerinde geni.letici etkileri vard.r. Ca+2 kanallar.n.n yan. s.ra Na+ kanallar.n. da bloke ederler. Periferik damar hastal.klar.ndan ba.ka Meniere hastal..., labirent bozukluklar. ve ta..t tutmas.nda da kullan.l.rlar. Flunarizinin ayr.ca antikonvulsan etkisi de vard.r ve migren profilaksisinde kullan.l.r. 287 IV- ADRENERJ.K NORON BLOKERLER. Adrenerjik sinir uclar.nda noradrenalin vezikullerini salg.lanmadan bo.alt.rlar. Boylece hem periferde hem SSS'inde sempatolitik etki gostererek damarlarda geni.leme yaparlar. Reynaud sendromu ve di.er vazospastik hastal.klar.n kar.. en guclu etki yapan vazodilator ilaclard.r. Ancak t.kay.c. damar hastal.klar.na kar.. etkisizdirler. Bu amacla en s.k kullan.lan ilaclar: Rezerpin Guanetidin Metildopa (AldometR) Santral etkili sempatolitikler (klonidin vs) V- ALFA ADRENERJ.K RESEPTOR BLOKERLER. Duz kas hucrelerinin a adrenerjik reseptorlerden zengin oldu.u damar yataklar.nda, sempatik sinir tonusunu azaltarak vazodilatasyon olu.tururlar. Vazospastik damar hastal.klar.ndaki artm.. olan sempatik uyar.lar. bloke ederek vazodilatasyon yaparlar. Etkilerini esas olarak cilt damarlar.nda gosterirler ve sadece cilt damarlar.ndaki vazospazma ba.l. olarak geli.en Reynaud sendromu ve Pernio gibi hastal.klarda kullan.l.rlar. Bu amacla prazosin gibi selektif ƒ¿1 blokerler ile fenoksibenzamin ve timoksamin gibi non-selektif alfa blokerler kullan.l.r. VI- D..ERLER. .. Piribedil (TrivastalR): Dopamin agonistidir. Mezenterik, renal, koroner, dalak, karaci.er, femoral ve serebral damar yataklanndaki duz kaslarda dopamin reseptorlerini uyararak vazodilatasyon yapar. SSS'indeki dopaminerjik reseptorlere olan etkisi nedeniyle Parkinson hastal...n.n tedavisinde de kullan.l.r. .. Epoprostenol (PG-I2 analo.u): Prostasiklin guclu vazodilator etkisine ek olarak trombosit agregasyonunu da inhibe eder. Serebrovaskuler damar bozukluklar.nda ve tromboanjiitis obliterans tedavilerinde kullan.l.r. .. Alprostadil (PG-E1 analo.u): Papaverin gibi intrakavernoz enjekte edilerek impotans tedavisinde kullan.lm..t.r. Papaverinden farkl. olarak cok uzun suren ve a.r.l. ereksiyon yapmaz (priapizm). Ancak sildenafil, tadalafil gibi ilaclar.n kullan.ma girmesiyle de.eri azalm..t.r. .. Pentoksifilin: (TrentalR) Ksantin turevi bir fosfodiesteraz inhibitorudur ve vazodilatasyona neden olur. Ayr.ca eritrositlerin azalm.. olan esnekli.ini art.r.r, kan.n artm.. viskozitesini du.urur ve ak..kanl...n. art.r.r. Trombositlerin agregasyon yetene.ini azalt.r. .ntermitan kladikasyo tedavisinde kullan.l.r. .. Ginkgo Biloba Ekstresi: (TebokanR, BilokanR, GingobilR) Uzak Do.u'da yeti.en Ginkgo biloba bitkisinin yapraklar.ndan elde edilen de.i.ik maddelerin kar...m.ndan olu.an do.al bir ekstraktt.r. Proinflamatuar olan trombosit aktive edici faktorun (PAF) antagonistidir. Periferik ve serebral damar hastal.klar.nda dola.an kan.n ak..kanl...n. ve kan ak.m.n. art.r.r. H.POL.P.DEM.K .LACLAR Arterlerde ateroskleroz geli.mesini yava.latmak, olu.mu.sa ilerlemesini yava.latmak ve koroner kalp hastal... riskini azaltmak amac.yla kullan.l.rlar. Etkilerine gore lipoprotein sentezini azaltanlar ve lipoprotein y.k.m.n. art.ranlar olmak uzere iki ana guruba ayr.l.rlar. A- L.POPOROTE.N SENTEZ.N. AZALTAN .LACLAR 1- HMG-CoA reduktaz inhibitorleri (statinler): hepatik ve ekstrahepatik kolesterol sentezinde h.z k.s.tlay.c. basama.. olu.turan HMG-CoA'n.n mevalonata donu.mesini inhibe ederler. Mevastatin, lovastatin, simvastatin ve pravastatin HMG-CoA reduktaz enziminin substrat. olan HMG-Co-A'ya benzeyen fungal kaynakl. maddelerdir. 288 Bu maddeler enzimi kompetetif olarak inhibe ederler. Bu olay sonucu karaci.er hucrelerinde kolesterol ve lipoprotein duzeyleri du.er ve kolesterol ile lipoproteinlerin karaci.er hucrelerine giri.i artar. LDL duzeyini en fazla du.uren ilac grubudur. Lovastatin (MevacorR) Simvastatin (LipovasR) Atorvastatin (LipitorR, AtorR, LipidraR) Serivastatin (LipobayR) Pravastatin (PravacholR) Fluvastatin (LescolR) Mevastatin Lovastatin ve simvastatin on ilact.r. Karaci.erde aktif formlar.na donu.turulerek etki kazan.rlar. Ancak bu donu.um s.ras.nda etkilerinin bir k.sm.n. da kaybederler. Bu nedenle bu iki ilac.n etkisi di.erlerinden daha azd.r. Statinler karaci.erde P-450 enzimleri (faz-l) ile inaktive edilirler. Ancak pravastatin faz-l ile y.k.lmadan do.rudan konjugasyonla (faz-lI) elimine edilir. Statinler karaci.erde ilk geci. etkisine u.rarlar. Tip ll-a (saf hiperkolesterolemi) ve ll-b ailesel hiperkolesterolemi tedavisinde kullan.l.rlar. Yan etkileri: G.S tahri.i (en s.k), uyku bozuklu.u, myozit benzeri tablo ve rabdomiyoliz, hepatotoksisite, gozde opasiteler, teratojenik etki. 2- Fibrik asid turevleri (fibratlar) Karaci.erde trigliserid ve VLDL olu.umunu inhibe ederler. Kapiller endotelinde lipoprotein lipaz aktivasyonu yaparlar. Glukozun, kolesterole donu.umunu inhibe ederler. Ya. asitlerinin albumine ba.lanmas.n. engeller ve ya. dokusunda toplanmas.na neden olurlar, bu etkileriyle kilo art... yapabilirler. .. Klofibrat .. Gemfibrozil (LopidR) .. Fenofibrat (LipanthylR, LipofenR) .. Bezafibrat .. Siprofibrat .. Lipoprotein lipaz aktivitesini uyar.p trigliserid ve dolay.s.yla VLDL duzeylerini du.ururler. Safraya serbest kolesterol c.k...n. art.r.rlar bu yuzden kolelitiyazis insidans. 2 kat artar. Klofibrat.n antitrombositik etkisi de vard.r. .. Trombositlerin agregasyon ve damar ceperine yap..malar.n. azalt.rlar. Fibrinojen duzeyini de azalt.rlar. Klofibrat primer hipertrigliseridemili hastalarda plazma trigliseridini du.urmek ve pankreatit riskini azaltmak icin kullan.l.r. En coktip-lll hiperlipoproteinemide tavsiye edilir. 3- Niasin (nikotinik asid) ve turevleri .. Vitamin, antilipidemik ve vazodilatator ozellikleri vard.r. Karaci.erde VLDL sentezini azalt.rlar ve plazma LDL miktar. du.er. HDL duzeyini en fazla art.ran ilact.r. Geni. spektrumlu bir antilipidemiktir: Tip II, III, IV ve V hiperlipoproteinemilerde ekindir. Yuksek kolesterol olu.turan tip-ll homozigot olgularda kolestiraminle birlikte kullan.l.r. Yan etkileri: .. Kolestatik sar.l.k yapabilir, karaci.er hastal... olanlarda kontrendikedir. Hiperglisemi ve glikozuri (glukoz metabolizmas.n. bozup karbonhidratlara tolerans. azalt.r). Hiperurisemi (gutta kullan.lmamal.d.r). Peptik ulserde ulserin aktivasyonuna neden olabilir. Vazodilatasyona ba.l. flushing, k.zar.kl.k ve ka..nt. yapabilir. 289 4- Probukol .. Etki mekanizmas. tam bilinmemekle birlikte, karaci.er ve barsakta kolesterol sentezini azalt.r. Kolesterol duzeyinin trigliseridlerden ba..ms.z bir .ekilde yukseldi.i tip ll-a hiperlipoproteinemi tedavisinde kullan.l.r. HDL'yi du.urmesine ra.men aterosklerozun geli.mesini antioksidan etkisi ile geciktirir. Ateroskleroz riskini azalt.r. .. En onemli yan etkisi kardiyotoksik olmas.d.r. QT suresini uzat.r. Vucutta 6 ay depoland... icin ilac kullan.ld.ktan sonra 6 ay hamile kal.nmamal.d.r. B- L.POPROTE.N YIKIMINI ARTIRANLAR Safra asidi ba.layan recineler Kolestiramin (KolestranR) ve Kolestipol Gastro intestinal sistemden emilmezler, barsakta safra asidlerini ba.layarak onlar.n enterohepatik dolan.m.n. onler ve boylece at.l.m.n. art.nlar. Safra asitlerinin at.lmas.yla karaci.erde kolesterolun buyuk bir k.sm. LDL yap.lmas. yerine safra asidi sentezinde kullan.l.r. Bu etkisiyle karaci.er hucrelerinde LDL reseptorlerini art.r.p hucreye LDL giri.ini h.zland.rmakt.rlar. Bu etkileri sonucu plazmada LDL yi azalt.rlar, HDL ve VLDL yi art.r.rlar. Tip II (ozellikle tip ll-a ) de en tercih edilen ilact.r. Tip ll-b, III, IV ve V'te kontrendikedir (VLDL'yi art.rd.klar. icin) En s.k gorulen yan etkileri konstipasyondur. Neomisin Aminoglikozid yap.l. geni. spektrumlu bir antibiyotiktir. G.S'den cok az oranda emilir (% 3). Barsaklarda bulundu.unda safra asitleri ile suda erimeyen kompleksler olu.turur. Tip ll'de etkindir. Kolestiraminden farkl. olarak plazma kolesterolunu du.ururken trigliserid duzeyini etkilemez. Orlistat (XenicalR) G.S'de ya.lar.n emilimini sa.layan lipaz enzimlerine ba.lan.p enzimi bask.layarak etki gosterir. Ancak ya.lar.n emilimini tamamen bloke edemez. .. G.dalarla al.nan ya.lar.n ancak 1/3'nun emilimini bask.lar. Yan etki olarak ya.l. diyare, gaz ve gerginlik yapabilir. G.S'den emilmedi.i icin sistemik yan etkileri nadirdir. .. Vucut kitle indeksi (VK. - BMI) 30 ve uzerindeki hastalara onerilmektedir. Kilo vermek amac.yla da kullan.labilen bu ilac i.tah uzerinde etki gostermez. .. Gebelikte, emzirme doneminde malabsorbsiyonda ve siklosporin kullananlarda kontrendikedir. .. Ya.da eriyen vitaminlerin (A, D, E, K) emilimini bozdu.u icin 6 aydan daha uzun sure kulan.lacaksa beraberinde vitamin deste.i gerektirir. Sibutramin (ReductilR) Serotonin ve noradrenalin reuptake inhibitoru bir ilact.r. SSS'ndeki bu etkisiyle tokluk hissi olu.turur, i.tah. azalt.r ve istirahat metabolizma h.z.n. art.rarak kilo al.m.n. guclu bir .ekilde bask.lar. .. Karaci.erde metabolize edilerek renal yolla vucuttan at.l.r. Yar.lanma omru 1 saat kadard.r ancak aktif metabolitlerine y.k.l.r. .. Ba.a.r.s., s.cak basmas., ta.ikardi, kab.zl.k, bulant., i.tah artmas., uykusuzluk, huzursuzluk, a..z kurulu.u gibi yan etkileri bulunmaktad.r. .. Anoreksia nervosa, blumia nervosa, gebelik, emzirme doneminde, MAO ve santral sinir sistemini etkileyen di.er ilaclarla beraber kullan.lmas. kontrendikedir. .. Ayr.ca, kontrol alt.na al.namam.. hipertensiyon, KC ve bobrek yetmezli.i koroner arter hastal..., aritmi KKY ve serebrovaskuler bozuklu.u olanlarda da kontrendikedir. .. Ketokonazol ve eritromisin, sibutraminin y.k.m.n. azaltarak, plazma duzeyini yukseltebilir. Alkolle de etkile.ir. 290 PIHTILA.MA UZER.NDE ETK.L. OLAN .LACLAR Bu ilaclar uc grupta incelenir. .. Antikoagulanlar: P.ht. olu.madan daha etkilidirler ve daha cok venoz trombuslerde kullan.l.rlar. .. Trombolitikler (fibrinolitikler): Olu.mu. p.ht.y. eritirler. Arteriyel yatakta da etkilidirler. .. Antitrombositerler: P.ht.la.ma faktorleri uzerine etkileri genellikle yoktur. Trombosit i.levini bask.larlar. A- ANT.KOAGULANLAR Antikoagulan faktor etkinli.ini art.rarak veya p.ht.la.ma faktorlerinin etkinli.ini veya sentezini bozarak p.ht.la.may. inhibe eden ilaclard.r. Ozellikle venoz trombuslerin olu.umunu onlerler, arteriyel trombuslere kar.. etkinlikleri zay.ft.r. Etki mekanizmalar.na gore ikiye ayr.l.rlar; 1) Heparinler 2) Oral antikoagulanlar 1- Heparin Antitrombin III etkinli.ini art.rarak ve baz. p.ht.la.ma faktorlerini inaktive ederek etkisini gosterir. .. Mast hucreleri taraf.ndan vucutta da yap.labilen en asidik maddedir. Vucutta olu.turulan do.al .ekli yo.un sulfat gruplar. icerir ve molekul a..rl... ilac olan heparininkinden daha fazlad.r. .. Plazma proteaz inhibitoru olan antitrombin-ll-l'e ba.lanarak onu aktive edip etkisini gosterir. Antitrombin-lll normalde p.ht.la.ma faktorlerini (trombin, Faktor Xlla, Xla, Xa, IXa ve kallikrein gibi) inhibe eder. .. Heparinin antikoagulan etkisine en fazla katk.da bulunan trombin ve Faktor Xa'n.n inhibisyonudur. .. Heparinin dozu aPTT (aktive edilmi. parsiyel tromboplastin zaman.) ile izlenir. Normalin 1,5-2 kat. kadar uzamas. amaclan.r (normali 24-36 saniye). .. Antikoagulan etki yapmayan du.uk dozda lipoprotein lipaz. aktive edip, ya.dan zengin besin al.nd...nda olu.an plazma bulan.kl...n. gidererek plazmay. berrakla.t.r.c. etki gosterir (.ilomikronlar.n lipoprotein lipaz ile parcalanmas. sonucu olu.ur). Tablo 6.5 P.ht.la.ma faktorleri ve bunlar. etkileyen ilaclar Faktor Di.er ad. Etki eden ilac I Fibrinojen II Protrombin Heparin (Ila), varfarin (sentez) III Doku tromboplastini IV Kalsiyum V Proakselerin VII Prokonvertin Heparin (Vlla), varfarin (sentez) VIII Antihemofilik globulin (AHG) IX Christmas faktor, plazma tromboplastin komponent (PTC) Heparin (IXa), varfarin (sentez) X Stuart-Prower faktoru Heparin (Xa), varfarin (sentez) XI Plazma tromboplastin oncesi (PTA) XII Hageman faktor XIII Fibrin stabilize edici faktor Protein C ve S Varfarin (sentez) Plazminojen Trombolitik enzimler, Aminokaproik asit 291 .. .n vitro olarak prostasiklini notralize eder (paradoksik tromboz nedeni) .. 2 ce.it heparin bulunur; Yuksek Molekul A..rl.kl. Heparin (YMAH): a. Heparin sodyum (LiquemineR, NevparinR): b. Heparin kalsiyum (CalsiparinR): Antitrombin-lll'e yuksek afinitesi vard.r. Koagulasyonu inhibe eder. Du.uk Molekul A..rl.kl. Heparin (DMAH): Antitrombin-lll'e aktivitesi daha du.uktur, anti-faktor Xa etkinli.i daha yuksektir. Fraksiparin (FraxiparinR) Enoksaparin (ClexaneR) Fragmin Logiparin Dalteparin Du.uk molekul a..rl.kl. ilaclar.n, yuksek molekul a..rl.kl. heparinlere ustunlukleri; a. antitrombotik etkisi e.it oldu.u halde kanama yap.c. etkileri daha azd.r, b. parenteral verildi.inde biyoyararlan.mlar. heparinden daha fazlad.r (plazma proteinlerine daha az oranda ba.lan.rlar). .. Heparin uygulanmas. s.ras.nda kanama goruldu.unde infuzyon hemen durdurulur ve heparinin etkisini notralize etmek icin onceden verilmi. olan her 100 unite heparin icin 1 mg. protamin sulfat (ProtaminR) kullan.l.r. Protamine alerjik hastalarda toluidin mavisi ve heksadimetrin kullan.labilir. Yan etkileri En onemli yan etkisi spontan kanamalard.r (purpura, ekimoz, melena). En erken gorulen hematuridir. Uzun sure kullan.mda osteoporoz ve spontan k.r.klar (vitamin D aktivasyonunu onler). Trombositopeni, paradoksik tromboembolizm, gecici alopesi gorulebilir. Mutlak Kontrendikasyonlar. .. .ntrakraniyal kanama .. Malign tumorler .. AV malformasyonlar .. Aktif ic kanama .. Perikardit Nispi Kontrendikasyonlar. .. Yeni gecirilmi. operasyon, travma .. Derin biyopsi (karaci.er, bobrek) .. Gebelik ve postpartum donem .. Kontrol alt.na al.namam.. hipertansiyon .. Kanama riski olan durumlar (peptik ulser) 2- Oral Antikoagulanlar K vitaminine ba.l. olarak karaci.erde yap.lan p.ht.la.ma faktorlerinin sentezini esas olarak son basamakta (epoksid reduktaz) bozarak dolayl. etki gosterirler. .. iki grup oral antikoagulan ilac vard.r: a- Kumarin gurubu oral antikoagulanlar: 1) Varfarin (CoumadinR) 2) Dikumarol 3) Etilbiskumasetat 4) Fenprokuman 292 b- .nandion turevi oral antikoagulanlar 1) Fenindion 2) Difenadion .. Etki mekanizmalar.: K vitaminine ba.l. Faktor II, VII, IX, X ve endojen antikoagulan olan protein C'ye ba.l. glutamat rezidulerinin ƒÁ-karboksillenmesini inhibe ederler. .. Etkileri 8-12 hatta 24 saatlik latent bir surenin sonunda ba.lar. Tedavinin takibi PT (protrombin zaman.) ile yap.l.r. Ancak protrombin olcumu yapan cihaz ve kulland.klar. yontemler, ayn. kan orne.inde cok farkl. de.erler urettikleri icin standardize etmek amac.yla her yontem veya cihaza bir katsay. verilmi.tir. Cihaz PT de.erini olcer sonra da kendisine verilen katsay.ya bolerek sonucu uluslararas. normalizasyon oran. (International Normalized Ratio - INR) olarak verir. .. Kumarin turevleri (varfarin) plazma albumine cok yuksek oranda ba.lanan (guvenli olmayan) asidik ilaclard.r. Karaci.erde mikozomal enzimlerle y.kl.rlar. Bu nedenlerden dolay. bir cok ilacla etkile.irler. .. Etkilerine kar.. duyarl.l.k art... oldu.u icin kad.nlarda, ya.l.larda, karaci.er ve bobrek bozukluklar.nda, konjestif kalp yetmezli.inde ve tirotoksikozda dozlar.n.n azalt.lmas. gerekmektedir. .. Oysa miksodem ve gebelikte (teratojeniteR) etkilerine kar.. duyarl.l.k azald... icin dozlar.n.n art.r.lmas. gerekir. Yan etkileri .. Spontan kanamalar: Ciltte purpura, ekimoz, G.S ve renal kanama (en s.k hematuri), alopesi, dermatit, urtiker. .. Teratojeniktirler: Spontan du.uk, olu do.um veya varfarin sendromu yapabilir (yar.k damak ve dudak, nazal hipoplazi, kemik bozukluklar., buyume gerili.i, mental retardasyon, korluk, hidrosefali). E.er gebelikte antikoagulan ilac kullan.m. zorunluysa plasentay. gecmeyen heparin tercih edilmelidir. .. A..r. dozlar.nda kanama goruldu.unde taze donmu. plazma ya da tam kan (faktorce zengin) verilir. K vitamini, hafif vakalarda oral, ciddi vakalarda parenteral olarak verilir. Kontrendikasyonlar. .. A..r hipertansiyon .. Peptik ulser .. G.S veya GUS tumorleri .. Osefagus varisi .. Anevrizma, vaskuler retinopati .. Du.uk tehdidi .. K.sa sure once gecirilmi. cerrahi (beyin, omurilik, goz) ve derin biyopsi (karaci.er bobrek) Heparin ve Oral Antikoagulanlar.n Kullan.ld... Durumlar: .. Derin ven trombozu .. Romatizmal kapak hastal.klar. .. Unstable angina ve akut MI .. Atriyal fibrilasyon .. Serebrovaskuler hastal.klar .. Kardiyopulmoner kateterizasyon .. Kal.c. ven kateteri .. Ekstrakorporeal dola..m (orn. diyaliz) .. Gebelik (e.er zorunluysa sadece heparin) 293 Tablo 6.6 Oral Antikoagulanlar.n .lac Etkile.imleri .laclar.n Aras.ndaki Etkile.im Mekanizmas. Etkile.en .lac Kloramfenikol Tetrasiklin Barsak floras.n. azaltma Neomisin Aspirin Fenilbutazon Sulfinpirazon Kloral hidrat Nalidiksik asit Fibratlar Albumine ba.lanma yeri icin yar..ma Sulfonamidler ve Ko-trimoksazol Faktor sentezini bask.lama Sefalosporinler Anabolik steroidler Oral Antikoagular.n Etkisinde ARTMA Faktor y.k.m.n. art.rma Fibratlar D-tiroksin Kloramfenikol Allopurinol Akut alkol al.m. Metronidazol KC mikrozomal enzim inhibisyonu Simetidin Trombosit fonksiyonunun inhibisyonu Aspirin .ndometazin Bilinmeyen E vitamini K vitamini Faktor sentezini art.rma Ostrojenler Oral Kontraseptifler Barbituratlar Aminoglutetimid Rifampin Griseofulvin KC mikrozomal enzim induksiyonu Kronik alkolizm Oral Antikoagular.n Etkisinde AZALMA ilac emilimini azaltma Kolestiramin 3- Hirudin Heparin benzeri bir maddedir. Do.adaki bilinen en guclu ve spesifik trombin inhibitoru maddedir (sulukten elde edilerek rekombinant DNA teknolojisiyle uretilir). Heparinin tersine antitrombin-lll uzerinden etki gostermez. Yan etkileri heparine gore daha azd.r. Trombositler uzerine etkisi yoktur ve kanama zaman.n. de.i.tirmez. .lac kesildi.inde etkisi cabuk ortadan kalkar. 294 C- TROMBOL.T.K (F.BR.NOL.T.K) .LACLAR . Fibrinolitik ilaclar plazminojenden plazmin olu.umunu katalize edip trombusu lizise u.rat.rlar. 1- Streptokinaz (StreptaseR) Grup C ƒÀ-hemolitik streptokoklar.n sentezledi.i ekstraseluler bir proteindir (enzim de.il). Proaktivator plazminojenle birle.ip etkinlik gosterir. Bu kompleks ayr.ca fibrinojen, F-V ve Vll'yi degrade eder. Bakteri urunu oldu.u icin h.zla antikor yan.t. olu.turur ve tekrarlayan uygulamalar.nda anafilaksiye kadar varabilen alerjik reaksiyonlar gorulebilir. 2- Urokinaz (UkidanR) Bobreklerin sentezledi.i insan enzimidir. Hucre kulturunden elde edilir. Streptokinaza alerjik bireylerde kullan.l.r. Do.rudan plazminojeni aktive eder. Ayr.ca hem fibrinojeni hem de fibrini y.kma kapasitesine sahiptir. 3- Antistreplaz .nsan plazminojeni ve bakteriyel streptokinaz kar...m.d.r. P.ht. bolgesinde etki gosterecek .ekilde k.smen selektiftir. 4- Alteplaz (t-PA) (ActilyseR) Doku plazminojen aktivatorudur. Rekombinant DNA teknolojisi insan melanoma hucre kulturlerinden uretilen bir proteazd.r. Serbest plazminojene afinitesi du.uktur, ancak olu.mu. trombuse ba.land...nda plazminojeni aktive ederek p.ht.y. eritir. Fibrin selektiftir. 5- Reteplaz Birkac aminoasidi c.kar.lm.. insan t-PA's.d.r. Endikasyonlar. .. Multipl pulmoner emboli .. Kalp kapak protezlerinin trombozu .. Santral ve derin ven trombozu .. A..r unstable angina pektoris .. Akut miyokard infarktusu .. Periferik arter trombusleri D- ANT.TROMBOS.TER .LACLAR Aspirin (BaybprinR DisprilR CoraspinR) Gunde bir kez (75-325mg) al.nd...nda trombositlerin siklooksijenaz enzimini selektif olarak inhibe eder. .nhibisyon geri donu.umsuz oldu.undan etkisinin tamamen ortadan kalkmas. icin 5-7 gun gerekir. Aspirin dozu art.r.l.rsa (gunde 1500-2000 mg gibi) damar endotel hucrelerinden PG-I2 yap.m.n. da bask.lad... icin antitrombotik etkinli.i azal.r. 2- Sulfinpirazon Urikozurik etkisinin yan. s.ra aspirin gibi trombositlerdeki siklooksijenaz enzimini selektif fakat geri donu.umlu olarak bloke eder ve hem adezyonu hem de agregasyonu inhibe eder. 3- Tiklopidin (TiclidR) Aktif metaboliti bilinmeyen bir on-ilact.r. Aspirinden farkl. olarak prostaglandinler uzerine etkisi yoktur. Trombositlerde Gi ile kenetli ADP reseptorlerini bloke ederek etkisini gosterir. 295 4- Klopidogrel (PlavixR) Tiklopidin gibi ADP yolunu inhibe ederek etki gosterir. Molekuler olarak tiklopidine son derece benzeyen klopidogrelin yan etkileri tiklopidinden daha azd.r. 5- Absiksimab, Eptifibatid ve Tirofiban Fibrinojen ve von Willebrand faktoru ile uyar.lan trombositlerdeki glikoprotein llb/llla reseptorunu (ƒ¿IlbƒÀ3) antagonize eden ilaclard.r. Absiksimab, bu reseptorler kar.. monoklonal bir antikordur (fab segmenti). Tirofiban ve eptifibatid ise ayn. reseptorun kompetetif antagonistleridir. 6- Dipiridamol (DrisentinR, TrombolizR) Koroner dilator olarak kullan.lmaya ba.lanm.. ancak bu etkisi yerine gunumuzde antitrombositer olarak kullan.lmaktad.r. Trombositlerde cAMP duzeyini, fosfodiesteraz enzimini inhibe ederek ve/veya adenozin geri al.m.n. engelleyerek art.rmaktad.r (adenozin, A2 reseptoru arac.l...yla trombositlerde cAMP'yi art.r.r). Boylece trombositlere Ca+2 giri.i ve agregasyonu art.r.c. etkenlere kar.. duyarl.l.k azal.r. Bu nedenle trombosit adezyon ve agregasyonunu inhibe eder. 7- Epoprostenol, Sikaprost, .loprost (.lomedinR) Prostasiklin (PG-I2) benzerleridir. Antitrombositer ozellik gosterirler. Hemodiyaliz gibi ekstrakorporal dola..m.n oldu.u durumlarda plastik tuplerde p.ht. olu.umunu engellemek icin kullan.l.rlar. Antitrombositer .laclar.n Endikasyonlar. .. Miyokard infarktusu, pirimer ve sekonder profilaksisi .. Gecici iskemik atak (T.A) .. T.kay.c. periferik arter hastal.klar. .. Unstable angina pektoriste M.'nun onlenmesi .. Kalp kapakc... protezli hastalar .. Gebelikte preeklampsinin tedavisi ve onlenmesi .. Hemodiyaliz hastalar. .. Derin ven trombozlar. .. Diyabetik nefropati D- KANAMANIN DURDURULMASINDA KULLANILAN .LACLAR 1- Epsilon aminokaproik asit, Traneksamik asit: Fibrinolizisin hakim oldu.u kanamalarda kullan.l.r. Plazminojenden plazmin olu.umunu inhibe ederek etkilerini gosterirler. 2- Protamin Sulfat: Heparinin antikoagulan etkisini antagonize eder. 3- K vitamini (Fitonadion): Oral antikoagulanlarla olu.an kanamalarda kullan.l.r. 296 SOLUNUM ve GASTRO.NTEST.NAL S.STEM FARMAKOLOJ.S. BRONKOD.LATOR .LACLAR Ast.m ve KOAH tedavisinde kullan.lan ilaclar. A- Nobet s.ras.nda kullan.lan ilaclar Beta agonistler (inhalasyon / .V / SC) .pratropium (inhalasyon) Glukokortikoidler (inh./ parenteral) B- Nobeti onlemek icin kullan.lanlar Teofilin (oral) Mast hucresi stabilizatorleri (inh./ oral) Glukokortikoidler (oral / inhalasyon) Beta agonistler (inhalasyon / oral) 1-BETA AGON.STLER Etki mekanizmalar.: i- Bron. duz kaslar.nda bulunan ƒÀ2 adrenerjik reseptorleri uyararak bron.lar. gev.etir: ƒÀ2 reseptor aktivasyonu ¨ cAMP ª ¨ protein kinaz A aktivasyonu ¨ Ca+2 ile aktive edilen K+ kanallar.n.n ac.lmas. ¨ Gev.eme ii- Mast hucrelerinden inflamatuvar otakoidlerin sal.verilmesini inhibe edilmesi. A. Selektif Beta-2 adrenerjik reseptor agonistler .. Selektif olmayan beta agonistlerden en onemli farklar. kalp uzerinde belirgin etkilerinin olmamas.d.r. .. Oral veya inhalasyon yoluyla nobetlerin onlenmesi veya inhalasyon yoluyla nobetlerin gecirilmesi icin kullan.l.rlar. .. Uzun sureli kullan.m.nda reseptor down-regulasyonu nedeniyle etkilerine tolerans geli.ir. Beraberinde glukokortikoidlerin kullan.lmas. tolerans. onler, doz art.r.larak tolerans nedeniyle bronkodilator yan.tta meydana gelen azalma telafi edilebilir. .. ƒÀ2 agonistlerin ta.ikardi, carp.nt. ve aritmi yapmalar.n.n yan.s.ra, hipopotasemiye neden olmalar. en onemli yan etkileridir. .. .laclar.: Salbutamol (VentolinR), Terbutalin (BricanylR), Salmeterol (AsmeroleR, SereventR), Pirbuterol, Formeterol (OxisR, ForadilR), Fenoterol, Metaproterenol B. Selektif olmayan Beta-agonistler: Adrenalin (AdrenalineR): Ast.m nobetlerinin tedavisinde en s.k kullan.lan sempatomimeklerdir. Bronkodilator etkisinin yan.s.ra vazokonstriktor etkisiyle bron.larda mukoza odemini de azalt.rlar. Genellikle S.C., I.M. veya nebulizor icine konularak inhalasyon yolluyla kullan.l.r. .. Cok acil durumlarda ..V. yoldan kullan.labilir, bu durumda ampul iceri.i mutlaka dilue edilmeli ve injeksiyon yava. yap.lmal.d.r. .. "Rebound bronkokonstriksiyon" yapabilir. 297 .. Koroner damar hastal..., hipertansiyon, serebrovaskuler hastal.k ve hipertiroidide kontrendikedir. .zoproterenol Ast.m nobetinin tedavisinde inhalasyon yoluyla uygulan.r. Kardiyak ƒÀ1 reseptorleri uyarmas. nedeniyle kalp at.m.n. h.zland.r.r, vazodilator etkisiyle diyastolik kan bas.nc.n. du.urur. Efedrin (EfedrinR) ƒ¿ ve ƒÀ reseptorleri direkt ve indirekt olarak uyar.r, vazokonstriktor, bronkodilator ve SSS'ni uyar.c. etkisi vard.r. Nobetlerin hafif oldu.u olgularda (oral olarak) proflaksi amac.yla kullan.labilir. Etkinli.inin du.uk olmas. nedeniyle ast.m krizinde kullan.lmaz. A..r ast.m krizlerinde veya status astmatikusta beta agonistler, teofilin ile beraber kullan.l.r. Ancak teofilin, beta agonistlerin kalp uzerindeki etkilerini (aritmi) belirginle.tirebilir. Hasta bu yonden izlenmelidir. 2- FOSFOD.ESTERAZ .NH.B.TORLER. Teofilin (TalotrenR, Theo-DurR, TeocapR) Aminofilin (AmnocardolR, AsmafilinR) Diprofilin (DifilinR) .. Bron.ial ast.m nobetlerinin proflaksisinde ve KOAH tedavisinde oral yoldan kullan.l.rlar. .. Mukozalara irritan etkilerinden dolay. inhalasyon yolu ile kullan.lamazlar. .. Di.er metil ksantinler gibi (orn. kafein) zay.f diure-tik etkileri vard.r (teofilin ilk once diuretik olarak c.kar.lm..t.r). .. Ast.m nobetlerinde aminofilinin ampul formu tercih edilir. .. Etkinli.i beta-agonistlere gore daha zay.ft.r. Dezavantajlar.: Etki suresinin k.sa olmas., terapotik indeksinin dar olmas., ilac etkile.imleri, yan etkisinin fazla olmas. ve inhalasyonla kullan.lamamalar.d.r. Avantaj.: Bronkodilator etkisine tolerans geli.mez. .. Bronkodilator etkisinin yan. s.ra antiinflamatuar etkinli.i de vard.r. .. Etki suresini uzatmak amac.yla oral yoldan yava. sal.veren tabletler .eklinde kullan.labilir. .. Sigara icenlerde mikrozomal enzimler induklenmi. oldu.undan teofilinin dozu art.r.lmal.d.r. Yan etkileri .. SSS stimulasyonu .. Kalpte (+) inotrop ve (+) kronotrop etki .. Mide asit salg.s.nda art.. (Peptik ulserli hastalarda kontrendikedir). .. Bulant. ve kusma (en s.k), ayr.ca ba. a.r.s., uykusuzluk, ba. donmesi. .. A..r. dozda veya IV enjeksiyonda postural hipotansiyon, aritmi, ajitasyon., konvulsiyon ve olum gorulebilir. .lac etkile.meleri Teofilinin etkisini art.ranlar: .. Simetidin . Oral kontraseptifler 298 .. Kafein . Allopurinol .. Eritromisin . Diltiazem .. Verapamil . Siprofloksasin Teofilinin biyotransformasyonunu art.rarak etkisini azaltanlar: .. Sigara .. Fenobarbital .. Fenitoin 3-ANT.MUSKAR.N.KLER .pratropyum Bromur (AtroventR) .. Kuartemer amin yap.s.nda sentetik bir antimuskarinik ilact.r (SSS'ne gecmez). Vagal sinirin kontrol etti.i bron. duz kas.nda kontraksiyonu ve mukus sekresyonunu azalt.r. .. Betamimetikere yan.t vermeyen hastalarda 2. s.rada tercih edilir. Esas olarak KOAH tedavisinde kullan.l.r. .. .nhalasyon yoluyla kullan.ld... icin parasempatoli-tik (atropin benzeri) yan etkileri nadirdir. .. Di.er parasempatolitiklerin (orn. atropin) aksine inhalasyonla kullan.ld...nda mukosiliyer aktiviteyi minimal derecede bask.lar. 4- MAST HUCRES. STAB.L.ZATORLER.: .. Solunum yollar.ndaki mast hucrelerinin membranlar.n. stabilize ederek en ba.ta histamin gibi bronkokonstriktor etkili otakoidlerin sal.verilmesini inhibe eder. .. Sadece ast.m krizinin onlenmesi icin profilaktik olarak kullan.l.rlar. .. Sal.nm.. olan histaminin etkilerini antagonize edemezler, bu yuzden ast.m krizinin tedavisinde etkileri yoktur. Kromalin Sodyum (Disodyum Kromoglikat) (KromalinR) .. Etkinli.i beta agonistlere ve teofiline gore du.uktur. Bu nedenle bu ilaclarla tedavide kombine olarak kullan.l.r. .. Yan etkilerinin du.uklu.u sebebiyle gebelerde ve cocuklarda rahatl.kla kullan.labilir. .. En s.k gorulen yan etkisi dermatittir. Ayr.ca farinks ve larinks irritasyonu ve a..zda ac. tat olu.turabilir. Di.er preperatlar: Ketotifen (ZaditenR), Nedokromil. 5- GLUKOKORT.KO.DLER .. Bron. mukozas.ndaki inflamasyonu bask.lar (antiinflamatuar etki). .. Beta agonistlere tolerans geli.mesini onler. .. Ast.m nobetlerinin hem proflaksisinde hem de tedavisinde kullan.l.rlar. .. Sistemik yan etkileri azaltmak amac.yla genellikle inhalasyon yoluyla uygulan.rlar. .. Kromaline yan.t vermeyen olgularda veya beta agonist ilaclarla beraber etkinli.i art.rmak icin kullan.l.rlar. .. .iddetli ast.m krizlerinde ve status astmatikusta ise ..V. (hidrokortizon) kullan.l.r. .. .nhaler formda kullan.lanlar.n sistemik yan etkileri yok denecek kadar azd.r ancak uyguland.ktan sonra a..z suyla calkalanmal.d.r, oral kandidiazis yapabilirler. 299 .. Sistemik yan etkileri azaltmak amac.yla genellikle aerosol .eklinde kullan.lanlar: Beklametazon (BecodisksR, BecloforteR), Flutikazon (FlixotideR) Flunisolid Budesonid (PulmicortR). 6- LOKOTR.EN RESEPTOR ANTAGON.STLER. .. Ast.mda onemli rol oynayan lokotrienlerin (LT-C4 ve LT-D4) etkisini antagonize eden ilaclard.r. Ozellikle LT-D4 reseptorlerini bloke ederek bronkodilator etki gosterirler. .. Zafirlukast, Montelukast, Pranlukast, .budilast gibi ilaclar LT-D4 antagonistik etki gosterirler. .. Zileuton ise 5-lipoksijenaz. inhibe ederek ara.idonik asitten lokotrienlerin olu.umunu engeller. ANT.TUS.F .LACLAR Oksuru.u .iddet ve s.kl.k bak.m.ndan azaltan ilaclard.r. Oksuruk co.u zaman solunum yollar.n.n irritasyonu sonucu olu.ur. Normalde var olan bir reflekstir. Solunum yollar.nda oksuru.e neden olan hassas bolgeler, larinks, karina, trakea ve buyuk bron.lar.n mukozalar.d.r. Alveoler bolgenin uyar.lmas. oksuruk refleksini olu.turmaz. Oksuru.un afferent lifleri vagus ile ta..n.r. Bu uyar.lar oksuruk merkezine ta..n.r. .. Opiod ilaclar oksuruk merkezini inhibe ederler. .. Periferik indirekt etkili bir grup ilac ise akci.erlerdeki duysal reseptorlerin duyarl.l...n. indirekt olarak azalt.c. etki gosterirler (bronkodilatorler). .. Bir di.er grup ise direkt olarak akci.erlerdeki duysal reseptorleri lokal anestezik etkileriyle inhibe ederler. Opioidler: Guclu antitusif etkileri vard.r. Ba..ml.l.k yapabilirler. Kodein (NeokodinR, FenekodinR): Hem analjezik hem de antitusif etkilidir. G.S'de motilite ve sekresyonlar. azalt.r. Konstipasyon yapabilir. Bu amacla antidiyareik olarak da kullan.l.r. Yan etkileri: konstipasyon, sedasyon Dionin (NeokodinR, FenekodinR): Antitusif etki gucu kodeine e.ittir ayr.ca analjezik etkisi de vard.r. Dekstrometorfan (BenicalR, ActidemR): Antitusif etki gucu kodeine e.ittir ancak analjezik etkisi yoktur. Folkodin: yar. sentetik bir opioiddir. Analjezik etkisi cok zay.ft.r. Ba..ml.l.k potansiyeli kodeinden daha azd.r. Di.er Antitusif .laclar Difenhidramin (BenylinR, HydrillinR, TuseptinR): H1 antihistaminiktir. Oksuruk merkezini inhibe ederek etki gosterir. Noskapin: Santral olarak oksuruk merkezini inhibe ederek etki gosterir. Levodropropizin (LevotusR): Etkisini bron.lardaki serbest sinir uclar. uzerine gosterir. Santral etkisi yoktur. Klofedianol: Opioid turu olmas.na ra.men yap.sal olarak metadona benzer. Etkisini hem santral hem de periferik olarak gosterir. Levopropoksifen: Metadona benzer, santral etkisi ve periferik spazmolitik etkisi vad.r. 300 .zoaminil (PeraconR) Klobutinol (SilomatR) Karbetapentan (GayabenR) Benzonatat Oksolamin (PerebonR). EKSPEKTORAN .LACLAR Solunum yollar.nda birikmi. olan balgam.n suland.r.l.p yap..kanl...n. azaltmak suretiyle at.lmas.n. kolayla.t.ran Kacard.r. Bu ilaclara mukokinetik ilaclar denir. Balgam. proteolitik etkileriyle ileri derecede yumu.atan ilaclara ise mukolitik ilaclar denir. Ekspektorasyona yard.mc. olmak amac.yla hastan.n bol su almas. ve odas.n.n nemli olmas. tavsive edilir. A- Mukokinetikler .peka: Du.uk dozlarda ekspektoran, yuksek dozlarda kusturucu olarak kullan.lan bir ilact.r. Mide mukozas.n. stimule eder, refleks olarak bron. sekresyonuna neden olur. Terpin: Etkisi ipeka gibidir. Gliseril gayakolat: (TeofedrinR): Bron.lardaki salg. bezlerini direkt uyararak sekresyona neden olur. Bromheksin (BromekR) ve metaboliti Ambroksol (FluibronR, SekrolR): en guclu mukokinetik ilaclard.r. Bron. salg.s.n. art.r.r viskozitesini azalt.r. Aynca mukolitik etkileri de vard.r. Tuz ekspektoranlar: Mide mukozas.n. tahri. etmek suretiyle refleks yoldan bron. salg. bezlerinde sekresyona sebep olurlar (ipeka gibi). Sodyum iyodur, potasyum iyodur (BrodilR, EupnaseR), amonyum asetat, amonyum klorur, sodyum sitrat (AntibeksinR) B- Mukolitikler Balgam.n yap.s.n. bozarak yap..kan ozelli.inin azalmas.na dolay.s.yla da at.lmas.na neden olan ilaclard.r. Etkileri mukokinetiklerden daha gucludur. Asetilsistein (AsistR, OxxaR): Serbest sulfidril gruplar. ile balgam mukoproteinindeki disulfur koprulerini k.rarak ve depolimerize ederek etki gosterir. Oral veya inhalasyonla kullan.l.r. Solunum sistemi hastal.klar.ndan ba.ka kistik fibrozisde pankreasta olu.an koyu mukus t.kaclar. eritmek icin ve ayr.ca asetaminofen (parasetamol) toksisitesinde de kullan.l.r. Yan etkileri: Bulant. kusma bronkospazm, stomatit, rinore hemoptizi. Karbosistein (MukotikR, MukotiolR) ve Metilsistein, asetilsistein gibi etkilidirler. 301 PEPT.K ULSER TEDAV.S.NDE KULLANILAN .LACLAR Peptik ulser tedavisinde kullan.lan ilaclar ba.l.ca 4 grupta toplan.r: 1- Asid salg.s.n. azaltanlar .. H2 resepror blokerleri .. H+ pompas. inhibitorleri .. Antimuskarinik ilaclar 2- Antasid ilaclar .. Aluminyumlu bile.ikler .. Magnezyumlu bile.ikler .. Kalsiyumlu bile.ikler .. Sodyumlu bile.ikler 3- Antimikrobiyal ilaclar .. Amoksisilin .. Kollodial bizmut bile.ikleri .. Klaritromisin .. Metronidazol .. Tetraksilin 4- Di.er .laclar .. Sukralfat .. Misoprostol .. Bizmut .. Karbeneksolon .. Oktreotid 1- AS.D SALGISINI AZALTANLAR (ANT.SEKRETUAR .LACLAR) a) H2 RESEPTOR BLOKERLER. Mide parietal hucreleri uzerinde bulunan ve bu hucrelerin hidroklorik asit salg.lamalar.ndaki onemli mekanizmalaradan biri olan histamin H2 reseptorlerini selektif olarak bloke eden ilaclard.r. Ortak ozellikleri mide asid salg.s.n. inhibe etmeleridir. Gastrinin ve histaminin asit salg.lat.c. etkisini tamamen bloke ederken, parasempatomimetiklerin indukledi.i asid salg.s.n. k.smen inhibe ederler. Simetidin (UlkametR) Ranitidin (UlcuranR, RanitabR, ZantacR) Famotidin (GastrosidinR, PepsidinR, FamodinR) Nizatidin (AxidR) Roksatidin Endikasyonlar.: .. Mide ve duodenum ulseri .. Z.Ellison sendromu (gastrinoma) .. Sistemik mastositozis .. Gastroosefajial reflu .. Stres ulseri 302 Premedikasyon: Mide iceri.inin aspire edilme tehlikesine kar... Simetidin (UlkametR) C.kar.lan ilk H2 reseptor blokeridir. Midenin 24 saatlik asid salg.s.n. peptik ulserli hastalarda %55 ve daha yukar. oranlarda azaltarak etkili olur. Simetidinin G.S'den emilimi %50 dolay.ndad.r. Emilimi besinler ve antasidlerden etkilenir. Tek dozunun etki suresi 8 saattir. Simetidinin yan etkileri .. Ba. a.r.s. diyare, kas a.r.s. ve ciltte dokuntu yapabilir. .. Hepatotoksik etki. Serum transaminaz ve alkalen fosfotaz duzeylerini yukseltir. .. Karaci.er mikrozomal enzimlerinin inhibisyonu: Oral antikoagulanlar, morfin, teofilin, kafein, propranolol ve lidokainin gibi ilaclar.n etkisini art.r.r. .. Plazma keratinin duzeyini art.r.r. .. Prolaktin saliverilmesini art.rarak kad.nlarda galaktore yapabilir. .. Antiandrojenik etki: hedef hucrelerde testesteron ve dihidro testesteron reseptorlerini bloke eder, erkeklerde jinekomasti, libido kayb., impotans, oligospermi yapar, kad.nlarda hirsutizmi duzeltir. .. SSS: mental konfuzyon, halusinasyon, deliryum. .. Gebelerde ve laktasyonda kullan.lmamal.d.r. Yan etkilerinin fazlal... ve bir cok ilacla etkile.mesi yuzunden kullan.m. azalm..t.r. Ranitidin (UlcuranR, RanitabR, ZantacR) Selektif olarak H2 reseptorlerini bloke ederek asit sal.n.m.n. engeller Etki suresi simetidine gore daha uzundur. Ranitidin, simetidinin gosterdi.i yan etkileri olu.turmaz ya da daha az oranda olu.turur. .. Lokopeni, trombositopeni yapabilir. Serum prolaktin ve seks hormonlar.n.n duzeyinde de.i.ikli.e, penil ereksiyon, sperm say.s. ve motilitesi uzerinde olumsuz etkilere neden olabilir. .. SSS etkilerinin olmamas., mikrozomal enzimler uzerindeki inhibitor etkisinin daha zay.f olmas. simetidine gore avantajlar.d.r. .. Simetidine gore 4-12 kat daha gucludur. .. MgOH ve AIOH gibi antasitler ranitidin emilimini azalt.rlar. Famotidin (GastrosidinR, PepdifR, FamodinR) Etki suresi di.er iki ilaca gore daha uzun olan H2 reseptor blokeridir. .. Simetidin ve ranitidine gore daha guclu bir antihis-taminiktir. .. Ba. a.r.s., ba. donmesi, konstipasyon, diyare en s.k gorulen yan etkileridir. Serum prolaktin duzeyinde de.i.ikli.e neden olabilir. .. Di.er ilaclarla belirgin bir etkile.im gostermez. Alkolun etkilerinde artmaya yol acabilir. .. Bobrek fonksiyon bozuklu.unda doz azalt.lmal.d.r. Nizatidin (AxidR): K.sa etki sureli bir H2 reseptor an-tagonistidir. Antiandrojenik etkisi yoktur, karaci.er mikrozomal enzimlerini etkilemez. .. En s.k gorulen yan etkileri terleme ve urtikerdir. .. Karaci.er hucrelerinin zedelenmesi sonucu serum transaminazlar.n.n duzeyini yukseltebilir. Roksatidin En son geli.tirilen ve en uzun etkili olan H2 reseptor blokeridir. Plazma yar.lanma omru 4-6 saattir. Hem bobrek hem de karaci.erden elimine edilir. 303 b) H+POMPASI .NH.B.TORLER. Mide asid salg.s.n. en guclu .ekilde bloke eden ilaclard.r. Pariyetal hucreler icinde karbonik anhidraz reaksiyonu sonucu olu.an hidrojen, H+ /K+ ATPaz (proton pompas.) ile mide lumeni icine salg.lan.r. Proton pompas. inhibitorleri ile bu salg.lanma bloke edilir. Omeprazol (ProsekR, LosecR, OmeprolR): Gerek bazal gerekse stimule edilmi. asid salg.s.n. doza ba..ml. olarak tam veya tama yak.n derecede inhibe eder. .. Etkinli.i H2 reseptor blokerlerinden fazlad.r. Mide asid salg.s.n. bloke eden en guclu ilact.r. .. Guclu asit inhibisyonuna neden oldu.undan negatif feed-back mekanizma ile gastrin duzeylerinde art..a neden olabilir. Hayvan deneylerinde yuksek doz ile uzun sureli tedavilerde gastrinoma ve artan gastrine ba.l. olarak gastrik karsinoid tumor geli.imi bildirilmi.tir. .. Eliminasyon yar.lanma omru k.sad.r. Buna ra.men tek dozun asid salg.s. uzerindeki etkisi en az 72 saat surer. .. Mide, duedenum ulseri, reflu osefajit ve Zollinger Ellison sendromunda endikedir. Helikobakter pylori eradikasyonunda onemli yeri vard.r. .dame tedavisinde ve nukslerin onlenmesinde kullan.lmaz. .. 4 haftadan daha uzun sureyle kullan.lmas. onerilmez. Mide pH's.n. ileri derecede yukseltti.i icin bakteri kolonizasyonuna neden olabilir ve mide suyunda nitrit duzeyini yukseltir. .. Sitokrom P 450 enzim sistemini inhibe etti.i icin bu enzim sistemi ile metabolize olan ilaclarla (diazepam, fenitoin gibi) etkile.ir. .. H2 reseptor blokerlerinin baz. ozellikleri Simetidin Ranitidin Famotidin Nizatidin Biyoyararlan.m 80 50 40 >90 Potens 1 10-May 32 10-May Yar. omur (s) 1.5-2.3 1.6-2.4 2.5-4 1.1-1.6 Etki suresi (s) 6 8 12 6 Eliminasyon organ. Bobrek Bobrek - KC Bobrek Bobrek - KC Sit. p450 etkisi 1 0.1 0 0 Lansoprazol (LansoprolR, LansorR): Omeprazol gibi H+/K+ ATPaz enzimini inhibe ederek gastrik asit olu.umunu engeller. Plazma yar.lanma omrunun 1-2 saat olmas.na kar..n asit sal.n.m.n. inhibe edici etkisi 24 saat surer. Sitokrom P-450 enzim sistemi ile etkile.mez. Pantoprazol: Omeprazol analo.u yeni bir ilact.r. Ozellikleri bak.m.ndan omeprazole benzer. Rabeprazol Esomeprazol c) ANT.MUSKAR.N.K .LACLAR Mide pariyetal hucreler uzerindeki M3 reseptorlerini ve esas olarak gastrin salg.layan hucrelerdeki M1 reseptorlerini bloke ederek asid sekresyonunun hacmini azalt.rlar, fakat di.er iki grup ilac gibi asit konsantrasyonunu de.i.tirmezler, ancak mide bo.almas.n. geciktirerek birlikte verilen antiasid ilac.n etki suresini art.r.rlar. Di.erlerinden farkl. olarak antispazmodik etkileri de vard.r. Pirenzepin (UlzepinR, GastrozepinR): Peptik ulser, Zollinger-Ellison sendromunda ve gastritte kullan.l.r. M1 secici olmas.na ra.men atropin benzeri yan etkiler yapabilir. Telenzepin: Pirenzepine benzer ancak etki gucu daha fazlad.r. 304 2- ANTAS.DLER Asid notralizan etkilerine gore Kalsiyum karbonat > Sodyum bikarbonat > Magnezyum tuzlar. > Aluminyum tuzlar. .eklinde s.ralan.rlar. .. Mide mukozas.ndan salg.lanan HCI'yi notralize ederek lokal etki yapar ve oral yoldan kullan.l.rlar. .. Bu ilaclarla tedavi s.ras.nda mide pH's.n.n 3-5 aras.nda tutulmas. gerekir. pH de.eri 5'in uzerine c.karsa, gastrin salg.s. stimule olur ve buna ba.l. olarak mide asit salg.s. artar (rebound asit salg.s.). .. Astrenjan etki: Aluminyum bile.ikleri ulser yuzeyindeki hucre tabakas.n.n proteinlerini cokturerek ulser uzerinde koruyucu bir tabaka olu.turur. .. Demulsent etki: Suspansiyon .eklindeki antasitlerin mide mukoza yuzeyine yap..mas. ve kapatmas.. .. Sistemik etki gosteren antiasidler: Sodyum bikarbonat ve dihidroksialuminyum sodyum karbonat. Metabolik alkoloz yaparlar. .. Sistemik etki gosermeyen antiasitler: aluminyum, kalsiyum magnezyum bile.ikleridir. a) Aluminyum Bile.ikleri .. En zay.f etkili antiasidlerdir. .. Kab.zl.k olu.turmalar. nedeniyle tek ba..na verilmez. Preperatlarda kalsiyum ve magnezyum bile.ikleri de bulunur. AIOH (AlujelR, MucaineR, SimecoR): Fosfatlar.n G.S'den emilmesini azaltt... icin fosfat ta.lar.n.n tedavisinde ve bobrek yetersizli.i olan hastalarda gorulen renal ostedistrofide (hiperfosfatemi ve hipokalsemiye ba.l. PTH salg.s.nda gorulen art..) kullan.l.r. Dializ tedavisi alt.ndaki kronik bobrek yetmezli.i olan hastalarda Al bile.iklerinin uzun sureli kullan.m. ensefalopati riskini art.r.r. Dihidroksi aluminyum sodyum karbonat (KompensanR, DankR) Aluminyum fosfat (FosfalujelR) b) Magnezyum Bile.ikleri .. Antiasid ve laksatif etkilidir. .. Yuksek dozlarda diyare yapmalar. nedeniyle Al ve/ veya Ca+2 bile.ikleriyle beraber kullan.lmamal.d.r. .. Bobrek yetersizli.i olan hastalarda hipermagnezmi olu.turabilir. .. Etkisi en h.zl. ba.layan Mg bile.ikleri, Magnezyum oksid ve magnezyum hidroksiddir. .. Magnezyum karbonat: Notralizasyon s.ras.nda C02 gaz. olu.ur ve ge.irmeye neden olur. .. Magnezyum oksid (Magnesie CalcineR) .. Magnezyum hidroksid (Milk of MagnesiaR) .. Magnezyum karbonat (BismomagnesiaR, RennieR) c) Kalsiyum Bile.ikleri .. Antiasid olarak sadece kalsiyum karbonat kullan.l.r. Notralizasyon s.ras.nda C02 olu.ur. .. En fazla rebound asit salg.s.na yol acan antiasiddir. .. Yan etkileri: hiperkalsemi, metabolik alkaloz, hiperkalsiuri, kab.zl.k. .. Kalsiyum karbonat (RennieR) d) Sodyum bikarbonat: (GavisconR) .. Suda fazla cozuldu.u icin etkisi en cabuk ba.layan antiasiddir. Notralizasyon s.ras.nda C02 olu.ur. .. Yan etkileri: Sistemik etkisine ba.l. olarak metabolik alkaloz, ge.irme, sodyum yuklenmesi ve su 305 tutulumunun artmas.d.r. Antiasidlerin endikasyonlar. .. Mide ve duodenum ulseri .. Zollinger-Ellison sendromu .. Stres ulseri .. Gastroosefajial reflu .. Asit aspirasyon sendromu (Mendelson send.) profilaksisi .. KBY'li hastalarda hiperfosfatemi tedavisi (AIOH) .. Ulsere ba.l. kanamalar (mide kanamas. s.ras.nda p.ht.y. eriten asidi notralize eder) Antiasidlerin Di.er Yan Etkileri .. Sut-alkali Sendromu (Burnett Send) Sodyum bikarbonat ve kalsiyum karbonat gibi bile.iklerin sutle beraber al.nmas. sonucu gorulen hiperkalsemik alkaloz tablosudur. .. Aluminyum, kalsiyum ve magnezyum bile.ikleri: Tetrasiklin, florokinolonlar, demir, varfarin, kinidin ve digoksinin emilimini azalt.rlar. .. Al ve Mg bile.ikleri teratojenik etkileri nedeniyle gebeli.in ilk uc ay.nda kontrendikedir. 3- ANT.M.KROB.YAL .LACLAR ?Peptik ulser tedavisinde Helicobacter pylori eradikasyonu kritik oneme sahiptir. Bu bakteriye etkili a.a..daki ilaclar eradikasyon amac.yla kullan.lmaktad.r; .. Amoksisilin .. Kollodial bizmut bile.ikleri .. Klaritromisin .. Metronidazol .. Tetraksilin .. Yukar.da say.lan ilaclara ilave olarak proton pompas. inhibitorlerinin de bakteride var olan ve hucre icine giren asidi d..ar. atmas.n. sa.layan proton pompas.n. inhibe ettikleri icin H. pylori'ye kar.. bakterisid ozellik gosterir. 4- D..ER ANT.ULSER AJANLAR: a) Sukralfat (AntepsinR): Sukroz oktasulfat ile AIOH kompleksidir. Ulser uzerindeki protein ve fibrinojen ile kompleks olu.turarak ulser yuzeyini orter ve asit, pepsin ve safra asitlerini gecirmeyen yap..kan bir bariyer olu.turur. .. Pepsin ve safra asitlerini absorbe eder. .. Mide mukozas.nda PG sentezini art.rarak sitoprotektif etki de gosterir. Mide asit salg.s.n. de.i.tirmez. .. Duodenum ulseri tedavisinde kullan.l.r. .. Yan etki: kab.zl.k (en s.k). Antiasitlerle ayn. anda kullan.lmamal.d.r. Sukralfat.n etkinli.i azal.r. Arada en az yar.m saatlik bir fark olmal.d.r. Ayr.ca fenitoin, tetrasiklinler, digoksin ve simetidinin emilimini azalt.r. Bu ilaclarla aras. en az iki saat olmal.d.r. b) Kolloidal Bizmut Bile.ikleri (De-NolR): Peptik ulser yuzeyindeki proteinli eksuda ile birle.erek yap..kan bir koruyucu tabaka olu.tururlar. 306 .. Mide mukozas.nda sitoprotektif etkili PG'lerin sentezini stimule eder. .. Bakterisid etkileri nedeniyle H. Pylori'yi oldurmek amac.yla tetrasiklin, metronidazol ve H2 blokerleriyle kombine olarak uygulan.rlar. .. Fecesi ve dili siyaha boyayabilir. Bizmut norotoksik bir maddedir bu yuzden seyrek olarak ensefalopati yapabilir. c) Mizoprostol (CytotecR) .. PG-E1 analo.udur. Sitoprotektif etkilidir, mide mukozas.nda mukus ve bikarbonat salg.s.n. art.r.r, HCI salg.s.n. inhibe eder. .. Ulser riski olan ve NSA. ilac kullanan hastalarda ulser geli.me riskini azaltmak icin kullan.l.r. .. En s.k gorulen yan etkisi diyaredir. Uterus kontraksiyonuna yol act...ndan abortusa veya R.A'n.n at.lmas.na neden olabilir. d) Sodyum Karbenoksolon (KarbenolR): .. Mide ulserinde nebdele.meyi kolayla.t.r.r, duodenum ulserinde ise etkinli.i azd.r. .. Mukus sentezini art.r.r. Mide mukus hucrelerinin dayan.kl.l...n. art.r.r, ayr.ca aldosteron benzeri sistemik etki gosterir (Na+ tutulumuna neden olur). e) Oktreotid Uzun etki sureli bir somatostatin analo.udur. GIS kaynakl. bir cok hormonun yan. s.ra, pankreas ve midenin d.. salg.lar.n. da bloke eder. Zollinger-Ellison sendromunun tedavisinde kullan.lmaktad.r. Ayr.ca kronik karaci.er hastal.klar.na ba.l. ortaya c.kan portal hipertansiyonu du.urmekte ve varis kanamas. riskini de azaltmaktad.r. LAKSAT.F VE PURGAT.FLER Laksatifler: Fe.esin yumu.amas.n. sa.layan ve defekasyonla at.lmas.n. kolayla.t.ran ilaclard.r. Purgatifler (Katartikler): Fecesin sulu halde kalmas.n. sa.layan ilaclard.r. Du.uk dozlarda ise laksatif etki gosterirler. .laclar.n Etki Mekanizmalar. .. Barsak epitel hucrelerinde bulunan Na+/K+'a ba..ml. ATPaz enziminin inhibisyonu: Fenolfitalein, Bisakodil, Dantron, Hint Ya.. ve Emodin .. Adenilat siklaz aktivasyonu: Bu enzimin aktivasyonu barsak lumenine Na+ ve CI- salg.lanmas.n. sa.lar: Risinoleik asid, PG'ler, kolera toksini, Hint ya.., Dioktil sodyum. .. Barsak mukoza hucrelerinin sitoplazma membranlar.n.n zedelenmesi. Fenolfitalein, Bisakodil, Hint ya... 1-Yumusatici Laksatifler: Diyare olu.turmadan fe.e-si yumu.at.rlar. Etkileri 1-3 gunde ortaya c.kar. S.v. Vazelin (SokolR): G.S'de sindirilmeden ve emilmeden kal.r. Kal.n barsa.a ula.arak fe.esi ve mukoza yuzeylerini ya.lar. Ya.da cozunen vitaminlerin (ADEK) emilimlerini onleyerek uzun sureli kullan.mlar.nda bu vitaminlerin eksikli.ine neden olur. Rektal cerrahi giri.imlerden sonra, hastalar.n kolay defekasyon yapmas. icin kullan.l.r. Oral yoldan kullan.l.r. Gliserin (Supozituvar BR, Supozituvar KR): Suppozituvar .eklinde uygulan.r. Anyonik Deterjan Niteli.indeki .laclar: Yuzey gerilimini du.urerek fe.esin yumu.ak kalmas.n. sa.larlar. 307 Dioktil Sodyum Sulfo Suksinat (LaksadifR): Oral Dioktil Potasyum Sulfo Suksinat (NormalaksR): Oral, Suppozituvar. Yan etkileri en az laksatiflerdir. 2- Kitle Olu.turucu Laksatifler: Suyla temas ettiklerinde su tutarak .i.er ve kitleleri artar. Bu .ekilde fe.esin yumu.ak kalmas.n. sa.larlar. Metil seluloz (ObecelR) Sodyum Karboksimetil Seluloz Plantago ovata bitkisinin tohumlar. Agar (VillagarR) Kepekli yiyecekler 3- Osmotik Laksatif-Purgatifler Bu ilaclar barsakta emilmeden kalarak fe.esin sulu kalmas.na neden olur ve barsak duvar.n.n gerilmesi sonucu motiliteyi art.r.rlar. Etkisi en cabuk ba.layan laksatif / purgatiflerdir (2-3 saat). Magnezyum sulfat Sodyum sulfat A..zdan al.n.r. MgS04 bobrek yetersizli.i olan hastalarda birikebilir (hipermagnezemi). Sodyum tuzlar. KKY ve KBY olan hastalarda kullan.lmamal.d.r. Osmotik etkili di.er laksatikler: Mannitol Laktitol (importalR) Sorbitol 4- Stimulan Laksatif-Purgatifler Barsak mukozas.nda tahri. edici etkileri vard.r. Barsak peristaltizmini dolayl. olarak art.r.rlar. Bisakodil (LaksotekR, SekolaksR, Bekunis AR): Kal.n barsakta tahri. edici etkisi fazla oldu.u icin tenesmus ve proktit olu.turabilir. Fenolfitalein (AlinR, LaksafenolR): Kolik tarz.nda a.r., cilt dokuntusu, ciltte kal.c. pigmentasyon, trombositopenik purpura ve Steven-Johnson sendromu yapabilir. Hint ya.. (RicipaRl, RicilaxR, OleyR): Oral yoldan kullan.l.r. Barsak gazlar.n. da c.karmas. nedeniyle radyolojik incelemeler oncesi kullan.l.r. Antrakinon Turevi Glikozidler: Senna (sinameki) bitkisinden elde edilirler. Senozid A, B ve Senokod (PursennidR, SenekotR, Roha-LaxR, X-MR, EucarbonR) Kasgara Sagrada, oral yolla kullan.l.rlar. Kazantranol, Aloin, Dantron ise di.er bitkisel urunlerdir. Laktuloz (DuphalacR, HepalacR, LaevolacR, NormalacR) Galaktoz + laktozdan olu.an bir disakkariddir. Disakkaridazlarla parcalanmadan kal.n barsa.a kadar gelir ve burada bakteriler taraf.ndan h.zla fermente edilerek laktik asit, asetik asit, formik asit, C02 ve H2 ve donu.ur. Asetik asit ve laktik asit kal.n barsak peristaltik hareketlerini stimule eder. Laksatif ve purgatif olarak kullan.lmas.n.n yan.s.ra pH'y. du.urerek asit ortamda amonyak ureten bakterilerin olumune neden oldu.undan, karaci.er komas.nda hiperamonyemiyi onlemek icin de kullan.l.r. 308 . Tum laksatifler k.sa sureli kullan.lmal.d.r. Uzun sureli kullan.l.rlarsa kal.n barsak fonksiyonlar.nda depresyona neden olarak hastan.n ilac. surekli kullanma ihtiyac. duymas.na neden olabilir (laksatif al..kanl...). Bu duruma en az yol acan grup, kitle olu.turan laksatiflerdir. Sabahleyin ac karna gunde tek doz kullan.lmal.d.rlar. . Purgatif ilaclar acil durumlar d...nda gunde bir kez ve genellikle gece yatmadan kullanulmal.d.rlar. Kar.n a.r.s., ate., bulant. ve kusmas. olan hastalarda veya ileus .uphesi olanlarda kullan.lmamal.d.rlar. Laksatif ve Purgatiflerin Endikasyonlar. .. Kronik konstipasyon: E.er diyet ve gunluk ya.amla ilgili nedenlere dayan.yorsa once bunlar duzeltilmelidir. Bu amac icin yumu.at.c. ve kitle olu.turan laksatifler tercih edilmelidir. .. .laca ba.l. konstipasyon: Opioidler, parasempatolitik ilaclar, ganglion blokerleri kab.zl..a neden olur. .. Gebelik ve do.um s.ras.nda ortaya c.kan kab.zl.k: kitle olu.turan laksatifler. .. G.S'e yap.lacak cerrahi mudahalelerden once. .. Hemoroid, anal fissur ve perianal abse gibi a.r.l. defekasyona neden olan durumlarda. .. .lac ve besin zehirlenmelerinde. .. Kar.n bolgesinde yap.lacak radyolojik incelemelerden once. 309 ANT.D.YARE.K .LACLAR Diyare bir semptom oldu.u icin oncelikle spesifik etken ortadan kald.r.lmal.d.r. Nedene yonelik tedavi olana.. bulunmayan durumlarda mikrobik bir diyare varsa, kaybedilen suyun ve elektrolitin yerine konmas. (oral, IV) yeterlidir. E.er diyare mikrobik de.ilse antidiyareik ilaclar kullan.labilir. Antidiyareik ilaclar a..r veya kronik diyare olgular.nda mutlaka s.v.-elektrolit tedavisi ile birlikte uygulanmal.d.r. Antidiyareik amac icin kullan.lan ilaclar .. Opioidler .. Parasempatolitikler .. Adsorban ve kitle olu.turan ilaclar .. Oral Rehidratasyon S.v.lar. (veya Tuzlar.) 1- Opioidler Kolonda peristaltizmi inhibe ederek ve artm.. olan s.v. salg.s.n. azaltarak etki gosterirler. Etkileri en cabuk ba.layan ve en guclu olan ilaclard.r. Antidiyareik etkilerine tolerans geli.mez. Alkol ve barbituratlann SSS'ni deprese edici etkilerini art.r.rlar. Karaci.er yetersizli.i olanlarda hepatik komaya neden olabilirler. Ulseratif kolit veya psodomembranoz koliti olanlarda toksik megakolon yapabilirler. Preperatlar.: Kodein Difenoksilat (LomotilR) Loperamid (LorimidR, LopermidR, DiadefR) 2- Parasempatolitikler Normal dozlar.nda antidiyareik etkinlikleri zay.ft.r, ancak bircok yan etkinin ortaya c.kt... yuksek dozlar.nda antidiyareik etki gosterirler. Diyarede esas olarak diyareye e.lik eden spazm.n ve koli.in giderilmesi amac.yla kullan.l.rlar. Genellikle preperatlarda opioid grubu ilaclarla kombine edilmi.lerdir. Bunun amac. spazm.n giderilmesinin yan.s.ra opioidlerin suistimalinin engellenmesidir. 3- Adsorban ve kitle oluturan ilaclar: Kaolin, Pektin (BikolitR). Metilseluloz ve benzeri kitle olu.turan laksatifler, diyarede suyu barsakta tutmak ve kitle olu.turmak suretiyle fecesin viskozitesini art.r.r ve defekasyon s.kl...n. azaltabilirler. Akut enfeksiyoz diyareye e.lik eden dehidratasyon ve asidoz durumlar.nda (e.er hasta a..zdan beslenebiliyorsa ve dehidratasyon a..r. derecede de.ilse) oral rehidratasyon s.v.s. (ORS) kullan.l.r. ORS'nin iceri.inde, sodyum, potasyum, klor, glukoz, sitrat ve bikarbonat bulunur. ORS diyareyi tek ba..na engellemez, ancak eksilen su ve elektrolitlerin yerine konmas.n. sa.lar. 310 EMET.K VE ANT.EMET.K .LACLAR A- EMET.K .LACLAR A..zdan al.nan maddelerle olan zehirlenmelerde kullan.l.rlar. Apomorfin (ApomorphineR): Parenteral (IV) kullan.l.r, etkisi santraldir, SSS'nde kemoreseptor triger zone (CTZ)'u uyar.r. .peka (.peka .urupR): Oral kullan.l.r, mide mukozas.n. tahri. ederek kusmaya yol acar. Az miktarda absorbe edilerek SSS ve KVS ile ilgili yan etkileri ortaya c.kabilir. B-ANT.EMET.K .LACLAR Gebelik, ta..t tutmas., zehirlenme ve ce.itli hastal.klara ba.l. bulant.lar. tedavi etmek amac.yla kullan.l.rlar. Bulant.y. onlemede, tedaviye gore daha ba.ar.l.d.rlar. Genellikle bulant.y. onlemek icin oral, bulant.y. kesmek icin ise parenteral kullan.l.rlar. 1- Skopolomin (Scopoderm TTSR): K.sa etki sureli bir parasempatolitiktir. Beyin sap.ndaki vestibuler yolaklar uzerindeki kolinerjik sinapslar. bloke eder. Ta..t tutmas.nda kulllan.l.r. Ta..t tutmas.nda kullan.lan di.er ilaclara (antihistaminikler) ustunlu.u belirgin sedasyon yapmamas.d.r. Bu yuzden ta..t. kullanacak olan ki.ide dahi kullan.labilir. 2- H1 reseptor antagonistleri (antihistaminikler) Ta..t tutmas. ve vestibuler kaynakl. di.er bulant. kusma durumlar.nda (Meniere hastal... labirintit, ic kulak cerrahileri gibi), gebelikte gorulen bulant. kusmada kullan.l.rlar. Etki sureleri skopolaminden daha uzundur. Difenhidramin (BenadrylR, BenisonR) Dimenhidrinat (DramamineR, Enti-emR) Hidroksizin (VistarilR) Buklizin (LongifeneR) Meklizin (PostadoxineR) Sinarizin (SefalR) Prometazin Hidroksizin gebelerde kulan.lmamal.d.r. Antihistaminikler icinde ta..t tutmas.na en etkili olan. dimenhidrinatt.r. Meklizin etki suresi en uzun olan antihistaminiktir (12-24 saat). 3- Noroleptikler: Antiemetik etkilerini CTZ'deki dopamin (D2) reseptorlerini bloke ederek gosterirler. Ozellikle uremi, eksojen toksinler, radyasyon ve kemoterapotik ilaclarla olan bulant. kusmalarda tercih edilirler. Bu amacla en s.k Proklorperazin kullan.l.r. Di.erleri; Trifluoperazin (StilizanR) Flufenazin Perfenazin Dietilperazin (TorecanR) Klorpromazin (LargactilR) Trimetobenzamid (EmedurR, Anti-VomitR): Yan etkisi en az olan antiemetik ilact.r. CTZ'yi inhibe eder. 311 Gastroenterite ba.l. bulant. kusma ve postprandiyal kusmalarda etkilidir. Ta..t tutmas.nda etkili de.ildir. Gebeli.e ba.l. bulant. kusmalarda fetus uzerindeki etkileri tam olarak bilinmedi.inden kullan.lmaz. Parkinson benzeri yan etkileri oldu.u icin Parkinsonda, epilepsi nobetlerini fasilite etti.i icin epilepside ve hipertansif krize neden oldu.u icin feokromositomada kullan.lmamal.d.r. Metoklopramid (MetpamidR, MetoklamidR): Dopaminerjik reseptor antagonistidir CTZ'yi inhibe ederek (dopamin D2) etki gosterir. Ancak yuksek dozlarda 5-HT3 reseptorleri de bloke eder (bu etkisi ondansetrona benzer) 5-HT4 reseptorlerini ise (G.S'de) uyar.r. Mide motilitesini art.r.c. (gastrokinetik) etkisi nedeniyle postoperatif mide atonilerinde tercih edilir. Osefagus alt sfinkterinin tonusunu art.r.c. etkisi nedeniyle reflu osefajitte kullan.l.r. Bu endikasyonda kullan.lan antiasidler, antihistaminikler ve antikolinerjiklerden daha etkilidir. Hiperprolaktinemi yapmas. nedeniyle meme kanserinde, Parkinsonda ve feokromositomada kontrendikedir. Domperidon (MotiliumR): Butirofenon turevi antidopaminerjik bir ilact.r. Etki kal.b. metoklopramide benzer. CTZ'deki D2 leri bloke eder. Metoklopramid gibi antiemetik ve gastrokinetik olarak kullan.l.r. Fark.; SSS'ne cok az girmesidir (CTZ, SSS'nde bulunmas.na ra.men burada kan beyin bariyeri bulunmaz). Glukokortikoidler: Kanser kemoterapisi s.ras.nda gorulen ve klasik antiemetiklere iyi yan.t vermeyen bulant. ve kusmada ..V. yoldan kullan.l.r. Etki mekanizmas. belli de.ildir. Seratonin Antagonistleri: Ondansetron (ZofranR, ZoferR) Granisetron (KytrilR) Tropisetron (NovobanR) en guclu ve uzun etkilisi Dolasetron on ilac 5-HT3 reseptor antagonistidirler. .c organlar ve area postremadaki 5-HT3 reseptorlerinin kanser ilaclar. taraf.ndan uyar.lmas.n.n yapt... .iddetli bulant. ve kusmay. onlemek amac.yla kullan.l.rlar. Pahal. ilaclar olmalar. nedeniyle sadece kemoterapi ve radyoterapiye ba.l. olarak meydana gelen bulant. ve kusmada tercih edilirler. Ayn. durumda daha ucuz bir alternatif metoklopramiddir. En s.k gorulen yan etkileri ba. a.r.s. ve konstipasyondur. Dronabinol: Cannabinoid (esrar) turevi bir maddedir. Esrar benzeri psikotrop etkiler olu.turabildi.i icin yaln.zca di.er antiemetiklere cevap vermeyen (antineoplastik tedavisi s.ras.nda gorulen gibi) .iddetli bulant. ve kusmalarda kullan.l.r. Endikasyonlara gore antiemetik kullan.m. Postoperatif bulant. kusma: Noroleptikler, Metoklopramid, Trimetobenzamid Ta..t tutmas.: Antihistaminikler veya Skopolamin Gebelik: Antihistaminikler (ozellikle Buklizin ve Meklizin) Vertigo: Antihistaminikler Kemoterapi ve radyoterapiye ba.l. kusmalar: Ondansetron, Metoklopramid, Noroleptikler, Trimetobenzamid, Dronabinol. 312 ANT.B.YOT.KLER Penisilinler Penisilin G ve Depo Turevleri . Kristalize Penisilin G (Benzil Penisilin) . Prokain Penisilin G . Klemizol Penisilin G . Benzatin Penisilin G Aside Dayan.kl. Penisilinler . Penisilin V . Fenetisilin . Propisilin . Azidosilin Beta laktamazlara (Penisilinazlara) Dayan.kl. Penisilinler . Metisilin . Nafsilin . Temosilin . Oksasilin . Kloksasilin . Dikloksasilin . Flukloksasilin Aminopenisilinler . Ampisilin . Amoksisilin . Ampisilin esterleri: . Bakampisilin . Pivampisilin . Talampisilin Geni. Spektrumlu Penisilinler Karboksipenisilinler . Karbenisilin . Tikarsilin Asilureidopenisilinler: . Azlosilin . Mezlosilin . Piperasilin Di.er Penisilinler . Amdinosilin (mesilinam) Beta Laktamaz .nhibitorleri . Klavulanik asit . Sulbaktam . Tazobaktam Sefalosporinler 1. Ku.ak Sefalosporinler . Sefaleksin . Sefaloglisin . Sefadroksil . Sefalotin . Sefasetril . Sefazolin . Sefapirin . Sefradin 2. Ku.ak Sefalosporinler . Sefaklor . Sefprozil . Lorakarbef . Sefamandol . Sefoksitin . Sefotetan . Sefmetazol . Sefonisid . Sefotiam . Sefuroksim . Sefetamet 3. Ku.ak Sefalosporinler: . Seftazidim . Sefsulodin . Sefoperazon . Sefotaksim . Seftizoksim . Seftriakson . Moksalaktam . Sefiksim . Seftibuten . Sefpodoksim proksetil . Sefdinir 4. Ku.ak Sefalosporinler: . Sefepim . Sefpirom Karbapenemler . .mipenem . Meropenem Monobaktamlar . Aztreonam Makrolidler . Eritromisin . Klaritromisin . Azitromisin . Roksitromisin . Spiramisin . Diritromisin . Troleandomisin . Telitromisin Linkozamidler . Klindamisin . Linkomisin Streptograminler . Kuinupristin-dalfopristin Oksazoladionlar . unezolid Tetrasiklinler . Tetrasiklin . Oksitetrasiklin . Demeklosiklin . Metasiklin . Doksisiklin . Minosiklin Amfenikoller . Kloramfenikol . Tiamfenikol 313 Aminoglikozidler . Gentamisin . Tobramisin . Netilmisin . Amikasin . Kanamisin . Streptomisin . Neomisin . Spektinomisin . Paramomisin . Viomisin . .zepamisin Antistafilokokal .laclar . Rifampin (Rifampisin) . Rifamisin sodyum . Vankomisin . Teikoplanin . Fusidik asit . Mupirosin Polipeptid Yap.l. Antibiotikler . Polimiksinler . Basitrasin . Tirotrisin Sulfonamidler K.sa ve orta etkili sulfanamidler . Sulfadiazin . Sulfisoksazol Uzun etkili sulfanamidler . Sulfadoksin Lokal Kullan.lanlar . Sulfasetamid Yan.kta lokal kullan.lanlar . Gumu. sulfodiazin. . Mafenid (marfanil) Ulseratif Kolit tedavisinde Kullan.lanlar . Sulfasalazin: . Olsalazin . Balsalazin Dermatitis herpetiformis tedavisinde kullan.lan . Sulfapiridin Kotrimoksazol Florokinolonlar . Siprofloksasin . Lomefloksasin . Temafloksasin . Ofloksasin . Sparfloksasin . Norfloksasin . Enoksasin . Pefloksasin . Fleroksasin . Rufloksasin . Levofloksasin . Trovafloksasin . Moksifloksasin . Gatifloksasin . Klinafloksasin Antituberkuloz ilaclar . .zoniazid . Pirazinamid . Morfazinamid . Etambutol . Streptomisin . Rifampin . Etionamid . Paraaminosalisilat . Viomisin . Kapreomisin . Kanamisin . Amikasin . Sikloserin . Siprofloksasin Ofloksasin Lepra ilaclar. . ulfonlar (Dapson / asedapson / sulfokson) . Klofazimin Uriner enfeksiyonlar.n tedavisine ozgu ilaclar . Nitrofurantoin . Metenamin (Heksamin) 314 KEMOTERAPOT.KLER - 1 KEMOTERAPOT.KLER.N ETK. MEKAN.ZMALARI Bakteri hucre duvar. sentezini inhibe ederek ve litik enzimleri aktive ederek etki olu.turanlar: .. Penisilinler .. Sefalosporinler .. Aztreonam .. imipenem .. Basitrasin .. Vankomisin .. Teikoplanin .. Sikloserin .. Fosfomisin Bu ilaclar geli.mekte ve uremekte olan bakteriler uzerinde bakterisid etki gosterirler. Bakteri hucre duvar.n.n ana maddesi mureindir. Murein, lineer peptid zincirlerinin yan dallarla birbirine ba.lanmas. sonucu olu.ur. Mureini olu.turan paralel peptidoglikan zincirlerinin herbiri, de.i.meli olarak birbirlerine eklenmi. N-asetilglukozamin ve Nasetilmuramik asit adl. monosakkaritlerden yap.lm..t.r. Murein sentezi en az 30 ce.it enzim yard.m.yla 4 ana basamakta yap.l.r: (.ekil 1) i) UDP-N-asetilglukozamin ve ondan da UDP-N-asetil-muramik asit olu.umu (Fosfomisin PEP transferaz enzimini inhibe ederek bu donu.umu' engeller) (1). ii) UDP-N-asetilmuramik aside be. aminoasitten olu.an pentapeptid yan dal. eklenir. Bu pentapeptidin son iki aminoasidi L-alanin'den alanin rasemaz enzimi ile uretilen ve dipeptidil sentetaz enzimi ile dipeptid haline donu.en D-alanin'dir (Sikloserin bu iki enzimi inhibe eder). (2) iii) N-asetilmuramik asit ve N-asetilglukozamin molekulleri, bakteri sitoplazma membran.ndaki fosfolipid molekulleri (baktoprenol) sayesinde membran.n periplazmik aral..a bakan yuzune transfer edilir (Basitrasin bu ta..y.c.n.n aktif hale gelmesini engeller) (3). 315 iv) Prekursor iki nukleotid UDP gruplar.n. kaybederek birbirlerine ba.lan.r (transglikozilasyon). Gliko-peptid antibiyotikler olan vankomisin ve teikoplanin transglikolizasyonu inhibe ederler (4).. v) Pentapeptid yan dal.ndaki L-lizil residusune pentaglisin koprusu bir uctan ba.lan.r. Yanyana gelen peptidoglikan zincirleri uzerindeki N-asetil-muramilpentapeptid residulerine ba.lanm.. olan pentaglisin kopruleri, di.er zincirdeki pentapeptid yan dallar.n.n dorduncu aminoasit residusune (D-alanin) ba.lan.rlar ve bu s.rada yan dal.n ucundaki be.inci aminoasit (D-alanin) koparak ayr.l.r. Yan yana gelen peptidoglikan zincirlerinin carpraz ba.lanmas.n. sa.layan bu olay (transpeptidasyon) transpeptidazlar taraf.ndan katalizlenir. Penisilin, sefalosporinler, karbapenemler ve aztreonam (beta laktamlar) son basamakta yer alan transpeptidaz enzimlerini irreversibl inhibe ederek murein olu.mas.n. engellerler (5). Transpeptidazlara kabaca penisilin ba.layan proteinler (PBP) ad. verilir. Penisilinler genellikle PBP-1 ve PBP- 3'e ba.lan.rlar. Penisilinlere duyarl. bakterilerde otolizinler veya murein hidrolazlar denilen litik enzimler bulunur. Penisilinler ve sefalosporinler do.al otolizin inhibitorlerini bloke etmek suretiyle otolizinlerin etkinli.ini art.r.rlar. Sitoplazma membran.n.n permeabilitesini de.i.tirerek etki olu.turanlar: Polimiksinler Amfoterisin B (antifungal) Nistatin (antifungal) Deterjan ozelli.ine sahip baz. antibiyotikler ve antiseptikler, sitoplazma gecirgenli.ini art.rarak hucre icin fonksiyonel onemi olan bile.iklerin d..ar. s.zmas.n. neden olurlar. Genellikle bakterisittirler. Bakterinin geli.me ve ureme doneminde olup olmamas. onemi de.ildir, geli.mesini tamamlam.. bakterileri de oldururler. Bakteri ribozomlar.nda protein sentezini inhibe ederek etki olu.turanlar: Kloramfenikol Eritromisin Linkozamidler Linezolid Streptograminler Aminoglikozidler Tetrasiklinler Co.u bakteriyostatik olup baz.lar. (aminoglikozidler) bakterisittir. Co.unlukla geni. spektrumludurlar. Ribozomlar santrufigasyon h.zlar.na gore ayr.ld.klar.nda memelilerin ribozomlar.n.n bakterilerinkinden farkl. oldu.u tespit edilmi.tir. Memeli hucrelerindeki ribozomlar 80 S olup, bakterilerinden (70 S) farkl.d.r. Bakteride protein sentezi s.ras.nda; .. Aminoglikozidler bakterilerin 30S ribozomuna irreversibl ba.lan.rlar. Boylece mRNA'n.n 30S ribozomuna ba.lanmas.n. bozarlar ve onun uzerindeki kodonlar.n yanl.. okunmas.na neden olurlar. .. Tetrasiklinler 30S ribozomlara ba.lanarak transfer RNA'n.n ba.lanmas.n. ve peptid zincirinin uzamas.n. onlerler. .. Eritromisin, klindamisin ve streptograminler 50S ribozomlar.na ba.lan.p translokasyonu kompetitif olarak engellerler. .. Kloramfenikol 50S ribozomunu etkileyerek peptidil transferaz etkinli.ini azalt.r. Peptid ba.. olu.amaz. DNA ve mRNA sentezini bozarak etki olu.turanlar: .. Rifampin .. Kinolonlar .. Metronidazol 316 Rifampin DNA'ya ba..ml. RNA polimeraz enzimini inhibe ederek transkripsiyonu (DNA'y. kal.p kabul ederek mRNA sentezini) inhibe eder. Florokinolonlar DNA jiraz enzimini inhibe eder. Metronidazol, olu.turdu.u serbest radikaller ile bakteri ya da protozoa DNA's.na ba.lan.p, DNA sentezini inhibe eder. .ntermediyer metabolizmay. bozarak etki olu.turanlar: .. Sulfonamidler .. Sulfonlar (dapson) .. .zoniazid .. PAS .. Etambutol .. Trimetoprim Bunlar bakterinin metabolizmas. icin gerekli baz. maddelerin sentezini onlerler. Antibiyotikler mikroorganizmalar uzerindeki etki derecelerine gore ikiye ayr.l.rlar: Bakteriyostatik Etki: Bakteri hucrelerinin geli.mesinin ve uremesinin onlenmesidir. Bu fonksiyonlar.n. kaybeden bakteri, vucudun savunma mekanizmalar. taraf.ndan rahatl.kla yokedilebilir. Bakterisid Etki: Bakteri hucresinin direkt olarak oldurulup yok edilmesidir. 1-Bakterisid olanlar 2-Bakteriyostatik olanlar: Penisilinler Tetrasiklinler Sefalosporinler Kloramfenikol Aminoglikozidler Sulfonamidler Vankomisin Eritromisin Amfoterisin B Klindamisin Rifampin Linkomisin Florokinolonlar Streptograminler Basitrasin Trimetoprim .zoniazid Etambutol Metronidazol Linezolid Polimiksinler Pirazinamid Bakresidal aktivitenin bakteriyostatik ilaclarla inhibisyonu: Bakteriyostatik ilaclar (kloramfenikol, tetrasiklin), bakterisidal antibiyotiklerin etkilerini (beta laktamlar) antagonize eder. Cunku beta laktamlar buyuyen ve co.alan bakterilere en cok etki ederler. Tetrasiklin ve kloramfenikol, aminoglikozidlerin bakterisidal etkilerini antagonize eder. Cunku aminoglikozidin aktif transprotunu inhibe ederler. Azol turevi antifungal ilaclar (orn. ketokonazol), ergosterol sentezini bozarak, Amfoterisin B'nin ba.lanma bolgelerinin olu.umunu engelleyerek etkisini azalt.rlar. M.K (Minimum inhibitor konsantrasyon) Bakteriostatik etki gucunun kantitatif bir gostergesidir. Bu de.er ne kadar kucukse bakteriostatik etki gucu de o kadar fazlad.r. 317 MBK (Minimum bakterisid konsantrasyon) Bakterisid etki gucunun gostergesidir. Bakterisid ilaclar icin de M.K de.eri vard.r, bu de.er MBK'den daha kucuktur. Ba.ka bir deyi.le, bakterisid ilaclar bakterisid etkinlik icin yeterli olmayan du.uk konsantrasyonlarda bakterileri oldurmeksizin onlar.n uremesini inhibe ederler. Genel bir kural olarak, ilaclar.n klinikte kullan.lan dozlar. ile plazmada olu.an konsantrasyonlar. bakteriyostatik ilaclar icin M.K'in ve bakterisid ilaclar icin de MBK'n.n ustunde olmal.d.r. Post Antibiyotik Etki (PAE) Antibiyotik konsantrasyonun M.K de.erinin alt.na du.mesine ra.men antibakteriyel etkinin bir sure daha devam etmesidir. Genellikle protein, DNA ve RNA sentezini inhibe eden ilaclar (aminoglikozidler, kinolonlar, rifampin, kloramfenikol, metronidazol) PAE gosterir. Aminoglikozidlerde PAE suresi uzundur ve yakla..k 7 saattir. Bu ozellikten yararlan.larak aminoglikozidler gunde tek doz kullan.labilirler. Beta-laktamlar icinde karbapenemler ozellikle Pseudomonas'a kar.. PAE gosterirler. Bakterisid etkinin h.z. Baz. bakterisidal ilaclar (aminoglikozidler) konsantrasyona ba.l. oldururler. Yani, MBK de.eri uzerinde ilac seviyesi ne kadar yuksek olursa o kadar cok oldururler. Baz. bakterisidal ilaclar (beta laktamlar, vankomisin) ise zamana ba.l. oldururler. Yani, MBK de.eri uzerinde ne kadar sure kal.rlarsa o kadar etkilidirler. Kinolonlar ise bakteri turune gore her iki tur kineti.i de gosterirler. Rezistans (direnc) 1. Do.al rezistans: Patojen mikroorganizman.n, antibiyoti.in serumda meydana getirdi.i yeterli konsantrasyon duzeyinde ilac taraf.ndan etkilenmemesidir. 2. Kazan.lm.. rezistans: Rezistans geli.mesinin gostergesi ilac.n M.K ve MBK de.erlerinin giderek yukselmesidir. Sonradan olu.ur. Kromozomal Mutasyonla Olan Rezistans: Rezistansa neden olan ilac.n hedefi ya da ilac.n iceri al.m.n. kontrol eden membrandaki transport sistemini kodlayan gendeki spontan mutasyondur. Burada direnc, ayn. tur mikroorganizmalar aras.nda olu.ur, (vertikal geci.) a. Bir a.amal. mutasyon: Streptomisin tipi rezistans ad.n. da al.r. Antibakteriyel ilaclarla bir veya birkac temastan sonra birden rezistans olu.ur. b. Cok a.amal. mutasyon: Penisilin tipi rezistans da denir. Rezistans yava. olarak derecesi gittikce artan bir .ekilde olu.ur. Kromozomal mutasyonla olan rezistans plazmidler veya transpozonlar arac.l...yla olana gore daha seyrektir. Kromozomal rezistansa ornekler: Rifampin, izoniazid rezistanslar. ve S.auerustaki metisilin rezistans.. R-Plazmidleri (epizom) ve transpozonlar arac.l...yla olan rezistans: Bu tip direnc sadece ayn. tur bakteriler aras.nda de.il, farkl. turden bakteriler aras.nda da olu.abilmektedir. (yatay geci.) Epizom: Bakterinin ekstrakromozomal DNA parcas.d.r. Transpozon: Hem kromozomal hem de ekstrakromozomal bulunabilen daha ufak ve hareketli DNA parcac.klar.d.r. a. Transduksiyon: Bakteriyofaj, rezistans plazmidin ta..y.c.l...n. yapar. b. Konjugasyon: Bakteriler aras.nda olu.an sitoplaz-ma koprusu vas.tas.yla olur. c. Transformasyon: Lizise u.ram.. bakterilerden ortama yay.lan DNA k.r.nt.lar., plazmidlere duyarl. bakteri taraf.ndan al.n.r. 318 Plazmidler arac.l...yla olan rezistansa ornekler: Eritro-misin, penisilinlerin co.u, tetrasiklinler, sulfonamidler, linkomisin, aminoglikozidler. Direnc olu.um mekanizmalar.ndan baz.lar. 1) Rezistans bakteri kemoterapotik ilac. parcalayan enzim salg.lar: Ornek: Kloramfenikole kar.. asetil transferaz salg.lanmas. gibi. 2) .lac.n hucre icinde modifikasyonu ile etkinli.inin azalmas.: Aminoglikozidler belirli noktalar.ndan asetilasyona, adenilasyona, fosforilasyona u.rar. 3) Hucre ceperinin permeabilitesinin azalmas.: Ozellikle gram negatiflerde porlar. olu.turan porin proteinin sentezinin bozulmas.. Genellikle penisilin ve kloramfenikole kar.. olu.ur. 4) Antibakteriyel ilac.n ortamdan al.nmas.n.n (uptake) azalmas.: Aminoglikozidler ve tetrasiklinler sitoplazmik membran. aktif transportla a.abilirler. Aktif transport mekanizmas. bloke edilerek direnc olu.ur. 5) .lac.n hucre icinde etki yerine ba.lanmas.n.n azalt.lmas.: Aminoglikozidler ve eritromisin. 6) Enzim substitusyonu: .laclar.n etkiledi.i hedef enzimlerin de.i.ikli.e u.rat.lmas.. Antibiyotikleri eliminasyonu Renal Asiklovir, aminoglikozidler, amfoterisin B, sefalosporinler (sefaperazon haric), imipenem, penisilinler (nafsilin, kloksasilin haric), kinolonlar (trovafloksasin, moksifloksasin, sparfloksasin haric), sulfonamidler, tetrasiklin (doksisiklin, minosiklin haric), TMP-SMZ, vankomisin, klaritromisin, aztreonam, etambutoi, nitrofurantoin, flukonazol Hepatik Klindamisin, eritromisin, .NH, rifampin, kloramfenikol, ampisilin, sefoperazon, ketokonazol, nafsilin, metronidazol, doksisiklin, minosiklin Hemodiyaliz ile uzakla.t.r.lanlar Asiklovir, aminoglikozidler, sefalosporinler (seftriakson, sefoperazon haric), penisilinler (nafsilin haric), sulfonamidler Hemodiyaliz ile uzakla.t.r.lamayanlar Amfoterisin B, sefoperazon, seftriakson, eritromisin, nafsilin, tetrasiklin, vankomisin 319 Antibiyotikleri kombinasyonlar. Endikasyon Kombinasyon Geni. spektrum sa.lamak icin 1. Kayna.. bilinmeyen ciddi sepsis Aminoglikozid + mezlosilin / vankomisin 2. Febril notropeni Aminoglikozid + antipsodomonal pen/ 3. ku.ak sefalosporin Karma bakteri infeksiyonlar.nda: .ntraabdominal apse/ infeksiyon Aminoglikozid + klindamisin / metronidazol Beyin apsesi III.ku.ak sefalosporin + kloramfenikol / metronidazol Kemoterapotik etkinli.in art.r.lmas. P. aeruginosa Aminoglikozid + antipsodomonal penisilin Staph aureus Rifampin + antistaph pen / kinolonlar Strept. viridans endokardit Aminoglikozid + pen G Staph aureus endokarditi Aminoglikozid + antistaph pen / vankomisin Brusella Tetrasiklin + streptomisin Haemophilus influenza Eritromisin + sulfizoksazol Kriptokokkal menenjit Amfoterisin B + flusitozin Rezistans geli.iminin azalt.lmas. Tuberkuloz Uclu / dortlu kombinasyon Lepra Uclu / dortlu kombinasyon Stafilokok Rifampin + Antistaf penisilin Psodomonas Aminoglikozid + Antipsod. Penisilin ANT.B.YOT.K TERC.H TABLOSU Tercih Alternatif Actinomyces israeli AMP ya da Pen G Doxy, seftriakson, klindamisin Aeromonas hydrophila FQ TMP/SMX ya da Ceph 2,3,4 .Bacillus anthracis C.P ya da levo Pen G ya da doxy Bacillus cereus. Vankomisin FQ, .MP B. subtilis Klindamisin Bactreoides fragilis Metronidazol Klindamisin, Trovafloksasin Sefoksitin, .MP, AMP-SB,PIP/TZ Bordetella pertussis Eritromisin TMP-SMX Borrelia burgdorferi (Lyme hastal...) Seftriakson, Doxy, Amox Pen - G, Sefotaksim, Klaritromisin Borrelia recurrentis Doxy Eritro, Pen - G Brucella Doxy + Genta yada Strepto Doxy + RIF ya da TMP / SMX + Genta yada FQ+RIF Burkholderia cepacia TMP/ SMXya da IMPya da C.P Minosiklin ya da Kloramfenikol Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei Seftazidim ya da AM / CL TMP/ SMX, .MP, Kloramfenikol 320 Campylobacter jejuni FQ Eritromisin,doxy Campylobacter fetus .MP Gentamisin,AMP,Eritro Chlamydia pneumoniae Doxy Eritro, FQ,azitro,karitro Chlamydia trachomatis Doxy ya da Azitro Eritro ya da oflox Clostridium difficile Metronidazol (po) Vankomisin (po), Basitrasin (po) Clostridium perfringens Pen G } Klinda Doxy,sefoksitin,AP Pen,.MP Clostridium tetani Metronidazol ya da Pen G Doxy C. diphteriae Eritro Klinda, R.F Coxiella burnetii (Q ate.i) akut Doxy Eritro kronik (C.P ya da Doxy) + RIF FQ + Doxy Enterococcus faecalis Pen G yada AMP ( Endokardit ve menenjit icin gentamisin eklenir) Vankomisin (Endokardit ve menenjit icin gentamisin eklenir) Enterococcus faecicum Linezolid Synercid Francisella tularensis Gentamisin Streptomisin,FQ,R.P,kloramfenk. .Gardnerella vaginalis Metronidazol Klindamisin IHemophilus ducreyi Azitro ya da seftriakson Eritro, C.P,TMP/SMX Hemofilis influenza menenjit, epiglottit, hayati tehdit eden enf. Seftriakson, Sefotaksim TMP/SMX, IMP, FQ Hayati tehdir etmeyen enf. AM / CL, Ceph 2/3, TMP /SMX, AM / SB, Azitro Klebsiella pneumoniae Ceph 3, FQ TC / CL, AM / SB, Klebsiella oxytoca APAG, PIP/TZ Klebsiella ozaneae / rhinoscleromatis FQ R.F + TMP/ SMX Legionella FQ ya da azitro ya da eritro} R.F Klaritro Listeria AMP TMP/SMX Moraxella catarchalis AM / CL ya da Ceph 2/3, TMP / SMX Azitro, Klarito Mycoplasma pneumoniae Eritro, Azitro, Klarito ya da FQ Doxy Neisseria gonorhoeae Seftriakson, Sefiksim Ofloksasin Neisseria meningitidis Pen G Seftriakson,Sefotaksim Kloramfenikol Nocardia astroides TMP/SMX, Sulfonamid Minoksiklin Pasteurella multocida Pen G, AMP, amox Doxy, Ceph2, TMP/ SMX Proteus mirabilis (indol neg) AMP TMP/SMX vulgaris (indol poz) Ceph 3 ya da FQ Pseudomonas aeruginosa AP Pen, AP Ceph3, IMP, MER, tobra, C.P aztreonam Ciddi enf. .cin AP ƒÀ laktam + tobra / C.P Rickettsiae Doxy Kloramfenikol,FQ 321 Salmonella typhi FQ, Seftriakson Kloramfenikol, amox, TMP / SMX, Azitro .igella FQ ya da Azitro TMP/ SMXve AMP Staph. Aureus metisilin - duyarl. ASP - Pen Ceph 1, Vanko, Klinda Metisilin direncli Vanko Teiko, TMP/ SMX, linezolid, synercid Staph. epidermidis Vanko }R.F R.F + (TMP / SMX ya da FQ) Stenotrophomonas maltophilia TMP/SMX TC / CL ya da ( aztreonam + TC/CL) Streptococcus pneumoniae Penisilin - duyarl. Pen-G Amox Penisilin-rezistan (Vanko}R.F)yada gati,-levo,- moksi,-sparfloksasin Menenjit d... enf icin Ceph 3/4,.MP,MER,linezolid Streptococcus pyogenes Pen G ya da V Eritro, Azitro Trophermyma vvhippleii (Whipple hastal...) Seftriakson+streptomisin sonras.nda 1 y.l sureyle oral TMP/SMX yada Doxy yada Sefiksim Vibrio cholerae Doxy, FQ TMP/SMX Yersinia enterkolitika TMP / SMX ya da FQ Ceph3, APAG Yersinia pestis Strepto, Genta Kloramfenikol ya da Doxy BETA-LAKTAM ANT.B.YOT.KLER ƒÀ-Laktam antibiyotikler .unlard.r: .. Penisilinler .. Sefalosporinler .. Karbapenemler .. Monobaktamlar PEN.S.L.NLER Penicillium notatum'dan elde edilmi.lerdir (1929 Alexander Fleming). Butun penisilinlerde temel yap. tiazolidin ve amino gubu iceren ƒÀ-Laktam halkas.ndan olu.an 6- aminopenisilanik asit (6-APA)tir. Etki Mekanizmas. Beta laktam antibiyotikler, D-alanin D-alanin analo.u olduklar. icin PBP'lere (genellikle PBP-1 ve PBP-3) ba.lanarak transpeptidaz enzimini irreversibl olarak inhibe ederler. Boylece murein (peptidoglikan) sentezini engellerler. Penisilinler, ayr.ca otolitik enzimleri (murein hidrolaz) aktive ederek hucre duvar.n. yok ederler. 322 Direnc Dort mekanizma ile gercekle.ir: 1) Beta laktamaz olu.umu (Geli.mi. ulkelerde S.aureus'un %80'i beta laktamaz uretmektedir) 2) PBP'lerin modifikasyonu sonucu ilaca olan afinitenin azalmas. (Stafilokoklardaki metisilin direnci ve pnomokoklardaki penisilin direnci) 3) D.. membranlardaki porlar.n yap.lar.ndaki de.i.iklik sonucu PBP'ye ilac.n penetrasyonunun engellenmesi (Gram negatif bakteriler, Pseudomonas) 4) .lac. d..ar. atan pompa varl... (Gram negatif bakteriler; nafsilinin Salmonella typhimurium taraf.ndan d..ar. at.lmas.) En s.k gorulen mekanizma beta laktamaz olu.umudur. Enzimatik inaktivasyonun induklenmesi Baz. gram negatif bakteriler (Enterobakter, P. Aeruginosa, Serratia, Citrobakter) induklenebilen beta laktamaz uretirler. Beta-laktamazlar. indukleyen ƒÀ-laktam ilaclar: .. Du.uk: Piperasilin, sefsulodin .. Orta: Karbenisilin, sefotaksim, sefuroksim .. Yuksek: Sefoksitin, sefamandol, seftazidim, moksalaktam, imipenem, klavulanik asit. Farmakokinetik Ozellikleri Penisilinlerin co.unun mide-barsak kanal.ndan absorbsiyonu onemsiz derecededir ve a..zdan kullan.lamazlar. Bir k.sm. ise a..zdan kullan.labilir fakat biyoyararlan.mlar. tam de.ildir. Penisilinler asidik irritan bile.ikler olduklar. icin intratekal yoldan uygulanmalar. sak.ncal.d.r. Proteinlere orta derecede ba.lan.rlar (%20-62). .zoksazolil penisilinler yuksek oranda proteinlere ba.lan.rlar (%90-96). Vucut s.v.lar. ve dokular. icinde serbestce da..l.rlar (beyin, bos, prostat,goz ve eklemler haric). Meninksler iltihapl. oldu.unda gecirgenlikleri art.p BOS'ta terapotik duzeye ula..rlar. Gastrointestinal absorpsiyon oranlar.: Amoksisilin %74-80; ampisilin %32-60; penisilin V %60; penisilin G %15-30'dur. Amoksisilinin emilimi besinler taraf.ndan pek etkilenmez. Ampisilin, penisilin G ve oksasilinin emilimi besinler taraf.ndan azalt.l.r. Eliminasyonlar. bobreklerden itrah suretiyle olur. %10 glomeruler filtrasyon, %90 tubuler sekresyon yoluyla at.l.rlar. Klirenslerinin yuksekli.i nedeniyle yar.lanma omurleri k.sad.r (1/2 - 1 saat). Nafsilin, oksasilin ve penisilin V yar. yar.ya karaci.erde metabolize edilirler ve/veya safraya itrah edilirler. Bobrek yetmezli.inde dozlar. modifiye edilmez. Safraya en fazla itrah edilen nafsilindir. Penisilinler kendileri gibi anyonik olan probenesid ile beraber kullan.l.rlarsa; ayn. aktif transport mekanizmas. ile renal tubuslardan salg.land.klar. icin itrahlar. yar..ma suretiyle azal.r. Penisilinlerin biyoyararlan.mlar. artar. En k.sa etkili olan metisilin, en uzun etkili olan benzatin penisilin G'dir. S.n.fland.rma Esas olarak ƒÀ-laktam halkas.n.n amino grubu uzerindeki yan zincir turune gore s.n.fland.r.l.rlar. 1) Penisilin G ve depo turevler (dar spektrumlu) 323 Kristalize penisilin G (benzilpenisilin): Suda fazla cozunur. Prokain penisilin G: Suda pek cozunmez. Sadece ..M. kullan.l.r. Klemizol penisilin G: Suda pek cozunmez. Sadece ..M. kullan.l.r. Benzatin penisilin G: Suda pek cozunmez. Sadece ..M. kullan.l.r. Uzun etkilidir. ARA, sifiliz ve splenektomi sonras. profilakside kullan.l.r. Penisilin G a.a..daki bakteri enfeksiyonlar.nda en tercih edilen antibiyotiktir: .. Streptococcus pneumoniae (penisiline duyarl. ise) .. Grup A streptokoklar (S. piyogenes) .. Beta laktamaz uretmeyen stafilokoklar (%80'i beta laktamaz uretti.i icin penisilin G bu endikasyonda kullan.lmamal.d.r) .. Streptococcus viridans (subakut bakteryel endokardit) ve S.faecalis (enterokok) enfeksiyonlar.nda aminoglikozid ile kombine edilmelidirler. .. Grup B streptokoklar, grup A streptokoklara gore daha az duyarl.d.r. .. Beta laktamaz uretmeyen gram negatif anaeroblar (B.fragilis direnclidir). .. Neisseria meningitidis (N. gonore oldukca direncli) .. Gram pozitif basiller (Clostridium perfringens ve tetani, Coryneobacterium diphteria, Bacillus antracis, Listeria) .. Aktinomices israelii (Nokardia direncli) .. Treponema pallidum, Leptospira, Borrelia .. Fusobakteriler (Vincent organizmalar.) Penisilin G'nin kullan.m.n. k.s.tlayan 3 onemli durum: Beta laktamazlara dayan.kl. olmamas., aside dayan.kl. olmamas. ve gram negatif basillere kar.. nispeten inaktif olmas.d.r. 2) Aside dayan.kl. penisilinler Fenoksi grubunur a. .Karbonunun alkiline gore adland.r.l.rlar. Penisilin V (fenoksi metil penisilin) (Pen-OsR) Fenetisilin ffenoksi etil penisilin) Propisilin (Fenoksi propil penisilin) Azidosilin (ƒ¿-azidobenzilpenisilin) (LongatrenR) 3) Beta laktamazlara (penisilinazlara) dayan.kl. penisilinler: (cok dar spektrumlu) Metisilin : Aside dayan.ks.zd.r ve oral kullan.lmaz. Nafsilin (NafcilR) :Yuksek oranda karaci.erde metabolize edilir. Safraya yuksek oranda gecer. Oral kullan.lmaz. .. .zoksazolil penisilinler: Oral absorbsiyonlar. iyidir. .. Oksasilin (PO,IV) .. Kloksasilin (PO) .. Dikloksasilin (PO) .. Flukloksasilin (FloksinR) (PO) S. aureus'un salg.lad... beta laktamazalara dayan.kl.d.rlar. Esas olarak penisilin G'ye direncli S.aureus ve epidermidis enfeksiyonlar.nda kullan.l.rlar. Ancak penisilinaz uretmeyen S.aureus su.lar.na penisilin G kadar etkili de.illerdir. 324 Gram negatif baz. bakterilerin (E-coli) salg.lad... beta-laktamazlara dayan.ks.zd.rlar. (Yeni bir ilac olan temosilin haric) Penisiline duyarl. streptokok ve pnomokoklara etkili iken, enterokok ve metisiline direncli stafilokoklara etkisizdirler. Nafsilin ve izoksazolil penisilinler icin bobrek yetmezli.inde doz modifikasyonu gerekmez. Oral biyoyararlan.m. ve etki suresi en fazla olan flukloksasilindir. 4) Orta Spektrumlu Penisilinler (Aminopenisilinler) Benzil penisilinin a karbonu uzerine amino grubu eklenerek olu.urlar. .. Ampisilin (AlfasilinR) .. Amoksisilin (AlfoksilR) Ampisilin esterleri: .. Bakampisilin (PenbakR) .. Pivampisilin .. Talampisilin Yar.-sentetik, mide asidine dayan.kl. ilaclard.r. Ampisilin Penisilin G gibi anaeroblara, enterokoklara ve ozellikle Listeria monositogenes'e etkilidir. Penisilin G'den farkl. olarak H. .nfluenzae, E. coli, Proteus mirabilis, Shigella ve Salmonella turleri gibi gram negatif basillerin bir cok su.lar.na etkilidir. Tifoda alternatif bir ilact.r. Di.er Salmonella enfeksiyonlar.nda ise rezistans olu.mas. ve portorluk suresini uzatabilmesi nedeniyle tavsiye edilmez. Ancak .igellozda amoksisilin de.il, ampisilin etkilidir (amoksilinin absorpsiyonu yuksek oldu.u icin feceste kalan miktar. azd.r). Akut sinuzit, otitis media, komplikasyonsuz uriner enfeksiyon ve alt solunum yolu enfeksiyonlar.n.n tedavisinde kullan.l.r. Enterokok ve Listeria enfeksiyonlar.nda ampisilinin aminoglikozidlerle kombinasyonu ozellikle tercih edilir. Ampisilin, Klebsiella, Enterobakter, Bactreoides fragilis, Pseudomonas aeruginosa, Citrobakter, Serratia, indol pozitif Proteus'a kar.. etkisizdir. Barsaktan basit difuzyonla de.il aktif transportla k.s.tl. kapasite gosteren bir mekanizma ile absorbe olur. Fazla dozda al.n.rsa absorbsiyon kapasitesi doyurulur, kal.n barsa.a gecen miktar artar ve diyare geli.ebilir. Ampisilin oral kontraseptiflerin etkinli.ini azalt.r. Ampisilinin ozel bir yan tesiri infeksiyoz mononukleozlu hastalarda, KLL, bobrek yetmezli.i ve hiperurisemi olgular.nda ve allopurinol alanlarda s.k olarak gorulen ciltte makulopapuler dokuntudur. .iddetli antibiyotik diyaresi yapabilir. Amoksisilin Oral absorbsiyonu ampisiline gore cok iyidir. .nterstis-yel s.v.ya, balgama, orta kulak s.v.s.na ve nazal sinus salg.s.na ampisiline gore daha iyi gecer. Oral ve parenteral kullan.labilir. Akut sinuzit, otitis media (bu endikasyonlar icin ozellikle cocuklarda ilk tercihtir), komplikasyonsuz uriner enfeksiyon ve alt solunum yolu enfeksiyonlar.n.n tedavisinde kullan.l.r. Tifoda alternatif bir ilact.r. Grup A streptokoklara kar.. etki gucu penisilin V'ye e.ittir. Yan tesirleri ampisiline benzer, ancak diyare daha seyrek gorulur. 5) Geni. spektrumlu penisilinler (Antipsodomonal Penisilinler) 6) 325 .. Karboksipenisilinler .. Karbenisilin (GeopenR) .. Tikarsilin .. Asilureidopenisilinler: .. Azlosilin .. Mezlosilin (BaypenR) .. Piperasilin (PipraksR) Parenteral yoldan kullan.l.rlar. Karindasilin (indanil karbenisilin) ve karfesilin, karbenesilinin esterleri olup daha fazla lipofiliktirler ve oral yoldan kullan.l.rlar. Ampisilin ve benzeri ilaclara direncli olan Pseudomonas aeruginosa, Enterobakter turleri, Klebsiella, indol pozitif Proteus turleri ve B.fragilis'e kar.. etkilidirler. S.aureus su.lar.n.n co.unun salg.lad... betalaktamazlara kar.. dayan.ks.zd.rlar. Tikarsilinin Klebsiella etkinli.i yoktur. Ancak klavulanat ile kombinasyonu etkilidir. Piperasilin + Tazobaktam, Tikarsilin + Klavulanat kombinasyonlar. ise MSSA ve B.fragilis etkinli.i gosterirler. Antipsodomonal etki gucu en du.uk olan karbenisilindir. Piperasilin en guclu antipsodomonal ve antiklebsiella etkinlik gosteren penisilindir. Enterobactericeae grubu icin: Piperasilin > Mezlosilin > Azlosilin; P.aeruginosa icin: Piperasilin > Azlosilin > Mezlosilin .eklinde gucleri s.ralanabilir. Antipsodomonal penisilinlerle aminoglikozidler genellikle psodomonas enfeksiyonlar.nda kombine edilirler. 6) Di.er penisilinler Amdinosilin (mesilinam) Amdinosilin; penisilinler ve sefalosporinlerden farkl. olarak gram negatif bakterilerin ceperindeki PBP 2'ye kar.. afinite gosterir. Bakterinin sferik .ekil almas.na neden olur. Esas olarak Enterobactericeae turlerine ba.l. idrar yolu enfeksiyonlar.nda .M/.V kullan.l.r. Beta laktamazlara dayan.ks.zd.r. Beta Laktamaz .nhibitorleri Rezistans olu.mas.nda en onemli ve en yayg.n faktor beta laktamaz olu.umudur. A.a..daki maddeler beta laktamaz. irreversibl inhibe ederler: Klavulanik asit (Tikarsilin + Klavulanik asit (TimentinR), Amoksisilin + Klavulanik asit (KlamoksR)) Sulbaktam (Ampisilin + Sulbaktam (AmpisidR), Sefoperazon + Sulbaktam (SulperazonR)) Tazobaktam (Piperasilin + Tazobaktam (TazocinR)) Tek ba.lar.na antibakteriyel etkinlik gostermezler. .stinas. N. Gonorrhoeae'nin sulbaktama duyarl. olmas.d.r (PBP-1'i k.smen inhibe edebilir). Klavulanik asit ve sulbaktam plazmide ba.l. beta laktamaz uretmeleri nedeniyle (Ambler s.n.flamas.na gore A grubu beta laktamazlar) ampisilin ve amoksisiline direncli olan stafilokoklar, Moraxella catarhalis, N. gonorrhoeae, H. influenzae, E. coli, indolpozitif Proteus, Klebsiella, Bacteroides fragilis gibi bakterileri onlara duyarl. hale getirirler. Beta laktamaz inhibitorleri, kromozomal beta laktamaz uretenlere (C grubu beta laktamazlar) kar.. (Enterobakter, Serratia, ve Pseudomonas) etkili de.ildirler. Ancak Legionella, Bactreoides, ve Branhamella'n.n kromozomal beta laktamazlar.n. inhibe ederler. 326 Tazobaktam.n invitro etki gucu sulbaktamdan 5-10 kez daha fazlad.r, klavulanik asit ile k.yaslanabilir duzeydedir. En guclusu klavulanatt.r. Tazobaktam.n beta laktamazlar. indukleme kapasitesi du.uktur. Penisilinler a.a..daki infeksiyonlar.n tedavisinde s.kl.kla kullan.l.r 1) U.S.Y.E (tonsilit, sinuzit, epiglottit, otitis media) 2) Alt solunum yollar. hastal.klar. 3) Kulak enfeksiyonlar. 4) Cilt ve yumu.ak doku enfeksiyonlar. (erizipel ve streptokokkal lenfanjitte en tercih edilen ilac penisilin G'dir). 5) SSS enfeksiyonlar. 6) .nfektif endokardit 7) Barsak ve safra yollar. enfeksiyonlar. 8) idrar yollar. enfeksiyonlar. 9) Veneriyal hastal.klar(sifiliz,gonore) 10) Kemik ve eklem hastal.klar. ve di.er bircok infeksiyon hastal...nda (aktinomikoz, tetanoz, antraks, leptospirozis, Vincent anjini ve stomatiti) kullan.l.rlar. Penisilinlerin Genel Yan Etkileri Allerji: Major antijenik determinant penisilinlerden olu.an penisiloik asit turevleridir. Penisilinler alerjik reaksiyonlar.n 4 tipini de olu.turabilirler. En s.k gorulen tip 1'dir. Tip 1 reaksiyonlar.n icinde akut anaflaksi %10 (penisilin uygulananlar.n % 0,015 - 0,04'unde anaflaksi meydana gelebilir. Buna ba.l. olum oran. ise % 0,0015 - 0,002 aras.nda oldu.u bildirilmi.tir), gec reaksiyonlar %90 gorulur (urtiker, serum hastal..., ilac ate.i, hemolitik hastal.k, anemi, vaskulit). Cok yuksek dozda penisilin G SSS eksitasyonu, konvulsiyon, ensefalopati yapabilir. Cok yuksek dozda katyonlara (Na+ ve K+) ba.l. toksik tesirler gorulebilir. Karboksipenisilinler yuksek dozda hipernatremi yapabilirler. Karbenisilin potasyum at.l.m.n. stimule ederek, hipopotasemik alkaloz yapabilir. Deri reaksiyonlar. s.kl.kla ampisilinde gorulur (allerjik de.il). Uzun sureli tedavide flora bozulmas.na ba.l. superinfeksiyon geli.ebilir. Psodomembranoz enterokolit (ampisilin) Metisilin, nafsilin ve izoksazolil penisilinler cocuklarda granulositopeni yapabilir. Prokain penisilin alerjik reaksiyona neden olabildi.i gibi norolojik toksik etkilere de neden olabilir (ba. donmesi, gorme ve i.itme bozuklu.u, fasikulasyonlar) Karbenisilin, tikarsilin ve piperasilin yuksek dozda trombositlerde ADP'yi ba.layarak antiagregan etki yapar. Kanama zaman.n. uzat.rlar. Metisilin akut interstisyel nefrit yapabilir. Oksasilin hepatit yapabilir. Penisilinler, idrarda protein arama icin kullan.lan testleri bozarak, yalanc. pozitif reaksiyona neden olabilirler. SEFALOSPOR.NLER Esas yap.lar. 7-aminosefalosporanik asittir. Penisilinlerden onemli bir yap.sal farklar. b laktam halkas.nda tiazolidin halkas. yerine dihidrotiazin halkas. vard.r. Moksolaktam grubu ilaclarda ise bu halka dihidrooksazindir. 327 Etki mekanizmalar. penisilin gibidir. Ancak beta laktamazlara penisilinlerden daha dayan.kl.d.rlar. Penisilinler gibi murein tabaka sentezinin son basama..ndaki transpeptidaz reaksiyonunu inhibe ederek ve otolitik enzimleri aktive ederek bakterisid etki olu.tururlar. Enterokoklar, Listeria, MRSA ve S.epidermidis butun sefalosporinlere direnclidir. 1. Ku.ak sefalosporinler .. Sefaleksin (oral) (MaksiporR) .. Sefaloglisin (oral) .. Sefadroksil (oral) (DuricefR) .. Sefalotin (Parenteral) (Keflin") Stafilokok etkinli.i en fazla olan ve en nefrotoksik 1.ku.ak sefalosporindir .. Sefasetril (Parenteral) (CelosporR) .. Sefazolin (Parenteral) (SefazolR): 1. ku.ak parenteral kullan.lanlar icinde en uzun etkili oland.r. Cerrahi profilakside ve osteomiyelitte (kemi.e penetrasyonu iyi) ilk tercihtir. .. Sefapirin (Parenteral) .. Sefradin (oral + parenteral) (SefrilR) Etki spektrumu Birinci ku.ak sefalosporinler k.s.tl. spektruma sahiptirler; esas olarak stafilokok (S.epidermidis ve MRSA haric), streptokok (enterokoklar haric), pnomokok gibi gram pozitif koklar., H.influenza ve Moraxella gibi solunum patojenlerini ve az say.da gram negatif aerob turleri (E.coli, Klebsiella pneumoniae, P.mirabilis), a..zdaki anaerobik koklar. (peptokok, peptostreptokok) etkilerler. Di.er gram negatif bakteriler (Pseudomonas, Enterobakter, Serratia, indol pozitif Proteus, Citrobacter, A cinetobacter), MRSA ve B.fragilis direnclidir. 1. Ku.aklar BOS'a du.uk oranda gectiklerinden menenjit tedavisinde kullan.lmazlar. 2. Ku.ak sefalosporinler .. Sefaklor (oral) (CedorR) .. Sefprozil (oral) (SerozilR) .. Lorakarbef (oral) (LorabidR) .. Sefamandol (par) .. Sefoksitin (par) (MefoxitinR) .. Sefotetan (par) .. Sefmetazol (par). .. Sefonisid (par) .. Sefuroksim (oral + par) (ZinnatR) Etki spektrumu Beta laktamazlara biraz daha dayan.kl. ve boylece anti-bakteriyel etki spektrumlar. biraz daha geni.letilmi. turevlerdir. Gram pozitif bakterilere kar.. etki gucu 1. Ku.aktan daha du.uk, gram negatif bakteriler (H.influenza, E.coli Kebsiella, indolpozitif Proteus) uzerindeki etkinli.i ise 1. Ku.a.a gore daha yuksektir. Enterobaktere kar.. in vitro etkilidir; ancak kromozomal direnc nedeniyle tercih edilmezler. Bu ku.a..n bir grubu olan sefamisinler (sefoksitin, sefotetan ve sefmetazol) anaeroblara (B.fragilis) kar.. etkindirler. 1. ku.aktakiler gibi enterokoklara, Listeria ve P.aeruginosa'ya kar.. etkisizdirler. 328 Sefoksitin, betalaktam grubu antibiyotikler icinde Bacteroides fragilis'e kar.. en etkin ilact.r. Bat.n ici enfeksiyon tedavi ve profilakside, pelvik inflamatuar hastal.k tedavisinde kullan.l.r. Sefuroksim BOS'a gecen tek 2.ku.ak sefalosporindir. Hastane d... enfeksiyonlarda (pnomoni, orbital selulit, sinuzit, otit, kemik enfeksiyonlar. vb) tercih edilir. Sefaklor, sefprozil ve sefuroksim H.influenza ve Moraxella catarrhalis'e kar.. etkilidirler. Ampisiline direncli otitis media tedavisinde kullan.l.rlar. Lorakarbefin spektrumu ve kullan.l... sefuroksime benzer. 3. Ku.ak sefalosporinler a- Antipsodomonal etkililer .. Seftazidim (FortumR) .. Sefsulodin .. Sefoperazon.(CefobidR) b- Di.erleri .. Sefotaksim (ClaforanR) .. Seftizoksim (CefizoxR) .. Seftriakson (RocephinR) .. Moksalaktam .. Sefmenoksim .. Sefodizim .. Sefiksim (oral) (SupraxR) .. Seftibuten (oral) .. Sefpodoksim proksetil (oral) .. Sefdinir (oral) Etki spektrumu Beta laktamazlara kar.. 2. Ku.aktan daha dayan.kl.d.r.. Gram pozitif bakterilere etkinlikleri 1. ve sefamisinler haric 2. ku.aktakilerden daha zay.f, gram negatif bakterilere etkileri (Enterobactericeae, Pseudomonas, Neisseria turleri ) ise daha kuvvetlidir. Serratia, Providensia, Citrobacter su.lar.na da etkindirler, ancak kromozomal direnc sefalosporinaz olu.umu) nedeniyle yetersiz kalabilirler. MRSA, Listeria ve enterokoklar direnclidir. Genel olarak sefalosporinler de penisilinler gibi bobreklerden itrah edilirler. Sefoperazon karaci.erden safra ile itrah edilir (%75). Bu nedenle di.erlerinden fakl. olarak bobrek yetmezli.inde doz ayarlamas. gerekmez. Safraya yuksek oranda gecen di.er sefalosporin seftriaksondur (%40-50). Seftazidim, sefsulodin ve sefoperazon, antipsodomonal etki gucu en yuksek olan sefalasporinlerdir. Sefsulodin en dar spektrumlu 3. ku.ak sefalosporindir. Sadece P.aeruginosa icin kullan.l.r. Seftizoksim ve moksolaktam B.fragilise kar.. etkili olanlard.r. Ancak bunlar.n etkinli.i 2.ku.aktaki sefoksitin ve sefotetandan daha du.uktur. Seftriakson, seftazidim ve sefotaksim B.fragilis'e kar.. etkisizdir. BOS' a en iyi gecen ve menenjit tedavisinde kullan.lan 3, ku.ak sefalosporinler: Sefotaksim, seftriakson, moksolaktam, seftazidim Sefoperazon ve oral 3.ku.ak ilaclar.n BOS' a geci.i iyi de.ildir. Seftriakson (eliminasyon yar. omru en uzun olan sefalosporindir) ve sefiksim (en uzun yar. omurlu oral sefalosporin), tek doz olarak penisiline direncli gonore tedavisinde; seftriakson ve sefotaksim, penisiline yuksek direncli pnomokok enfeksiyonu tedavisinde (menenjitinde ise vankomisin ya da rifampisin ile 329 kombine edilmelidir) kullan.l.rlar. 3. ku.ak sefalosporinler pseudomonas enfeksiyonlar.nda ve febril notropenide aminoglikozidlerle kombine edilirler. Sefiksim beta laktamazlara kar.. sefaklordan daha fazla dayan.kl.d.r. Bu nedenle beta laktamaz ureten H.influenza ve M.catarrhalis su.lar.na kar.. etkilidir. Otitis media, bron.it ve E.coli veya P.mirabilis'e ba.l. idrar yolu enfeksiyonlar.n.n tedavisinde kullan.l.r. Beta laktamaz ureten H.influenza, M.catarrhalis ve S.pneumonia'ya kar.. sefik.imden de etkili olan oral 3. Ku.ak ilac sefpodoksim proksetildir. Ucuncu ku.ak sefalosporinlerin en onemli sak.ncas. baz.lar.n.n (moksolaktam, seftazidim, sefotaksim ve sefsulodin) geni. spektrumlu beta laktamazlar. induklemeleri ve bu nedenle multipl beta laktam direncli bakteri olu.umuna neden olmalar.d.r. Sefoperazonun beta laktamaz indukleme gucu cok du.uktur. 4- Ku.ak Sefalosporinler Sefepim (MaxipimeR) (beta laktamaza en dayan.kl. sefalosporindir.) ve sefpirom Antibakteriyel spektrumu sefotaksime benzer. Ancak seftazidime yak.n gucte Pseudomonas'a kar.. etkilidir. Gram pozitif etkinli.i (S.aureus, pnomokok) 3.ku.aktan fazlad.r. BOS'a geci.i iyi oldu.u icin menenjit tedavisinde onerilir. Enterobakter direncine daha dayan.kl.d.r. Seftazidimden farkl. olarak penisiline rezistan pnomokoklara etkilidir. Citrobacter freundii'ye etkili tek sefalosporin sefepimdir. Beta laktamazlar. pek induklemez. Yan Tesirler a) Alerjik reaksiyonlar: En s.k gorulen yan tesirdir (%5). Makulopapuler cilt dokuntuleri, urtiker, eozinofili .eklindedir. Anaflaksi nadiren olabilir. Ozellikle sefaklor kullan.m.na ba.l. serum hastal... gozlenir. Coombs testini pozitifle.tirirler. Uzun sureli kullan.mda interstisyel nefrit, lokopeni, trombositopeni, hepatoseluler zedelenme yapabilirler. b) Kas icine enjeksiyonlar. genellikle a.r.l.d.r, sefazolin ile bu durum seyrek gorulur. Flebit sefalotin uygulananlarda yuksektir (%20-50). d) 3. ku.ak sefalosporinlerden seftriakson ve seftazidimde nefrotoksik potansiyel bulunur. Superinfeksiyon (C.difficile, Candida vb) e) Molekulunde 3-metiltiotetrazol yan zinciri icerenler (moksalaktam, sefotetan, sefamandol, sefmetazol, sefmenoksim, sefoperazon) K vitamini metabolizmas.n. ve p.ht.la.ma faktorleri sentezini bozarak kanamaya meyil yarat.rlar. Moksalaktam, ilave olarak trombosit disfonksiyonu yapar. Klinikte en cok kanama bozuklu.u moksolaktam kullan.m. sonucu gorulmu.tur. f) Butun 3. ku.ak sefalosporinler barsak mikrofloras.n. azaltarak nisbi K vitamini eksikli.i yap.p protrombin zaman.n. uzatabilirler. g) 3- metiltiotetrazol yan zinciri icerenler (moksalaktam, sefotetan, sefamandol, sefmetazol, sefmenoksim, sefoperazon), alkol ile birlikte al.nd.klar.nda disulfiram benzeri reaksiyon ortaya c.kabilir. h) Seftriakson safra kesesinde cokelti (psodokolelityazis) yapabilir. i) En s.k diyare yapan seftriaksondur. j) Aminoglikozidlerle ayn. solusyon icinde verilmemelidirler. k) .ndirgen maddelerdir. Benedict reaksiyonu gibi glikozun testlerini bozabilirler (glukoz arand...nda yanl.. 330 pozitif sonuc verebilirler). KARBAPENEMLER .. .mipenem (TienamR)(IV,IM) .. Meropenem (MeronemR)(IV) Beta laktam grubu icerisinde en geni. etki spektrumuna sahiptir. Anaeroblar (B. fragilis dahil), gram pozitif koklar (MSSA, streptokoklar, penisiline direncli pnomokoklar, E. faecalis, S. epidermidis), gram pozitif basiller (listeria, clostridium), gram negatif basiller (Enterobacter, Pseudomonas dahil) etkilidir. imipenem beta laktamazlara ileri derece dayan.kl.d.r. (Metallobeta laktamaz ureten Enterococcus faecicum, metisiline direncli stafilokok, Stenotrophomonas (Xantomonas) maltophilia direnclidir.) Oral absorbsiyonu yoktur. Di.er butun beta laktamlar gibi metisiline direncli staf-lokoklara etkisizdir. Bobrekte proksimal tubulus hucrelerinde bulunan dihidropeptidaz enzimi imipenemi inaktive etti.inden silastatin eklenerek bu inaktivasyon engellenmi.tir. .mipenem+silastatin kombinasyonu olarak kullan.l.r. Meropenem ise dihidropeptidaza dayan.kl. oldu.u icin tek ba..na kullan.labilir. Meropenemin gram negatif aerob etkinli.i (orn.Pseudomonas) daha yuksek, gram pozitif etkinli.i daha du.uktur. BOS'a geci.leri iyidir. Karbapenemler Enterobacter enfeksiyonlar.nda tercih edilmesi gereken beta laktamd.r. Ozellikle di.er beta laktamlara yan.t vermeyen hastane enfeksiyonlar.n.n tedavisinde kullan.l.rlar Febril notropeni tedavisinde tek ba..na ya da aminoglikozid ile beraber kullan.l.rlar. Pseudomonas direnci h.zl. geli.ebilece.inden aminoglikozidler ile kombine edilirler. Penisiline direncli pnomokoklara etkilidirler. Penisilin ile carpraz allerji gorulebilir. Yuksek dozlarda konvulsif olabilirler (ozellikle imipenem). Serum transaminazlar. yukseltebilirler. MONOBAKTAMLAR Aztreonam : (AzactamR) Beta laktamazlara ileri derecede dayan.kl.d.r. PBP-3'e s.k. bir .ekilde ba.lanarak onu inhibe eder. Beta laktamlar icinde en dar spektrumlu antibiyotiktir. Gram pozitif bakterilere ve anaeroblara etkisizdir. Gram negatif bakterilere (H.influenza, Enterobactericeae, Neisseria, P.aeruginosa) etkilidir. Di.er beta laktamlarla capraz allerji potansiyeli azd.r. Sadece seftazidim ile carpraz alerjisi vard.r. Renal yolla at.l.r. Karumonam ve tigemonam yeni grup monobaktamlard.r. D..ER HUCRE DUVARI SENTEZ INH.B.TORLERI .. Basitrasin (Thiocilline R) .. Vankomisin .. Teikoplanin (Targocid R) .. Sikloserin (Seromycin R) .. Fosfomisin (Monurol R) VANKOM.S.N Streptococcus orientalisten elde edilen glikopeptid yap.l. antibiyotiktir. 331 Etki mekanizmas. D-alanil D-alanine ba.lanarak peptidoglikan sentezini (transglikozilaz.) inhibe eder. Beta laktamlara gore hucre duvar. sentezini daha erken bir a.amada bozar. Sonuc olarak bakteri duvar.nda murein icin gerekli olan peptidoglikan.n ve hucre duvar. fosfolipidlerinin polimerizasyonunu bozup, hucre duvar.n.n lizise kar.. dayan.kl.l...n. azaltarak bakterisid etki olu.turur. Direnc geli.imi D-Ala-D-Ala ba.lanma bolgesinin modifikasyonu (D-Ala yerine D-Laktat getirilir) sonucu gercekle.ir. Etki spektrumu Dard.r. Gram pozitif koklar. (S.aureus, S.epidermidis, Grup A streptokok, pnomokok, E.faecalis), Clostridium tetani ve difficile, Actinomyces, Corynebacterium turlerini etkiler. Plazma proteinlerine du.uk (%10) oranda ba.lan.r. Seroz bo.luklara, BOS'a (menenjit varl...nda) iyi nufuz eder. Bobreklerden elimine edilir. Bobrek yetmezli.inde doz mutlaka modifiye edilir. Kullan.l.. .. Ciddi stafilokok enfeksiyonlar.: Multipl rezistan stafilokoklar uzerinde guclu bakterisid etki gosterir. MRSA enfeksiyonunda etkinli.i cok iyidir. Ancak rezistan stafilokoklara ba.l. hafif enfeksiyonlarda vankomisine gerek yoktur; eritromisin, klindamisin, fluorokinolonlar, kotrimoksazol ve kloramfenikol etkili olabilir. Penisilin G'ye allerjik kimselerde meydana gelen S.viridans veya grup D non-enterokokkal endokardit tedavisinde bakteri cok duyarl. ise tek ba..na; aksi takdirde bir aminoglikozid ile birlikte kullan.l.r. Grup D enterekok endokarditinde ise mutlaka bir aminoglikozid ile birlikte kullan.l.r. .. Yuksek penisilin direnci ( MIC>1 mg/mL) gosteren pnomokok menenjitinde ya da .uphesinde kullan.l.r. .. Clostridium difficile enterokoliti tedavisinde kullan.l.r (oral). Direncli enterokok su.lar.n.n geli.mesine yol acabilece.i icin vankomisinden once ilk tercih metronidazoldur. .. Peritoneal diyalize ba.l. peritonitin tedavisi icin diyaliz s.v.s.na kat.larak kullan.labilir. .. Prostetik kalp kapakc... tak.lan hastalarda olu.an Corynebacterium diphteroides'e ba.l. endokarditte de etkilidir. Yan Tesirleri Toksisitesi fazla olan antibiotiktir. Norotoksiktir. ..itme kayb. yapar. Bazen vestibuler siniri de bozabilir. Enjeksiyon yap.lan vende tromboflebit yapabilir. .ntravenoz olarak ozellikle h.zl. verilirse red neck (k.rm.z. boyun) / red man sendromu yapabilir. U.umetitreme, ate. ve yuzde, boyunda ve govdenin ust k.sm.nda k.zarma ile karakterize olan bu durum infuzyon suresinin artt.r.lmas. ve antihistaminik uygulan.m. ile gecer. Nefrotoksiktir. TE.KOPLAN.N (TargocidR) Yap.s., antibakteriyel etkisi vankomisine benzerdir. Glikopeptittir. Buyuk k.sm. bobreklerden elimine edilir. .M ve .V kullan.labilir. Yar.lanma omru uzun (70-100 saat) oldu.undan dolay. gunde 1 kez injeksiyon mumkundur. Ameliyat oncesi tek doz verilerek proflaksi amac.yla kullan.labilir. Red man sendromu nadirdir. FOSFOM.S.N Fosfomisin trometamol, E.coli ve E.faecalis'e ba.l. komplike olmam.. uriner enfeksiyon tedavisinde oral kullan.labilir. Sitoplazmik fosfoenolpiruvat transferaz. inhibe ederek, PEP'in UDP-N-asetilglukozamine kat.lmas.n. engeller. 332 Boylece bakteri duvar. sentezini N-asetilmuramikasit yap.m.n. bozarak inhibe etmi. olur. Bakteri icine gliserofosfat meki.i ya da glukoz 6 fosfat transport sistemi ile girer. Bobrekten at.l.r. Beta laktamlar, aminoglikozidler ve fluorokinolonlar ile in vitro sinerjizm gosterir. BAS.TRAS.N Bacillus subtilis'ten elde edilmi.tir.Peptid yap.l.d.r. Buyumekte olan hucre duvar.nda peptidoglikan ta..yan lipid ta..y.c.y. inhibe eder.Gram(+)'lere kar.. etkilidir. Sistemik kullan.m. toksik oldu.u icin (nefrotoksik) sadece lokal kullan.l.r. Di.er antibiyotiklerle basitrasin aras.nda capraz reaksiyon bildirilmemi.tir. Topikal merhem olarak kullan.l.r (neomisin ya da polimiksin ile kombine). S.KLOSER.N Alanin rasemaz ve dipeptidil sentetaz enzimlerini inhibe ederek peptidoglikan sentezini inhibe eder. Tuberkuloz tedavisinde kullan.l.r. PROTE.N SENTEZ .NH.B.TORLER. Kloramfenikol: 50S Eritromisin: 50S Linkozamidler: 50S Linezolid: 50S Streptograminler: 505 Aminoglikozidler*: 30S Tetrasiklin: 30S * Streptomisin 30S; di.erleri 30S+50S 333 MAKROL.DLER .. Eritromisin .. Klaritromisin .. Azitromisin .. Roksitromisin .. Spiramisin .. Diritromisin (DynabacR) .. Troleandomisin .. Telitromisin (ketolid grubu) (KetecR) Etki mekanizmas. Bakterileri ribozomlar.n.n 50 S alt (23S rRNA reseptorune) birimlerine ba.lanarak translokasyonu inhibe eder ve boylece peptit zincirinin uzamas.n. onler. Bakteriyostatik etki gosterirler. Yuksek dozlarda bakterisidal olurlar. .ntraselluler yerle.en mikroorganizmalara kar.. etkinlikleri yuksektir. Eritromisin ve di.er makrolidlerin ba.land... yerin yan.na kloramfenikol, streptograminler ve linkozamidler ba.lan.r. Etki yerleri cak...r. Birbirlerinin antibakteriyel etkilerini antagonize ettiklerinden beraber kullan.lmamal.d.rlar. Direnc Bakterilerin metilaz salg.lamas. ile direnc geli.ir. Boylece rRNA'daki ba.lanma yerleri metillenmi. olur. Eritromisine kar.. kazan.lm.. direnc geli.ti.inde, genellikle linkozamidlere ve benzer mekanizma ile antibakteryel etki yapan Streptogramin B'ye kar.. da carpraz direnc geli.ir. Buna MLS tipi (makrolidlinkozamid- sterptogramin B tipi ) direnc denilir. Grup A streptokok ve S.pneumoniae icin direnc seyrek, S.aureus ve S.epidermidis aras.nda ise s.kt.r. Di.er direnc mekanizmalar. ise ilac.n bakteri d...na pompalanmas. ve esteraz olu.umudur (Enterobaktericeae). ER.TROM.S.N Streptomyces erythreus'tan elde edilmi.tir. 14 karbon iceren lakton halkas. ve iki adet .eker molekulu icerir. 334 Farmakokinetik Makrofajlarda ve karaci.erde birikir. Karaci.erde me-tabolize olur. BOS haric di.er s.v.lara geci.leri iyidir. Yar. omru k.sad.r(1-4 saat). En k.sa etkili makrolidtir. Prostat s.v.s.na gecebilen nadir ilaclardand.r. Safraya buyuk oranda at.l.r. Bobrek yetmezli.inde makrolidlerin dozlar.n.n ayarlanmas. gerekmez, (klaritromisin haric) Baz eritromisin (EritroR) asite dayan.ks.zd.r. Oral kullan.l..a ozgu enterik tabletleri veya kaplamal. granul .ekli vard.r. Ayr.ca etilsuksinat (Erytrocin GranuleR) ve estolat olarak iki esteri ve stearat tuzu (Erytrocin" tb/susp) yap.lm..t.r. Stearat formunun emilimi besinler ile azal.rken, di.erlerinin emilimi de.i.mez. Oral biyoyaralan.m. en yuksek olan estolat esteridir. Estolat ve etilsuksinat esterleri, stereat tuzuna ve baz formuna gore mide asidine daha dayan.kl.d.r. Estolat formu hepatotoksisitesi nedeniyle terkedilmi.tir. Gluseptat ve laktabionat esterleri IV olarak kullan.l.rlar. Yan Tesirleri Oral verildi.inde bulant., kusma, diyare, pirozis ve nadir olarak superenfeksiyona ba.l. enterokolit yapabilir. Eritromisinin en ciddi yan tesiri bir a..r. duyarl.l.k reaksiyonu olan kolestatik hepatittir. Daha cok estolat esteri verilenlerde olu.mu.tur, di.er .ekilleri ile de meydana gelir. Karaci.er fonksiyon bozuklu.unda eritromisin kontrendikedir. Eritromisin bir barsak hormonu olan motilinin G.S motilitesi uzerine olan etkisini taklit eder, mide bo.almas.n. h.zland.r.r. Bu nedenle diabetik gastropatide yararl. olabilir. Baz. karaci.er mikrozomal enzimleri inhibe ederler, (teofilin, fenitoin, terfenadin, varfarin, siklosporin ve glukokortikoid eliminasyonu yava.lar). Yuksek dozda sensorinoral reversibl i.itme kayb. ve QT uzamas.na ba.l. ventrikuler ta.ikardi yapabilir. Kanda SGOT, idrarda katekolamin ve 17-OH steroid olcumlerinde yanl.. pozitif yukselmelere neden olur. Etki spektrumu ve kullan.l.. Etki spektrumu penisilin G'ye benzer. Penisilin alerjisi olan durumlarda s.kl.kla kullan.l.r. Penisilin G'nin alternatifi olarak kullan.ld... durumlar: Antraks, gazl. gangren ve tetanoz, aktinomikozis, Listeria, orofasial enfeksiyonlar (B.fragilis direncli ancak orofarengeal Bactreoidesler duyarl.d.r), ARA profilaksisi, sifiliz. Penisiline direncli S.aureus'a ba.l. minor enfeksiyonlarda (impetigo, furonkuloz vb) yararl. olabilir. Ancak S.aureus ve epidermidis su.lar.na h.zl. direnc geli.ir. Grup A streptokok (S.pyogenes)'a ba.l. farenjit, k.z.l, sellulit ve erisipelde ve S.pneumonia'ya ba.l. pnomonide Penisilin V veya G ve amoksisilinin alternatifidir. S.pneumonia icin bakterisidal olabilir. S.viridans, ve anaerobik streptokoklar duyarl.d.r. Lejyoner hastal... (tek ba..na ya da rifampin ile kombine) Difteri ve difteri portorlu.u Bo.maca Bebeklerin klamidyal pnomonisi Gebelikteki klamidyal pelvik enfeksiyonlar C.trachomatis'e ba.l. pnomoni, trahom, uretrit, PID, epididimit ve lenfogranuloma venereum'da doksisiklinin alternatifi olarak eritromisin veya azitromisin kullan.labilir. Campylobacter enteriti (fluorokinolonlardan sonra ikinci tercih) Amebiyazis tedavisinde luminal amibisid etkilidir. 335 Lyme hastal... H.ducreyi Toplumdan kazan.lmi. pnomoni (mikoplazma, pnomokok, legionella) Endokardit profilaksisi (di. cekimlerinde) Preoperatif kolon temizli.i (oral neomisin ile kombine) Kedi t.rm... hastal... (Bartonella henselae); basiller anjiomatozis (B.henselae, B.quintana) T.pallidum ve atipik mikobakteriler (M.kansasii, M.sukrofulaseum) .nflamatuvar akne vulgaris Tek ba..na H. .nfluenza etkinli.i iyi de.ildir. E.coli dahil Enterobactericeae direnclidir. KLAR.TROM.S.N (MakrolR) Genel antimikrobiyal aktivitesi eritromisine benzer, ancak stafilokok ve streptokok enfeksiyonlar.nda eritromisinden daha etkilidir. Dokularda (adenoid, akci.er fagositik hucreleri, gibi) serumdan daha yuksek konsantrasyona ula.abilir. Yar. omru 5-7 saattir. Klaritromisin, eritromisinin kullan.ld... endikasyonlar.n d...nda; Helikobacter pylori, Mycobacterium avium infeksiyonu, lepramatoz leprada (yard.mc. ilac), Toxoplazma gondii (primetamin kombinasyonu) infeksiyonlar.nda da kullan.l.r. Eritromisin gibi CYP3A4 enzimini inhibe eder. Absorpsiyonu besinler taraf.ndan azalt.lmaz. Esas olarak bobreklerden itrah edilir. Bu nedenle, bobrek yetmezli.i olan olgularda dozunun azalt.lmas. gerekir. Eritromisine gore avantaj.; daha az G.S yan etkisi ve daha seyrek dozaj.d.r. Dezavantaj. daha pahal. olmas.d.r. Roksitromisin: (RulidR) Eritromisinden daha lipofilik olup oral bioyararlan.m. yakla..k 2 kat.d.r (%45). Plazmada ƒ¿1 asit glikoproteine ba.lan.r. Mide asidine dayan.kl.d.r. Eliminasyon yar.lanma omru eritromisine gore uzundur. Eritromisine k.yasla anaerob, streptokok ve H.influenza etkinli.i biraz daha du.uktur. Gastrointestinal ve hepatik yan tesirleri eritromisinden daha seyrektir. Azitromisin: (ZitromaxR) 15 uyeli lakton halkas. icerir. Antibakteryel spektrumu eritromisine benzer. Gram pozitif bakterilere kar.. etkinli.i eritromisinden biraz du.uktur. Ancak H.influenza, Moraxella catarrhalis, Neisseria, Legionella gibi gram negatif etkinli.i, Mycoplasma ve C.trachomatis etkinli.i eritromisin ve klaritromisinden daha gucludur. Klaritromisin gibi toksoplazmozda ve A.DS'li hastalarda gorulen Mycobacterium avium intraselulare enfeksiyonlar.nda oldukca etkin bulunmu.tur. Trahom, klamidyal servisit ve uretrit tedavisinde tek doz olarak kullan.l.r. Yar.lanma omru uzundur. (24-72 saat). Dokularda uzun sure kalabilir, (en uzun etkili makrolid) Emilimi besinler taraf.ndan azalt.l.r. Mikrozomal enzimleri inhibe etmez. Spiramisin: (RovamycineR) Gram pozitif koklara, kriptosporoidiozis ve gebelerde geli.en toksoplazmozise etkilidir. 336 Vucut s.v.lar.na iyi da..l.r. Di.er makrolidlerden daha yava. at.l.r. Duyarl. bakterilere ba.l. goz iltihaplar.nda merhemleri kullan.l.r. Goze cok iyi nufuz eder. KETOL.DLER Telitromisin ilk ketolid grubu antibiyotiktir. Yeni ve oldukca geni. spektrumlu makrolid ilaclard.r. Eritromisine keto grubu eklenmi. ilact.r. Etki spektrumu azitromisine benzer. MRSA dahil stafilokok ve penisilin direncli pnomokok etkinli.i vard.r. H.pylori'ye ve B.fragilis'e de etkilidir. L.NKOZAM.DLER KL.NDAM.S.N (CleocinR) L.NKOM.S.N(LinkosinR) Etki mekanizmas. Etki mekanizmas. eritromisine benzer (translokasyon inhibisyonu). Direnc mekanizmas. da eritromisininki gibidir. Klindamisin, barsaktan daha kolay absorbe olmas., antibakteriyel etkinli.inin daha guclu olmas. ve muhtemelen daha az toksik olmas. nedeniyle ayn. grupta olan linkomisine ustunluk gosterir. Etki spektrumu Dar spektrumlu antibiotiklerdir. Esas olarak gram pozitif bakteri turlerinin co.una ve gram pozitif ve gram negatif anaerob patojen bakterilerin baz. turlerine kar.. etkilidir. Stafilokok, streptokok, pnomokok duyarl. iken; enterokok (S.faecalis) ve gram negatif aeroblar (Neisseria, H.influenza, Enterobactericeae) direnclidir. Corynebacterium diphteriae ve Clostridiumlar duyarl.d.r. C.difficile ise direnclidir. Gram negatif anaerob bakterilerden Bacteroides turlerine kar.. guclu etkinlik gosterir. (B.frajilise guclu etki eden ilaclar: Klindamisin, metronidazol, sefoksitin, trovafloksasin). Linkozamidlere duyarl. di.er anaerob bakteriler Propniobacterium acne, Fusobacterium, Peptococus, Peptostreptococcus ve Actinomyces'in baz. turleridir. Klindamisin ve linkomisin aras.nda tam bir capraz rezistans vard.r. Farmakokinetik Dokulara (ozellikle abselerdeki fagositik hucrelere) ve vucut s.v.lar.na (yumu.ak doku, kemik, sinusler, eklemler, prostat, safra, balgam) iyi nufuz eder ancak iltihap halinde bile BOS'a yeterli derecede giremez. %90 oran.nda proteinlere ba.lan.r. Besinler linkomisin'in emilimini azalt.rken, klindamisinin biyoyararlan.m.n. etkilemez. Karaci.erde metabolize edilir. Bobrek yetmezli.inde doz ayarlamas. gerekmez. Kullan.l.. Klindamisinin en onemli kullan.m yeri Bacteroides fragilis'in gram negatif anaeroblarla birlikte neden oldu.u kar.n ici ve jinekolojik mist enfeksiyonlard.r. Klindamisin gram negatif aeroplara etkinli.i bulunmad...ndan (intrinsik olarak d.. membrandan geci.i yoktur) pelvik ve bat.n abselerinde bir aminoglikozidle birlikte kombine kullan.l.r. Yine bir aminoglikozidle birlikte kombine olarak apendektomi, kolorektal veya urolojik cerrahi giri.imlerde profilaktik olarak kullan.labilir. Anaerob bakterilere ba.l. aspirasyon pnomonisi, akci.er absesi, mastit ve di.er yumu.ak doku enfeksiyonlar. ve dekubitus ulserlerine kar.. da kullan.l.r. .nflammatuar akne tedavisinde doksisiklin ve eritromisinin alternatifidir. Clostridium perfringens ve Actinomyces israelii enfeksiyonlar.nda penisilin G'nin alternatifidir. Endokardit profilaksisinde eritromisin yerine onerilmektedir (di. cekimlerinde). 337 Klindamisin, beta laktamaz ureten stafilokoklar dahil gram pozitif koku.lar.n yapt... enfeksiyonlarda penisilinlerin veya eritromisinin alternatifi olarak gere.inde kullan.labilir. Kemik dokusuna iyi nufuz etti.inden bu bakterilerin yapt... septik artrit, akut ve kronik osteomiyelit, sinuzit ve mastoiditte yararl. olurlar. Klindamisin + primakin, AlDS'li hastalardaki Pneumocystis carinii pnomonisinde (TMP + SXZ alternatifi) ve klindamisin + primetamin A.DS'e ba.l. beyin toksoplazmozda (primetamin + sulfadiazin alternatifi) kullan.l.r. Yan Tesirleri En s.k gorulen yan tesirler diyare, bulant., kusma, barsak koli.i ve dokuntudur. En ciddi yan tesiri ise Clostridium difficile'nin neden oldu.u psodomembranoz kolittir. Tedavisinde metronidazol (500 mg oral/iv gunde 3 kez) kullan.l.r, alternatifi vankomisindir (vankomisine direncli enterokok prevalans.n. art.rabilir). Ayr.ca basitrasin ve barsakta toksini ba.layan kolesistramin / kolestipol kullan.labilir. Kolitin uzamas.na neden olan opioidler ve antikolinerjikler tavsiye edilmez. Psodomembranoz enterokolite neden olan di.er antibiyotikler ampisilin, 2. ve 3.ku.ak sefalosporinler, tetrasiklindir. Linkozamidler noromuskuler bloke edici ilaclar.n etkinli.ini art.r.rlar. Teratojenik de.ildir. ANAREOB ENFEKS.YONLAR Periodontit: Klindamisin ya da AM/CL Aspirasyon pnomonisi: Klindamisin Parafarengeal enfeksiyon: (Pen G ya da klindamisin) + metronidazol Beyin absesi (1.Streptokok 2.Bactreoides 3. Enterobactericeae 4.S.aureus): Seftriakson/sefotaksim + metronidazol ya da pen G + metronidazol Vincent angina (anaerob, spirochetes): Pen G Juguler ve septik tromboflebiti (Lemierre hastal...) (Fusobacterium necrophorum): Pen G Gazl. gangren: Klindamisin+ Pen G (ilk tedavi cerrahi debridman) STREPTOGRAM.NLER KU.NUPR.ST.N/DALFOPR.ST.N (30 : 70 kombinasyonu) (SynercidR) Etki mekanizmas. makrolidlere benzeyen ba.ka bir antibiyotik s.n.f.d.r. Streptograminler bakteriostatiktirler, kuinupristin/dalfopristin kombinasyonu bakterisidaIdir. .V infuzyonla kullan.l.r. Ozellikle multidrog rezistans. olan streptokok (penisilin rezistan), stafilokok (MSSA ve MRSA) ve enterokoklara (Vankomisin rezistan E.faecicum duyarl.; ancak E.faecalis direnclidir) kar.. geli.tirilmi.tir. Sitokrom p-50 inhibitorudur ve yan etki olarak artraljimiyalji yapabilir. OKSAZOL.D.NONLAR L.NEZOL.D (ZyvoxR) bu gruptad.r. 50 S ribozomal birimindeki 23 srRNA' ya ba.lanarak ba.lang.c kompleksinin olu.mas.n. engeller. Bakteriyostatiktir, ancak streptokoklara kar.. bakterisidal etkilidir. Oral/.V kullan.l.r. Vankomisine rezistan E.faecicum ve E.faecalis enfeksiyonlar.nda kullan.l.r. MSSA ve MRSA etkinli.i de vard.r. Vankomisine orta direncli stafilokok (V.SA) enfeksiyonlar.na etkili bulunmu.tur. Ayr.ca Listeria ve M.tuberculosis'e de etkili oldu.u gosterilmi.tir. 338 Trombositopeni, anemi, tiramin reaksiyonu ve dilde renk de.i.ikli.i yapabilir. TETRAS.KL.NLER K.sa etkili: Tetrasiklin (TetraR), klortetrasiklin, oksitetrasiklin (TerramycinR) Orta etkili: Demeklosiklin, metasiklin Uzun etkili: Doksisiklin (TetradoxR),minosiklin Etki mekanizmas. Bakteri ribozomlar.n.n 30 S alt unitelerine ba.lan.p 50S alt biriminin akseptor noktas.na (A noktas.na) aminoasit t-RNA'n.n ba.lanmas.n. inhibe ederler. Bakteriostatik etki gosterirler. Protein sentezini inhibe ederek etki yapan antibiyotikler icinde az selektiflik gosterenlerdir. Direnc Tetrasikline kar.. geli.en direnc uc mekanizma ile gercekle.ir: Bakteri icine giri.in engellenmesi ya da aktif protein pompas. ile d..ar. at.lmas. (en cok kullan.lan direnc mekanizmas.d.r, bu mekanizma ile en direncli olan minosiklindir) Ribozomun tetrasikline ba.lanmas.n. engellenmesi Enzim inaktivasyonu. Farmakokinetik Besinler (sut, yo.urt) ve ilac (antasit, antianemik) icinde bulunan +2 ve +3 de.erlikli polivalan metal bile.ikleri (Ca, Fe, Zn, Al, Mg) tetrasiklinlerle .elat olu.tururlar ve absorbe olamazlar. .elat olu.turma en az doksisiklin ve minosikunde gorulur. Dokulara iyi nufuz ederler, BOS'a az gecerler. Oral biyoyaraHan.m. en yuksek olan minosiklin (%100) ve doksisiklin (%95)'dir. En uzun etkili olanlar minosiklin ve doksisiklindir. Fazla lipofilik olmayan oksitetrasiklin ve tetrasiklin esas olarak bobreklerden at.l.r. t1/2'si k.sad.r (8-9 saat). Bobrek yoluyla en fazla elimine olan oksiterasiklindir. Lipofilik olan doksisiklin ve minosiklin karaci.erde metabolize edilir, k.smen safra icine itrah edilir ve enterohepatik dolan.ma girer. Doksisilin bobrek yetmezli.inde kullan.labilir. Etki spektrumu ve Kullan.l.. Tetrasiklinler en geni. spektrumlu antibiyotiklerdir. En cok tercih edildikleri endikasyonlar: .. Klamidya grubuna ba.l. trahom, pnomoni, inkluzyon konjunktiviti ve pelvis-ici organlar.n spesifik iltihaplar. (salpenjit, PID, uretrit, LGV, epididimit) .. Riketsiya enfeksiyonlar. .. Borelia burgdorferi ve recurrentis .. Leptospirozis (pen G alternatifi), granuloma ingui-nale .. Kolera (doxy 300 mg tek doz) .. Balantidum coli Whipple hastal... idame tedavisi (TMP-SMZ gibi) Di.er bir antibiyotik ile kombine kullan.ld.klar. endikasyonlar: . Veba (streptomisin ile), bruselloz (rifampin veya streptomisin veya gentamisin ile), klorokine direncli falciparum s.tmas.n.n tedavisi (kinin ile), E.histolytica (di.er amibisid ilaclar ile). Alternatif (ikinci ilac) olarak kullan.ld.klar. endikasyonlar: 339 .. M.pneumoniae'ye ba.l. pnomoni, M.hominis ve U.urealyticum'a ba.l. idrar yolu ve genital enfeksiyonlar (makrolid/kinolon alternatifi) .. Sifiliz (norosifiliz haric) (penisilin G alternatifi) .. Aktinomikoz, antraks, tetanoz ve Vincent anjini (penisilin G alternatifi) .. .nflamatuvar akne vulgaris (eritromisin ve klindamisin alternatifi) .. Tularemi (aminoglikozid alternatifi) Ote yandan Enterobacteroceae turlerinin co.u (Klebsiella, indolpozitif Proteuslar, Enterobacter ve Shigella ve Salmonellalar dahil) tetrasiklinlere rezistand.r. Fakat E.coli, H.influenza su.lar.n.n co.u duyarl.d.r. Staphilococcus ve Pseudomonasl aeruginosa'ya kar.. etkisizdirler (minosiklin ve doksisiklinin MSSA etkinli.i vard.r). Doksisiklin ve minosiklin atipik mikobakterikere (M. marinum) kar.. etkilidir. Anaerob bakterilerden Bactreoidesler (B. Fragilis dahil), Fusobacterium ve P. Acne'ye doksisiklin daha fazla etkindir. Turist diyaresi tedavi ve proflaksisinde doksisiklin kullan.labilir. Minosiklin, gozya.. ve tukru.e yuksek konsantrasyonda gecti.i icin meningokok ta..y.c.l... eradikasyonu icin kullan.l.r. (200 mg oral 5 gun). Ancak yan etki ve direnc nedeniyle, rifampin daha cok tercih edilir. Tetrasiklinlerin di.er kullan.m alanlar.: Kronik bron.it alevlenmeleri, Helicobakter pylori gastritinin kombinasyon tedavisi. Yan Etkileri Bulant., kusma, anoreksi Superenfeksiyona ba.l. psodomembranoz enerokolit, stomatit (oral kandidiyazis), vulvovajinit Di.lerde ve kemiklerde diskolorasyon, mine ve dentin tabakalar.nda hipoplaziye neden olur. Gebelerde dorduncu aydan sonra ve 8 ya..n alt.ndaki cocuklarda tetrasiklinler kullan.lmamal.d.r Gebelere ve karaci.er hastalar.na yuksek dozda ve parenteral verilirse karaci.erde ya.l. dejenerasyon ve fatal hepatorenal sendrom olu.abilir. Ayr.ca gebede katabolik asidoz yaparlar. Suresi dolmu. preparatlar kullan.l.rsa Fanconi sendromuna benzer bir sendrom olu.ur. Nefrotoksiktirler. Bobrek fonksiyonu bozuk kimselerde azotemi, hiperfosfatemi, asidoz ve ciddi elektrolit dendesi bozuklu.una neden olabilirler. Bobrek toksisitesi en az doksisiklin alanlarda gorulur. Fotosensitizasyon en fazla demeklosiklinde gorulur. Doksisiklinde de s.kt.r. Vestibuler reaksiyonlar en fazla minosikunde gorulur. Demeklosiklin, renal tubullerde ADH etkisini inhibe etti.inden uygunsuz ADH sal.n.m. sendromunda kullan.l.r. D. benzeri tabloya yol acabilir. Yenido.an ve bebeklerde reversibl psodotumor serebri yaparlar. Hematolojik sorunlara yol acabilirler. Tetrasiklinler barsak floras.n. bozarak K vitamini sentezini azalt.rlar ve bu nedenle oral antikoagulanlar.n etkinli.ini art.r.rlar. Nadiren notropeni ve hemolitik anemi yapabilirler. .lac etkile.imi Penisilinlere beraber al.n.rlarsa penisilinlerin bakterisid etkisini azalt.rlar. Karaci.er enzimlerini indukleyen ilaclar (karbamazepin, fenitoin, barbituratlar) ozellikle doksisiklinin yar.lanma omrunu cok k.salt.rlar. Metoksifluran ve diuretikler nefrotoksisitelerini art.r.rlar. Oral kontraseptiflerin etkinli.ini azalt.rlar 340 Oral antikoagulanlar.n etkisini potansiyalize ederler. AMFEN.KOLLER KLORAMFEN.KOL (KemicetineR) T.AMFEN.KOL (UrfamycinR) Etki mekanizmas. Bakteri ribozomlar.n.n 50 S alt birimine ba.lanarak peptidil transferaz enzimini bloke eder, boylece aminoasidin t-RNA'dan P noktas.na ba.l. polipeptid zincirine aktar.lmas. mumkun olmaz, zincir uzayamaz ve protein sentezi reversibl olarak inhibe edilmi. olur. Bakteriyostatik etkinlik gosterirler. H.influenza, N. Meningitidis, S.pneumonia ve Bactreoides icn bakterisidaldir. Kloramfenikol, ayr.ca memelilerdeki 70S ribozomlar. taraf.ndan yap.lan mitokodriyal protein sentezini de inhibe eder (aplastik anemi nedeni). Etki spektrumu Kloramfenikol geni. spektrumlu bir antibiyotiktir: Gram pozitif koklar, aerob ve anaerob gram pozitif basiller (Nocardia haric), gram negatif bakterilerin co.u, mikoplazmalar, riketsiyalar, Chlamydia psitaci, spiroketler ve leptospira etki spektrumuna dahildir. Direnc Direnc olu.mas.nda en onemli mekanizma rezistans plazmidinin ta..d... gen taraf.ndan yap.lan asetil transferaz enzimidir. Bu enzim kloramfenikol ve tiamfenikolu asetilleyerek inaktive eder. .kinci bir mekanizma ilac.n bakteri icine giri.inin azalt.lmas.d.r. Farmakokinetik Kloramfenikol en fazla lipofilik olan antibiyotiktir. %100'e yak.n. absorbe edilir. Dokulara ve vucut s.v.lar.na yuksek konsantrasyonda gecer. Kloramfenikol kan-beyin ve kan-likor engelini en iyi .ekilde gecebilen antibiyotiktir. Gozun tabakalar.n. iyi gecen az say.daki antibiyotiklerden birisidir. Lokal olarak goz enfeksiyonlar.nda uygulanabilir (Chylamidia trachomatis haric). Karaci.erde glukuroniltransferaz enzimi kloramfenikolu metabolize eder. %90 karaci.erde metabolize olur. Bobrek yetmezli.inde dozun ayarlanmas. gerekmez. Kullan.l.. 1. Kloramfenikolun en onemli kullan.m yeri tifodur. Ancak gunumuzde kloramfenikolun yerini kotri moksazol, ampisilin ve fluorokinolonlar alm..t.r. Kloramfenikole, kotrimoksazole, fluorokinolona, etkili penisilinlere multirezistans veya kontrendike durumlardaki tifolularda alternatif ilac seftriaksondur. Salmonella gastroenteritinde ise direnc geli.imi, iyile.me suresinin uzamas. ve ta..y.c.l...n artmas. nedeniyle medikal tedavi onerilmez. 2. Yersinia enterocolitica sepsisinde aminoglikozidler ve kinolonlar gibi tercih edilen bir ilact.r. 3. Tetrasiklinlerin kullan.lamad... ciddi riketsiyal enfeksiyonlarda (Epidemik tifus,Q ate.i vb) kullan.labilir. 4. H.influenza menenjiti ve Bactreoides fragilis'in rol oynad... beyin abselerinin tedavisinde endikedir. 5. B.fragilis'in rol oynad... intraabdominal veya pelvis-ici enfeksiyonlar.n.n tedavisinde aminoglikozidlerle 341 beraber; ayr.ca B.fragilis'e ba.l. aspirasyon pnomonisi tedavisinde kullan.labilir. Yan Etkileri G.S: Bulant., kusma stomatit (C.albicans) Kemik ili.i Depresyonu .ki farkl. .ekilde olu.ur. Ya doza ba.l. ve reversibl olarak k.rm.z. seri hucrelerinin yap.m. azal.r ya da doza ve ilac kullan.m suresine ba..ml. olmayan irreversibl idiosenkratik aplastik anemi ortaya c.kar.(1: 40000) Premature ve yenido.anlarda gri bebek sendromu: Siyanoz, kaslarda gev.eme, vazomotor kollaps, metabolik asidoz, ye.il renkli gayta ve kul rengi deri olu.umu gozlenir. Biyotransformasyon enzimlerinin yetersizli.ine ba.l.d.r. Premature ve 2 haftal.ktan kucuk bebeklerde kloramfenikol kullan.lmamal.d.r. Herxheimer Reaksiyonu Tifolu hastalarda ac..a c.kan endotoksinlere ba.l. olarak dola..m kollaps. meydana gelmesidir. Nadiren norotoksik etkiler (periferik norit, optik noropati) olu.abilir. immun cevab. azaltabilir. Kloramfenikol hepatik mikrozomal enzimleri inhibe eder. Ayr.ca asetaminofen kloramfenikolun inaktivasyonunu azalt.r. Di.er bateriostatik protein sentaz inhibitorleri gibi kloramfenikol, penisilin ya da aminoglikozidlerin bakterisidal etkilerini antagonize eder. Tiamfenikol Kloramfenikoldeki benzen halkas.n.n nitro grubu yerine metilsulfon grubu getirilerek elde edilmi.tir. Antibakteriyel spektrumu ayn. fakat mikroorganizmalar.n co.unlu.una daha az inhibitor etki yapar. Kloramfenikol gibi doza ba..ml. kemik ili.i depresyonu yapar. Ancak nitro grubu icermedi.i icin kemik ili.ini daha az su'prese etti.i soylenebilir. Safraya kloramfenikole gore daha fazla at.ld... icin, duyarl. bakterilere ba.l. safra yolu enfeksiyonlar.n.n tedavisinde kullan.l.r. AM.NOGL.KOZ.DLER .. Gentamisin (GentaR) .. Tobramisin (NebcinR) .. Netilmisin (NeutromycineR) .. Amikasin (MikasinR) .. Kanamisin (KantrexR) .. Streptomisin (StreptomycinR) .. Neomisin (NeosporinR) .. Spektinomisin (TrobicinR) .. Paramomisin (HumatinR) .. Viomisin .. .zepamisin (.zepasinR) .. Sisomisin .. Dibekasin .. Arbekasin Heksoz bir cekirdek (aminosiklitol) ve buna ba.l. amino.ekerlerden olu.urlar. Spektinomisin aminosiklitol 342 halkas. icerdi.i halde .eker icermez. Etki mekanizmas. Bakteri ribozomlar.n.n 30 S alt birimlerine irreversibl ba.lanarak protein sentezini inhibe ederler. Bakterisid etki gosterirler. Streptomisin sadece 30S alt birimine ba.land... halde, di.erleri ilave olarak 50S alt birimine de ba.lan.rlar. Protein sentezinin inhibisyonu 3 .ekilde olur: Peptid olu.umunda rol alan ba.lang.c kompleksini etkilerler. mRNA'n.n yanl.. okunmas.na yol ac.p peptidlere yanl.. aminoasit sokarlar. Polizomlar.n k.r.lmas.na yol ac.p, non-fonksiyonel mo-nozomlar olu.tururlar. Protein sentezini bozduklar. halde bakterisid olmalar.n.n sebebi, ribozomlara ba.lanmalar.n.n irreversibl olmas. ve olas.l.kla yanl.. okuma sonucu sentez edilen anormal proteinlerin membranda birikerek membran.n gecirgenli.ini bozmalar. sonucu ya.amsal oneme sahip maddelerin hucreden d..ar. kacmas.na neden olmalar.d.r. Farmakokinetik Molekulleri fazla polar oldu.undan en az lipofilik olan antibiyotiklerdir. Absorbsiyonlan cok du.uk olup sadece parenteral kullan.l.rlar. Fazla polar olmalar. nedeniyle bakterilere pasif difuzyonla giremezler, aktif transportla girerler. Bu olay enerji gerektiren bir olayd.r. Bu nedenle zorunlu anaerobik bakterilere giremezler ve etkisizdirler. Ortam.n pH's.n.n du.mesi ve cerahat etkinliklerini azalt.r. Aminoglikozidler enerji gerektiren transport ile bakteri icine al.n.rlar. Bu transport Ca++ ve Mg++ iyonlar., asidik veya anaerobik ortam, hiperosmolarite taraf.ndan inhibe edilir. Sadece ekstraselluler s.v.da da..l.rlar. Kan-beyin, kan-BOS engellerini cok az gecerler. Menenjit durumunda %20'si BOS'a gecer. Bu oran yenido.anlarda daha yuksektir. Ya. dokusuna giremezler. .c kulakta endolenf ve perilenfte tedavi boyunca artan miktarlarda toplan.rlar. Bobrek korteksinde plazmadakinin 10-50 kat. konsantrasyonda birikirler. Plazma proteinlerine cok du.uk oranda ba.lan.rlar. .ntratekal olarak uygulanabilirler (neomisin haric). Eliminasyonlar. bobreklerden itrah ve glomeruler filtrasyonla olur. Streptomisin haric aminoglikozidler safra icine gecemezler. Direnc geli.imi Adenilasyon, asetilasyon ya da fosforilasyonla inaktive olurlar. En az geli.en amikasindir. ii) Bakteri sitoplazma membran.nda aminoglikozidin hucre icine ta..nmas.n. sa.layan ozel aktif transport mekanizmas.n.n bozulmas. (Psodomonas ve E-coli direnci). iii) Kromozomal mutasyon sonucu bakterilerin 30 S ribozomal alt birimlerinde aminoglikozid molekullerini ba.layan noktan.n ilaca kar.. affinitesinin kaybolmas. (streptomisin direnci) iv) Gram negatif basillerin d.. duvar.ndaki porin kanallar.ndan ilac.n iceri geci.inin azalmas.. Etki spektrumu Aminoglikozidler dar spektrumlu antibiyotiklerdir. En duyarl. olanlar gram (-) aerob basillerdir. S.aureus ve epidermidis gibi gram (+) koklara etkilidirler. Streptokoklar ve enterokoklar genellikle direnclidir. Penisilinlerle ve vankomisinle sinerjistik etkile.me gosterdiklerinden (penisilinler bakteri duvar. sentezini inhibe ederek, aminoglikozitin hucre icine daha iyi penetre olmas.n. sa.lar.) onlarla kombine edilerek S.viridans ve enterokoklara ba.l. enfektif endokarditin tedavi ve profilaksisinde kullan.labilirler. 343 Kullan.l.. Postantibiyotik etkisinin uzun olmas. (7 saat), konsantrasyona ba..ml. oldurme ozelliklerinin olmas. ve ciddi yan tesirlerinin azalmas. nedeniyle multipl doz yerine gunluk tek doz kullan.lmalar. daha uygundur. Ancak .u durumlarda tek doz uygulamas. yap.lmaz: i) Enterokokal endokardit ii) Gebeler ve cocuklar iii) A..r bobrek yetmezli.i olanlar iv) Notropenili hastalar v) A..r psodomonas enfeksiyonlar.. En onemli kullan.m yerleri sepsis, yan.kta bakteriyemi .uphesi ve di.er ilaclara direncli gram (-) enterik bakterilerin neden oldu.u enfeksiyonlard.r. Ozellikle kar.n ici, akci.er, kemik, yumu.ak doku enfeksiyonlar.nda kullan.l.rlar. Bu endikasyonlarda rutin olarak gentamisin kullan.l.r. Aminoglikozidler s.kl.kla di.er bir antibiyotik ile kombine kullan.l.rlar. Bunu uc amac. vard.r: i) Sinerjistik etkile.me nedeniyle guclu antibakteriyel etki olu.turmak. ii) Direnc geli.imini onlemek iii) Antibakteryel spektrumu geni.letmek Nispeten s.k kullan.lan kombinasyonlar .unlard.r: 1. Antipsodomonal penisilin (karbenisilin, mezlosilin v.b.) + antipsodomonal aminoglikozid (ekseriya gentamisin): Sistemik Pseudomonas enfeksiyonu. 2. Antipsodomonal sefalosporin + aminoglikozid (amikasin tercih edilir): Notropenik ate.. 3. Penisilin G veya ampisilin veya vankomisin + gentamisin veya streptomisin: .nfektif endokardit profilaksisi ve tedavisi 4. Nafsilin + gentamisin ya da tobramisin ya da amikasin: A..r Stafilokok enfeksiyonlar. 5. Sefalosporin + aminoglikozid: A..r Klebsiella enfeksiyonlar.n.n ve ampirik olarak nozokomiyal pnomoninin tedavisi. 6. Antianareobik ilac (klindamisin, kloramfenikol, sefoksitin, metronidazol, doksisiklin, karbenisilin, tikarsilin) + aminoglikozid (gentamisin): Kar.n ici veya pelvis infeksiyonlar.n.n tedavisi, "kirli" kolorektal, safra yolu yada genitouriner cerrahi giri.imlerden once profilaksi 7. Ampisilin + aminoglikozid (gentamisin, amikasin) Karma bakterilerden iler gelen a..r enfeksiyonlar.n tedavisi (Neonatal menenjit, safra yolu enfeksiyonu gibi) 8. Tetrasiklin + streptomisin veya gentamisin. Brusella ve veba. 9. Oral eritromisin+ oral neomisin: Kolorektal cerrahi giri.imden once profilaksi. Ba.l.ca di.er antibiyotiklere gore ustunluk ve dezavantajlar.: Ustunlukleri .. Gr (-) aerob basillere di.er antibiyotiklerden daha iyi etki edebilirler. .. H.zl. bakterisid etki yaparlar .. Post antibiyotik etkileri belirgindir ve oldukca uzun surer. .. Nispeten ucuzdurlar. Dezavantajlar. .. Terapotik indeksleri dard.r. Plazma ilac seviyesini izlemek gerekebilir. .. Sistemik amacla oral kullan.lamazlar. .. Nefro-ototoksisiteleri yuksektir. .. Cabuk direnc geli.imine sebep olabilirler. Yan Tesirleri 1. Nefrotoksisite Bobrek korteksinde, proksimal tubuluslarda birikip lizozomlar. bozar. Akut tubuler nekroza benzer tablo olur. 344 Reversibldir. .drarda lizozomal bir enzim olan N-asetil-ƒÀ-glukoz-aminidaz belirmesi (enzimuri) nefrotoksik etkinin habercisidir. Ancak bu enzim rutin olarak aranan bir enzim de.ildir. Fosfolipaz, ATPaz gibi enzimleri inhibe ederek hucre ici ikinci habercilerin ve prostaglandinlerin sentezini azalt.rlar; boylece glomeruler ve proksimal tubul hasar.naneden olurlar. Ca++ aminoglikozidlerin luminal membrana ba.lanmas.n. inhibe ederek nefrotoksisiteyi azalt.r. Ya.l.larda, hacim ya da potasyum deplesyonu varl...nda, aminoglikozidle birlikte loop diuretikleri (furosemid ve etakrinik asid), nefrotoksik antibiotikler (vankomisin, amfoterisin, polimiksin, sefalosporinler, sisplatin) kullan.ld...nda toksik tesirleri daha s.k gorulmektedir. En az nefrotoksik olan streptomisin olup, toksisitesi biraz daha yuksek olanlar tobramisin ve amikasin, en cok nefrotoksik olanlar, neomisin, gentamisin ve kanamisindir. Bobrek yetmezli.i olgular.nda aminoglikozidlerin hem idame dozu hem de doz intervali de.i.tirilmelidir. 2. Ototoksisite Baz. vakalarda irreversibldir. ..itmedeki azalma ba.lang.cta yuksek frekansl. seslerde olur. Kulak c.nlamas. ve kulakta dolgunluk olu.ur. Vestibulotoksik belirtiler ise bulant., kusma, ba. donmesi, nistagmus, ataksi, Meniere benzeri klinik durumdur. Ozellikle i.itme fonksiyonunu bozanlar: Neomisin, kanamisin, amikasin, paramomisin. Denge fonksiyonunu etkileyenler: Streptomisin, gentamisin, netilmisin. Her iki fonksiyonu bozanlar: Tobramisin Neomisin en fazla ototoksik oland.r. Netilmisin ise en az ototoksik aminoglikozidtir. 3. Norotoksik tesir Yuksek dozda cizgili kasta kurar benzeri noromuskuler blok yaparlar. Apnelere neden olabilirler. Bu etkilerini sinir ucundaki Ca kanallar.n. bloke edip, asetilkolin sal.n.m.n. inhibe ederek gosterirler. En guclu blok yapandan itibaren .u .ekilde s.ralanabilir: Neomisin>streptomisin>kanamisin>amikasin>gentamisin ve tobramisin Aminoglikozidlerin yapt... noromuskuler blok .V kalsiyum yada neostigmin ile duzelir. A..z cevresinde ve ekstremitelerde parestezi yapabilirler (streptomisin) Optik sinirde disfonsiyon (skotom) gorulebilir streptomisin). 4. Di.er yan tesirler: Neomisin allerjisi olanlarda MMR a..s.; streptomisin allerjisi olanlarda ise oral polio uygulanmaz. Uzun suren neomisin tedavisi sprue-benzeri reversibl malabsorpsiyon sendromu olu.turabilir. Seyrek gorulen di.er yan tesirleri; kemik ili.i depresyonu, hemolitik anemi, faktor V'in antagonize edilmesine ba.l. kanama ve miyokardittir. .lac etkile.imi Penisilinler ile aminoglikozidler birle.ip inaktif kompleks olu.turduklar.ndan ayn. solusyon icinde kar..t.r.lmalar. sak.ncal.d.r. Ayr.ca bobrek yetmezli.i olgular.nda kanda penisilinlerle birle.mek suretiyle gentamisin ve tobramisin inaktive olabilirken, boyle bir durum amikasin ve netilmisin kullan.m.nda gorulmez. Kloramfenikol ve tetrasiklin, Klebsiella ve streptokoklara kar.. streptomisinin etkinli.ini azalt.rlar. 345 Kloramfenikol, Proteus mirabilise kar.. gentamisinin etkinli.ini azalt.r. STREPTOM.S.N .lk bulunan aminoglikozidtir. Tuberkuloz tedavisinde kullan.l.r. Tek ba..na Tularemi ve vebada, doksisiklin ya da kotrimoksazol ile beraber de brusellozda kullan.l.r. Penisilin G ile beraber streptococcus viridans endokarditinde kullan.labilir. Gentamisine (dolay.s.yla netilmisin, tobramisin ve amikasine) direncli enterokoklara kar.. etkilidir. Ototoksik etkisi (denge uzerinde) belirgindir. Bu nedenle gebelikte kullanilmaz. Antipsodomonal etkisi ve nefrotoksisitesi en az oland.r. GENTAM.S.N Aminoglikozid ilaclar icinde amikasinden sonra spektrumu en geni. ve etki gucu en yuksek oland.r. Di.er ilaclara direncli Pseudomonas, Serratia, Proteus, Asinetobakter, Enterobakter, Klebsiella'ya ba.l. enfeksiyonlarda kullan.l.r. Serratia etkinli.i tobramisinden daha fazlad.r. Kanda %10 oran.nda eritrositlere ba.lan.r. Anemik hastalarda kandaki serbest gentamisin konsantrasyonu biraz daha fazla olur. .M, .V, topikal (goz enfeksiyonlar..yan.k ve yara enf.) ve intratekal yollardan uygulan.r. Gram negatif bakteri menenjitinde intratekal kullan.labilir. .mmunsupresif hastalardaki septisemilerde ve di.er bircok enfeksiyon hastal...nda s.k kullan.l.r. Stafilokok icin direnc nedeniyle tek ba..na ve yine akci.ere penetrasyonu kotu oldu.u icin pnomonide tek ba..na kullan.lmaz. Streptokok ve enterokok, vankomisin ya da penisilin ile kombine edilmedi.i taktirde direncli hale gelir. Di.er aminoglikozidlere (amikasin haric) direncli olan bakteri su.lar.na etkili olabilir. Ancak bunun tersi, co.u kez do.ru de.ildir. Yani, gentamisine direncli bakteriler, amikasin haric di.er aminoglikozidler taraf.ndan pek etkilenmezler. TOBRAM.S.N Pseudomonas aeruginosa'ya en etkili oland.r, (gentamisinden daha etkili) Farmakokinetik ve etki spektrumu gentamisine benzer. Gentamisinden fark. enterokok etkinli.inin iyi olmamas.d.r. Gentamisine gore daha pahal.d.r. Nefrotoksisitesi gentamisinden daha azd.r. Ototoksik etkileri aras.nda bir fark yoktur. AM.KAS.N Yar.-sentetik olarak yap.lan ilk aminoglikozid turevidir. Do.al aminoglikozidleri (gentamisin, tobramisin, kanamisin) inaktive eden bakteriyel enzimlere dayan.kl.d.r. (En az direnc geli.endir.) En geni. spetrumlu aminoglikozidtir. Ozellikle direncli gram negatif basillere ba.l. hastane enfeksiyonlar.nda kullan.l.r. Ancak intrinsik antibakteryel etkinli.i gentamisine gore du.uk oldu.undan gentamisine duyarl. enfeksiyonlarda gentamisine tercih edilmez. Ayr.ca streptomisine direncli M.tuberkulosis'e kar.. etkili bulunmu.tur. Atipik mikobakterilere en etkili aminoglikozidtir. 346 NET.LM.S.N Gentamisin ve tobramisine direncli bakteriler taraf.ndan inaktive edilemez. Sadece asetilazlar taraf.ndan inaktive edilir. Deney hayvanlar.nda gentamisinden daha az ototoksik ve nefrotoksik bulunmu.tur. .nsanlarda ise sadece ototoksisitesi du.uk bulunmu.tur, (ototoksisitesi en az olan) NEOM.S.N Sadece lokal kullan.l.r. Barsak antisepti.i olarak hastay. kolon ameliyatlar.na haz.rlamak icin (1 gr 6-8 saatte bir 1-2 gun, genelde eritromisin ile kombine) veya sirozlu hastalarda hiperamonyemiyi onlemek icin kullan.l.r. Hipolipidemik ve hipoamonyemik olan aminoglikozidtir Ayr.ca merhem veya solusyon formu cilt, burun, d.. kulak ve goze uygulanabilir. Ancak direncli bakteri olu.umunu artt.rabilece.inden bu durumlarda hic sistemik kullan.lmayan polimiksin yada basitrasin gibi antibiyotiklerin veya klorheksidin gibi antiseptiklerin uygulanmas. daha iyidir. Steril solusyonlar. abse veya vucut bo.luklar.n. (eklem bo.lu.u, plevra, mesane vb) y.kamak icin kullan.l.r. Noromuskuler blokaj, nefro ve ototoksisitesi en fazla olan aminoglikozidtir. Uzun sureli kullan.m. sprue benzeri malabsorpsiyona yol acabilir SPEKT.NOM.S.N Etki mekanizmas. di.er aminoglikozidlere benzer; ancak mRNA'da yanl.. okunmaya neden olmaz dolay.s.yla bakterisidal de.ildir Sadece penisiline direncli ya da allerjik gonore tedavisinde .M olarak kullan.l.r. PARAMOM.S.N Luminal amibisid olarak amipli dizanteri tedavisinde ve azitromisin ile kombine olarak C.parvum diyaresinde kullan.l.r. V.OM.S.N Tuberkuloza kar.. etkilidir. Cok az kullan.lan bir ilact.r. Toksisitesi cok fazlad.r. KANAM.S.N M.tuberculosis'e etkilidir. Oral olarak hepatik komada (neomisin gibi) kullan.labilir ZOONOZ TEDAV. ALTERNAT.F Leptospiroz Pen G Doxy Riketsial hastal.klar Doxy Kloramfenikol Veba Streptogenta Doxy B.recurentis Doxy Bruselloz Doxy+genta/strepto <8ya data-blogger-escaped-..="" data-blogger-escaped-.ankroid="" data-blogger-escaped-.buprofen.="" data-blogger-escaped-.drar="" data-blogger-escaped-.ekilde="" data-blogger-escaped-.eklinde="" data-blogger-escaped-.elat="" data-blogger-escaped-.igella="" data-blogger-escaped-.igelloz="" data-blogger-escaped-.ikayetleri="" data-blogger-escaped-.kinci="" data-blogger-escaped-.lac.n="" data-blogger-escaped-.lac="" data-blogger-escaped-.laclar="" data-blogger-escaped-.mmun="" data-blogger-escaped-.mmunosupressif="" data-blogger-escaped-.nfluenza="" data-blogger-escaped-.nh.b.torler.="" data-blogger-escaped-.nh="" data-blogger-escaped-.ntestinal="" data-blogger-escaped-.ntraselluler="" data-blogger-escaped-.tmp-smz="" data-blogger-escaped-.unlard.r:="" data-blogger-escaped-.v="" data-blogger-escaped-.zolosilt-rna="" data-blogger-escaped-.zolosin="" data-blogger-escaped-.zon.az.d="" data-blogger-escaped-.zoniazid="" data-blogger-escaped-.zonikotinik="" data-blogger-escaped-0157:h7="" data-blogger-escaped-0="" data-blogger-escaped-1.="" data-blogger-escaped-10="" data-blogger-escaped-1="" data-blogger-escaped-2.="" data-blogger-escaped-20="" data-blogger-escaped-2="" data-blogger-escaped-3.="" data-blogger-escaped-300="" data-blogger-escaped-347="" data-blogger-escaped-348="" data-blogger-escaped-349="" data-blogger-escaped-350="" data-blogger-escaped-351="" data-blogger-escaped-352="" data-blogger-escaped-353="" data-blogger-escaped-354="" data-blogger-escaped-355="" data-blogger-escaped-356="" data-blogger-escaped-357="" data-blogger-escaped-358="" data-blogger-escaped-359="" data-blogger-escaped-35="" data-blogger-escaped-4-6="" data-blogger-escaped-4.="" data-blogger-escaped-5-aminosalisilata="" data-blogger-escaped-5.="" data-blogger-escaped-50-100="" data-blogger-escaped-6.="" data-blogger-escaped-60="" data-blogger-escaped-6="" data-blogger-escaped-7.="" data-blogger-escaped-7="" data-blogger-escaped-8.="" data-blogger-escaped-9.="" data-blogger-escaped-:="" data-blogger-escaped-a..="" data-blogger-escaped-a..z="" data-blogger-escaped-a.amal.="" data-blogger-escaped-a.ds="" data-blogger-escaped-a.r.="" data-blogger-escaped-a.r.s.="" data-blogger-escaped-a="" data-blogger-escaped-absorbe="" data-blogger-escaped-absorbsiyonunu="" data-blogger-escaped-absorpsiyonunu="" data-blogger-escaped-ac="" data-blogger-escaped-acar.="" data-blogger-escaped-acil="" data-blogger-escaped-actrimr="" data-blogger-escaped-actrobanr="" data-blogger-escaped-additif="" data-blogger-escaped-adenit="" data-blogger-escaped-adenopati="" data-blogger-escaped-adolesanlar="" data-blogger-escaped-aerob="" data-blogger-escaped-aeruginosa="" data-blogger-escaped-affinite="" data-blogger-escaped-agreve="" data-blogger-escaped-aksetil="" data-blogger-escaped-aktif="" data-blogger-escaped-aktivasyonunu="" data-blogger-escaped-aktiviteyi="" data-blogger-escaped-akut="" data-blogger-escaped-al.n.m.="" data-blogger-escaped-al.nd...nda="" data-blogger-escaped-al.nd.klar.nda="" data-blogger-escaped-alan.nda="" data-blogger-escaped-alanin="" data-blogger-escaped-alanini="" data-blogger-escaped-alanlarda="" data-blogger-escaped-albuminuri="" data-blogger-escaped-alfa="" data-blogger-escaped-aliminyumlu="" data-blogger-escaped-alkali="" data-blogger-escaped-alkalinizasyon="" data-blogger-escaped-alkolik="" data-blogger-escaped-alkoliklerde="" data-blogger-escaped-allerji="" data-blogger-escaped-allerjik="" data-blogger-escaped-alm..t.r.="" data-blogger-escaped-alt.nda="" data-blogger-escaped-alt="" data-blogger-escaped-alternat.f="" data-blogger-escaped-alternatif="" data-blogger-escaped-alternatifidir.="" data-blogger-escaped-alternatifler="" data-blogger-escaped-alternatiftir="" data-blogger-escaped-aluminyum="" data-blogger-escaped-amacla="" data-blogger-escaped-amfoter="" data-blogger-escaped-amikasin="" data-blogger-escaped-amikasine="" data-blogger-escaped-aminoglikozid="" data-blogger-escaped-aminoglikozidler="" data-blogger-escaped-amoksisilin-klavulanat="" data-blogger-escaped-amoksisilin="" data-blogger-escaped-amoksislin="" data-blogger-escaped-amp="" data-blogger-escaped-ampirik="" data-blogger-escaped-ampisiline="" data-blogger-escaped-ampisilinin="" data-blogger-escaped-ampylobacter="" data-blogger-escaped-anaerob="" data-blogger-escaped-anaeroblara="" data-blogger-escaped-analo.udur.="" data-blogger-escaped-anareob="" data-blogger-escaped-ancak="" data-blogger-escaped-anemi="" data-blogger-escaped-anestezi.i="" data-blogger-escaped-anhidraz="" data-blogger-escaped-ankroid="" data-blogger-escaped-ansidar="" data-blogger-escaped-ant.b.yot.kler="" data-blogger-escaped-ant.metabol.t="" data-blogger-escaped-ant.tuberkuloz="" data-blogger-escaped-antagonisti="" data-blogger-escaped-antasidler="" data-blogger-escaped-anthomonas="" data-blogger-escaped-antiasitler="" data-blogger-escaped-antibakteriyel="" data-blogger-escaped-antibakteryel="" data-blogger-escaped-antibiyotikler="" data-blogger-escaped-antibiyotiklere="" data-blogger-escaped-antibiyotiktir.="" data-blogger-escaped-antidiabetikler.="" data-blogger-escaped-antidiabetiklerin="" data-blogger-escaped-antienflammatuvar="" data-blogger-escaped-antiinflamatuar="" data-blogger-escaped-antiinflamatuvar="" data-blogger-escaped-antimetaboliti="" data-blogger-escaped-antimetabolitidir="" data-blogger-escaped-antimikobakteryel="" data-blogger-escaped-antisepti.i="" data-blogger-escaped-antitbc="" data-blogger-escaped-antituberkuloz="" data-blogger-escaped-antituberkulozdur.="" data-blogger-escaped-antrax="" data-blogger-escaped-apazon.="" data-blogger-escaped-apazon="" data-blogger-escaped-apendisiti="" data-blogger-escaped-aplastik="" data-blogger-escaped-apotriptofanaz="" data-blogger-escaped-arabinozil="" data-blogger-escaped-aras.nda="" data-blogger-escaped-ard...k="" data-blogger-escaped-arividr="" data-blogger-escaped-art.r.r.="" data-blogger-escaped-art.r.r="" data-blogger-escaped-art.rabilir="" data-blogger-escaped-art.ran="" data-blogger-escaped-art.rarak="" data-blogger-escaped-art.rmak="" data-blogger-escaped-art.rmas.="" data-blogger-escaped-artar.="" data-blogger-escaped-artrit="" data-blogger-escaped-artritinde="" data-blogger-escaped-artt.r.rlar.="" data-blogger-escaped-as.d="" data-blogger-escaped-as.t="" data-blogger-escaped-asemptomatik="" data-blogger-escaped-asetilatorlerde="" data-blogger-escaped-asetilhidrazine="" data-blogger-escaped-asetillenme="" data-blogger-escaped-asetilleyiciler="" data-blogger-escaped-asetilleyicilerde="" data-blogger-escaped-asid="" data-blogger-escaped-aside="" data-blogger-escaped-asidik="" data-blogger-escaped-asidin="" data-blogger-escaped-asidoz="" data-blogger-escaped-asit="" data-blogger-escaped-ast.m="" data-blogger-escaped-at.l.m.n.="" data-blogger-escaped-at.l.r.="" data-blogger-escaped-ata..n.="" data-blogger-escaped-ate.="" data-blogger-escaped-atipik="" data-blogger-escaped-atrofi="" data-blogger-escaped-aureus="" data-blogger-escaped-ay.ndan="" data-blogger-escaped-ay.ran="" data-blogger-escaped-ayak="" data-blogger-escaped-ayarlamas.="" data-blogger-escaped-ayl.k="" data-blogger-escaped-ayr.ca="" data-blogger-escaped-ayr.lmas.n.="" data-blogger-escaped-az="" data-blogger-escaped-azal.r="" data-blogger-escaped-azalma="" data-blogger-escaped-azalmas.d.r.="" data-blogger-escaped-azalt.l.r.="" data-blogger-escaped-azalt.lmal.d.r.="" data-blogger-escaped-azalt.lmas.="" data-blogger-escaped-azalt.lmas.nda="" data-blogger-escaped-azalt.lmaz.="" data-blogger-escaped-azalt.r.="" data-blogger-escaped-azalt.r="" data-blogger-escaped-azalt.rlar.="" data-blogger-escaped-azd.r.="" data-blogger-escaped-azitro="" data-blogger-escaped-azitromisin="" data-blogger-escaped-azopropazon="" data-blogger-escaped-b.antracis="" data-blogger-escaped-b.fragilis="" data-blogger-escaped-b="" data-blogger-escaped-ba..na="" data-blogger-escaped-ba.l.="" data-blogger-escaped-ba.l.d.r.="" data-blogger-escaped-ba.l.d.r="" data-blogger-escaped-ba.lan.r="" data-blogger-escaped-ba.lan.rlar.="" data-blogger-escaped-ba.lanarak="" data-blogger-escaped-ba.lang.c="" data-blogger-escaped-ba.lanmazlar.="" data-blogger-escaped-bak-terisid="" data-blogger-escaped-bakteri="" data-blogger-escaped-bakteriler="" data-blogger-escaped-bakterilerde="" data-blogger-escaped-bakterilere="" data-blogger-escaped-bakterilerin="" data-blogger-escaped-bakterinin="" data-blogger-escaped-bakteriostatik="" data-blogger-escaped-bakterisid="" data-blogger-escaped-bakterisidal="" data-blogger-escaped-bakteriyel="" data-blogger-escaped-bakteriyostatik="" data-blogger-escaped-bakteriyostatiktir.="" data-blogger-escaped-bakteryel="" data-blogger-escaped-barsak="" data-blogger-escaped-barsakta="" data-blogger-escaped-basil="" data-blogger-escaped-basiller="" data-blogger-escaped-basillere="" data-blogger-escaped-basitrasin="" data-blogger-escaped-baz.="" data-blogger-escaped-baz="" data-blogger-escaped-bazd.r.="" data-blogger-escaped-bebekler="" data-blogger-escaped-bebekte="" data-blogger-escaped-belirgin="" data-blogger-escaped-belirtiler:="" data-blogger-escaped-belirtiler="" data-blogger-escaped-belli="" data-blogger-escaped-benzatin="" data-blogger-escaped-benzbromaron="" data-blogger-escaped-benzedi.inden="" data-blogger-escaped-benzer.="" data-blogger-escaped-benzer="" data-blogger-escaped-benzeri="" data-blogger-escaped-benzeyen="" data-blogger-escaped-beraber="" data-blogger-escaped-besinler="" data-blogger-escaped-beyindeki="" data-blogger-escaped-bildirilmi.tir.="" data-blogger-escaped-bile.iktir.="" data-blogger-escaped-bilinmemektedir.="" data-blogger-escaped-bioyararlan.mlar.="" data-blogger-escaped-bir="" data-blogger-escaped-birarada="" data-blogger-escaped-birbirinden="" data-blogger-escaped-birbirlerine="" data-blogger-escaped-birbirlerinin="" data-blogger-escaped-biri="" data-blogger-escaped-biriken="" data-blogger-escaped-birim="" data-blogger-escaped-birimini="" data-blogger-escaped-birinci="" data-blogger-escaped-birisidir.="" data-blogger-escaped-birkac="" data-blogger-escaped-birli.i="" data-blogger-escaped-birlikte="" data-blogger-escaped-biyosentezinde="" data-blogger-escaped-biyoyararlan.m.="" data-blogger-escaped-bkz.antiamibik="" data-blogger-escaped-blok="" data-blogger-escaped-blokaj.="" data-blogger-escaped-bloker="" data-blogger-escaped-bo.maca="" data-blogger-escaped-bobrek="" data-blogger-escaped-bobreklerden="" data-blogger-escaped-bol="" data-blogger-escaped-bolunmesi="" data-blogger-escaped-bolunmu.="" data-blogger-escaped-bos="" data-blogger-escaped-boyar.="" data-blogger-escaped-boyarlar.="" data-blogger-escaped-boylece="" data-blogger-escaped-bozar.="" data-blogger-escaped-bozarak="" data-blogger-escaped-bozarlar.="" data-blogger-escaped-bozarlar="" data-blogger-escaped-bozuklu.u="" data-blogger-escaped-bozukluklar:="" data-blogger-escaped-bozulur.="" data-blogger-escaped-brusella="" data-blogger-escaped-bruselloz="" data-blogger-escaped-bu="" data-blogger-escaped-bulant.="" data-blogger-escaped-bulunan="" data-blogger-escaped-bulunmu.tur.="" data-blogger-escaped-bulunurlar.="" data-blogger-escaped-bumetanid="" data-blogger-escaped-buyuk="" data-blogger-escaped-c.="" data-blogger-escaped-c.difficile="" data-blogger-escaped-c.diphteriae="" data-blogger-escaped-c.jejuni="" data-blogger-escaped-c.kar.="" data-blogger-escaped-c.kmas.na="" data-blogger-escaped-c.p="" data-blogger-escaped-c.trahomatis="" data-blogger-escaped-ca="" data-blogger-escaped-cabuk="" data-blogger-escaped-carinii="" data-blogger-escaped-carpraz="" data-blogger-escaped-catarrhalis="" data-blogger-escaped-cepacia="" data-blogger-escaped-cevirir="" data-blogger-escaped-ciddi="" data-blogger-escaped-ciddidir.="" data-blogger-escaped-ciltte="" data-blogger-escaped-cip="" data-blogger-escaped-co.alan="" data-blogger-escaped-co.alanlar="" data-blogger-escaped-co.alma="" data-blogger-escaped-cocuk="" data-blogger-escaped-cocuklar.n="" data-blogger-escaped-cocuklar="" data-blogger-escaped-cocuklarda="" data-blogger-escaped-cok="" data-blogger-escaped-cokme="" data-blogger-escaped-coli="" data-blogger-escaped-cozunur="" data-blogger-escaped-cylospora="" data-blogger-escaped-d-alanine="" data-blogger-escaped-d-alaninin="" data-blogger-escaped-d...nda="" data-blogger-escaped-d..="" data-blogger-escaped-d..ar.="" data-blogger-escaped-d..er="" data-blogger-escaped-d..k.da="" data-blogger-escaped-d.medinensis="" data-blogger-escaped-d.r.="" data-blogger-escaped-da..l.m.="" data-blogger-escaped-da..l.m="" data-blogger-escaped-da="" data-blogger-escaped-daha="" data-blogger-escaped-dahil="" data-blogger-escaped-damlas.="" data-blogger-escaped-dan="" data-blogger-escaped-daralma="" data-blogger-escaped-dard.r.="" data-blogger-escaped-dayan.kl.="" data-blogger-escaped-de.arj.="" data-blogger-escaped-de.erlerini="" data-blogger-escaped-de.i.en="" data-blogger-escaped-de.i.kenlik="" data-blogger-escaped-de.i.meden="" data-blogger-escaped-de.ildir.="" data-blogger-escaped-de.ildir="" data-blogger-escaped-de.ildirler="" data-blogger-escaped-de="" data-blogger-escaped-delesyon="" data-blogger-escaped-delta-5="" data-blogger-escaped-demir="" data-blogger-escaped-deney="" data-blogger-escaped-depc="" data-blogger-escaped-depo="" data-blogger-escaped-depresyon="" data-blogger-escaped-depresyonu="" data-blogger-escaped-deri="" data-blogger-escaped-dermatit="" data-blogger-escaped-dermatitis="" data-blogger-escaped-desaturaz="" data-blogger-escaped-deterjan="" data-blogger-escaped-di.er="" data-blogger-escaped-di.eri="" data-blogger-escaped-di.erleri="" data-blogger-escaped-di.erlerine="" data-blogger-escaped-diabetik="" data-blogger-escaped-diazoksid="" data-blogger-escaped-diffuze="" data-blogger-escaped-digoksinin="" data-blogger-escaped-dihidrofolat="" data-blogger-escaped-dihidrofolik="" data-blogger-escaped-dihidropteroat="" data-blogger-escaped-dikkatli="" data-blogger-escaped-dipeptidil="" data-blogger-escaped-direnc:="" data-blogger-escaped-direnc="" data-blogger-escaped-direnci="" data-blogger-escaped-direncli="" data-blogger-escaped-direnclidir.="" data-blogger-escaped-direnclidir="" data-blogger-escaped-disfonksiyonu="" data-blogger-escaped-diskromatopsi="" data-blogger-escaped-disulfiram="" data-blogger-escaped-diyare="" data-blogger-escaped-diyarelerinde="" data-blogger-escaped-diyaresi="" data-blogger-escaped-diyaresinin="" data-blogger-escaped-dna="" data-blogger-escaped-dnajiraz="" data-blogger-escaped-do.uma="" data-blogger-escaped-doksisiklin="" data-blogger-escaped-dokulara="" data-blogger-escaped-dokuntu="" data-blogger-escaped-dokuntuler="" data-blogger-escaped-dolay.="" data-blogger-escaped-dolay.ndad.r.="" data-blogger-escaped-donemindeki="" data-blogger-escaped-donu.ur.="" data-blogger-escaped-donu.ur="" data-blogger-escaped-dormant="" data-blogger-escaped-doxy="" data-blogger-escaped-doz="" data-blogger-escaped-doza="" data-blogger-escaped-dozlar="" data-blogger-escaped-dozunda="" data-blogger-escaped-du.uk="" data-blogger-escaped-du.uktur.="" data-blogger-escaped-du.urur.="" data-blogger-escaped-ducreyi="" data-blogger-escaped-durumu="" data-blogger-escaped-durumunda="" data-blogger-escaped-duvar.na="" data-blogger-escaped-duvar.nda="" data-blogger-escaped-duyarl.="" data-blogger-escaped-duyarl.d.r="" data-blogger-escaped-duzelir.="" data-blogger-escaped-duzeltir.="" data-blogger-escaped-duzeylerini="" data-blogger-escaped-e-coli="" data-blogger-escaped-e.="" data-blogger-escaped-e.coli="" data-blogger-escaped-e.hystolytica="" data-blogger-escaped-e.ilim="" data-blogger-escaped-e.ilimli="" data-blogger-escaped-e="" data-blogger-escaped-edebilir.="" data-blogger-escaped-edebilir="" data-blogger-escaped-edemeyen="" data-blogger-escaped-edenlerde="" data-blogger-escaped-eder.="" data-blogger-escaped-eder="" data-blogger-escaped-ederek="" data-blogger-escaped-ederler.="" data-blogger-escaped-edilebilmesinde="" data-blogger-escaped-edilemez="" data-blogger-escaped-edilen="" data-blogger-escaped-edilenler="" data-blogger-escaped-edilerek="" data-blogger-escaped-edilip="" data-blogger-escaped-edilir.="" data-blogger-escaped-edilir="" data-blogger-escaped-edilirler.="" data-blogger-escaped-edilmemeli="" data-blogger-escaped-edilmesi="" data-blogger-escaped-edilmez.="" data-blogger-escaped-eflaciner="" data-blogger-escaped-ek="" data-blogger-escaped-eklem="" data-blogger-escaped-eklenebilir.="" data-blogger-escaped-eklenir="" data-blogger-escaped-eksfolyatif="" data-blogger-escaped-eksikli.i="" data-blogger-escaped-eksikli.inde="" data-blogger-escaped-eksikli.ine="" data-blogger-escaped-eksternal="" data-blogger-escaped-elde="" data-blogger-escaped-elimine="" data-blogger-escaped-emilimi="" data-blogger-escaped-emziren="" data-blogger-escaped-en="" data-blogger-escaped-endikasyonda="" data-blogger-escaped-endikedir.="" data-blogger-escaped-endokarditi="" data-blogger-escaped-enfeksiyon="" data-blogger-escaped-enfeksiyonda="" data-blogger-escaped-enfeksiyonlar.="" data-blogger-escaped-enfeksiyonlar.n.n="" data-blogger-escaped-enfeksiyonlar.nda="" data-blogger-escaped-enfeksiyonlar="" data-blogger-escaped-enfeksiyonlarda="" data-blogger-escaped-enfeksiyonu="" data-blogger-escaped-enfeksiyonunda="" data-blogger-escaped-engelledi.i="" data-blogger-escaped-engeller.="" data-blogger-escaped-enoksasin="" data-blogger-escaped-enterik="" data-blogger-escaped-enterit="" data-blogger-escaped-enterobakter="" data-blogger-escaped-enterocolitica="" data-blogger-escaped-enterohepatik="" data-blogger-escaped-enterokoklar="" data-blogger-escaped-enteropatojenik="" data-blogger-escaped-enzim="" data-blogger-escaped-enzime="" data-blogger-escaped-enzimi="" data-blogger-escaped-enzimine="" data-blogger-escaped-enzimini="" data-blogger-escaped-enzimleri="" data-blogger-escaped-enzimlerini="" data-blogger-escaped-epidermidis="" data-blogger-escaped-epididimit="" data-blogger-escaped-epigastrik="" data-blogger-escaped-epileptiklerde="" data-blogger-escaped-eradikasyon="" data-blogger-escaped-eri.kin="" data-blogger-escaped-eritro="" data-blogger-escaped-eritromisin="" data-blogger-escaped-eritromisine="" data-blogger-escaped-eritromisinin="" data-blogger-escaped-eritrositlerin="" data-blogger-escaped-eselazin="" data-blogger-escaped-esnas.nda="" data-blogger-escaped-et.onam.d="" data-blogger-escaped-etambutol="" data-blogger-escaped-etb="" data-blogger-escaped-etionamid="" data-blogger-escaped-etionamidtir="" data-blogger-escaped-etiyoloji="" data-blogger-escaped-etk.l.="" data-blogger-escaped-etk.s.="" data-blogger-escaped-etki="" data-blogger-escaped-etkile.me="" data-blogger-escaped-etkiler="" data-blogger-escaped-etkileri="" data-blogger-escaped-etkilerine="" data-blogger-escaped-etkilerler="" data-blogger-escaped-etkili="" data-blogger-escaped-etkilidir.="" data-blogger-escaped-etkilidir="" data-blogger-escaped-etkilidirler.="" data-blogger-escaped-etkilisidir.="" data-blogger-escaped-etkinli.i="" data-blogger-escaped-etkinli.ini="" data-blogger-escaped-etkinlik="" data-blogger-escaped-etkinlikleri="" data-blogger-escaped-etkinliklerini="" data-blogger-escaped-etkir="" data-blogger-escaped-etkisi="" data-blogger-escaped-etkisinin="" data-blogger-escaped-etkisizdir.="" data-blogger-escaped-etmek="" data-blogger-escaped-etmeyen="" data-blogger-escaped-etmi.="" data-blogger-escaped-evofloksasin="" data-blogger-escaped-fakat="" data-blogger-escaped-faktorudur="" data-blogger-escaped-farenjit="" data-blogger-escaped-farmakokinetik="" data-blogger-escaped-farmakokinetikleri="" data-blogger-escaped-farmokokinetik="" data-blogger-escaped-fazla="" data-blogger-escaped-fazlad.r.="" data-blogger-escaped-fe="" data-blogger-escaped-febril="" data-blogger-escaped-feces="" data-blogger-escaped-fenazopridin="" data-blogger-escaped-fenilbutazon="" data-blogger-escaped-fenitoin="" data-blogger-escaped-fenoprofen="" data-blogger-escaped-fibroz="" data-blogger-escaped-fibrozda="" data-blogger-escaped-fiikir="" data-blogger-escaped-filtrasyonla="" data-blogger-escaped-fleroksasin="" data-blogger-escaped-flexneri="" data-blogger-escaped-flora="" data-blogger-escaped-florok.nolonlar="" data-blogger-escaped-florokinolonlar="" data-blogger-escaped-fluorescensten="" data-blogger-escaped-fluorokinolonlar.n="" data-blogger-escaped-fluorokinolonlar="" data-blogger-escaped-fluorokinolonlardan="" data-blogger-escaped-foiinik="" data-blogger-escaped-folat="" data-blogger-escaped-folik="" data-blogger-escaped-folinik="" data-blogger-escaped-formlar.nda="" data-blogger-escaped-formul="" data-blogger-escaped-formunda="" data-blogger-escaped-fortiutum="" data-blogger-escaped-fosfat="" data-blogger-escaped-fosfotidiletolamine="" data-blogger-escaped-fotosensitivite="" data-blogger-escaped-fq="" data-blogger-escaped-fronkuloz="" data-blogger-escaped-furosemid="" data-blogger-escaped-fus.d.k="" data-blogger-escaped-g.="" data-blogger-escaped-g.dalar="" data-blogger-escaped-g.lamblia="" data-blogger-escaped-g.s="" data-blogger-escaped-g.vaginalis="" data-blogger-escaped-g6pd="" data-blogger-escaped-g="" data-blogger-escaped-gaba="" data-blogger-escaped-gangliyon="" data-blogger-escaped-gantrisinr="" data-blogger-escaped-gastrik="" data-blogger-escaped-gastroenter.t="" data-blogger-escaped-gastroenterit="" data-blogger-escaped-gatifloksasin="" data-blogger-escaped-gebe="" data-blogger-escaped-gebeler="" data-blogger-escaped-gebelerde="" data-blogger-escaped-gecen="" data-blogger-escaped-gecene="" data-blogger-escaped-gecer.="" data-blogger-escaped-geci.i="" data-blogger-escaped-geci.leri="" data-blogger-escaped-geci.li="" data-blogger-escaped-geciktirmek="" data-blogger-escaped-gecirgen="" data-blogger-escaped-gecmez.="" data-blogger-escaped-gelen="" data-blogger-escaped-geli.en="" data-blogger-escaped-geli.imi="" data-blogger-escaped-geli.imini="" data-blogger-escaped-geli.ir.="" data-blogger-escaped-geli.ir="" data-blogger-escaped-gelmi.tir.="" data-blogger-escaped-genellikle="" data-blogger-escaped-geni.="" data-blogger-escaped-geni="" data-blogger-escaped-geninde="" data-blogger-escaped-genindeki="" data-blogger-escaped-genta="" data-blogger-escaped-gerek="" data-blogger-escaped-gerekebilir="" data-blogger-escaped-gerekli="" data-blogger-escaped-gerekse="" data-blogger-escaped-getiren="" data-blogger-escaped-gev.eyemedi.i="" data-blogger-escaped-gibi="" data-blogger-escaped-giraz="" data-blogger-escaped-girebilip="" data-blogger-escaped-giren="" data-blogger-escaped-girer.="" data-blogger-escaped-girer="" data-blogger-escaped-gis="" data-blogger-escaped-glomeruler="" data-blogger-escaped-glukoronidasyon="" data-blogger-escaped-gonokok="" data-blogger-escaped-gonore="" data-blogger-escaped-gor="" data-blogger-escaped-gore="" data-blogger-escaped-gorev="" data-blogger-escaped-gorevi="" data-blogger-escaped-gorme="" data-blogger-escaped-goru.e="" data-blogger-escaped-goruldukleri="" data-blogger-escaped-gorulebilir.="" data-blogger-escaped-gorulebilir:="" data-blogger-escaped-gorulen="" data-blogger-escaped-gorulenler:="" data-blogger-escaped-gorulur.="" data-blogger-escaped-gorulur="" data-blogger-escaped-gosterebilirler.="" data-blogger-escaped-gosteren="" data-blogger-escaped-gosterilmi.tir.="" data-blogger-escaped-gosterir.="" data-blogger-escaped-gosterirler.="" data-blogger-escaped-gostermezler.="" data-blogger-escaped-goz="" data-blogger-escaped-gozdeki="" data-blogger-escaped-gozya..n.="" data-blogger-escaped-gr="" data-blogger-escaped-gram="" data-blogger-escaped-grand="" data-blogger-escaped-granuloma="" data-blogger-escaped-granulositopeni="" data-blogger-escaped-grip="" data-blogger-escaped-grup="" data-blogger-escaped-guatra="" data-blogger-escaped-guclu="" data-blogger-escaped-guclusudur.="" data-blogger-escaped-guillain-barre="" data-blogger-escaped-gumu.="" data-blogger-escaped-gun="" data-blogger-escaped-gunde="" data-blogger-escaped-gunluk="" data-blogger-escaped-gunumuzde="" data-blogger-escaped-gut="" data-blogger-escaped-h.="" data-blogger-escaped-h.ducreyi="" data-blogger-escaped-h.influenza="" data-blogger-escaped-h.zl.="" data-blogger-escaped-h.zland.r.r="" data-blogger-escaped-h202="" data-blogger-escaped-hacimleri="" data-blogger-escaped-haf.za="" data-blogger-escaped-hafif="" data-blogger-escaped-hafta="" data-blogger-escaped-haftada="" data-blogger-escaped-halde="" data-blogger-escaped-hale="" data-blogger-escaped-halen="" data-blogger-escaped-haline="" data-blogger-escaped-halkas.="" data-blogger-escaped-haric="" data-blogger-escaped-hastal...="" data-blogger-escaped-hastal...n.n="" data-blogger-escaped-hastal.k="" data-blogger-escaped-hastal.klar.="" data-blogger-escaped-hastalar.nda="" data-blogger-escaped-hastalar="" data-blogger-escaped-hastalarda="" data-blogger-escaped-hastalik="" data-blogger-escaped-hastane="" data-blogger-escaped-hatta="" data-blogger-escaped-hayvanlar.nda="" data-blogger-escaped-hem="" data-blogger-escaped-hematolojik="" data-blogger-escaped-hematuri="" data-blogger-escaped-hemolitik="" data-blogger-escaped-hemoliz="" data-blogger-escaped-hemoraji="" data-blogger-escaped-henuz="" data-blogger-escaped-hepatik="" data-blogger-escaped-hepatit="" data-blogger-escaped-hepatitidir.="" data-blogger-escaped-hepatosplenomegali="" data-blogger-escaped-hepatotoksik="" data-blogger-escaped-hepatotoksiktir.="" data-blogger-escaped-her="" data-blogger-escaped-herpetiformis="" data-blogger-escaped-hidrazin="" data-blogger-escaped-hiperkloremik="" data-blogger-escaped-hipersensitivite="" data-blogger-escaped-hiperurisemi="" data-blogger-escaped-hipoglisemi="" data-blogger-escaped-hipotansiyon="" data-blogger-escaped-hipotiroidi="" data-blogger-escaped-histamin="" data-blogger-escaped-histaminaz.="" data-blogger-escaped-hiv="" data-blogger-escaped-hucre="" data-blogger-escaped-hucresinde="" data-blogger-escaped-hus="" data-blogger-escaped-i="" data-blogger-escaped-icerdi.i="" data-blogger-escaped-iceren="" data-blogger-escaped-iceri.inin="" data-blogger-escaped-ici="" data-blogger-escaped-icilmeli="" data-blogger-escaped-icin="" data-blogger-escaped-icinde="" data-blogger-escaped-icindeki="" data-blogger-escaped-icine="" data-blogger-escaped-idame="" data-blogger-escaped-idrar="" data-blogger-escaped-idrarda="" data-blogger-escaped-idrarla="" data-blogger-escaped-ifadinr="" data-blogger-escaped-ii="" data-blogger-escaped-iki="" data-blogger-escaped-ikinci="" data-blogger-escaped-ikkat="" data-blogger-escaped-iklocapr="" data-blogger-escaped-ilac.="" data-blogger-escaped-ilac.d.r.="" data-blogger-escaped-ilac.d.r="" data-blogger-escaped-ilac="" data-blogger-escaped-ilaclar.n="" data-blogger-escaped-ilaclar.na="" data-blogger-escaped-ilaclar="" data-blogger-escaped-ilaclardan="" data-blogger-escaped-ilaclarla="" data-blogger-escaped-ilact.r.="" data-blogger-escaped-ilave="" data-blogger-escaped-ile="" data-blogger-escaped-ileri="" data-blogger-escaped-ili.i="" data-blogger-escaped-ilk="" data-blogger-escaped-ilverdinr="" data-blogger-escaped-immunosupresif="" data-blogger-escaped-impetigoda="" data-blogger-escaped-in="" data-blogger-escaped-indukler.="" data-blogger-escaped-induktor="" data-blogger-escaped-infeksiyonlar.n.n="" data-blogger-escaped-inflamatuar="" data-blogger-escaped-influenza="" data-blogger-escaped-inguinale="" data-blogger-escaped-inh="" data-blogger-escaped-inha="" data-blogger-escaped-inhibe="" data-blogger-escaped-inhibisyonu="" data-blogger-escaped-inhibitorleri="" data-blogger-escaped-inhibitorudur.="" data-blogger-escaped-inhibitorudur="" data-blogger-escaped-insan="" data-blogger-escaped-insidans.="" data-blogger-escaped-insidensi="" data-blogger-escaped-intaselluler="" data-blogger-escaped-intermittan="" data-blogger-escaped-interstisyel="" data-blogger-escaped-intranazal="" data-blogger-escaped-intraselluler="" data-blogger-escaped-intraseluler="" data-blogger-escaped-ipror="" data-blogger-escaped-irazinidr="" data-blogger-escaped-irritasyon="" data-blogger-escaped-irritasyonu="" data-blogger-escaped-ise="" data-blogger-escaped-ishal="" data-blogger-escaped-isospora="" data-blogger-escaped-itrah.n.="" data-blogger-escaped-itrah="" data-blogger-escaped-iv="" data-blogger-escaped-iyi="" data-blogger-escaped-iyidir.="" data-blogger-escaped-iyidir="" data-blogger-escaped-izonikotinik="" data-blogger-escaped-jejuni="" data-blogger-escaped-jiraz.n="" data-blogger-escaped-k.pneumonia="" data-blogger-escaped-k.rm.z.="" data-blogger-escaped-k.sa="" data-blogger-escaped-k.sm.="" data-blogger-escaped-kacinr="" data-blogger-escaped-kad.nlarda="" data-blogger-escaped-kadar="" data-blogger-escaped-kafeinin="" data-blogger-escaped-kal.c.="" data-blogger-escaped-kan="" data-blogger-escaped-kanamisin="" data-blogger-escaped-kandakinden="" data-blogger-escaped-kapal.="" data-blogger-escaped-kapreom.s.n="" data-blogger-escaped-kapreomisin="" data-blogger-escaped-kar..="" data-blogger-escaped-karaci.er="" data-blogger-escaped-karaci.erde="" data-blogger-escaped-karakterli="" data-blogger-escaped-karbamazepin="" data-blogger-escaped-karbonik="" data-blogger-escaped-kardiyovaskuler="" data-blogger-escaped-karna="" data-blogger-escaped-kat.l.r.="" data-blogger-escaped-kat.lmas.n.="" data-blogger-escaped-katalaz="" data-blogger-escaped-katg="" data-blogger-escaped-kavite="" data-blogger-escaped-kaviteler="" data-blogger-escaped-kaviter="" data-blogger-escaped-kayb.="" data-blogger-escaped-kaybolur.="" data-blogger-escaped-kazan.lm..="" data-blogger-escaped-kazeoz="" data-blogger-escaped-kby="" data-blogger-escaped-kemik="" data-blogger-escaped-keratite="" data-blogger-escaped-kernikterus="" data-blogger-escaped-kesilince="" data-blogger-escaped-kesin="" data-blogger-escaped-kesinlikle="" data-blogger-escaped-ketokonazol="" data-blogger-escaped-kez="" data-blogger-escaped-kg="" data-blogger-escaped-kinidin="" data-blogger-escaped-kinolon="" data-blogger-escaped-kinolonlar="" data-blogger-escaped-kinolonlara="" data-blogger-escaped-kinolonlard.r="" data-blogger-escaped-kistik="" data-blogger-escaped-klamidya="" data-blogger-escaped-klamidyal="" data-blogger-escaped-klavulanik="" data-blogger-escaped-klebsiella="" data-blogger-escaped-klinafloksasin="" data-blogger-escaped-kloramfenikolekte="" data-blogger-escaped-kodlayan="" data-blogger-escaped-koenzim="" data-blogger-escaped-kok="" data-blogger-escaped-koklara="" data-blogger-escaped-kolayca="" data-blogger-escaped-kolayl.kla="" data-blogger-escaped-kolera="" data-blogger-escaped-kolestiramin="" data-blogger-escaped-koliform="" data-blogger-escaped-kolit="" data-blogger-escaped-kolonizasyonu="" data-blogger-escaped-kolorokine="" data-blogger-escaped-kombinasyonlar.na="" data-blogger-escaped-kombinasyonlara="" data-blogger-escaped-kombinasyonlarda="" data-blogger-escaped-kombinasyonu="" data-blogger-escaped-kombinasyonudur.="" data-blogger-escaped-kombine="" data-blogger-escaped-kompetitif="" data-blogger-escaped-komplikasyonlara="" data-blogger-escaped-komplikasyonlu="" data-blogger-escaped-komplikasyonsuz="" data-blogger-escaped-konakc.="" data-blogger-escaped-kondrotoksik="" data-blogger-escaped-konjonktivit="" data-blogger-escaped-konjunktivit="" data-blogger-escaped-konsantrasyonda="" data-blogger-escaped-konsantrasyonlar.n.="" data-blogger-escaped-konsantrasyonu="" data-blogger-escaped-konsantre="" data-blogger-escaped-kontakt="" data-blogger-escaped-kontraseptiflerin="" data-blogger-escaped-kontrendike="" data-blogger-escaped-kontrendikedir.="" data-blogger-escaped-kontrendikedir="" data-blogger-escaped-kontrolu="" data-blogger-escaped-konuda="" data-blogger-escaped-konusu="" data-blogger-escaped-konvulsiyonlar="" data-blogger-escaped-konvulziyonlara="" data-blogger-escaped-koryucu="" data-blogger-escaped-kotr.moksazol="" data-blogger-escaped-kotrimoksazol="" data-blogger-escaped-kotrimoksazola="" data-blogger-escaped-kotrimoksazoldur.="" data-blogger-escaped-kotrimoksazole="" data-blogger-escaped-krem="" data-blogger-escaped-kristaluri="" data-blogger-escaped-krizi="" data-blogger-escaped-kromozomal="" data-blogger-escaped-kromozomlar.n.n="" data-blogger-escaped-kronik="" data-blogger-escaped-kucuk="" data-blogger-escaped-kullan.l...="" data-blogger-escaped-kullan.l..="" data-blogger-escaped-kullan.l.r.="" data-blogger-escaped-kullan.l.r="" data-blogger-escaped-kullan.labil="" data-blogger-escaped-kullan.labilir.="" data-blogger-escaped-kullan.labilir="" data-blogger-escaped-kullan.labilirler="" data-blogger-escaped-kullan.lan:="" data-blogger-escaped-kullan.lan="" data-blogger-escaped-kullan.lanlar.="" data-blogger-escaped-kullan.lanlar:="" data-blogger-escaped-kullan.ld...nda="" data-blogger-escaped-kullan.ld.klar.nda="" data-blogger-escaped-kullan.lm..t.r.="" data-blogger-escaped-kullan.lmal.d.r.="" data-blogger-escaped-kullan.lmamal.d.r.="" data-blogger-escaped-kullan.lmamal.d.r="" data-blogger-escaped-kullan.lmas.="" data-blogger-escaped-kullan.lmaz.="" data-blogger-escaped-kullan.m.="" data-blogger-escaped-kullan.m="" data-blogger-escaped-kullananlar="" data-blogger-escaped-kullananlara="" data-blogger-escaped-kullananlarda="" data-blogger-escaped-kullanma="" data-blogger-escaped-kultur="" data-blogger-escaped-kurulu.u="" data-blogger-escaped-kusma="" data-blogger-escaped-l.monocytogenes="" data-blogger-escaped-lasmodium="" data-blogger-escaped-legionella="" data-blogger-escaped-lensleri="" data-blogger-escaped-lepra="" data-blogger-escaped-leprad.r.="" data-blogger-escaped-letal="" data-blogger-escaped-levofloksasin="" data-blogger-escaped-lezyona="" data-blogger-escaped-lezyonlar.n.n="" data-blogger-escaped-lezyonlara="" data-blogger-escaped-lezyonlardaki="" data-blogger-escaped-lgv="" data-blogger-escaped-lilerdeki="" data-blogger-escaped-lipofilik="" data-blogger-escaped-lipofiliktirler.="" data-blogger-escaped-listeria="" data-blogger-escaped-lokal="" data-blogger-escaped-lokosit="" data-blogger-escaped-lomefloksasin="" data-blogger-escaped-loperamid="" data-blogger-escaped-lyme="" data-blogger-escaped-m.="" data-blogger-escaped-m.avium="" data-blogger-escaped-m.catarrhalis="" data-blogger-escaped-m.leprae="" data-blogger-escaped-mac="" data-blogger-escaped-maddelerdir.="" data-blogger-escaped-maddeyi="" data-blogger-escaped-mafenid="" data-blogger-escaped-magnezyum="" data-blogger-escaped-major="" data-blogger-escaped-makrofaj="" data-blogger-escaped-makrofajlar="" data-blogger-escaped-makrofajlara="" data-blogger-escaped-makrolid="" data-blogger-escaped-mal="" data-blogger-escaped-malnutrisyon="" data-blogger-escaped-maltophilia="" data-blogger-escaped-mao="" data-blogger-escaped-marfanil="" data-blogger-escaped-materyale="" data-blogger-escaped-media="" data-blogger-escaped-medyana="" data-blogger-escaped-megoloblastik="" data-blogger-escaped-mekanizmad.r.="" data-blogger-escaped-mekanizmas.:="" data-blogger-escaped-mekanizmas.="" data-blogger-escaped-mekanizmas.d.r.="" data-blogger-escaped-meliodozis="" data-blogger-escaped-membran.n.="" data-blogger-escaped-membran.n="" data-blogger-escaped-membran="" data-blogger-escaped-membranda="" data-blogger-escaped-membranina="" data-blogger-escaped-membranlar.="" data-blogger-escaped-membranlardan="" data-blogger-escaped-menejit="" data-blogger-escaped-menengokokal="" data-blogger-escaped-menenjit="" data-blogger-escaped-menenjiti="" data-blogger-escaped-meningokok="" data-blogger-escaped-metabolik="" data-blogger-escaped-metaboliti="" data-blogger-escaped-metabolitlerine="" data-blogger-escaped-metabolize="" data-blogger-escaped-metabolizmalar.n.="" data-blogger-escaped-metabolizmas.n.="" data-blogger-escaped-metadonun="" data-blogger-escaped-methemoglobinemi="" data-blogger-escaped-metro="" data-blogger-escaped-metron.dazol="" data-blogger-escaped-mevcut.="" data-blogger-escaped-mevcut="" data-blogger-escaped-meyillerini="" data-blogger-escaped-mezenterik="" data-blogger-escaped-mg="" data-blogger-escaped-mikobakteri="" data-blogger-escaped-mikobakterilere="" data-blogger-escaped-mikobakterilerin="" data-blogger-escaped-mikobakteryel="" data-blogger-escaped-mikokolik="" data-blogger-escaped-mikolik="" data-blogger-escaped-mikoplazmaya="" data-blogger-escaped-mikroorganizma="" data-blogger-escaped-mikroorganizmalara="" data-blogger-escaped-mikrozomal="" data-blogger-escaped-miktarda="" data-blogger-escaped-milier="" data-blogger-escaped-mirabilis="" data-blogger-escaped-miyokardit="" data-blogger-escaped-modifiye="" data-blogger-escaped-moksifloksasin="" data-blogger-escaped-moksifloksasindir.="" data-blogger-escaped-molekullu="" data-blogger-escaped-monositler="" data-blogger-escaped-morfazinamid="" data-blogger-escaped-mrna="" data-blogger-escaped-mrsa="" data-blogger-escaped-mssa="" data-blogger-escaped-multidrog="" data-blogger-escaped-mup.ros.n="" data-blogger-escaped-mutasyon="" data-blogger-escaped-mutasyona="" data-blogger-escaped-mutasyonu="" data-blogger-escaped-mutasyonuna="" data-blogger-escaped-n-asetilasyon="" data-blogger-escaped-n.n="" data-blogger-escaped-n="" data-blogger-escaped-nadir="" data-blogger-escaped-nadirdir.="" data-blogger-escaped-nadiren="" data-blogger-escaped-nalidiksik="" data-blogger-escaped-nazal="" data-blogger-escaped-neden="" data-blogger-escaped-nedeniyle="" data-blogger-escaped-nedenle="" data-blogger-escaped-nefrit="" data-blogger-escaped-nefrolojik="" data-blogger-escaped-nefrotoksik="" data-blogger-escaped-negatif="" data-blogger-escaped-nekroz="" data-blogger-escaped-neoformans="" data-blogger-escaped-neomisin="" data-blogger-escaped-nikotinamid="" data-blogger-escaped-nikotinik="" data-blogger-escaped-nin="" data-blogger-escaped-no-kardia="" data-blogger-escaped-nobet="" data-blogger-escaped-nokardiyoz="" data-blogger-escaped-nokardiyozis="" data-blogger-escaped-noksetinr="" data-blogger-escaped-non="" data-blogger-escaped-norfloksasin="" data-blogger-escaped-norit="" data-blogger-escaped-norittir.="" data-blogger-escaped-norolojik="" data-blogger-escaped-noromuskuler="" data-blogger-escaped-noropati="" data-blogger-escaped-noropatidir.="" data-blogger-escaped-noropatiye="" data-blogger-escaped-norosifiliz="" data-blogger-escaped-not="" data-blogger-escaped-notral="" data-blogger-escaped-notropenik="" data-blogger-escaped-novobiosin="" data-blogger-escaped-nufuz="" data-blogger-escaped-nukslerinin="" data-blogger-escaped-nuksun="" data-blogger-escaped-obstruksiyon="" data-blogger-escaped-ofl="" data-blogger-escaped-ofloksasin="" data-blogger-escaped-ofloksasindir.="" data-blogger-escaped-oftalmik="" data-blogger-escaped-oksasin="" data-blogger-escaped-oksidoreduktaz="" data-blogger-escaped-oksisiklin="" data-blogger-escaped-olabilir.="" data-blogger-escaped-olabilir="" data-blogger-escaped-olan="" data-blogger-escaped-oland.r.="" data-blogger-escaped-olanlar:="" data-blogger-escaped-olanlar="" data-blogger-escaped-olanlarda="" data-blogger-escaped-olarak="" data-blogger-escaped-oldu.u="" data-blogger-escaped-oldukca="" data-blogger-escaped-olduklar.="" data-blogger-escaped-olduklar.ndan="" data-blogger-escaped-oldurucu="" data-blogger-escaped-olgular.nda="" data-blogger-escaped-olistin="" data-blogger-escaped-olma="" data-blogger-escaped-olmad...="" data-blogger-escaped-olmadan="" data-blogger-escaped-olmalar.="" data-blogger-escaped-olmamas.na="" data-blogger-escaped-olmaz.="" data-blogger-escaped-olmu.="" data-blogger-escaped-olu.abilir.="" data-blogger-escaped-olu.abilmektedir.="" data-blogger-escaped-olu.an="" data-blogger-escaped-olu.turabilir.="" data-blogger-escaped-olu.turarak="" data-blogger-escaped-olu.turur.="" data-blogger-escaped-olu.umu="" data-blogger-escaped-olu.ur.="" data-blogger-escaped-olup="" data-blogger-escaped-olur.="" data-blogger-escaped-olurken="" data-blogger-escaped-olurlar.="" data-blogger-escaped-olursa="" data-blogger-escaped-onemli="" data-blogger-escaped-onerilir.="" data-blogger-escaped-onlar.n="" data-blogger-escaped-onlemek="" data-blogger-escaped-onlenmesinde="" data-blogger-escaped-onler.="" data-blogger-escaped-onler="" data-blogger-escaped-optik="" data-blogger-escaped-or.it="" data-blogger-escaped-orada="" data-blogger-escaped-oral="" data-blogger-escaped-oranda="" data-blogger-escaped-orn:="" data-blogger-escaped-orne.in="" data-blogger-escaped-oroxinr="" data-blogger-escaped-orta="" data-blogger-escaped-ortamlarda="" data-blogger-escaped-ortaya="" data-blogger-escaped-ortostatik="" data-blogger-escaped-osteoartrit="" data-blogger-escaped-osteomiyelit="" data-blogger-escaped-otit="" data-blogger-escaped-otitis="" data-blogger-escaped-otonom="" data-blogger-escaped-ototoksik="" data-blogger-escaped-oynamaktad.r="" data-blogger-escaped-ozel="" data-blogger-escaped-ozelli.i="" data-blogger-escaped-ozellikle="" data-blogger-escaped-ozellikleridir.="" data-blogger-escaped-p-450="" data-blogger-escaped-p.="" data-blogger-escaped-p.falciparum="" data-blogger-escaped-p.raz.nam.d="" data-blogger-escaped-p450="" data-blogger-escaped-paba="" data-blogger-escaped-pallidum="" data-blogger-escaped-pan="" data-blogger-escaped-para-am.nosal.s.l.k="" data-blogger-escaped-paraaminosalisilamid="" data-blogger-escaped-parahemolyticus="" data-blogger-escaped-parasempatolitik="" data-blogger-escaped-parcalan.r.="" data-blogger-escaped-parenteral="" data-blogger-escaped-paresteziler="" data-blogger-escaped-parfloksasin="" data-blogger-escaped-pas="" data-blogger-escaped-pefloksasin="" data-blogger-escaped-pek="" data-blogger-escaped-penisilin="" data-blogger-escaped-penisilinler="" data-blogger-escaped-penisilinlere="" data-blogger-escaped-peptidoglikan="" data-blogger-escaped-peptik="" data-blogger-escaped-peptit="" data-blogger-escaped-periferik="" data-blogger-escaped-permeabilitenin="" data-blogger-escaped-permeabilitesini="" data-blogger-escaped-peroksidaz="" data-blogger-escaped-petit="" data-blogger-escaped-ph="" data-blogger-escaped-pirazinamid="" data-blogger-escaped-piridoksal="" data-blogger-escaped-piridoksin="" data-blogger-escaped-piridoksine="" data-blogger-escaped-piroksikam="" data-blogger-escaped-piruvatferrodoksin="" data-blogger-escaped-piyelonefrit="" data-blogger-escaped-plazma="" data-blogger-escaped-plazmada="" data-blogger-escaped-plazmadakinden="" data-blogger-escaped-plazmid="" data-blogger-escaped-pneumocystis="" data-blogger-escaped-pneumoniae="" data-blogger-escaped-pnomokok="" data-blogger-escaped-pnomokoklar="" data-blogger-escaped-pnomoni="" data-blogger-escaped-pnomonisi="" data-blogger-escaped-pnomonisinde="" data-blogger-escaped-pol.m.ks.n="" data-blogger-escaped-pol.m.ks.nler="" data-blogger-escaped-polimeraz.n="" data-blogger-escaped-polimeraz="" data-blogger-escaped-polimiksin="" data-blogger-escaped-pomat="" data-blogger-escaped-porfiri="" data-blogger-escaped-porininin="" data-blogger-escaped-portakal="" data-blogger-escaped-portorlerin="" data-blogger-escaped-portorlu.unun="" data-blogger-escaped-postantibiyotik="" data-blogger-escaped-potansiyalize="" data-blogger-escaped-potansiyel="" data-blogger-escaped-potansiyeli="" data-blogger-escaped-potent="" data-blogger-escaped-pox="" data-blogger-escaped-pozitif="" data-blogger-escaped-primer="" data-blogger-escaped-primetaminle="" data-blogger-escaped-probenesid="" data-blogger-escaped-profilaksi="" data-blogger-escaped-profilakside="" data-blogger-escaped-profilaksisi="" data-blogger-escaped-profilaksisinde="" data-blogger-escaped-profilaktik="" data-blogger-escaped-prokonvulsif="" data-blogger-escaped-prokonvulzif="" data-blogger-escaped-prostat.t="" data-blogger-escaped-prostatit="" data-blogger-escaped-prostatsperma="" data-blogger-escaped-prote.n="" data-blogger-escaped-protein="" data-blogger-escaped-proteine="" data-blogger-escaped-proteinlere="" data-blogger-escaped-proteinlerine="" data-blogger-escaped-proteinursi="" data-blogger-escaped-proteus="" data-blogger-escaped-protozoalara="" data-blogger-escaped-prz="" data-blogger-escaped-pseudomonas="" data-blogger-escaped-pseudomonasa="" data-blogger-escaped-psikotik="" data-blogger-escaped-psikotiklerde="" data-blogger-escaped-psikoz="" data-blogger-escaped-psikozlar="" data-blogger-escaped-psodomallei="" data-blogger-escaped-psodomonas="" data-blogger-escaped-pulmoner="" data-blogger-escaped-pza="" data-blogger-escaped-qt="" data-blogger-escaped-r.fam.s.n="" data-blogger-escaped-r.fam.s.nler="" data-blogger-escaped-r.famp.n="" data-blogger-escaped-ra.men="" data-blogger-escaped-rasemaz="" data-blogger-escaped-ravitr="" data-blogger-escaped-reaksiyona="" data-blogger-escaped-reaksiyonlar.="" data-blogger-escaped-reaksiyonlar.na="" data-blogger-escaped-reaksiyonlar="" data-blogger-escaped-reaksiyonu="" data-blogger-escaped-reduktaz="" data-blogger-escaped-rekuran="" data-blogger-escaped-rekurran="" data-blogger-escaped-rekurrent="" data-blogger-escaped-relaps.="" data-blogger-escaped-relapslar="" data-blogger-escaped-rengine="" data-blogger-escaped-renk="" data-blogger-escaped-replasman.="" data-blogger-escaped-replikasyonunu="" data-blogger-escaped-replike="" data-blogger-escaped-reseptorlerini="" data-blogger-escaped-retansiyonu="" data-blogger-escaped-retrobulber="" data-blogger-escaped-reziduel="" data-blogger-escaped-rezistan="" data-blogger-escaped-rezistans="" data-blogger-escaped-rfp="" data-blogger-escaped-rifamisin="" data-blogger-escaped-rifampin="" data-blogger-escaped-rifampine="" data-blogger-escaped-rifampinin="" data-blogger-escaped-rifampisinler="" data-blogger-escaped-riketsiae="" data-blogger-escaped-risk="" data-blogger-escaped-riski="" data-blogger-escaped-riskini="" data-blogger-escaped-riskli="" data-blogger-escaped-rna="" data-blogger-escaped-rol="" data-blogger-escaped-romatizmal="" data-blogger-escaped-romatoid="" data-blogger-escaped-rpo="" data-blogger-escaped-rufloksasin="" data-blogger-escaped-rup="" data-blogger-escaped-rupturu="" data-blogger-escaped-s.="" data-blogger-escaped-s.aureus="" data-blogger-escaped-s.epidermidis="" data-blogger-escaped-s.flexneri="" data-blogger-escaped-s.k="" data-blogger-escaped-s.kl...="" data-blogger-escaped-s.kloser.n="" data-blogger-escaped-s.n.fland.rmalar.="" data-blogger-escaped-s.n.n="" data-blogger-escaped-s.profloksas.n="" data-blogger-escaped-s.ra="" data-blogger-escaped-s.ras.nda="" data-blogger-escaped-s.tmas.="" data-blogger-escaped-s.toplazma="" data-blogger-escaped-s.v.lar.na="" data-blogger-escaped-s.v.lara="" data-blogger-escaped-s.v.s.="" data-blogger-escaped-s.v.ya="" data-blogger-escaped-sa.layan="" data-blogger-escaped-saat="" data-blogger-escaped-sadece="" data-blogger-escaped-safra="" data-blogger-escaped-safradaki="" data-blogger-escaped-sak.ncal.="" data-blogger-escaped-salg.nlar.="" data-blogger-escaped-salisilat="" data-blogger-escaped-salm.m.n.="" data-blogger-escaped-salmonella="" data-blogger-escaped-salya="" data-blogger-escaped-sanal="" data-blogger-escaped-sar.l.k.="" data-blogger-escaped-sarmal.="" data-blogger-escaped-sebep="" data-blogger-escaped-secenek="" data-blogger-escaped-secenekler="" data-blogger-escaped-secenektir="" data-blogger-escaped-sefalosporinler="" data-blogger-escaped-sefiksim="" data-blogger-escaped-sefotaksim="" data-blogger-escaped-seftazidim="" data-blogger-escaped-seftriakson="" data-blogger-escaped-sefurok="" data-blogger-escaped-sekiz="" data-blogger-escaped-sekonder="" data-blogger-escaped-sekresyon="" data-blogger-escaped-seksuel="" data-blogger-escaped-selektiflik="" data-blogger-escaped-selektivitesi="" data-blogger-escaped-semptomlar.n.="" data-blogger-escaped-semptomlara="" data-blogger-escaped-sendromu="" data-blogger-escaped-sensitivitenin="" data-blogger-escaped-sensitivitesinde="" data-blogger-escaped-sentaz="" data-blogger-escaped-sentetaz="" data-blogger-escaped-sentez="" data-blogger-escaped-sentezi="" data-blogger-escaped-sentezindeki="" data-blogger-escaped-sentezini="" data-blogger-escaped-serebrospinal="" data-blogger-escaped-serratia="" data-blogger-escaped-serum="" data-blogger-escaped-servisit="" data-blogger-escaped-seyrek="" data-blogger-escaped-shigella="" data-blogger-escaped-si="" data-blogger-escaped-sifiliz="" data-blogger-escaped-sifilizde="" data-blogger-escaped-sikloserin="" data-blogger-escaped-siklusa="" data-blogger-escaped-sim="" data-blogger-escaped-sinirde="" data-blogger-escaped-sinoksasin="" data-blogger-escaped-sinuzit="" data-blogger-escaped-sipro="" data-blogger-escaped-siprofloksasin="" data-blogger-escaped-siprofloksasindir.="" data-blogger-escaped-siprofloksasinin="" data-blogger-escaped-siprofoksasindir.="" data-blogger-escaped-sistem="" data-blogger-escaped-sistemi="" data-blogger-escaped-sitokrom="" data-blogger-escaped-sitoplazmik="" data-blogger-escaped-sitotoksik="" data-blogger-escaped-sle="" data-blogger-escaped-smz="" data-blogger-escaped-sodomonas="" data-blogger-escaped-sodyum="" data-blogger-escaped-solunum="" data-blogger-escaped-sonnei="" data-blogger-escaped-sonra="" data-blogger-escaped-sonras.="" data-blogger-escaped-sonucu="" data-blogger-escaped-sovitr="" data-blogger-escaped-soz="" data-blogger-escaped-span="" data-blogger-escaped-sparfloksasin="" data-blogger-escaped-sparfloksasinin="" data-blogger-escaped-sparfloksisin="" data-blogger-escaped-spektinomisin="" data-blogger-escaped-spektrumlu="" data-blogger-escaped-spektrumludur="" data-blogger-escaped-spektrumu="" data-blogger-escaped-sss="" data-blogger-escaped-stafiiokok="" data-blogger-escaped-stafilokok="" data-blogger-escaped-std="" data-blogger-escaped-stenotrophomonas="" data-blogger-escaped-sterilize="" data-blogger-escaped-steroid="" data-blogger-escaped-stevens-johnson="" data-blogger-escaped-stimule="" data-blogger-escaped-stoplazma="" data-blogger-escaped-str="" data-blogger-escaped-streptokok="" data-blogger-escaped-streptokokkal="" data-blogger-escaped-streptokoklara="" data-blogger-escaped-streptom.s.n="" data-blogger-escaped-streptomisin="" data-blogger-escaped-streptomisine="" data-blogger-escaped-su.lar.na="" data-blogger-escaped-su="" data-blogger-escaped-suda="" data-blogger-escaped-suifonamid="" data-blogger-escaped-sukralfat="" data-blogger-escaped-sulfadiazin="" data-blogger-escaped-sulfadoksin:="" data-blogger-escaped-sulfadoksin="" data-blogger-escaped-sulfametizol="" data-blogger-escaped-sulfametoksazol="" data-blogger-escaped-sulfanamidler:="" data-blogger-escaped-sulfanamidler="" data-blogger-escaped-sulfanomidlere="" data-blogger-escaped-sulfapiridin.="" data-blogger-escaped-sulfapiridin="" data-blogger-escaped-sulfasalazin:="" data-blogger-escaped-sulfasetamid:="" data-blogger-escaped-sulfasitin="" data-blogger-escaped-sulfinpirazon="" data-blogger-escaped-sulfisoksazol="" data-blogger-escaped-sulfisoksazolde="" data-blogger-escaped-sulfisoksazolun="" data-blogger-escaped-sulfit="" data-blogger-escaped-sulfodiazin="" data-blogger-escaped-sulfonam.dler="" data-blogger-escaped-sulfonamid="" data-blogger-escaped-sulfonamide="" data-blogger-escaped-sulfonamidler="" data-blogger-escaped-sulfonamidlere="" data-blogger-escaped-sulfonamidlerin="" data-blogger-escaped-sulfonamidtir.="" data-blogger-escaped-sulfonilure="" data-blogger-escaped-sulindak="" data-blogger-escaped-supersarmal="" data-blogger-escaped-suratle="" data-blogger-escaped-sureleri="" data-blogger-escaped-sureli="" data-blogger-escaped-suretiyle="" data-blogger-escaped-surulmu.tur.="" data-blogger-escaped-susu="" data-blogger-escaped-sute="" data-blogger-escaped-t.vaginalis="" data-blogger-escaped-ta..nabilen="" data-blogger-escaped-ta..y.c.="" data-blogger-escaped-ta..y.c.l...n.="" data-blogger-escaped-ta="" data-blogger-escaped-tablo="" data-blogger-escaped-tablosu="" data-blogger-escaped-tabloya="" data-blogger-escaped-taklit="" data-blogger-escaped-tan="" data-blogger-escaped-taraf.ndan="" data-blogger-escaped-tavsiye="" data-blogger-escaped-tbc="" data-blogger-escaped-tedav.="" data-blogger-escaped-tedavi="" data-blogger-escaped-tedavide="" data-blogger-escaped-tedavilerde="" data-blogger-escaped-tedavinin="" data-blogger-escaped-tedavisi="" data-blogger-escaped-tedavisinde="" data-blogger-escaped-tedaviye="" data-blogger-escaped-tedaviyi="" data-blogger-escaped-tek="" data-blogger-escaped-temafloksasin="" data-blogger-escaped-temas="" data-blogger-escaped-ten="" data-blogger-escaped-tendinit="" data-blogger-escaped-tendon="" data-blogger-escaped-teofilin="" data-blogger-escaped-teofilinin="" data-blogger-escaped-ter="" data-blogger-escaped-teratojen="" data-blogger-escaped-teratojenik="" data-blogger-escaped-tercih="" data-blogger-escaped-tercihtir.="" data-blogger-escaped-tesirleri:="" data-blogger-escaped-tesirleri="" data-blogger-escaped-tetanoz="" data-blogger-escaped-tetrahidrofolat="" data-blogger-escaped-thambutolr="" data-blogger-escaped-tiazid="" data-blogger-escaped-tifo="" data-blogger-escaped-tip="" data-blogger-escaped-tiramin="" data-blogger-escaped-tmp-="" data-blogger-escaped-tmp-smz="" data-blogger-escaped-tmp="" data-blogger-escaped-tobra="" data-blogger-escaped-toksijenik="" data-blogger-escaped-toksik="" data-blogger-escaped-toksin="" data-blogger-escaped-toksisite="" data-blogger-escaped-toksisitesi="" data-blogger-escaped-toksoplazma="" data-blogger-escaped-toksoplazmoz="" data-blogger-escaped-tolere="" data-blogger-escaped-tonsillitte="" data-blogger-escaped-topikal="" data-blogger-escaped-toplanabilirler.="" data-blogger-escaped-toplanan="" data-blogger-escaped-toplumdan="" data-blogger-escaped-topoizomeraz="" data-blogger-escaped-torsemid="" data-blogger-escaped-tr.metopr.m="" data-blogger-escaped-trahom="" data-blogger-escaped-transferaz="" data-blogger-escaped-transkripsiyonu="" data-blogger-escaped-transkripsiyonunu="" data-blogger-escaped-translokasyon="" data-blogger-escaped-treponema="" data-blogger-escaped-trimestr="" data-blogger-escaped-trimetoprim="" data-blogger-escaped-trombositopeni="" data-blogger-escaped-trovafloksasin="" data-blogger-escaped-tuberkulosid="" data-blogger-escaped-tuberkulosit="" data-blogger-escaped-tuberkulosittir.="" data-blogger-escaped-tuberkulostatik="" data-blogger-escaped-tuberkulostatiktir.="" data-blogger-escaped-tuberkuloz="" data-blogger-escaped-tubuler="" data-blogger-escaped-tularemi="" data-blogger-escaped-turevidir.="" data-blogger-escaped-turevlerdir.="" data-blogger-escaped-turist="" data-blogger-escaped-turkiye="" data-blogger-escaped-turlerinin="" data-blogger-escaped-tutan="" data-blogger-escaped-tuzu="" data-blogger-escaped-tyomidr="" data-blogger-escaped-u="" data-blogger-escaped-uc="" data-blogger-escaped-ucidinr="" data-blogger-escaped-ucte="" data-blogger-escaped-ufak="" data-blogger-escaped-ulfadiazin="" data-blogger-escaped-ulserasyon="" data-blogger-escaped-ulseratif="" data-blogger-escaped-un="" data-blogger-escaped-unitesine="" data-blogger-escaped-unutma="" data-blogger-escaped-ur.kozur.k="" data-blogger-escaped-uremelerini="" data-blogger-escaped-uremesini="" data-blogger-escaped-uretrit="" data-blogger-escaped-urik="" data-blogger-escaped-urikozurik="" data-blogger-escaped-uriner="" data-blogger-escaped-urkholderia="" data-blogger-escaped-urtiker="" data-blogger-escaped-ustu="" data-blogger-escaped-uyeye="" data-blogger-escaped-uygulamas.="" data-blogger-escaped-uygun="" data-blogger-escaped-uzerinde="" data-blogger-escaped-uzerinden="" data-blogger-escaped-uzerine="" data-blogger-escaped-uzun="" data-blogger-escaped-uzundur.="" data-blogger-escaped-v.cholerae="" data-blogger-escaped-v.om.s.n="" data-blogger-escaped-vajen="" data-blogger-escaped-vakalarda="" data-blogger-escaped-vanko="" data-blogger-escaped-vankomisin="" data-blogger-escaped-varan="" data-blogger-escaped-vard.r..="" data-blogger-escaped-vard.r.="" data-blogger-escaped-vard.r="" data-blogger-escaped-varfarinin="" data-blogger-escaped-varl...nda="" data-blogger-escaped-varli.inda="" data-blogger-escaped-varsa="" data-blogger-escaped-ve="" data-blogger-escaped-veloxr="" data-blogger-escaped-veri="" data-blogger-escaped-verildi.inde="" data-blogger-escaped-verilebilir.="" data-blogger-escaped-verilir.="" data-blogger-escaped-verilmemelidir.="" data-blogger-escaped-verilmesi="" data-blogger-escaped-veya="" data-blogger-escaped-vibrio="" data-blogger-escaped-viomisin="" data-blogger-escaped-virusunun="" data-blogger-escaped-vit="" data-blogger-escaped-vucut="" data-blogger-escaped-vucutta="" data-blogger-escaped-whipple="" data-blogger-escaped-y.="" data-blogger-escaped-y.k.m.="" data-blogger-escaped-y.k.m.n.="" data-blogger-escaped-y.l="" data-blogger-escaped-ya..ndan="" data-blogger-escaped-ya.="" data-blogger-escaped-ya.l.="" data-blogger-escaped-ya="" data-blogger-escaped-yada="" data-blogger-escaped-yak.n="" data-blogger-escaped-yan.kta="" data-blogger-escaped-yan="" data-blogger-escaped-yani="" data-blogger-escaped-yap.c.="" data-blogger-escaped-yap.daki="" data-blogger-escaped-yap.l.="" data-blogger-escaped-yap.l.r.="" data-blogger-escaped-yap.lamaz.="" data-blogger-escaped-yap.lan="" data-blogger-escaped-yap.lmal.="" data-blogger-escaped-yap.lmal.d.r.="" data-blogger-escaped-yap.m.="" data-blogger-escaped-yap.m.n.="" data-blogger-escaped-yap.s.="" data-blogger-escaped-yap.s.na="" data-blogger-escaped-yapabilir.="" data-blogger-escaped-yapabilirler.="" data-blogger-escaped-yapabilirler="" data-blogger-escaped-yapamad...="" data-blogger-escaped-yapamad.klar.="" data-blogger-escaped-yapar.="" data-blogger-escaped-yapar:="" data-blogger-escaped-yapar="" data-blogger-escaped-yaparlar.="" data-blogger-escaped-yapmazlar.="" data-blogger-escaped-yapt...="" data-blogger-escaped-yapt.klar.ndan="" data-blogger-escaped-yar..maya="" data-blogger-escaped-yarat.r.="" data-blogger-escaped-yava.="" data-blogger-escaped-yava.lat.rlar="" data-blogger-escaped-yava.latarak="" data-blogger-escaped-yayg.n="" data-blogger-escaped-ye.il="" data-blogger-escaped-ye="" data-blogger-escaped-yeri="" data-blogger-escaped-yerine="" data-blogger-escaped-yerini="" data-blogger-escaped-yerleri="" data-blogger-escaped-yersinia="" data-blogger-escaped-yeterli="" data-blogger-escaped-yeterlidir.="" data-blogger-escaped-yetersizli.inde="" data-blogger-escaped-yetersizli.ine="" data-blogger-escaped-yetmezli.inde="" data-blogger-escaped-yetmezlik="" data-blogger-escaped-yoksunluk="" data-blogger-escaped-yoktur.="" data-blogger-escaped-yoktur="" data-blogger-escaped-yol="" data-blogger-escaped-yollar.="" data-blogger-escaped-yollar.nda="" data-blogger-escaped-yolu="" data-blogger-escaped-yolunu="" data-blogger-escaped-yoluyla="" data-blogger-escaped-yonelik="" data-blogger-escaped-yr.ca="" data-blogger-escaped-yuksek="" data-blogger-escaped-yuksektir.="" data-blogger-escaped-yuksektir="" data-blogger-escaped-yukseltilmesi="" data-blogger-escaped-yukseltir.="" data-blogger-escaped-yuku="" data-blogger-escaped-yuzeyde="" data-blogger-escaped-zay.f="" data-blogger-escaped-zedelerler.="" data-blogger-escaped-zedeleyip="" data-blogger-escaped-zincir="" data-blogger-escaped-zincirine="" data-blogger-escaped-zn="" data-blogger-escaped-zo="" data-blogger-escaped-zorundad.r.="">

Konu anlatımlı TUS Farmakoloji Kitabını indir:

Hiç yorum yok:

Yorum Gönder

Etiketler

pdf (16) ses kaydı (15) e-book (14) tusdata (13) pdf indir (11) tusem (10) deneme sınavı (9) tus denemeleri indir (7) anatomi (6) e-kitap (5) tusdata ses kayıtları (5) 2013 nisan tus denemeleri (4) biyokimya (4) farmakoloji (4) indir (4) tus deneme sınavı (4) tus kitapları pdf indir (4) tusdata ses kayıtları indir (4) tusem ses kayıtları (4) tustime (4) 2013 nisan tus (3) deneme sınavı indir (3) download (3) e-kitap indir (3) halk sağlığı (3) klinisyen tüm tus soruları (3) küçük stajlar (3) nöroloji (3) ppt (3) psikiyatri (3) tus kampı (3) tus soruları ve cevapları (3) tus sınavı (3) tusdata ses (3) tüm tus soruları (3) 2012 tusdata ses kayıtları (2) Dermatoloji (2) Göz (2) KBB (2) Radyoloji (2) anatomi offline indir (2) anatomi videoları indir (2) e-book indir (2) farmakoloji ders kitabı (2) farmakoloji ses kaydı indir (2) fizyoloji (2) genel cerrahi (2) ihsan bağcivan (2) ihsan hoca (2) kadın doğum (2) küçük stajlar ses kayıtları (2) nöroanatomi (2) nöroşirürji (2) offline (2) powerpoint (2) saygın demirel (2) smt anatomi (2) süleyman murat tağıl (2) tts (2) tus (2) tus kampı ses kayıtları (2) tus kitapları (2) tusdata deneme sınavı (2) tusdata denemeleri (2) tusdata kamp (2) tusdata kamp ses kayıtları indir (2) tusem denemeleri (2) tusem ses (2) tusem ses kayıtları indir (2) tustime denemeleri (2) tustime denemeleri indir (2) tustime offline (2) tustime offline indir (2) tüm tus soruları 23. baskı (2) tüm tus soruları indir (2) ösym (2) 2010 nisan tus (1) 2012 anatomi ses kayıtları indir (1) 2012 tusdata ses kayıtları indir (1) 2012 tusem ses kayıtları indir (1) 2012 öyp yerleştirme puanları (1) 2013 ales ilkbahar soruları ve cevapları (1) 2013 nisan tus soruları (1) 2013 ses kayıtları (1) 2013 tus denemeleri (1) 2013 tusdata ses kayıtları indir (1) 2013 tusem ses kayıtları (1) 2013 yds (1) 2013 yds soruları (1) 657 dmk indir (1) 657 sayılı devlet memurları kanunu (1) 657 sayılı devlet memurları kanunu indir 2013 (1) 657 sayılı kanun (1) FTR (1) Guyton Physiology (1) Guyton Physiology chm (1) Guyton Physiology pdf (1) Guyton Physiology pdf download (1) Guyton Physiology pdf free download (1) Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology (1) Ortopedi (1) Yabancı Dil Bilgisi Seviye Tespit Sınavı (1) adbg (1) ales (1) ales 2013 (1) ales soruları (1) ales çıkmış sorular (1) ales çıkmış sorular indir (1) ales çıkmış sorular ve cevapları (1) ales ösym (1) anatomi ders notları (1) anatomi e-book (1) anatomi e-kitap (1) anatomi e-kitap indir (1) anatomi full offline (1) anatomi konu anlatımlı kitap (1) anatomi konu kitabı (1) anatomi notları (1) anatomi offline video indir (1) anatomi ses kaydı (1) anatomi ses kayıtları (1) anatomi slaytları (1) anatomi soruları (1) anatomi soruları pdf indir (1) anatomi sunumları indir (1) animasyon (1) bahri teker (1) bahri teker mikrobiyoloji (1) bakteriler (1) biyokimya ders notları (1) biyokimya kitabı (1) biyokimya kitabı indir (1) biyokimya ses kaydı (1) biyokimya ses kaydı indir (1) biyokimya ses kayıtlar indir (1) biyokimya slaytları (1) biyokimya sunumları (1) biyoloji (1) cerrahpaşa tıp (1) cerrahpaşa tıp fakültesi (1) ctf (1) dahiliye (1) dahiliye e-kitap (1) dahiliye kitabı (1) dahiliye kitabı indir (1) dahiliye kitapları (1) deneme sınavları (1) devlet hizmet yükümlülüğü (1) devlet kanunları (1) devlet memurları kanunu (1) dinle (1) dmk (1) doktor mecburi hizmet (1) dolaşım (1) ebook (1) ebook indir (1) ekitap (1) embriyoloji (1) embriyoloji ses kaydı (1) en küçük puanlar (1) erdinç tunç (1) erdinç tunç anatomi (1) eğlence (1) farmakoloji ders notları (1) farmakoloji e-kitap (1) farmakoloji konu kitabı (1) farmakoloji pdf indir (1) farmakoloji tus kitap (1) fizik muayene (1) fizik muayene nasıl yapılır (1) fizik muayene nedir (1) fizyoloji deneyleri (1) fizyoloji ses kaydı (1) fizyoloji ses kaydı indir (1) genel cerrahi ders notları (1) genel cerrahi kitap (1) genel cerrahi kitapları indir (1) genel cerrahi pdf indir (1) genel cerrahi ses kayıtları (1) genel mikrobiyoloji (1) geçmiş yılların tus soruları (1) görüntüleme yöntemleri (1) gürkan çıkım (1) gürkan çıkım biyokimya (1) harlem shake (1) histoloji (1) histoloji ses kaydı (1) hotfile (1) hüseyin cengiz (1) hüseyin cengiz kadın doğum (1) hüseyin cengiz ses kaydı (1) ihsan hoca farma ses kaydı (1) ihsan hoca farmakoloji (1) iiab (1) ingilizce (1) iskelet sistemi (1) iç hastalıkları (1) iç hastalıkları kitabı (1) kadın doğum kitabı (1) kadın doğum konu kitabı (1) kadın doğum pdf indir (1) kurbağa diseksiyonu (1) kurbağa diseksiyonu nasıl yapılır (1) kurbağa kesimi (1) kurbağa kesimi izle (1) kurbağa kesimi oyunu (1) küçük stajlar ses kaydı indir (1) levent kodal (1) levent kodal genel cerrahi (1) levent kodal ses kayıtları (1) mecburi hizmet (1) mecburi hizmet kura (1) mecburi hizmet kura sonuçları (1) mecburi hizmet kurası (1) mecburi hizmet kurası 2013 (1) mehmet sar (1) mikrobiyoloji (1) mikrobiyoloji ses kaydı (1) mss (1) murat palabıyık (1) nükleer tıp kitapları indir (1) oğuz kayaalp farmakoloji indir (1) oğuz kayaalp farmakoloji pdf (1) oğuz kayaalp tıbbi farmakoloji pdf indir (1) patoloji (1) patoloji ses kayıtları (1) pediatri (1) pediatri ses kayıtları (1) pediatri tusdata ses (1) pediyatri (1) radyoloji kitabı indir (1) saygın hoca biyokimya (1) selman demirci (1) selman hoca anatomi (1) selman hoca anatomi indir (1) ses kaydı indir (1) sintigrafi nasıl yapılır (1) slayt (1) slaytlar (1) sunum (1) swf (1) taban puanlar (1) tayfun hoca (1) tayfun hoca fizyoloji (1) textbook (1) tus 2013 (1) tus denemeleri pdf (1) tus denemesi pdf (1) tus en yüksek branş (1) tus hazırlık kitapları indir (1) tus için önemli bilgiler (1) tus için önemli bilgiler pdf (1) tus kampı faydalı mı (1) tus nedir (1) tus notları indir (1) tus offline anatomi (1) tus puan hesaplama (1) tus puanlama sistemi (1) tus puanları (1) tus puanı (1) tus puanı hesaplama (1) tus ses kaydı (1) tus soruları (1) tus soruları indir (1) tus soruları ve çözümleri (1) tus taban puanları (1) tus taban puanları 2012 eylül (1) tus taban puanları ösym (1) tus çözümleri (1) tusdata 2013 deneme (1) tusdata biyokimya (1) tusdata ders notları indir (1) tusdata kadın doğum ses kayıtları (1) tusdata notları (1) tusdata pediatri (1) tusdata puan hesaplama (1) tusdata ses kayıtları 2012 (1) tusdata tus kampı nisan 2013 (1) tusem anatomi (1) tusem biyokimya (1) tusem biyokimya saygın (1) tusem biyokimya ses (1) tusem deneme indir (1) tusem deneme pdf (1) tusem denemeleri indir (1) tusem farmakoloji (1) tusem puan hesaplama (1) tusem saygın hoca (1) tusem tus deneme (1) tustime deneme 2013 (1) tustime deneme indir (1) tustime deneme pdf (1) tustime deneme sınavı (1) tustime deneme sınavı indir (1) tustime puan hesaplama (1) tüm tus soruları 23. baskı pdf (1) tıbbi biyokimya (1) tıbbi farmakoloji (1) tıp kitapları indir (1) tıpta uzmanlık sınavı (1) tıpçılar (1) video (1) virüsler (1) yds (1) yds 2013 bahar (1) yds soruları ve cevapları (1) Çocuk Cerrahisi (1) Üroloji (1) öyp (1) öyp 2013 (1) öyp puan (1) öyp taban tavan puanları (1) öyp yerleştirme puanları (1) öyp yerleştirme sonuçları (1) öyp yerleştirme sonuçları 2012 tam liste (1)