Konu anlatımlı TUS Farmakoloji Kitabını indir:
GENEL FARMAKOLOJ. ve TOKS.KOLOJ.
FARMAKOK.NET.K
Genel Farmakoloji'nin iki a.amas. mevcuttur:
1. Farmakokinetik: .lac.n organizmadaki absorbisyonunu, da..l.m.n., biyotransformasyonunu ve
itrah.n. kantitatif olarak ve ozellikle zaman boyutlar. icinde inceler.
2. Farmakodinamik: .lac.n organizmadaki etki yerlerini ve etki mekanizmas.n. inceler.
Farmakokinetik
Absorpsiyon
Absorpsiyon, ilaclar.n uyguland.klar. yerlerden kan veya lenf dola..m.na gecmeleri olarak tan.mlan.r.
Absorpsiyon ve ondan ba.ka da..l.m, biyotransformasyon ve itrah gibi farmakokinetik olaylar ilac
molekullerinin belirli hucrelerin icine giri.ini ve hucre tabakalar.ndan geci.ini gerektirir.
Membranlardan geci. .ekilleri
1) Pasif difuzyon
Bu tip difuzyonda, geci.in yonunu ve h.z.n. saptayan faktor, membran.n ay.rd... iki ortam aras.ndaki
konsantrasyon fark.d.r.
Pasif difuzyon, Fick'in difuzyon kanununa uyar. Enerji ve ta..y.c. kullan.lmaz. Geci. yuksek konsantrasyonlu
taraftan du.uk konsantrasyonlu tarafa do.rudur.
Transseluler geci.te, membran.n icinden geci. sozkonusu oldu.u icin ilac.n lipofilikli.i de rol oynar (lipid
difuzyon).
interselluler geci.te, ilaclar kapillerlerdeki (SSS kapillerleri haric) hucreler aras.ndaki porlardan gecerler. Suda
cozunmu. butun molekuller interseluler geci.e kat.l.r (akoz difuzyon). Ancak plazma proteinlerine ba.lanan
ilaclar porlardan gecemez.
2) Aktif transport
ilac molekulu membran.n bir yuzundeki ta..y.c. yard.m.yla, du.uk konsantrasyonlu taraftan yuksek
konsantrasyonlu tarafa ta..n.r.
Aktif transport enerji gerektiren bir olayd.r. Oksidatif fosforilasyonu yani ATP olu.umunu onleyen maddeler
aktif transportu durdurabilir.
Ta..y.c., belirli yap. ve konformasyondaki maddeleri selektif .ekilde ba.lar. Bu nedenle benzer maddeler
aras.nda, ta..nma icin yar..ma (kompetisyon) vard.r.
Membrandaki ta..y.c. say.s. ve bir ta..y.c.daki ba.lanma yeri say.s. s.n.rl. oldu.u icin, belirli bir ilac
konsantrasyonundan sonra ta..ma doygunlu.a eri.ir. Dolay.s.yla aktif transport enzim kineti.ine uyar.
Du.uk ilac konsantrasyonunda birinci derece kineti.e, doygunluk halinde ise s.f.r derece kineti.e uygunluk
gosterir.
Aktif transport "yerel ozgulluk" gosterir. Ta..y.c. molekuller vucutta belli bolgelerde bulunur. Orne.in: G.S'te
duodenum ve jejunumda, beyinde koroid pleksusta, bobrekte proksimal tubuslarda.
L-dopa, ƒ¿-metildopa, lityum, metotreksat ve iyot aktif transport ile emilir.
3) Kolayla.t.r.lm.. difuzyon
Cok yo.un ortamdan az yo.un ortama do.ru ilac geci.i ta..y.c. proteinler arac.l... ile olur.
Enerji tuketimi gerektirmez; duyurulabilir.
3
Ayn. yonde iki molekulun ta..nmas. birbirine ba.l. ise simport (barsak epitelinde .ekerler veya aminoasitler
ile Na absorpsiyonu), z.t yonde iki molekulun ta..nmas. birbirine ba.l. ise antiport (kalp kas. hucrelerinde Ca
- Na transportu) ad.n. al.r.
Mekanizma Enerji Ta..y.c. Yon (konsantrasyon)
Doyurulabilirlik
Pasif difuzyon Yok Yok Yuksekten du.u.e Yok
Kolayla.t.r.lm.. difuzyon Yok Var Yuksekten du.u.e Var
Aktif transport Var Var Du.ukten yukse.e Var
4) Pinositoz (Endositoz)
Yuksek molekul a..rl...na sahip maddeler, kolloidal tanecikler veya ilac ta..yan lipozomlar hucre icine
al.n.rken membranda olu.an vezikul ile sar.l.r ve bu vezikul membrandan koparak hucre icine girer.
5) Reseptor arac.l. endositoz
.nsulin gibi baz. peptid hormonlar, buyume faktorleri ve cusseli molekuller (LDL veya onunla birle.mi.
siklosporin molekulleri gibi), hucre yuzeyinde kendilerine ozgu reseptorlere ba.lanarak reseptorleriyle
birlikte membrandan koparak hucre icine girerler. Bu reseptorler hucre membran. uzerinde ozel cukurlarda
kumelenmi.lerdir. Bu cukurlar. olu.turan hucre membran.n.n ic yuzu klatrin ad. verilen bir protein ile
kaplanm..t.r.
6) Ekzositoz
Endositozun tam tersidir.
Norotransmitterlerin sal.n.m. bu yolla gercekle.ir.
Absorpsiyonuh h.z.
Absorpsiyon h.z.n. iki onemli faktor etkiler:
1. .lacla ilgili faktorler
a) .lac.n fizikokimyasal ozellikleri
I) Molekul buyuklu.u
Buyuk molekullu ilaclar, ufak molekullu ilaclara gore daha yava. absorbe olur.
Ufak molekullu ilaclar, inert bir madde ile kimyasal olarak birle.tirilerek absorpsiyonu yava.lat.labilir. Bu i.lem
co.u zaman doku icine verilen ilac.n etki suresini uzatmak icin yap.l.r, (dekonoat, sipionat, enantat,
izoheksanoat esterlerini yapmak gibi)
Orne.in; flufenazin adl. antipsikotik ilac.n bu .ekilde yap.lan ester turevi, kas icine injekte edildi.inde oradan
yava. absorbe edilir. Dola.an kana gectikten sonra ester karaci.erde hidroliz olarak serbest ilac. sal.verir; bu
nedenle tek bir dozun etkisi bir veya birkac hafta surer.
II) Farmasotik .eklin ozellikleri
Tablet, draje ve benzeri kat. farmasotik .ekillerin absorbe olabilmesi icin iki a.amadan gecmesi gerekir.
Disintegrasyon : .lac.n ufak taneciklere ayr..mas.
Dissolusyon: .lac molekullerinin mide-barsak s.v.s.nda cozunmesi
Ya.l. solusyon icindeki ilac, sulu solusyon icinde olmas.na gore daha yava. absorbe olur.
.lac.n absorpsiyonunun yava.lat.l.p, etki suresini uzatmak icin, suda cozunen ilaclar suda cozunmeyen
esterler haline getirilir (benzatin penisilin gibi).
III) Lipofiliklik:.lac.n lipid / su partisyon katsay.s. ne kadar buyukse; hucre membran.ndan diffuzyon ve
dolay.s.yla absorpsiyon h.z. o kadar fazlad.r.
Lipofiliklik, ortam.n pH de.erine ba.l. olarak de.i.mektedir (Bkz. iyonizasyon).
4
.yonize ilac molekulleri lipidlerde pek cozunmezler, dolay.s.yla absorpsiyonlar. gucle.ir.
IV) .yonizasyon:
Co.u ilac zay.f asit ya da zay.f bazd.r.
.lac.n pKa de.eri (ilac.n yar.s.n.n iyonize oldu.u pH de.eri) ve ortam pH de.eri bilinirse, Henderson -
Hasselbach denklemi ile iyonize olma oran. hesaplanabilir.
R- NH: .D RNH2 + H+ (bazlar.n iyonizasyonu)
R-COOHD . T R-COO- + H+(asitlerin iyonizasyonu)
Asitler icin : Log (ivonize olmam..)= pKa . pH
(iyonize)
(iyonize) Bazlar icin : Log (ivonize olmam..) = pH - pKa
(iyonize)
Ortamdaki H+ iyonu konsantrasyonu art...nda (pH du.tu.unde) reaksiyonlar sola do.ru i.ler. Yani, bazik ilac
iyonize hale gelir ve absorpsiyonu gucle.ir. Asidik ilac ise non - iyonize hale gelir ve membranlardan geci.i
kolayla..r.
Zay.f asit bir ilac toksikasyonunda, (orne.in barbiturat) ilac.n reabsorpsiyonu idrar.n alkalinizasyonu ile
engellenebilir. Zay.f baz toksikasyonunda ise (orne.in amfetamin) tam tersi idrar.n asidifikasyonu
bobreklerden ilac.n at.l.m.n. h.zland.r.r. .laclar.n at.l.m.n. h.zland.ran bu metoda iyon tuza.. ad. verilir.
b) .lac konsantrasyonu:
.lac.n uyguland... yerdeki konsantrasyonu yuksek ise, absorpsiyonu h.zl. olur.
c) .lac.n farmakolojik ozelli.i:
Vazokonstriktor etkili ilaclar uyguland.klar. yerden gecen kan ak.m.n. azaltarak kendi absorpsiyonlar.n.
yava.lat.rlar.
2 .Verili. yeri ile ilgili biyolojik faktorler
a) .lac.n verildi.i dokunun icinden gecen kan ak.m.n.n h.z.: Kan ak.m.n.n azalmas.na neden olan
durumlarda (.ok, hipotansiyon, kalp yetmezli.i, miksodem ve arter t.kan.kl.klar.) absorpsiyon h.z. azal.r.
b) Absorbe eden yuzeyin geni.li.i ve gecirgenli.i: .lac ne kadar geni. bir yuzeye uygulanm..sa ve bu
yuzey ne kadar fazla gecirgen ise absorpsiyon o kadar h.zl. olur.
5
Baz. onemli asidik ve bazik ilaclar
Zay.f Asitler Zay.f Bazlar Amfoterikler
Asetaminofen Opiyatlar Tetrasiklin
NSA.. Amfetamin Amfoterisin B
Aspirin Noroleptikler
Furosemid Trisiklik AD
Tiazid Efedrin, Atropin
Asetazolamid Kokain
Penisilinler Lokal anestezikler
Sefalosporinler Kinidin, Kinin
Sulfonamidler Klorokin
Fenobarbital Dopamin
Fenitoin Serotonin, Histamin
Metotreksat Striknin
Teofilin Lityum
Varfarin Amilorid
Amiodaron
Cilt, mukozaya gore daha az gecirgendir.
.nce barsak mukozas.; a..z, mide ve rektum mukozas.na gore daha geni. bir yuzey arz eder.
inhalasyon ile al.nan gaz ve buhar .eklindeki ilaclar, alveolar membran.n inceli.inden do.an yuksek
gecirgenlik nedeni ile h.zl. absorbe edilirler.
Difuzyonun fick yasas.
Difuzyon h.z.=(Cd...Cic) x Gecirgenlik katsay.s. x Alan
Bu yasaya gore bariyerden gecen molekullerin hareket h.z.; konsantrasyon fark.na, membran.n kal.nl...na,
difuzyon alan.na ve membran.n gecirgenli.ine (lipid: su partisyon katsay.s.na) ba.l.d.r. Cd.. - Cic de.erine
konsantrasyon gradienti,
Gecirgenlik katsay.s. x Alan / Kal.nl.k de.erine ise difuzyon katsay.s. (koefisient) ad. verilir.
.lac uygulama yollar.
Lokal ve sistemik olarak ikiye ayr.l.r.
1. Sistemik uygulama yollar.
.lac.n kolayl.kla ula..lamayan bir dokuda, organda veya tum vucutta etki gosterebilmesi icin uygulanmas.d.r.
A) Enteral veri.
I. Oral
En onemli absorpsiyon yeri ince barsaklard.r. Kal.n barsaklarda, villus ve mikrovilluslar.n olmamas. ve s.v.
iceri.inin du.uk olmas. nedeniyle, absorpsiyon onemsizdir. Mide ise ilac.n kal.. suresinin k.sa ve mukoza
yuzeyinin kucuk olmas. nedeniyle absorpsiyona cok daha az elveri.lidir.
6
a) Gastrointestinal kanaldan absorpsiyonu etkileyen farmasotik faktorler:
1) Farmasotik .ekil
S.v. farmasotik .ekil, kat.ya gore daha h.zl. ve bazen daha fazla absorbe edilir.
Absorpsiyonu h.zl. olan kat. ilaclar icin absorpsiyon h.z., dissolusyon h.z.na ba..ml.d.r. Oral uygulamada
dozaj .ekillerinin absorpsiyon oranlar.:
Cozelti > emulsiyon > suspansiyon > kapsul > tablet
2) Ya.da ve suda cozunurluk
Zay.f asit yaps.ndaki ilaclar.n, mide s.v.s. gibi du.uk pH'l. ortamda daha ziyade non-iyonize olarak
bulunmalar. nedeniyle, mideden daha fazla absorbe edilmeleri beklenir. Ancak bu ilaclar mideden de.il,
barsaktan daha fazla bir oranda emilirler.
Bunun iki ana nedeni vard.r:
Non-iyonize ilac fraksiyonunun, mide suyunda cozunme h.z. du.uk olaca..ndan dissolusyonu, dolay.s.yla
absorbsiyonu azal.r.
Her ne kadar ince barsa..n yuksek pH's.nda asidik ilaclar iyonize olurlarsa da, bu nedenle beklenen
absorpsiyon azalmas. ince barsaktan geci. suresinin uzunlu.u (~5 saat) ve daha geni. yuzey alan. nedeniyle
fazlas. ile kompanse edilir.
Bazik ilaclar icin mideden gecme, ilac. daha cozunur duruma getirmek bak.m.ndan onemlidir. Barsa.a
gectikten sonra yuksek pH nedeniyle non-iyonize fraksiyonlar. artar ve absorpsiyonlar. h.zlan.r.
3) Tuz halinde olma
Zay.f asitlerin Na, K, Ca tuzlar. ile zay.f bazlar.n hidroklorur, metilsulfat tuzlar. serbest .ekillerine gore suda
daha h.zl. ve daha fazla cozunduklerinden dolay., dissolusyonlar. ve absorpsiyonlar. artar.
4) Partikul buyuklu.u
Kristal ya da partikul cap.n.n azalt.lmas. (mikrokristalizasyon) suda az cozunen ilaclar.n dissolusyon h.z.n.
ve absorpsiyonunu belirgin derecede artt.r.r.
Ornek: Griseofulvin, Spironolakton
5) Kompleks olu.umu
Suda yava. ve az cozunmesi nedeniyle biyoyararlan.m sorunu olu.turan ilaclar., ba.ka ilac veya maddelerle
kompleks haline getirmek suretiyle absorpsiyon ve biyoyararlan.mlar. artt.r.labilir.
Ornek: Kafein ile ergotamin tartrat.n birle.tirilmesi
.laclar.n, suda cozunmeyen partikul .eklindeki ilaclarla (aktif komur, kaolin vb) veya baz. polivalent metal
iyonlarla kompleks yapmas. onlar.n absorpsiyonlar.n. azaltabilir.
Ornek : Tetrasiklinlerle, kalsiyumdan zengin besinlerin ya da demir ilaclar.n.n kompleks yapmas.
b) Gastrointestinal kanaldan absorpsiyonu etkileyen fizyolojik faktorler:
Mide bo.almas.n. geciktiren faktorler (antikolinerjik ilaclar, gangliyon blokerleri, morfin, levodopa, beta
agonistler, ayakta durma, mide ulseri, hipokalemi, hiperglisemi, ya.l. ve s.cak besinler, fazla efor, diyabetik
gastroparezi), emilimi azalt.rlar.
Mide bo.almas.n. h.zland.ran faktorler (sa. yana yatma, acl.k, dilue s.v.lar, so.uk besinler, hafif egzersiz,
duodenum ulseri) absorpsiyonu at.r.rlar.
Barsak motilitesinin azalmas.n.n barsaktan geci. suresini uzatmas. nedeniyle absorpsiyonu art.raca..
du.unulebilir. Ancak peristaltik hareketlerin azalmas. ile kat. ilaclar.n disintegrasyon ve dissolusyonu
azalaca..ndan absorpsiyonlar. azal.r.
Aktif transport ya da kolayla.t.r.lm.. difuzyonla emilen ilaclar.n absorpsiyonu, mide bo.almas.n.n ve barsak
motilitesinin artmas. ile azalabilir. Cunku emilim bolgesine h.zla sunulan ilaclar, ta..y.c. proteinleri h.zla
doyurur ve absorpsiyon oran. du.er. Crohn hastal..., total gastrektomi ve ince barsak rezeksiyonlar.nda
ilaclar.n absorpsiyonu azalabilir.
7
c) Besinlerin absorpsiyona etkisi
Son yemekten iki saat sonra ba.layan ve gelecek yemekten bir saat once biten sure icinde ilac al.nmas. ac
kama al.nma olarak kabul edilir.
Kural olarak ac karna veya tok karna ilac al.nmas. ilac.n absorpsiyon oran.n. (bu anlamdaki
biyoyararlan.m.n.) genellikle de.i.tirmez, fakat absorpsiyonun h.z.n. de.i.tirebilir.
Yemek s.ras.nda (ozellikle de proteinden zengin beslenme) karaci.er kan ak.m.n.n h.zlanmas. nedeniyle
karaci.erden gecen ilaclar.n ekstraksiyon oran. azal.r. (Yani karaci.er hucresi taraf.ndan yakalanma oran.
azal.r). Bu durum ilk geci.te eliminasyon oran. yuksek olan ilaclar.n biyoyararlan.m.n. art.r.r, (orne.in
propranolol).
Yemek s.ras.nda mide asit ve enzim salg.s. artar. Bu durum mide asidine dayan.ks.z ilaclar.n (penisilin, L -
dopa) absorpsiyonunu azalt.r.
Yemekle birlikte duodenum icine artan safra salg.lanmas. nedeniyle suda az cozunen ilaclar.n absorpsiyonu
artar, (diazepam, griseofulvin, spironolakton) ilac.n bol su ile birlikte al.nmas. absorpsiyonu artt.r.r. Bol su
al.nmas., dissolusyon sorunu olan ilaclar.n emilimlerini artt.r.r. (Aspirin, tetrasiklin, ampisilin, demir
tuzlar.).
d) .lk geci. etkisi (presistemik eliminasyon)
.lk geci. etkisi, ilaclar.n sistemik dola..ma kat.lmadan once onemli miktarda metabolize edilmesidir.
Absorbe edildikten sonra karaci.erden ilk geci. s.ras.nda fazla eliminasyona u.rayan ilaclar, genellikle
lipofilik ilaclard.r. Bu ilaclar.n absorpsiyonlar. %100'e yak.nd.r; fakat karaci.erden ilk geci. s.ras.nda buyuk
oranda y.k.ld.klar. icin sistemik biyoyararlan.mlar. co.u zaman %50'nin alt.ndad.r.
Bu ilaclar.n oral ve parenteral dozlar. aras.nda buyuk fark vard.r. (Propranolol'un oral dozu, parenteral
dozunun 10-20 kat.d.r).
.lk geci. eliminasyon oranlar. bireysel de.i.kenlik gosterir.
Surekli kullan.m s.ras.nda, bu ilaclar. metabolize eden enzimler doyruldu.u icin plazma duzeyleri ve
etkinlikleri artabilir.
Ayn. enzim sistemi ile inaktive edilen ilactan biri di.erinin presistemik eliminasyonunu azalt.p, onun
biyoyararlan.m.n. art.rabilir, (orne.in; hidrolazin, propranololun konjugasyonunu azalt.r).
Karaci.erde belirgin olarak presistemik eliminasyona u.rayan baz. ilaclar
. Propranolol
. Lidokain
. Labetolol
. Nitritler
. Trisiklik AD
. Narkotik analjezikler
. Kalsiyum kanal blokerleri
. Seks hormonlar. (ostradiol vb)
. Klorpromazin
8
Ac karna al.nmas.gereken ilaclar Tok karna al.nmas. gereken ilaclar
Penisilinler
Tetrasiklinler
.zoniazid
Levodopa
Metotreksat
6 - merkaptopurin
Penisilamin
Klorambusil
Griseofulvin
Nitrofurantoin
Klorokin
Lovastatin
Fenitoin
Siklosporin
Dikumarol
e) Enterohepatik sirkulasyon
Bu olay daha cok ilaclar.n glukuronat ve sulfat konjugatlar. ile gercekle.ir. .laclar.n karaci.erde olu.an bu
konjugatlar. safra yoluyla ince barsa.a at.l.nca; barsak floras.n.n beta - glukuronidaz ve sulfataz enzimleri
taraf.ndan hidrolize edilirler. Glukuronat ve sulfat konjugatlar. absorbe edilemedi.i halde, hidroliz sonucu
olu.an serbest .ekildeki ilac reabsorbe edilir ve vucuda tekrar geri al.n.r. Sonucta etki suresi uzam.. olur.
Sadece a..zdan al.nan ilaclar de.il, parenteral veya di.er yollardan vucuda giren ilaclar da enterohepatik
donguye u.rayabilir.
Bu ilaclara ornekler:
. Kloramfenikol
. Klorpromazin
. Digitoksin
. Steroid yap.l. ilaclar
. Ostrojenler
. Morfin
. Rifampin
f) Biyoyararlan.m
Biyoyararlan.m, ilac.n vucuda verildikten sonra, de.i.meden sistemik dola..ma u.rayan k.sm.d.r.
Biyoyararlan.m. hesap etmek icin zamana ba.l. plazma konsantrasyonu grafi.inin alt.nda kalan alan
hesaplan.r. (EAA: E.rinin alt.ndaki alan)
.lac.n do.rudan do.ruya sistemik dola..ma verildi.i IV uygulamada EAA'n.n yani biyoyararlan.m.n % 100
oldu.u kabul edilir. Fakat di.er uygulama yollar.nda biyoyararlan.m IV uygulamadakine gore daha kucuktur.
Uygulama yolu Biyoyararlan.m
.ntravenoz 100
.ntramuskuler 75-s 100
Subkutan 75-<; 100
Oral 5-ss 100
Rektal 30-^ 100
.nhalasyon 5-s 100
Transdermal 80-< 100
IV yol haricinde herhangi bir yolda elde edilen EAA'.n, IV uygulamayla elde edilen EAA ile kar..la.t.r.lmas.
absolut (mutlak) biyoyararlan.m. verir (orn. EAA oral/ EAA iv).
9
E.er referans olarak IV yol de.il, ba.ka bir verili. yolu (biyoyararlan.m.n en yuksek oldu.u bilinen) veya
farmasotik .ekil al.n.rsa o zaman relatif biyoyararlan.mdan soz edilir. (Ornek: EAA oral, kat. ilac/ EAA oral,
s.v. ilac)
Biyoe.de.erlilik iki farmasotik e.de.er veya alternatif mustahzar ayn. molar dozda uyguland.klar.nda;
etkinlik ve guvenirlik bak.m.ndan ayn. etkiyi olu.turabilecek derecede benzer biyoyararlan.m gosteriyorsa, bu
iki ilac birbirine biyoe.de.erdir.
II. Sublingual
Absorpsiyon yuzeyi kucuktur.
Ancak, emilim cabuk olur ve ilac etkisi cabuk ba.lar.
.laclar karaci.erdeki presistemik eliminasyondan korunmu. olur.
Sublingual tercih edilen baz. ilaclar
. .zosorbid dinitrat
. Buprenorfin
. Nifedipin
. Metiltestesteron
. Ergot alkaloidleri
. izoprenalin
III. Rektal
Lumendeki su miktar.n.n az olmas. nedeniyle dissolusyon zor oldu.u icin ve fecesteki bakteriler taraf.ndan
ilac k.smen y.k.labildi.i icin absorpsiyon az olur.
Ancak, rektumun alt k.s.mlar.n. perfuze eden orta ve alt hemoroidal venler, do.rudan vena kava inferior'a
ac.ld... icin ilk geci. etkisinden korunmu. olunur. Absorbe edilen ilac kitlesinin yakla..k %60'.n.n karaci.ere
u.ramadan sistemik dola..ma girdi.i kabul edilir.
Yutamayan ve kusan hastalarda tercih edilir.
Rektal absorpsiyona u.rayan ilaclar
. Tiopental/ Metoheksital
. Diazepam
. NSA.., aspirin, parasetamol, naproksen)
. Teofilin
. Propranolol
B) Parenteral veri.
Bu yolla verilecek ilaclar.n steril, vucut pH's.na yak.n tercihen izotonik ve pirojensiz olmas. gerekir.
. intravenoz (IV)
. Subkutan (SC)
. .ntramuskuler (.M)
. .ntraarteryel (anjiografi amac.yla)
. Kemik ili.i icine injeksiyon
.M ve SC uygulamada absorpsiyon h.z.n. k.s.tlayan en onemli faktor ilac molekulunun fizikokimyasal
ozelli.inden ziyade, ilac verilen bolgedeki kan ak.m.d.r.
Kaslar emilim icin e.de.er de.ildir. Orne.in, deltoid-ten absorpsiyon, gluteus maksimus'tan absorpsiyona
gore daha fazlad.r.
.V uygulamada biyoyararlan.m %100 kabul edilir. Ancak ilac akci.erde ilk geci. etkisine maruz kal.rsa,
10
biyoyararlan.m. azalabilir, intraarteryel yol haric di.er sistemik yollar akci.erde de ilk geci. etkisine maruz
kalabilir.
C) Transdermal veri.
ilac.n ozel bir farmasotik .ekil icinde ve ciltten absorbe edilerek dola..ma girmesini sa.lamak amac.yla cilt
uzerine uygulanmas.na denir.
Transdermal uygulamaya ozgu, sabit h.zda ve sabit sure boyunca ilac sal.veren farmasotik .ekillere,
transdermal terapotik sistem (TTS, yama, flaster) ad. verilir.
TTS uygulamas., ilac.n kan duzeyine yans.mas. bak.m.ndan .V infuzyona benzer.
Transdermal kullan.lan baz. ilaclar
. Nitrogliserin
. Skopolamin
. Klonidin
. Testesteron
. Ostradiol
. Fentanil
D) .nhalasyon yolu ile veri.
Lipid / su partisyon katsay.lar. buyuk ve ufak molekullu ilaclar gaz veya buhar halinde uygulanabilir (Halotan,
azot protoksit gibi ucucu genel anestezikler).
Ast.m bron.ialede, bas.ncl. aerosol .eklinde puskurtmek suretiyle yap.lan inhalasyon, sistemik etki icin de.il,
lokal etki olu.turmak icin yap.l.r.
2. Lokal Uygulama Yollar.
.lac.n cilt-mukozalara veya injektor i.nesi ile do.rudan ula..labilen bir dokuya uygulanmas.d.r.
. Epidermal (cilt uzerine veya perkutan)
Cilt uzerine uygulanan ilaclar.n lipid cozunurlu.u yuksek ise absorpsiyonlar. kolayla..r.
Cildin absorpsiyonu zorla.t.ran en onemli tabakas. stratum korneumdur. Bu tabaka su ve hidrofilik
maddelere gecirgen de.ildir.
Cildin gecirgenli.inin de.i.mesinde stratum korneumun kal.nl..., k.llar.n ve k.l folikullerine ac.lan ya.
bezlerinin s.kl... rol oynar.
Bolgelere gore cildin gecirgenlik s.ras. .u .ekildedir.
Skrotum > kulak arkas. > koltuk alt. > sacl. deri > go.us > on kol > bacak
11
. .ntrakutan (Cilt ici): Allerji ve lokal anestezi testleri
. Konjunktiva: Goze uygulamaya ozgu preparatlara kolir ad. verilir. (Solusyon ya da merhem)
. .ntranazal: Lokal amacla vazokonstriktor, antienflammatuar ve lokal anestezik solusyonlar.
kullan.l.r. Ayr.ca vazopresin, oksitosin ve GnRH analoglar. sprey .eklinde sistemik amacla
kullan.labilir.
. A..z ici (bukkal): Orne.in gargara, pastil.
. Gastrointestinal kanal: Antasidler, laksatifler, barsakta emilmeyen antibiyotikler.
. .ntratekal: L3 - 4 seviyesinde subaraknoid aral..a antineoplastik uygulanabilir.
. .ntravajinal: Ovul (vajinal suposituar), jel ve kopuk (spermisid) uygulanmas. gibi.
. .ntraplevral / intraperitoneal
. .ntrakardiyak
. .ntrauterin: R.A, miyometrium icine oksitosin uygulanmas. gibi
. .ntraartikuler
. .ntralezyonel: Kist hidatid operasyonlar.nda, hipertonik tuz solusyonu kullan.m. gibi.
. Rektum, kolon ici: Enema, lavman uygulan.m. gibi
Absorpsiyon duzeydeki ilac etkile.imleri
1) G.S motilitesinin De.i.mesine Ba.l. Etkile.me
Metoklopramid ve sisaprid gibi prokinetik ilaclar mide bo.almas.n. h.zland.rd.klar. icin di.er ilaclar.n
emilimini h.zland.r.rlar.
Antikolinerjik ilaclar, opioidler, ƒÀ . agonistler mide bo.almas.n. geciktirerek ayn. zamanda verilen di.er
ilaclar.n emilimini geciktirirler.
Antikolinerjik ilaclar, barsak motilitesini azaltarak, di.er ilaclar.n barsaktan geci. suresini uzat.rlar ve
absorpsiyonunu artt.rabilirler. Fakat buna kar..l.k, motilite azalmas. ile disintegrasyon (tabletin barsak
hareketleri ile barsakta parcalanmas.) azalabilir ve absorpsiyon gecikebilir.
Asidite, mide bo.almas.n. inhibe eder. Magnezyumlu antasidler, proton pompas. inhibitorleri ve H2
reseptor antagonistleri; mide bo.almas.n. h.zland.rarak baz. ilaclar.n absorpsiyonunu artt.rabilir.
2) Mide pH's.n.n de.i.tirilmesine ba.l. etkile.me
Asit niteli.indeki ilaclar.n mide pH's.n.n yukselmesi sonucu mideden absorpsiyonunun azalmas. beklenir.
Ancak iyonizasyon oran.n.n artmas., bu ilac. absorpsiyona daha az uygun k.lmakla birlikte, iyonize .ekil non -
iyonize .ekle gore suda daha kolay cozundu.u icin dissolusyon h.z. ve dolay.s.yla emilimi artar.
Antasidler, H2 reseptor antagonistleri, proton pompa inhibitorleri, ortam pH's.n. yukselterek
ketokonazol, itrakonazol, B-12 vitamini ve demir emilimini azalt.rlar.
Ortam pH's.nm yukselmesi, aside dayan.ks.z ilaclar.n biyoyararlan.m.n. artt.r.r, (orne.in: eritromisin, L -
dopa)
3) G.S icinde kimyasal - fiziksel kompleks olu.turmaya ba.l. etkile.imler:
Metal bile.ikleri iceren antasidler, demir tuzlar. ve sukralfat; fluorokinolonlar, tetrasiklinler, klindamisin,
izoniazid, kinidin, fenotiazin, digoksin, prednizolon, H2 reseptor blokerleri gibi ilaclar ile kompleks olu.turarak
bu ilaclar.n emilimini azalt.rlar.
Safra asidi ba.lay.c. recine olan kolestiramin ise, digoksin, varfarin, asetaminofen ve tiroid hormon emilimini
azalt.r.
4) Sublingual absorpsiyon duzeyinde etkile.me:
Antikolinerjik etkili ilaclar, tukruk salg.s.n. azaltt.klar. icin sublingual uygulamada absorpsiyonu azalt.rlar.
12
5) Ta..y.c. molekuller icin yar..maya ba.l. etkile.imler
Baz. ilaclar aktif transport ve kolayla.t.r.lm.. diffuzyon gibi mekanizmalarla emilirler ve ta..y.c. molekuller icin
birbirleri ile yar...rlar. Orne.in fenitoin ve folik asit, ayn. ta..y.c. icin yar...rlar ve fenitoin, folik asid emilimini
azalt.r. Yine yuksek doz E vitamini, K vitamininin emilimini azalt.r.
Proteinden zengin besinler ise aminoasitleri ta..yan ta..y.c.lar arac.l... ile emilen metildopa ve
levodopan.n barsaklardan emilimini azalt.r.
6) Gl kanala toksik etki (malabsorpsiyon sendromu)
Neomisin; penisilinin ayr.ca glukoz, tiamin, B-12 vitamini, demir gibi besin o.elerinin emilimini bozar.
PAS, rifampinin absorpsiyonunu azalt.r.
Kol.isin villuslar. zedeleyerek B12 vitaminin emilimini azalt.r.
7) Barsak floras.n. bozarak etkile.me
Barsak floras.n. bozan ilaclar K vitaminin sentez ve absorbsiyonunu azaltarak oral antikoagulanlar.n
etkinli.ini art.r.rlar.
Yine tetrasiklin ve ampisilin tedavisi s.ras.nda mikrofloran.n azalmas.na ba.l. olarak oral kontraseptiflerin
etkinli.i azal.r. Bunun nedeni; safra at.l.m. ile enterohepatik sirkulasyona u.rayan steroid konjugatlar.n,
mikroflora taraf.ndan hidrolize olamamas. ve reabsorbsiyonunun (enterohepatik sirkulasyonun)
azalmas.d.r.
Barsakta mikroorganizmalar taraf.ndan y.k.lan ilaclar.n plazma duzeyleri antibiyotik kullan.m. ile artar (orn:
digoksin).
Da..l.m
ilaclar.n kandan dokulara veya organlar.n icine gecmesine da..l.m ad. verilir. Da..l.m genellikle pasif difuzyon
ile olur.
Da..l.ma etki eden faktorler:
1) Organ.n buyuklu.u: .skelet kas. > beyin
Kan ak.m.: Kan ak.m. organ buyuklu.u gibi al.nan ilac.n miktar.n. de.il, h.z.n. etkiler. .yi perfuze olan
organlar (beyin, kalp, bobrek, splanknik organlar), az perfuze olan organlara gore (ya., kemik) daha cabuk
yuksek ilac konsantrasyonlar.na ula..rlar.
2) Cozunurluk
Hucre icinde iyi cozunen ilaclar (orne.in beyinde h.zl. cozunen lipid solubl anestezikler) ekstraseluler
ortamdan hucre icine h.zl. ve fazla miktarda girerler.
Fazla lipofilik ve ufak molekullu ilaclar.n kandan dokuya difuzyon h.z. yuksek olur.
4) Ba.lanma
Plazma proteinlerine ba.lanan ilac, pasif difuzyona u.ramad...ndan; bu faktor kandan dokuya geci.i azalt.r.
5) Ya.
Ya.l.larda plazma albumini azal.r, ya. kitlesi artar. Dokularda kan ak.m h.z. azald... icin da..l.m yava.lar ve
da..l.m.n dengesi gecikir.
6) Cinsiyet
Kad.nlarda ya. kitlesi daha fazla oldu.u icin total vucut s.v.s. daha azd.r. Etanol, digoksin, simetidin gibi
ilaclar.n da..l.m. azal.r.
Sanal da..l.m hacmi
.laclar.n vucutta da..ld... varsay.lan hacmi veren parametre sanal da..l.m hacmidir.
Verilen ilac dozunun, belirli bir denge zaman.ndan sonra, plazmadaki ilac konsantrasyonuna bolunmesi ile
bulunur:
13
ilac.n vucuttaki miktar. (g)
Vd(L) =
Plazmadaki ilac konsantrasyonu (g/L)
Hesaplanan bu hacim, genellikle ilac.n gercekte da..ld... fizyolojik s.v. kompart.manlar.n.n toplam hacmine
kar..l.k gelmez. .laclar.n belli dokulardaki sekestrasyonu ya da plazma proteinlerine az ba.lanmas. plazma
konsantrasyonunu gercek miktar.na oranla kucultece.inden, da..l.m hacmi cok daha buyuk bulunur.
Bir ilac.n sadece bir s.v. kompart.man.na da..lmas. nadirdir. .laclar.n co.unlu.u birden fazla kompart.mana
da..l.rlar ve s.kl.kla hucre elemanlar.na orne.in lipidlere (hucre zar., ya. hucreleri), proteinlere (plazma ve
hucre ici) veya nukleik asitlere (hucre cekirde.inde) ba.lan.rlar.
Yuksek molekul a..rl.kl. polisakkaridler olan dekstran ve heparin ile evans mavisi sadece plazma
kompart.man.nda da..l.r. Evans mavisi plazma hacmini olcmek icin kullan.labilir(0,05L/kg).
Alkol, antipirin, ure gibi ufak, non-iyonize ve plazma proteinlerine cok az ba.lanan molekuller, tum vucutta
s.v. kompartmanlar.na kolayca gecip, vucutta homojen bir da..l.m gosterirler. Bu ozelliklerinden dolay.
antipirin kullan.larak total vucut s.v. hacmi olculebilir. (0,6 L/kg)
Da..l.m hacmi cok yuksek olan ilaclardan baz.lar. .unlard.r
Klorokin, Fluoksetin, .mipramin, Nortriptilin ve Labetolol.
Da..l.m duzeyindeki ilac etkile.imleri
Albumin uzerinde ayn. yere ba.lanan ilaclar aras.nda, bu ba.lanma noktas. icin yar..ma vard.r. Affinitesi
fazla olan ilac, du.uk affiniteli olan. kovarak onun yerini al.r. Kovulan ilac.n plazmadaki serbest fraksiyonu
artar. Bu etkile.im ozellikle sanal da..l.m hacmi kucuk olan ve plazma proteinlerine ba.lanma oran. yuksek
olan ilaclar icin onemlidir.
Serbest fraksiyonu artan ilac.n da..l.m hacmi artaca..ndan, etkinli.i de artar. Ancak, serbest ilac total vucut
hacminde da..larak seyrelece.i icin ve ayr.ca da..l.m hacmindeki art.. sonucu eliminasyonu da h.zlanaca..
icin serbest fraksiyondaki art...n sonuclar. k.sa sureli olacakt.r.
1. Varfarin ile etkile.me: Non-steroidal antiinflamatuar ilaclar (NSA..), sulfonilure turevi oral antidiyabetikler
(OAD), sulfonamidler (ozellikle depo sulfonamidler), gibi plazma proteinlerine fazla
ba.lanan ilaclar antikoagulan.n serbest fraksiyonunda k.sa sureli de olsa art.. meydana getirerek
etkisini potansiyelize eder.
2. Bilirubin ile etkile.me: En fazla sulfonamidler ile olu.ur. Sulfonamidler (bebe.e verilen ya da
do.umdan once annenin ald...) bilirubinin serbest fraksiyonunu artt.rarak, kernikterusa yol acabilir.
3. Serbest ya. asidleri ile etkile.me: Heparin gibi lipaz enzimini aktive ederek plazma serbest ya. asid
duzeyini artt.ran ilaclarla birlikte benzodiazepinler kullan.l.rlarsa, benzodiazepinlerin serbest fraksiyonu
yakla..k 2 kat artar. Bunun nedeni ya. asitlerinin, benzodiazepinlerin albumine ba.lanmas.n.
onlemesidir.
4. Da..l.m duzeyinde ba.ka bir etkile.im; kinidin ve amiodaronun, digoksinin cizgili kas hucrelerine
ba.lanmas.n. engellemesi ve onun kan duzeyin yukseltmesidir.
5. Salisilat ve sulfonamid, metotreksat.n serbest fraksiyonunu artt.r.r.
6. Diuretikler gibi ilaclar da da..l.m hacmini azaltarak etkile.irler. Furosemid, bu yolla teofilin duzeylerini
artt.rabilir.
Plazma proteinlerine ba.lanma:
Ba.lanan ilac molekulleri basit difuzyona u.ramad...ndan bu faktor kandan dokuya geci.i azalt.r. Plazma
proteinlerine ba.lanma ile ilac.n etkisinin .iddeti azal.rken, di.er taraftan etki suresini uzat.r.
14
Proteine ba.l. k.s.m etki gosteren serbest k.s.m icin depo gorevi gorur.
Proteine ba.l. ilac k.sm. biyotransformasyon ve bobrek glomerullerinden filtrasyona u.ramaz. Genellikle fazla
lipofilik ilaclar albumine yuksek oranda ba.lan.rlar. .laclar.n metabolitleri daha az lipofilik oldu.u icin plazma
proteinlerine daha az oranda ba.lan.rlar.
Etki yerinin cevresindeki ilac konsantrasyonunun dolay.s.yla ilac etkinli.inin olcusu, plazmadaki serbest ilac
fraksiyonunun konsantrasyonudur.
Plazmada ilac ba.layan proteinler
1) Albumin en s.k rastlanan ba.lanma bolgesidir, esas olarak asit yap.da ilaclar. ba.lar; kabaca her
albumin molekulune 2 molekul ilac ba.lanabilir.
.lac molekullerinin albumine ba.lanmas. nonselektiftir. Belirli bir noktaya yap.lar. pek benzerlik
gostermeyen bircok ilac ba.lanabilir. Ayn. noktaya ba.lanabilen ilaclardan, ba.lanma yerine afinitesi
yuksek olan ilac, afinitesi du.uk olan. ba.lanma yerinden sokup serbest hale getirebilir, (ba.lanman.n
kompetitif inhibisyonu).
2) Asit ƒ¿1- glikoprotein (=orosomukoid) (bazik yap.da ilaclar. ba.lar); orn: kinidin, imipramin,
propranolol, klorpromazin.
Bu komponent, inflamatuar hastal.klarda (Romatoid artrit, Crohn hastal..., ulseratif kolit), yan.k, kanser,
travma, miyokard enfarktusu ve organ transplantasyonu gibi stres hallerinde artar.
3. Lipoproteinler: orn. kinidin, siklosporin, imipramin, tetrasiklin
4. Eritrositler: propranolol, kinidin
5. ƒÁ- globulinler: Tubokurarin, morfin, streoid
Yuksek oranda plazma proteinlerine ba.lanan baz. ilaclar:
Diazepam Bishidroksikumarin
Furosemid Varfarin
Propranolol Fenitoin
Sulfonamidler Digitoksin
Amfoterisin B .ndometasin
Klorpropamid Salisilik asit
Plazma proteinlerine en az ba.lananlar:
Lityum Asetaminofen
Aminoglikozidler Oubain
Asiklovir Metronidazol
Sekestrasyon
.laclar.n dokulardaki hucre ici veya d... yap.lara s.k.ca ba.lanmas.d.r. Ornek:
15
. Tiopental ve insektisidler ya. dokusunda toplan.rlar.
. Digoksinin kalp kas.na yuksek afinitesi vard.r.
. Tetrasiklin, kur.un, radyum kemik dokusunda birikir.
. Klorokin'in cilt ve iris gibi melanin iceren dokulara afinitesi vard.r.
. .mipramin ve SSRI antidepresanlar akci.erde depolan.r.
. Eski bir s.tma ilac. olan mepakrin, nukleoproteinlere afinitesi oldu.undan, cekirdekten zengin
karaci.er ve duz kas gibi organlarda bulunur.
. .yod ise tiroid bezinde birikir.
.lac rezervuar. gibi gorev yapabilen doku depolar. buyuk kapasiteli ve cabuk doymuyorsa, ilac.n buyuk bir
k.sm. etki yerinden ziyade, depoya gidece.inden terapotik etkinli.in ortaya c.kmas. gecikebilir, (orn:
amiodaron). Bu tur ilaclar.n ba.lang.cta yukleme dozunda verilmesi gerekebilir.
Redistribusyon: Tiopental gibi liposolubl olan genel anestezikler ba.lang.cta beyin gibi fazla kanlanan
organlarda toplan.rlar. K.sa bir sure sonra daha geni. bir da..l.m hacmi olu.turan adipoz dokuda toplanma
olana.. bulur.
Yeniden da..l.m ilaclar.n etki yerinden uzakla.mas.na ve etkinin sona ermesine neden olur.
.yon tuza..: .lac daha fazla iyonize olmas.na elveri.li kompartmanda daha fazla toplan.r. .ntraselluler s.v.
kompartman., ekstraseluler kompartmana gore daha asidik oldu.u icin, bazik ilaclar hucre icinde hucre d...na
gore biraz daha yuksek konsantrasyonda bulunurlar.
Ayn. .ekilde bazik ilaclar mide suyunda toplanma e.ilimi gosterirler, (orn: morfin ve eroin).
.laclar.n SSS'ne geci.i
SSS vucudun en fazla kanlanan organlar.ndan birisi olmas.na ra.men ilaclar.n buraya geci.i k.s.tl.d.r. Bu
durum; beyin ve omurilik dokusundaki kapillerlerin yap.sal farkl.l...na ba.l.d.r (kan-beyin bariyeri).
ilaclar.n geci.inde ozellikle lipofiliklik buyuk onem ta..r.
SSS'deki kapillerlerin yap.sal ozellikleri;
. Endotel Hc'leri aras.nda por bulunmaz. S.k. kav.akl. tipte endoteldir.
. Subendotelyal bazal membran deliksizdir.
. Tek s.ra astrosit hc'lerinden olu.an glia tabakas. ile sar.lm..lard.r ve aralar.nda s.k. ba.lant. vard.r. As
trositler, ilac ve endojen maddeleri inaktive eden ce.itli enzimleri (MAO gibi) icerirler. (Hem geci.
engeli hem de metabolik engel olu.tururlar).
. Endotel hucrelerinde ilaclar. kapiller icine geri pompalayan p-glikoprotein varl....
Beyinde kan-beyin bariyeri bulunmayan bolgeler; area postrema, eminentia media, subfornikal organ,
norohipofiz, supraoptik kristan.n organum vasculosumu, epifiz'dir. Buralarda endotel hucreleri aras.nda porlar
bulunur, kav.ak s.k. de.ildir.
Menenjit, ensefalit, radyoterapi, antineoplastik kullan.m., hipertonik solusyon (glukoz, manitol, ure)
kullan.m.nda kan beyin bariyerinin gev.emesi nedeniyle SSS'ne ilaclar.n geci.i artar. Aksine glukokortikoidler
artm.. olan permeabiliteyi azalt.rlar.
Beyin kapilleri gibi, BOS'un salg.land... koroid pleksuslar. da iclerinden gecen kandaki maddelerden lipofilik
olanlar.n geci.ine izin verir (kan - BOS engeli).
.laclar.n Plasentadan geci.i
.laclar.n gebe kad.n.n dola..m.ndan plasentay. a.mak suretiyle fotusun dola..m.na geci.i, lipidler icinden
pasif difuzyon ile olur. Liposolubl, iyonize olmam.. ilac molekulleri kolayca plasentadan gecer, (orn:
barbituratlar, morfin, genel anestezikler).
Heparin gibi buyuk molekullu ilaclar ise plasentadan gecmez.
16
.laclar.n biyotransformasyonu
.laclar.n vucutta kimyasal de.i.ikliklere u.ramas.na biyotransformasyon (ilac.n metabolize edilmesi) denir.
Biyotransformasyon sonucu ilaclar genellikle daha az etkili veya etkisiz bile.ikler haline getirilirler
(biyoinaktivasyon).
Bazen ilaclar biyotransformasyon sonucu daha etkili ve / veya daha toksik bile.iklere donu.urler
(biyoaktivasyon).
Biyotransformasyon sonucu ilaclar daha az lipofilik (daha polar) hale getirilerek, daha az reabsorbe edilir ve
itrah. h.zland.r.l.r.
Gerek kendisi, gerekse metaboliti etkin olan ilaclardan baz.lar. .unlard.r:
.lac Etkin metabolit
Aspirin Salisilik asit
Meperidin Normeperidin
.mipramin Desmetilimipramin
Tioridazin Mezoridazin
Diazepam Desmetildiazepam
Kodein Morfin
Prokainamid N - asetilprokainamid
Nitrogliserin Nitrik oksit
Nitroprusiat Nitrik oksit
Propranolol 4- Hidroksipropranolol
Bazen de etkisiz bir bile.ik vucutta biyotransformasyon sonucu etkili hale getirilir. Bu tur bile.iklere on ilac ad.
verilir.Baz. on ilac ornekleri:
On - .lac Etkin Metabolit
Kloralhidrat Trikloretanol
Kortizon Hidrokortizon
Prednizon Prednizolon
Enalapril Enalaprilat
Silazapril Silazaprilat
Hint ya.. Risinoleik asit
Lovastatin Mevilonik asit
Vit D3 1,25 -Dih.kolekalsiferol
Klofibrat Klofibrik asit
Bakampisilin Ampisilin
Sefuroksim aksetil Sefuroksim
Zidovudin Zidovudin trifosfat
Siklofosfamid Fosforamid mustard
L-dopa Dopamin
17
Fenitoin, barbituratlar, katekolaminler ve ester yap.s.ndaki ilaclar.n co.u ba.ta olmak uzere ilaclar.n buyuk bir
k.sm. aktif olmayan metabolitlere donu.ur.
ACE inhibitorleri lizinopril ve kaptopril d...nda on ilact.r. Statinler icinde lovastatin ve simvastatin on ilact.r.
Metabolizmadan esas sorumlu organ karaci.erdir. Akci.erler, bobrekler, mide - barsak mukozas., beyin ve
deri de biyotransformasyonda rol oynar.
Ayr.ca barsak floras.ndaki bakteriler de icerdikleri ce.itli enzimlerle (beta glukuronidaz) biyotransformasyona
katk.da bulunurlar.
Enzimatik olmayan biyotransformasyon
Cok az say.da ilac, vucutta enzimlerin yard.m. olmadan kimyasal de.i.ime u.rar.
Bu tur ilaclar.n iki onemli orne.i; midenin asit ortam.nda k.smen parcalanan penisilin G ve kan pH'-s.nda
Hoffman reaksiyonu ile onemli olcude parcalanan noromuskuler bloker atrokuriumdur.
Az say.da baz. ilaclar vucutta pek de.i.meden itrah edilirler:
. Furosemid
. Asetazolamid, amilorid
. Azot protoksit
. Penisilin
. Aminoglikozidler
. Lityum
. Probenesid
Metabolik reaksiyonlar
.laclar.n ve di.er ksenobiyotiklerin vucutta maruz kald... enzimatik olaylar, kimyasal de.i.menin turune gore
dort ana gruba ayr.l.r:
1. Oksidasyon
2. .ndirgenme
3. Kopma
4. Konjugasyon
Bunlardan ilk ucune birinci faz reaksiyonlar. (Faz I) denilir. Konjugasyon ise bir sentez reaksiyonudur ve
ikinci faz reaksiyonu (Faz II) olarak adland.r.l.r.
.kinci faz reaksiyonu, genellikle birinci faz reaksiyonu sonucu molekulun de.i.en k.sm. uzerinde sekonder bir
reaksiyon .eklinde olur, ve birinci faz sonucu olu.an polar metabolit daha da polar hale getirilir.
Baz. ilaclar sadece birinci faz ya da sadece ikinci faz reaksiyonlar.na primer olarak maruz kal.p itrah edilirler.
18
Oksidasyon
Oksidasyonun buyuk bir k.sm., karaci.er parenkim hucresinin mikrozomal P - 450 enzimleri taraf.ndan yap.l.r.
Bu hucrelerde veya vucudun di.er organlar.nda bulunan mikrozomal olmayan baz. enzimlerin yapt... az
say.da oksidasyon olaylar. da vard.r.
Sitokrom P - 450 enzimleri (CYP'ler): Karaci.erde mikrozomlar.n icerdi.i en onemli enzim; karma
fonksiyonlu oksidaz (monooksijenaz) sistemidir.
Bu sistemde birbiriyle e.gudumlu cal..an iki temel o.e bulunur:
1. Sitokrom p-450 enzimleri
2. NADPH-sitokrom p-450 reduktaz enzimi
Sitokrom p-450 enzimleri, aktif noktas. demir iyonu olan; ilaclardan ba.ka steroid, ya. asidi, safra asidi,
prostaglandin, aminler gibi endojen maddelerin metabolizma ve / veya biyosentezinde de rol oynayan
hemoproteinlerdir.
NADPH-sitokrom p-450 reduktaz enzimi (flavoprotein icerir) arac.l... ile ise NADPH'tan c.kan elektron,
enzimsubstrat kompleksine transfer edilir.
.lac+02+NADPH+H+ ¨ Modifiye ilac+H20 + NADP+
Mikrozomal enzimlerin rol oynad... reaksiyon .u .ekilde formule edilebilir.
Sitokrom P - 450 enzimleri cok say.da enzimden ve onlar.n izoenzimlerinden olu.an geni. bir enzim
superfamilyas.d.r. ilac metabolizmas.nda en fazla rol oynayan izomeri CYP3A4'tur (%50).
CYP enzimlerinin karaci.erdeki miktar. ki.inin diyetine, maruz kald... cevresel etkenlere, cinsiyete gore
de.i.ir.
Ayr.ca bu enzimlerin baz.lar. (CYP2C ve CYP2D) genetik polimorfizme ba.l. de.i.kenlik gosterir. Genetik
polimorfizmi en cok gosteren CYP2D6'd.r.
19
Reaksiyon .ekli Substrat ilaclar
P - 450'ye ba.l. Oksidasyon
1- Aromatik Hidroksilasyon Propranolol, fenobarbital, fenitoin, amfetamin,
varfarin
2- Alifatik Hidroksilasyon ibuprofen, digitoksin, seko-, amo-, pentobarbital,
meprobomat
3- Oksidatif Deaikilasyon
N - deaikilasyon 0 - deaikilasyon S -
deaikilasyon
Morfin, kafein, teofilin
Kodein
6 - metiltiopurin
4- N - Oksidasyon Asetaminofen, nikotin
5- S - Oksidasyon Klorpromazin, simetidin, tioridazin
6- Deaminasyon Amfetamin, diazepam
7- Desulfirasyon Tiopental, paration
8- Deklorinasyon Karbontetraklorur
Epoksid olu.umu Epoksidler, bir oksijen atomunun yanayana iki karbon atomu ile kopru yapmas. suretiyle
olu.an ve genellikle stabil olmayan bile.iklerdir. Epoksidler lipofilik ve elektrofilik maddelerdir.
Serbest durumda makromoleku'llerin (DNA, RNA, enzim ve proteinler) nukleofilik gruplar.na ba.lanarak onlar.
alkillerler ve yap.lar.n. bozarlar.
Epoksidler glutatyon, glukuronik asit ya da sulfat ile konjuge edilerek itrah edilirler. Bazen de epoksid
metaboliti sitokrom P - 450 enzimi taraf.ndan tekrar epoksidlenebilir (reopoksidlenme).
Bu cift epoksidlenme olay. tutun duman. ve egzos gaz. icindeki karsinojenik maddelerden biri olan
benzopirenin metabolizmas. s.ras.nda gercekle.ir.
Ayr.ca karbamazepin ve lokotrien A4 metabolizmas. esnas.nda da epoksidler olu.ur.
Mikrozomal olmayan fakat oksidasyon yapan enzimler
. Alkol ve aldehit dehidrogenaz
. Ksantin oksidaz
. Histaminaz
. Monoamin oksijenaz (MAO)
. Tirozin hidroksilaz
. Flavin monooksijenaz (Ziegler enzimi): Klorpromazin, amitriptilin, propiltiourasil
.ndirgenme
Oksidasyona oranla daha az meydana gelir.
NADPH ve FAD yard.m.yla gercekle.ir.
.lac metabolizmas. bak.m.ndan uc onemli turu
a. Aldehitlerin alkole donu.umu (kloralhidrat.n trikloroetanole donu.mesi)
b. Azo grubunun aminlere donu.umu (on ilac olan prontosilin sulfonamide donu.mesi)
c. Nitro grubunun amin grubuna donu.umu (kloramfenikolun inaktivasyonu)
Kopma
Bu tur biyotransformasyon ya ilac molekulunden bir grubun kopar.lmas. ya da ilac molekulunun kendini
20
olu.turan daha ufak iki molkule ayr.lmas. suretiyle olur.
a. Hidroliz: Ester ba.lar.n. koparan esterazlar yard.m. ile gercekle.ir, (orn: Asetilkolinesteraz,
psodokolinesteraz)
b. Dekarboksillenme: Karboksil grubu iceren ilaclar ya da endobiyotikler karboksil gruplar. kaybeder. L -
dopa'n.n dopamine, 5 - hidrositriptofan.n serotonine, histidinin histamine donu.umu bu yol ile olur.
c. Glikozidlerin hidrolizi: Dijital glikozidleri, molekullerindeki .eker zincirini olu.turan monosakkaridlerin
vucutta ƒÀ- glikozidaz taraf.ndan kopar.lmas. suretiyle biyotransformasyona u.rar.
Faz II reaksiyonlar.
Konjugasyon tipi Endojen
Reaktan Enzim Ornekler
Glukuronidasyon UDP - Glukuronik
asit
UDP Glukuronil
transferaz
Morfin, kloramfenikol, steroid hormonlar,
probenesid, salisilik asit, asetaminofen,
diazepam, digoksin, bilirubin
Asetilasyon Asetil koenzim A N - asetil transferaz INH, sulfonamid, prokainamid,
hidralazin, penisilamin
Glutatyon
konjugasyon Glutatyon Glutatyon S - transferaz Asetaminofenin faz 1 metaboliti, aromatik
hidrokarbonlar, epoksidler
Sulfat
konjugasyonu
Fosfoadenozil fosfosulfat
(PAPS) Sulfotransferaz Asetaminofen, ostron, metildopa, anilin,
fenol
Glisin
konjugasyonu Glisin Acil koA- glisintransferaz Salisilik asit, safra asitleri, benzoik asit
Metilasyon
S - adenozil
metionin
N - metil transferaz Histamin inaktivasyonu Noradrenalin'den
adrenalin sentezi
0 - metil transferaz Adrenalin ve noradrenalin inaktivasyonu
Konjugasyon
ilac veya onun bir metabolitine, bir radikalin ya da endojen bir madde molekulunun kovalent ba.lanmas.
suretiyle olur.
Genellikle faz II reaksiyonu, faz I reaksiyonunu takip eder. Bu kural.n onemli bir istisnas. izoniazid
metabolizmas.d.r
izonikotinik asit + asetilhidrazin (hepatotoksik)
Glukuronidasyon mikrozomda, glisin konjugasyonu mitokondride, metilasyon, asetilasyon ve sulfat
konjugasyonu sitozolde, glutatyon konjugasyonu ise hem mikrozom hem de sitozolde gercekle.ir.
Di.er konjugatlardan farkl. olarak; asetil metabolitleri daha az hidrofiliktir; e.er idrar ak.m. yeterli de.ilse
kristaluriye neden olabilir.
Mikrozomal Enzim .nduksiyonu
Mikrozomal enzim induksiyonu, mikrozomal bir enzimin substrat. olan bir madde taraf.ndan, bu enzimin ve
co.u kez benzer enzimlerin de novo sentezinin artt.r.lmas. ya da y.k.m.n.n yava.lat.lmas. sonucu enzimin
artmas. olay.d.r.
Mikrozomal olmayan enzimler genellikle induklenmeye direnclidir.
21
Sitokrom P - 450 induktorleri
. Sigara duman. (benzopiren)
. Komurde k.zarm.. et, bru'ksel lahanas.
. Polisiklik aromatik hidrokarbonlar
. Arbituratlar (sekobarbital haric)
. Fenitoin
. Karbamazepin
. Fenilbutazon
. Glutetimid
. Rifampin
. Griseofulvin
. Deksametazon
. Klofibrat
. Etanol (kronik)
. Pioglitazon, Troglitazon
. Efavirenz
Sigara duman., egzos gazlar. ve di.er .ekillerde kirlenmi. hava icinde al.nan polisiklik hidrokarbonlar teofilinin
oksidatif biyotransformasyonunu yapan CYP1A2'yi induklediklerinden; teofilinin sigara tiryakilerinde daha
yuksek dozda kullan.lmas. gerekir.
C.plak komur alevinde .zgara yap.lan etlere yanan komurden gecen benzopiren maddesi nedeniyle, bu
.zgara etleri yiyenlerde veya tutsulenmi. et yiyenlerde antipirin ve teofilinin biyotransformasyonu h.zlan.r.
Karbonhidrattan fakir, proteinden zengin diyet antipirin ve teofilin biyotransformasyonunu h.zland.r.r.
Fenitoin, fenobarbital ve glutetimidi kronik olarak kullanan hastalarda, karaci.erde D vitamini y.k.lmas.
h.zlan.r, sonuc olarak hipokalsemi ve osteomalasi olu.abilir.
Fenobarbital, glukuronil transferaz. karaci.erde indukleyerek bilirubin konjugasyonunu artt.r.r.
Kendilerini inaktive eden enzimleri indukleyen ilaclar (barbituratlar, karbamazepin, alkol), kendi
inaktivasyonlar.n. h.zland.r.rlar (otoinduksiyon). Bu tur ilaclar devaml. uygulan.rsa, farmakolojik etkilerine
kar.. tolerans olu.ur (biyokimyasal tolerans).
Kronik etanol kullan.m. CYP2E1 enzimini indukleyerek asetaminofenin toksik metabolitinin olu.umunu art.r.r.
Fenilbutazon hem induktor hem de inhibitor olabilir.
Gebelik sitokrom enzimleri indukler (fenitoin metabolizmas. h.zlan.r).
.ndukleme mekanizmalar.:
1) .lac.n enzimin sentezi ile ilgili genin ekspresyonunu artt.rmas.
2) .lac.n, endoplazmik retikulum uzerindeki ribozomlarda o enzimin sentezini yapt.ran m - RNA'n.n
cevirisini artt.rmas..
3) .lac.n, endojen bir indukleyiciyi y.kan bir mikrozomal oksidaz. inhibe etmesi
4) .lac.n, hucreden ilac. elimine eden bir d..a transport mekanizmas. olan p - glikoproteini induklemesi
5) Peroksizom proliferatorleri diye adland.r.lan klofibrat ve di.er fibrik asit turevi ilaclar.n kendilerine ozgu
sitoplazmik reseptorler arac.l... ile ilgili geni etkileyerek sitokrom enzimlerinin sentezini art.rmas.
Mikrozomal Enzim .nhibisyonu
Sitokrom P - 450 inhibitorleri
. Ketokonazol, Klaritromisin, Kinidin, Karbon monoksit
. Eritromisin, Troleandomisin
. Disulfiram, Diltiazem, Difenhidramin, Dikumarol, Danazol
22
. .zoniazid
. Kloramfenikol, Kotrimoksazol, K.rm.z. .arap
. Etanol (akut), Etinil Estradiol
. Simetidin, Siprofloksasin, Sekobarbital, SSRI antidepresanlar, Siklosporin
. Metronidazol, Mikonazol, Metilprednizolon
. .trakonazol
. Amiodaron
. Verapamil, Valproik asit
. Fenilbutazon, Flukonazol,Greyfurt suyu
. Zileuton, Zafirlukast
.nhibisyon mekanizmalar.
1) Ayn. enzimle metabolize edilen ilaclar.n enzimin aktif noktas.na kar.. yar..a girmeleri (orne.in flufenazin,
perfenazin gibi noroleptikler; imipramin gibi trisiklik antidepresan metabolizmas.n. inhibe eder).
2) Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin ve roksitromisin taraf.ndan CYP3A4 enziminin nonkompetetif
inhibisyonu. (* ilginc olarak makrolidler uzun sure verilirse, ayn. enzimi indukleyebilirler).
izoniazid minor bir enzimi (CYP2E1) indukleyerek asetaminofen, halotan ve etanol metabolizmas.n.
indukleyebilir. Ancak TUS'da genellikle soruldu.u .ekli ile klasik olarak izoniazid inhibitor etkili bir ilact.r.
.ntihar inhibitoru Metabolize olan urun, kendini metabolize eden CYP enzimini inhibe eder orne.in; etinil
estradiol, sekobarbital, spironolakton, allopurinol, kloramfenikol, dialilsulfid (sarm.sa.a ozel tad.n. veren
madde).
.laclardan ba.ka besinlerde CYP enzimlerini inhibe ederler: Barsak mukozas.nda CYP3A4'u inhibe eden
greyfrut suyu ve k.rm.z. .arap gibi.
Kinidin ve SSRI ilaclar ozellikle genetik geci.li CYP2D6'y. inhibe eder.
Fenilbutazon hem induktor hem de inhibitor olabilir.
Fenilbutazon kortizol ve digoksin metabolizmas.n. induklerken, fenitoin ve tolbutamid metabolizmas.n. inhibe
eder.
Bazen karaci.er kan ak.m.n.n ilac taraf.ndan azalt.lmas.na ba.l. olarak ilac.n metabolizmas. azalt.labilir.
Orne.in simetidin hem mikrozomal enzim inhibisyonu yaparak hem de hepatik arter ve portal venin kan
ak.m.n. azaltarak, propranolol ve di.er beta blokerler ise sadece kan ak.m.n. azaltarak hepatik eliminasyonu
yava.lat.rlar.
Bu mekanizma ile metabolizmas. yava.lat.lan ilaclar, ak.mla k.s.tl. eliminasyon gosteren yani yuksek
ekstraksiyon oranl. ilaclard.r. Bu ilaclar karaci.er kan ak.m h.z.ndaki de.i.ikliklerden fazla etkilenirler.
Hepatik klirensi yuksek olan bu ilaclara ornekler;
. Beta - blokerler
. Narkotik analjezikler
. Trisiklik antidepresanlar
. Lidokain
. Klorpromazin
. Verapamil
Baz. ilaclar ise karaci.erde kapasite ile k.s.tl. eliminasyon gosterirler, yani du.uk ekstraksiyon oranl.
ilaclard.r. Bunlar.n hepatik eliminasyon h.z., karaci.er kan ak.m.ndaki de.i.melerden fazla etkilenmez. Bu
ilaclar.n hepatik klirensini etkileyen en onemli faktor enzim induksiyonu ya da inhibisyonudur.
23
Hepatik klirensi du.uk bu ilaclara ornek:
. Diazepam
. Fenitoin
. Teofilin
. Varfarin
. Klorpropamid
Enzim Aktivasyonu
Enzim aktivasyonu, enzim induksiyonundan farkl. olarak, yeni enzim sentezi artt.r.lmaks.z.n enzim etkinli.inin
artt.r.lmas.d.r.
Piridoksin, L - dopay. dopamine donu.turen L - amino asid dekarboksilaz enzimini aktive eder.
Toksik metabolizma
.lac metabolizmas. ile inaktivasyonu ayn. anlama gelmez. Baz. ilaclar metabolizma sonucunda aktif
metabolitlerine donu.ur.
Asetaminofen metabolizmas.
Yuksek doz asetaminofen al.m.nda, P-450 sistemi reaktif metabolit (N-asetil p benzokinonimin) olu.turur.
Vucudun yeterli glutatyon deposu varsa, glutatyon konjugasyonu ile asetaminofen metaboliti etkisiz hale
getirilir. Ancak glutatyon deposu bo.al.rsa, metabolit karaci.er proteinleri ile birle.erek hepatotoksisiteye
neden olur.
Sisteamin, metionin ya da N-Asetil sistein, asetaminofen toksisitesinde glutatyonun sa.lad... sulfidril
grubunu temin ederek tedavide kullan.l.rlar.
Aflatoksinin hepatotoksik ve fenasetinin nefrotoksik etkisi de bu mekanizma ile olur.
Sodyum nitroprussid metabolizmas.
. Vucutta NO ve siyanur salar
. Siyanur sitokrom oksidaz. inhibe eder.
24
Siyanur toksisitesi tedavisi:
1) Amil nitrit inhale ettirilir (oral siyanur al.m.nda)
2) IV sodyum nitrit verilir.
Boylece olu.an methemoglobin, siyanuru ba.layarak; sitokrom oksidaza ba.lanmas.n. engeller.
3) IV sodyum tiyosulfat verilir.
Bu ilac, siyonomethemoglobini, tiyosiyanat ve methemoglobine ay.r.r. Tiyosiyanat bobreklerden at.l.r.
.laclar.n itrah.
A. Bobreklerden .trah
Bobreklerden ilaclar.n ve metabolitlerin itrah. iki .ekilde olur: Glomeruler filtrasyon ve tubuler salg.lanma.
1. Glomeruler filtrasyon
.laclar.n glomeruler filtrasyon h.z., glomeruler kan ak.m. ile do.ru, plazma proteinlerine ba.lanma miktarlar.
ile ters orant.l.d.r.
Albumin ve di.er buyuk molekullu proteinler ile onlara ba.l. ilaclar suzulmez, dola..mda kal.r. Pasif difuzyon
yoluyla gercekle.ir.
2. Tubuler salg.lanma
Bobreklerle olan itrahta en onemli yoldur.
Proksimal tubuluslarda gercekle.en aktif transport olay.d.r.
Tubulus hucrelerinde asidik ilaclara ve bazik ilaclara ozgu iki ayr. ta..y.c. turu bulunur.
Probenesid ve onun benzeri benzbromaron asidik baz. ilaclar.n itrah.n. engelleyerek plazma duzeylerini
yukseltir, (orne.in, penisilinler, sefalosporinler, tiazid). Ayr.ca probenesid, urik asidin reabsorpsiyonunu
engeller ve urik asit at.l.m.n. artt.r.r.
Proksimal tubulustan bir cok ilac.n (kinidin, digoksin, antineoplastikler) salg.lanmas.nda rol oynayan di.er
bir aktif transport proteini de p - glikoproteindir. Verapamil, kinidin, itrakonazol, klaritromisin ve ozellikle
siklosporin bu ta..y.c.y. inhibe eder. Verapamil bu .ekilde digoksin duzeyini art.rabilir. Pglikoprotein sistemi
ayr.ca intestinal hucrelerde, kan beyin bariyerinde ve safra kanalikullerinde bulunur.
Verapamil PGP'i inhibe ederek kanser hucrelerinin antineoplastik ilaclar. hucre d...na atmalar.n. (ilac direnc
geli.imini) engeller.
Aspirin du.uk dozda (1-2 gr/gun) urik asit itrah.n. azat.rken; yuksek dozlarda ise (5gr ustu) geri emilimi-ni
azalt.p, itrah.n. h.zland.rarak plazma duzeylerini du.urur.
Aspirin, metotreksat salg.lanmas.n. azaltarak plazma duzeylerini yukseltir.
3. Tubuler reabsorpsiyon:
Pasif diffuzyonla gercekle.ir.
Non - iyonize molekuller kolayca difuzyona u.ray.p, vucuda geri al.n.rlar.
Zay.f asit zehirlenmelerinde, idrar kalevile.tirilerek ilac.n iyonize fraksiyonu artt.r.l.r. Boylece reabsorpsiyo-na
u.rayamayan ilac idrarlar at.l.r. Bunun tersi bazik ilaclar icin gecerlidir.
.drar. alkali yapanlar .drar. asidik yapanlar
Sodyum bikarbonat Amonyum klorur
Sodyum laktat Askorbik asit
Asetazolamid Metionin
Sistemik antasid Arginin hidroklorur
Tubuler reabsorpsiyon duzeyinde gercekle.en bir ba.ka ilac etkili.imi de lityum - tiazid ili.kisidir. Lityum
yap.ca sodyuma cok benzer. Proksimal tubuluslardan Na gibi ve ayn. ta..y.c. ile reabsorbe edilir.
25
Tiazid kullan.m. ve hiponatremi gibi durumlarda, vucut Na ile birlikte, lityum da tuttu.u icin lityum
intoksikasyonu geli.ebilir.
4. Renal Klirens
Klirens, genel anlam.yla, birim zamanda belirli bir ilactan veya maddeden temizlenen sanal plazma hacmidir.
Birimi L/saat veya mL/dakika'd.r.
Klerens, plazmadaki ilac duzeyi ile eliminasyon h.z. aras.ndaki orant. faktorudur:
Eliminasyon h.z.
Klerens (CL) =
.lac.n plazma konsantrasyonu
Klirens sabit ise, eliminasyon h.z. ile konsantrasyon orant.l.d.r.
2 ƒÊg / mL'lik bir deri.imde dakikada 240mg'.; 1 ƒÊg / mL'lik bir deri.imde dakikada 120mg'. elimine edilen bir
ilac.n klirensi 120mL/dak gibi sabit bir de.erdir. Ba.ka bir deyi.le dakikada 120mL plazma ilactan
temizlenmektedir.
.lac.n bobrekler ve karaci.er yan.nda di.er yollardan da at.ld... du.unuldu.unde tum at.l.m yollar.n.
kapsayan total klirens sozkonusudur.
CLTotal =CLrenal + CLkaraci.er + CLdi.er
Total klirens ile sanal da..l.m hacmi ve eliminasyon h.z sabiti (ke|) aras.nda .u ili.ki vard.r:
CL= kel x Vd
AUC (EAA), absorbe edilerek sistemik dola.ma gecen total ilac miktar.n.n bir gostergesi olup, alan.n
buyuklu.u uygulanan dozun buyuklu.u ile orant.l. olarak artar.
Doz
CL=
AUC
Sadece ilac.n dozunu ve e.ri alt.ndaki total alan. bilmek de, klirensi hesaplamak icin yeterlidir. Bu sayede
belirli bir zamana kadar vucuttan at.lan ilac miktar. da (dozun yuzdesi olarak) hesaplanabilir.
ilaclar.n renal klerensini etkileyen iki onemli faktor, plazma proteinlerine ba.lanma oranlar. ve tubuluslardan
reabsorpsiyon oranlar.d.r.
.nulin ve endojen bir madde olan kreatinin; plazma proteinlerine ba.lanmazlar, tubuluslardan salg.lanmazlar
ve reabsorbe olmazlar. Sadece glomeruler filtrasyon ile at.l.rlar. Bu nedenle inulin GFR (~ 130 mL/ dak)
saptanmas. icin kullan.labilir.
P - aminohipurik asit ve penisilin G ise bobrek tubuluslar. taraf.ndan h.zla ve tamamen salg.lanan, boylece
bobreklerden ilk geci.te kandan tumuyle at.lan maddelerdir. Bu nedenle, P - aminohipurik asit renal plazma
ak.m.n. (-650 mL/dak) saptamak icin kullan.l.r.
B.Karaci.erden safra icine itrah
Baz. ilaclar, ilac metabolitleri veya endojen maddeler hepatik safrada konstrantre edilirler. Bunlar safraya
aktif transport veya kolayla.t.r.lm.. difuzyon suretiyle at.l.rlar.
Safra ile at.lan bromsultoftalein (BSP) ve indosyanin ye.ili ile karaci.er kan ak.m., karaci.er ekstraksiyon
oran. ve sekresyon kapasitesi olculebilir.
Aktif transport ile safraya iyonize ve buyuk molekullu ilaclar at.l.r.
Aspirin, indometazinin safra at.l.m.n. art.r.r.
Safra ile itrah edilen ilaclara ornekler
26
. Rifampin
. Nafsilin
. Eritromisin
. Doksorobusin
. Sefoperazon
. Tubakurarin
C. Akci.erlerden itrah
Bu yolla itrah edilen maddeler; ufak molekullu, non -elektrolit niteli.inde ve lipid / su partisyon katsay.s.
yuksek lipofilik maddelerdir, (orne.in, halotan, azot protoksid gibi genel anestezikler).
D. Sut icine itrah
.nsan sutu plazmaya gore asidiktir. (pH ortalama 7,08). Bu nedenle bazik ilaclar, iyon tuza.. mekanizmas. ile
sut icine gecerler.
Sute belirgin olarak gecen baz. ilaclar:
Amiodaron
Kloramfenikol
Diazepam
Eroin
Etanol
Lityum
Metadon
Propiltiourasil
.yodurler
Kloral hidrat
Tetrasiklinler
Ergotamin
Antineoplastikler
.ndometasin
Doksepin
Yuksek doz ostrojen
Yuksek doz A vitamini
Yuksek doz D vitamini
Yuksek doz aspirin
Alt.n bile.ikleri
Sute geci.i az olan ya da belirgin yan etki
gozlenmeyen ilaclar;
Ampisilin
Digoksin
Du.uk doz aspirin
Kafein
Tiazid
Klorpromazin
Kodein
Varfarin
Dikumarol
.zoniazid
Oral kontraseptif
Fenitoin
Penisilin
Prednizon
Propranolol
Teofilin
Tolbutamid
Tiroksin
Farmakokinetik hesaplamalar
1. Tek doz ilac uygulamalar.nda absorbsiyon ve farmakokinetik
Her ilac icin bir kabs ve ke|im sabiti bulunmaktad.r ve bu sabitler absorbsiyon h.z.n. (Vabs) ve eliminasyon h.z.n.
belirler (Velim).
27
Oral uygulamada ilk once kandaki ilac konsantrasyonu artar, yani e.ri giderek yukselir (cunku Vabs yuksektir).
Bir sure sonra Vabs = Velimolur, yani e.ri tepe noktas.na ula..r. Daha sonra da dola..mda artan ilac duzeyi
nedeniyle metabolizma h.z. artar (Velim giderek h.zlan.r), yani e.ri giderek iner. Eliminasyon, ilac kanda belirir
belirmez, yani s.f.r.na anda ba.lar. Bu nedenle e.rinin c.kan kolunda bir yandan absorbsiyon olurken, di.er
yandan da eliminasyon olmaktad.r.
Kural: Cabuk absorbe olan ilac, cabuk elimine edilir.
Buna kar..l.k iv uygulamada; ilac birden bire ve tamamen genel dola..ma verilmektedir ve en yuksek
duzeyine bu verili. an.nda ula.maktad.r. Dolay.s.yla bu tur uygulama icin Tmax = 0 denilebilir.
Konsantrasyon - zaman e.rilerinin metamatiksel olarak de.erlendirilmesinde ve kar..lat.r.lmas.nda farmako
kinetik olarak 3 parametre kullan.lmaktad.r:
Tmax ilac uyguland.ktan sonra Vabs=Velim oluncaya kadar, sureye denir.
Cmax: .lac.n kanda ula.t... maksimum konsantrasyondur.
E.ri Alt.ndaki Alan (EAA): .lac konsantrasyonunun zamana kar.. cizdi.i tum e.rinin alt.nda kalan aland.r.
2. .lac.n iv infuzyonla verilmesi
Baz. ilaclar devaml. iv infuzyonla verilirler (noradrenalin, lidokain, heparin gibi).
IV infuzyonda plato duzeyine eri.mek icin gecen sure, infuzyon h.z.na ba..ml. de.ildir. Bu sure eliminasyon
yar. omrune (t1/2) ba.l.d.r. Yar. omur kadar bir surede (1xt1/2) kararl. durum konsantrasyonunun %50'sine,
2x1t1/2 surede %75'ine, 3,3xt1/2 surede %90'.na ula..l.r. Plato duzeyine eri.mek icin, di.er yollardan ilac
verili.inde oldu.u gibi t1/2'nin kabaca 4-5 kat. kadar bir sure infuzyon yap.lmas. gerekir.
.lac.n infuzyon h.z.n.n (Q) artt.r.lmas., plato duzeyine eri.mek icin gecen zaman. de.i.tirmez. .lac.n kararl.
plazma konsantrasyonu daha yuksek olur.
Surekli IV infuzyon ozellikle cabuk elimine edilen ya da sabit bir plazma duzeyinin surdurulmesi gereken
ilaclar icin uygulanan bir verili. .eklidir. Css yinelenen dozda yap.lan uygulamalardakinin aksine sabittir,
fluktuasyon yoktur. Css'yi belirleyen ba.l.ca faktorler infuzyon h.z. ve ilac.n klirensidir:
Css= .nfuzyon h.z. / Klirens
infuzyon h.z. dozun doz aral...na bolumu oldu.una gore:
Css= Dozx Biyoyaralan.m/ Klirensx doz aral...
Dolay.s.yla bir ilac.n klirensi biliniyorsa de.i.ik infuzyon h.zlar.nda ilac.n ula.aca.. kararl. durum
deri.imleri hesaplanabilip
3. Yinelenen Dozlarda .lac Uygulamalar.nda absorbsiyon ve farmakokinetik
Yinelenen ilac uygulamas.nda; onceki uygulamada sa.lanan plazma duzeyi s.f.ra yakla.madan once, bir
sonraki dozun verilece.i bir zaman intervali saptan.r. Dolay.s.yla dola..ma giren ilac, ayn. ilac.n onceki
uygulanmas.ndan kalan plazma konsantrasyonu uzerine eklenir. Boylece plazma ilac konsantrasyonu, yinelenen
doz say.s. artt...nda giderek yukselir.
28
Surekli infuzyon ile gercekten sabit bir plazma deri.imi sa.lanabildi.i halde multipl doz uygulamalar.nda
kararl. durumda ilac.n plazmadaki deri.imleri minimum (CSSmin) ve maksimum (CSSmaks) iki de.er aras.nda
oynar. Minimum ve maksimum kararl. durum deri.imleri, terapotik aral... dar olan ilaclar icin buyuk onem
ta..r. Amac minimum (Css,min) ve maksimum (Css,maks) kararl. durum deri.imlerinin terapotik aral.k icinde
tutulmas. oldu.u icin ilac dozunun ve dozaj aral...n.n secimi onemlidir.
Kararl. durumda ilac deri.imlerinin bu iki de.er aras.nda oynamas. fluktuasyon (F.) ile ifade edilir.
Fluktuasyonlar ilac.n eliminasyon yar. omrune ve dozaj aral...na ba.l. olarak de.i.ir.
Ortalama kararl. plazma konsantrasyonu ise doz, doz aral..., klirens ve biyoyarlan.ma ba.l.d.r.
Ortalama kararl. plazma konsantrasyonu = Biyoyaralan.m x Doz/Klirens x Doz aral...
Kararl. duruma eri.me h.z. .V infuzyonda oldu.u gibi t1/2'ye ba..ml.d.r.
Platoya eri.me suresi (Tss) = 5 x t1/2
4. Yukleme dozu:
H.zl. terapotik konsantrasyona ula..lmak isteniyor ya da ilac.n da..l.m hacmi cok geni. ise tedavinin ba..nda
yukleme dozu uygulan.r.
Vd x .stenen plazma konsantrasyonu
Yukleme dozu=
Biyoyararlan.m (F)
5. .dame dozu:
Doz verme h.z.= Klerensx.stenen plazma kons.
Doz verme h.z. x Doz intervali
.dame dozu =
Biyoyararlan.m (F)
Klerens x Plazma kons. X Doz intervali
=
Biyoyararlan.m (F)
ilac.n idame dozu klerense gore; yukleme dozu ise da..l.m hacmine gore hesaplan.r.
Ornek : Akut bron.ial ast.ml. bir hastada, hedef plazma teofilin konsantrasyonunun 10mg/L olmas. isteniyor.
Sigara icmeyen ve ba.ka bir hastal... olmayan hastada, ortalama klerens 2,8L/sa/70kg kabul ediliyor. .lac
intravenoz infuzyon olarak veriliyor.
F = 1 ¨ Doz h.z. = CL x C
= 2,8L/sa/70kgx10mg/L
= 28 mg/sa/70 kg
29
Ast.m ata.. gectikten sonra, 12 saatte bir oral teofilin verilmek isteniyor (Teofilinin biyoyararlan.m.: %96).
= Teofilinin biyoyararlan.m.: %96).
Doz h.z. x Doz intervali
.dame dozu = F
28mg/sa x 12 sa
0,96
= 350 mg
E. Eliminasyon kineti
1) Birinci derece kinetik
Eliminasyon h.z., plazma konsantrasyonu ile do.ru orant.l.d.r. Yani konsantrasyon artt.kca, eliminasyon h.z.
da artar.
.lk ba.ta fazla ilac konsantrasyonu nedeniyle eliminasyon h.zl.d.r. Plazmadaki ilac miktar. azald.kca,
eliminasyon h.z. da giderek yava.lar.
H.z= k (sabit de.er) x C (konsantrasyon)
Bu ili.ki grafiksel olarak eksponensiyel bir seyir izler. .lac.n artt.r.lmas. yar. omru de.i.tirmez.
30
2) S.f.r derece kinetik
ilaclar.n eliminasyon h.z. konsantrasyondan ba..ms.z olarak sabittir. Yani eliminasyonda bir doygunluk soz
konusudur.
H.z = k (sabit de.er)
Genelde ilaclar.n metabolizmas. duyurulabilir bir prosestir. Ancak ilaclar mutad tedavi dozlar.nda
uyguland.klar.nda, plazma konsantrasyonlar., metabolizmalar. icin doyma noktas.ndan uzakt.r ve bu nedenle
birinci derece kineti.e uyarlar. Az say.da baz. ilac icin eliminasyon, terapotik dozlarda doygunlu.a ula.makta
ve s.f.r.na derece kineti.e uymaktad.r.
Bu ilaclara ornekler;
. Alkol
. Fenitoin Karbamazepin
. Yuksek doz aspirin
. Prednizolon
. Dikumarol
. Hidralazin
.lac.n artt.r.lmas. yar. omuru (t1) uzat.r. Bu da toksikasyonlarda ilac.n etki .iddetini artt.r.r. Tekrarlanan
dozlarda idame dozundaki kucuk de.i.iklikler, kararl. durum konsantrasyonlar.nda buyuk oynamalar yapar.
.laclar.n absorpsiyonu, da..l.m., itrah. ve kendilerini metabolize eden hucrelere girmeleri gibi farmakokinetik
olaylar genellikle pasif difuzyonla birinci derece kineti.ine (dozdan ba..ms.z kineti.e) gore meydana gelir.
Ancak baz. ilaclar absorpsiyon ve da..l.m esnas.nda aktif transport ya da kolayla.t.r.lm.. difuzyonu,
metabolizma ve itrah esnas.nda da transport ta..y.c.s. ve enzimler gibi protein molekullerini kullanmak
zorundad.r. Protein molekullerinin uzerinde k.s.tl. say.da ba.lanma noktalar. bulundu.undan soz konusu
olaylar duyurulabilir niteliktedir.
Yukselen ilac konsantrasyonu belirli bir s.n.ra (doygunluk) eri.tikten sonra, olay.n h.z. sabit duruma gelir.
Bunun sonucu olarak vucuda giren ilac miktar.n.n artmas. ilac.n plazma konsantrasyonunda daha dik ve daha
uzun suren bir yukselme yapar. Bu kineti.e s.f.r (doza ba..ml.) kinetik ad. verilir.
Bu kineti.in ba.l.ca nedenleri ve ilac ornekleri:
31
Neden Ornekler
1. Absorpsiyon (ta..y.c. arac.l. transport) Demir, kalsiyum, B12 tiazid
2. Metabolizma
. enzimin doyurulmas.
. kofaktor sa.lanmas.nda k.s.tl.l.k
. son urun taraf.ndan inihibisyon
Fenitoin, teofilin, alkol Salis.lamid Lidokain
3. Enzim induksiyonu Karbamazepin
4. Plazma proteinine ba.lanmada doygunluk Prednizolon, kinidin
5. Karaci.er kan ak.m.n.n ilac taraf.ndan azalt.lmas. Propranolol
6. Renal salg.lanmada doygunluk Penisilin G, eritromisin, metotreksat, probenesid.
3) Eliminasyon yar. omru:
.lac.n plazmadaki ba.lang.c konsantrasyonunun yar.ya inmesi icin gecen suredir.
0.693 x Vd
t1/2 =
Klirens
Yar. omur, klirens ile ters orant.l.d.r.
.lac.n da..l.m hacmi ne kadar buyukse ya da klerensi ne kadar kucukse, vucutta kal.. suresi o kadar uzun
olur.
Klerensle birlikte, da..l.m hacmi de azal.rsa yar. omur pek de.i.mez, (orne.in, kalp yetersizli.inde lidokain
kullan.m.)
Bir ilac.n yar. omru, ilac.n plazma konsantrasyonundan (ilac.n dozundan) ba..ms.zd.r.
4) Doz Ayarlamalar.
Bobrek yetmezli.inde verilmesi gereken doz hesab.:
Hastan.n Clcr
Duzeltilmi. doz = Ortalama doz x
Normal CLcr (100ML/dak)
Ornek: Bir ilac.n %50'si bobrek, %50'si karaci.erden elimine oluyorsa, kreatin klirensi 20 ML/dak olan
hastada 200mg/gun olan normal dozun ne kadar. verilmelidir?
20mL/dak
Doz = 100mq/qun+100mq/qunx
100mL/dak
=120mg/gun
32
FARMAKOD.NAM.K
Reseptorler
Co.unlu.u protein yap.dad.r, baz.lar. non-protein olabilir, (orn: DNA)
Liganda selektiftir.
Ba.l.ca tipleri .unlard.r.
i) Regulator proteinler: Endojen kimyasallar.n (norotransmitter, otokoid, hormon) etkilerinden
sorumludurlar
ii) Enzimler: Metotreksat.n dihidrofolat reduktaz. inhibe etmesi ornek olarak verilebilir.
iii) Transport proteinleri: Digoksinin Na-K-ATPaz. inhibe etmesi ornek olarak verilebilir.
iv) Yap.sal proteinler: Kol.isinin tubuline ba.lanarak etki etmesi ornek olarak verilebilir.
Efektorler
ilac reseptor etkile.imini, seluler aktiviteye ceviren molekullerdir, (orn. adenilat siklaz)
Baz. reseptorler ayn. zamanda effektor gorevi gorur. (Ornek:.nsulin tirozin kinaz reseptoru, nikotinik
asetilkolin reseptorunun Na-K kanal.)
.lac - reseptor ba.lar.
a) Kovalent ba.lar
. En guclu ba.d.r.
. Genellikle reversibl de.ildir.
Orne.in fenoksibenzamin, a reseptorlerine ba.land.ktan sonra, ilac.n etkisi, ilac dola..mdan kaybolana kadar
ya da yeni a reseptoru sentezleninceye kadar devam eder.
b) Elektrostatik ba.lar
Kovalent ba.lardan daha zay.ft.rlar, ancak daha s.k gorulurler.
Kuvvetliden zay.fa do.ru s.ras.yla; iyonik ba.lar, hidrojen ba.lar. ve Van der Waals ba.lar. bu gruptad.r.
c) Hidrofobik ba.lar
Oldukca zay.f ba.lard.r.
Lipofilik ilaclar.n, hucre membran.ndaki lipidlerle olan ili.kisi bu ba.lar sayesinde gercekle.ir.
.laclar.n .ekli
.lac.n .ekli, anahtar - kilit modelinde oldu.u gibi, reseptore tam uyum sa.lamal.d.r.
.laclar "stereoizomerizm" gosterirler. .laclar.n co.u enansinyomerik ciftler halindedir. Genellikle
enansiyomerlerden biri, aynadaki goruntusune gore daha potenttir (reseptore daha iyi uyum sa.lar).
Stereoizomerizm ozelli.i gosteren maddelere kiral maddeler denir ve soz konusu duruma kiralite ad. verilir,
ilaclar.n co.unun asimetrik ba. ta..yan karbon atmu (kiral merkez) icermeleri nedeniyle R (sa.) ve S (sol)
izomerleri vard.r, iki enansiyomerin 1:1 kar...m.na rasemat denir. Kiral ilaclar genellikle rasemat (% 50 R ve
%50 S izomeri kar...m.) olarak uretilirler.
Orne.in, Karvedilol'un S (-) izomeri potent bir b blokerdir. R (+) izomeri ise b blokajda 100 kat daha zay.ft.r.
Ancak her iki izomer de a blokajda e.it guctedir. Propoksifenin, dekstro izomeri olan dekstropropoksifen
morfin benzeri analjezik etkinlik gosterdi.i halde, levopropoksifen sadece antitusif etkinlik gosterir.
Fenfluramin'in dekstro izomeri beyinde serotonerjik etkinlik gosterir ve rasemik fenfluraminin i.tah kesici
etkisinden sorumludur; halbuki levo izomeri dopaminerjik etkilidir ve i.tah kesici de.ildir.
Enzimler de stereoselektif oldu.u icin ilac.n bir enan-siyomeri ilac. metbolize eden enzimlere daha duyarl.d.r.
Orne.in; verapamilin daha aktif olan (-) izomeri, (+) izomerine gore karaci.er enzimleri taraf.ndan daha h.zl.
33
inaktive edilir. Stereoizomerler, di.er ilaclarla etkile.me bak.m.ndan da fark gosterebilirler. Orne.in,
fenilbutazon, varfarinin S izomerinin y.k.m.n. inhibe eder, fakat R izomerinin y.k.m.n. yapan enzimleri
indukler.
Daha potent etki, daha az toksik etki icin ilaclar.n sadece aktif enansiyomeri iceren .ekillerinin yap.lmas.
gerekir. Halen kullan.lan ilaclar.n yakla..k %25'i kiraldir. Stereoizomerlerden birinin, ilac.n terapotik etkinli.ine
katk.s. az veya hic oldu.u ve bazen toksik nitelikte oldu.u halde, ilaclar.n rasemat .eklinde yap.lamamas.n.n
nedeni, saf olarak tek bir stereoizomer iceren madde sentezinin veya gereksiz olan stereoizomerin
kar...mdan ayr.lmas.n.n uretim maliyetini cok fazla artt.rmas.d.r.
Kademeli dozyan.t ili.kisi
Reseptor-efektor sisteminin cevab., artan ilac konsantrasyonu ile kar..la.t.r.ld...nda kademeli-doz yan.t
e.risi olu.ur. Bu e.rinin de.erleri semilogaritmik aksa aktar.l.rsa, sigmoid bir grafik kar..m.za c.kar.
Burada ilac.n kademeli olarak artan dozlarda uygulanmas., ilac.n olu.turdu.u etkinin de ayn. .ekilde orant.l.
olarak artmas.na neden olur.
Bu tur doz - yan.t ili.kisinde, Emax ilac.n ortaya c.kard... maksimum etki; EC50 ise maksimum etkinin
yar.s.n. (%50) olu.turan ilac konsantrasyonudur.
Kademeli Doz yan.t ili.kisi ve ba.lanma affinitesi: .laca ba.lanan reseptor yuzdesinin ilac konsantrasyonuna
(log) ba.l. olculmesi doz yan.t ili.kisine benzer bir grafik olu.turur.
Reseptorlerin %50'sinin dolu oldu.u, ilac konsantrasyonuna "Kd" (ilac - reseptor kompleksinin dissosiasyon
sabiti) de.eri ad. verilir. Kd de.eri ilac.n reseptore olan affinitesini belirler. Kd ne kadar kucukse, ilac.n
reseptore olan affinitesi o kadar fazlad.r. Sistemdeki tum reseptor say.s. "Bmax" de.eri ile ifade edilir.
Bmax+C
B=
C+KD
(B: Ba.l. reseptor say.s.
(C: Ba.lanmam.. ilac konsantr.)
34
Kuvantal Doz - Yan.t .li.kisi
Populasyonun her bir uyesinde ilac.n yapt... etkiyi sa.layan dozun belirlendi.i ili.kidir.
.laca kar.. verilen yan.t.n buyuklu.unun olculemedi.i durumlarda kullan.l.r. Burada incelenen etki " ya vard.r
ya da yoktur" .eklindedir (orne.in, kusman.n gecirilmesi, ba.a.r.s.n.n gecirilmesi, konvulsiyonun onlenmesi
vb).
Kuvantal doz - yan.t ili.kisinde, ilac.n Emax de.erinin saptanmas. mumkun de.ildir. Buradaki en onemli
parametre ED50 de.eridir.
ED50 (median effektif doz): Bireylerin %50'sinin kuvantal etkiyi gosterdi.i dozdur. TD50 (median toksik
doz): Bireylerin %50'sinde tok-sik etkinin goruldu.u dozdur.
LD50 (median letal doz): bireylerin %50's.nda oldurucu etkinin goruldu.u dozdur.
ED50 kuvantal doz - yan.t ili.kisinde ilac.n potensini gosteren parametredir. Ayr.ca ED50 ve EC50 de.erleri
kar..la.t.r.larak ilac.n selektif etkisi belirlenebilir (orn: opiatlar.n antitussif etkisine kar..n sedatif etkisinin
kar..la.t.r.lmas.). .lac.n istenilen etkisi ile ilgili ED50 ya da EC50 de.eri, istenmeyen etkisi ile ilgili ayn.
de.erden ne kadar kucuk ise ilac o kadar selektif (secici)'dir.
Terapotik .ndeks
Bir ilac.n herhangi bir endikasyon icin guvenlik ve yararl.l...n.n belirlenmesinde kullan.lan orand.r.
LD50 (TD50)
TI=
ED50
Orne.in A ilac.n.n ED50 'si 1 mg/kg, LD50 'si 3mg/kg, B ilac.n.n ED50 'si 15mg/kg ve LD50 'si 90mg/kg olarak
bulunmu. olsun. Bu durumda A ilac.n B ilac.ndan 15 kez daha gucludur; fakat B ilac. daha guvenilir bir ilact.r.
35
Cunku tedavi indeksi 90/15=6'd.r. Oysa A ilac.n.n tedavi indeksi 3'tur. Tedavi indeksine guvenirlik indeksi
ad. da verilir.
Doz-yan.t e.rilerinin e.imlerinin de.i.kenli.i nedeniyle terapotik indeks yerine bazen terapotik aral.k
(pencere) tan.mlan.r. Terapotik aral.k minimum efektif terapotik konsantrasyon ile minimum toksik
konsantrasyon aras.ndad.r, (orn: Teofilin icin 8-18 mg/L)
Yukar.daki formulle bulunan tedavi indeksi de.erleri ile ilac.n guvenlik derecesi her zaman tam bir .ekilde
ifade edilemez. Tedavide eri.ilmesi istenilen ideal durum; hicbir hastada toksik etki olu.turmaks.z.n ya da cok
az say.da kac.n.lmaz olarak toksik etki olu.mas.na kar..l.k butun hastalar. tedavi etmektir. Bundan dolay.
tedavi indeksi olarak: TD1 / ED99 oran. daha yararl. olabilir. Bu oran insanlar.n %1'inde toksik etki yapan
dozun, insanlar.n %99'unda tedavi edici etki olu.turan doza oran.n. gosterir.
Efikasite (maksimum etki, Emax)
Bir ilac.n maksimum etkisidir.
Kademeli doz - yan.t e.risinden olculur. (Kuvantal e.riden olculmez).
Reseptor ve effektor sistemler taraf.ndan belirlenir.
Parsiyel agonistlerin maksimum etkinli.i, tam agonistlerden daha azd.r.
Toksik etkiler nedeniyle, efikasite s.n.rlanabilir.
Potens (Etki Gucu)
Belirli bir etkiyi sa.layan ilac miktar.d.r.
Hem kademeli (EC50) hem de kuvantal (ED50) doz-yan.t e.risinde olculebilir.
Potens, reseptorun affinitesi (Kd) ve ilac reseptor etkile.iminin etkinli.i taraf.ndan belirlenir.
Agonizman.n potens de.eri pD2, antagonizman.n potens de.eri pA2'dir.
Bir ilac.n di.er ilaca gore efikasitesi (etkilili.i) du.uk oldu.u halde, potensi (gucu) daha fazla olabilir. Bunun
tersi de mumkundur.
Kademeli doz-yan.t e.risi maksimal etkinlik; kuvantal doz-yan.t e.risi bireyler aras.ndaki cevab.n variyabilitesi
(de.i.kenli.i) hakk.nda bilgi verirken; her iki e.ride potens ve selektivite hakk.nda bilgi verir.
Yedek Reseptorler
Maksimum ilac cevab., maksimum reseptor ba.lan.m. olmadan gercekle.mi.se yedek reseptorlerden
sozedilir.
EC50 < Kd ise yedek reseptor vard.r.
Yedek reseptor kalmas. iki .ekilde izah edilebilir.
1) .lac reseptor etkile.iminin, etkile.imin kendisinden daha uzun zaman almas.
2) Reseptor say.s.n.n, efektor say.s.ndan fazla olmas.
Antagonizma
Kompetetif farmakolojik antagonizma:
Kompetetif antagonistler reseptore reversibl olarak ba.lan.rlar, ancak efektor sistemi aktive edemezler.
Kompetetif antagonist, agonistle ayn. reseptorun ayn. ba.lanma bolgesiyle yar...r.
Agonistin dozu artt.r.l.rsa, antagonizma tamamen ortadan kald.r.labilir. Cunku agonist ve antagonist ayn.
reseptor icin yar..ma halindedir.
Kompetetif antagonist varl...nda agonistin doz yan.t e.risi daha yuksek dozlara (sa.a do.ru) kayar; ancak
maksimum etki sa.lan.r. Kayma miktar.na doz oran. (r) denir. Doz oran. antagonist konsantrasyonu ile do.ru
orant.l. olarak artar.
36
Kompetetif antagonistin etkisi, daha fazla agonist eklenerek engellenebilir.
Shild denklemi
XB
Doz oran. (r) =
KB
+1
Log (r-1) = log XB - log KB
XB: Antagon.st konsantrasyonu
KB: Doz oran.n. 2 yapacak kompetetif antagon.st konsantrasyonu (sabit bir de.er)
. log KB = pA2 denir.
Yani pA2, agonistin log doz cevap e.risini 2 doz oran. kadar sa.a kayd.ran antagonistin konsantrasyonunun
negatif logaritmas.d.r. pA2 antagonistin reseptore affinitesini gosterir.
Agonistin olu.turdu.u etkiyi %50 oran.nda inhibe eden antagonist konsantrasyonuna .C50 ad. verilir.
Kompetetif antagonizmaya birkac ornek:
. Atropin ile asetilkolin
. Morfin ile nalokson
. Testesteron ile siproteron
. Diazepam ile flumazenil
37
Non-kompetetif farmakolojik antagonizma
.rreversibl antagonist (non-kompetetif) reseptore kovalent ba.la ba.lan.r. Antagonist varl...nda agonistin
dozu ne kadar artt.r.l.rsa artt.r.ls.n maksimum yan.ta ula..lamaz (e.rinin lineer k.sm.n.n e.imi azal.r)
.rreversibl antagonizmada pA2, antagonistik potensini olcmede kullan.lmaz.
Fenoksibenzamin (irreversibl ƒ¿ blokeri) ornek olarak verilebilir:
v) .lac.n etki suresi kendi eliminasyonuna ba.l. de.ildir.
vi) .lac.n etki suresi reseptorlerin turnoverina ba.l.d.r.
vii) Toksik doz soz konusu olursa, fazla etki ƒ¿ reseptor uzerinden olmayan bir yolla bertaraf edilmelidir.
(fizyolojik antagonizma)
Parsiyel Agonist
Tek ba..na uyguland...nda agonist etki; tam agonist ile birlikte uyguland...nda antagonist etki gosterir.
Tek ba..na uyguland...nda tam agonistin olu.turdu.u maksimum etkiye ula.amaz.
Ornekler:
. Pindolol, Asebutolol (ƒÀ reseptoru)
. Fentolamin, Ergotamin (ƒ¿ reseptoru)
. Nalorfin (opioid reseptoru)
. Tamoksifen (ostrojen reseptoru)
. Saralazin (angiotensin reseptoru)
38
Ters (.nvers) agonist (negatif antagonizma):
Baz. reseptorlerin bazal sinyal aktivitesi bulunur. Ters agonistler, kompetetif antagonistler gibi bu reseptorlere
ba.lan.r, yan.t olu.turmaz. Ancak normal antagonistlerden farkl. olarak, agonistsiz ortamda negatif yonde
yan.t olu.tururlar, (antagonistler agonistsiz ortamda yan.t olu.turmaz). Boylece reseptorun bazal aktivitesini
de inhibe ederler.
Ornek: Benzodiazepin reseptorlerine etki ederek anksiyete olu.turan beta karbolin.
Fizyolojik antagonizma
Bir ilac.n etkisinin ayr. bir reseptor veya mekanizma arac.l... ile aksi yonde etki yapan di.er bir ilac taraf.ndan
azalt.lmas.d.r.
Ornek:
. Adrenalin - Histamin
. .nsulin - Adrenalin
. NSA.. - ACE inhibitorleri
. NSA.. - Propranolol, Furosemid
. Efedrin - ƒ¿ Metiltirozin
. Ostrojen - Varfarin
Aspirin, indometasin ve benzeri NSA.., dokularda prostaglandin sentezini inhibe ederek; propranolol ve
ACE inhibitorlerinin antihipertansif ve furosemidin natriuretik, diuretik ve antihipertansif atkilerini azalt.rlar.
Adrenerjik sinri uclar.ndan noradrenalin sal.veren efedrin, tiramin gibi sempatomimetiklerin etkisi;
noradrenalin sentezini inhibe eden ƒ¿-metil tirozin taraf.ndan azalt.l.r.
Ostrojen ve ostrojen iceren oral kontraseptifler, karaci.erde protrombin ve di.er p.ht.la.ma faktorlerinin
sentezini artt.rarak oral antikoagulanlar.n kan p.ht.la.mas.n. inhibe edici etkisini azalt.rlar.
Kimyasal antagonizma:
Agonist antagonist ilacla kimyasal olarak birle.erek etkisiz hale gelir. Kimyasal antagonistlerin co.u antidot
olarak kullan.lan maddelerdir.
39
Ornek:
. Dimerkaprol - Kur.un
. Protamin sulfat - Heparin
. Pralidoksim - Organofosfat
. Digoksin - Digibind
. Asetaminofen - N asetil sistein
Agonizma
1) Sumasyon (aditif etkile.me)
2) Potensiyalizasyon
3) Sinerjizma
.lac etkile.imleri Matematik Model
Additif etki : .laclar.n kombine etkisi, ayr. ayr. etkilerin
toplam.na e.ittir.
1+1=2
Potansiyelize etki: Hic etkisi olmayan bir ilac ikinci ilac.n
etkisini artt.r.r.
0+1=2
Sinerjistik etki: .laclar.n kombine etkisi, ayr. ayr. etkilerin
toplam.ndan fazlad.r
1+1=3
Antagonist etki: .lac di.er ilac.n etkisini inhibe eder. 1+1=0
Potensiyelizasyon Ornekleri
. Kokain - katekolamin
. Tiroksin - katekolamin
. Kolinesteraz inhibitorleri - asetilkoin
. MAO inhibitorleri - Efedrin, tiramin
Sinerjizma ornekleri
Alkol ve karbon tetraklorurun hepatotoksik etkisi
40
Additif Etkile.ime Ornekler
Etkile.en .lac Etkile.en .lac Etki
Aspirin Sulfonilure Hipoglisemi
Aspirin Parasetamol Analjezi
insulin ƒÀ-bloker Hipoglisemi
Alkol Hipnotikler A..r. sedasyon
ACE inhibitoru, suksinilkolin K+ tutucu diuretik Hiperkalemi
Aminoglikozid Furosemid Nefrotoksisite
Kurar Aminoglikozid Kas paralizisi
Kinin
Genelanestezik
Linkozamid
Diuretikler
Polimiksin
Tolerans
Baz. ilaclar.n surekli kullan.lmalar. durumunda, etki .iddetinin giderek azalmas. ve etki suresinin k.salmas.
nedeniyle ba.lang.cta verilen dozun giderek art.r.lmas. gereken ozel duruma tolerans denir. Orn: Morfin
tolerans..
Tolerans geli.en bir ilaca benzer farmakolojik gruptan ba.ka bir ilaca kar.. olu.an toleransa capraz tolerans
denir. Orn: Alkoliklerde anksiyolitik ilaclara kar.. olu.an tolerans.
Tolerans olu.umu 2 .ekilde olabilir;
a. Biyokimyasal ya da farmakokinetik tolerans :
.lac yinelenen dozlarda surekli verildi.inde, kendini vucutta inaktive eden enzimsistemini indukler (otoinduksiyon).
Boylece ilac.n eliminasyonu zamanla giderek artar; plazma konsantrasyonu ve do lay.s.yla
etkinli.i giderek azal.r (Orne.in: Barbiturat tolerans.).
b. Hucresel ya da farmakodinamik tolerans: Hucrenin ve reseptorlerin ilaca devaml. olarak maruz
kalmalar. halinde hucrelerde o ilaca adaptasyon geli.ir. Bu tur toleransta, ilac.n belirli bir dozunun plazmada
sa.lad... konsantrasyon duzeyinde bir azalma olmaz (orne.in: Morfin, amfetamin tolerans.).
'Down - regulation' /reseptor azalmas.)
Uzun sure agonist ilaca maruz kal.nd...nda reseptor s.kl...nda azalma sonucu farmakodinamik tolerans
geli.ir. Agonist ortadan kalk.nca, azalan reseptor say.s. nedeniyle yoksunluk belirtileri ortaya c.kar. (Orn:
Klonidin kesilmesi sonucu hipertansif kriz)
'Up-regulation' (reseptor artmas.) Uzun sure antagonist ilaca maruz kal.nd...nda reseptor s.kl...nda art..
sonucu farmakodinamik tolerans geli.ir. Antagonist ortadan kalk.nca, agoniste ba.l. eksajere cevap
geli.ebilir.
.laclar.n co.una kar.., ne kadar uzun sure kullan.l.rsa kullan.ls.nlar tolerans olu.maz. Etkilerine kar.. vucutta
tolerans geli.en ilaclar nisbeten az say.dad.r. Tolerans olu.mas. icin ilac.n kesintisiz olarak, yeterli bir sure
vucutta az ya da cok bulunmas. esast.r.
Ta.iflaksi .nvivo ortamda dakika ya da saatler icerisinde olu.an toleransa ta.iflaksi denir. Deneysel
farmakolojide onemlidir.
41
Ta.iflaksi olu.turan belli ba.l. ilaclar:
. Efedrin
. Tiramin
. Amfetamin
. Histamin
. Nikotin
. Vazopressin
Desensitizasyon (duyars.zla.ma) :
Saniyeler duzeyinde genellikle invitro ko.ullarda reseptor say.s.nda azalma (down regulasyon) olmaks.z.n
geli.en ilac cevaps.zl...d.r. .nvitro deneylerde nikotinik ya da adrenerjik duyars.zl.k vb.
.lac - reseptor ili.kisi
1) G Proteinleri ile kenetli reseptorler:
Reseptor hucre membran. icerisinde 7 kere tur atar. (Serpentin reseptorleri) Agonistin reseptore
ba.lanmas. ile konfigurasyon de.i.ip alt uniteler agonisti cevreler. Bu de.i.iklik G proteinine iletilir.
G proteini 3 alt birimden (ƒ¿, ƒÀ, ƒÁ) olu.an bir molekuldur. .naktif durumdaki G proteini, GDP icerip, 3 alt birimi
birbirine birle.ik bulunur. Agonist aktivasyonu sonucunda GDP'nin yerini GTP al.r ve ƒ¿ altunitesi ƒÀ/ƒÁ' dan
ayr.larak efektor makromolekulle etkile.ir.
Efektor makromolekule sinyali aktard.ktan sonra GTP yava. yava. GDP'ye hidrolize edilerek eski konumuna
geri doner, ƒ¿ alt uniteleri farkl.l.k gosteren, dolas.yla efektor molekulleri de farkl. olan ce.itli G proteinleri
vard.r. (Gs: stimulan, G.: inhibitor, Gq , Gt, G0 gibi).
42
G proteinlerin s.n.fland.r.lmas.
G Protein Reseptorler Efektor/Sinyal
GS ƒÀ-adrenerjik, glukagon, H2,5HT4,6,7 ACTH, D1,5
ª adenilat siklaz
ª cAMP
G.1Gi2G.3
ƒ¿2 adrenerjik, M24, opioid, 5HT1A, 1B, 1D, 5
D2,3,4 H2,4
« adenilat siklaz
« cAMP
K+ kanal acar ¨ kalp h.z. du.er
G0lf Olfaktor epitel ª AS ¨ ª cAMP
Gq
M1,3,5, bombesin,
5HT2A,1C, ƒ¿1, H1
ª Fosforilaz C
¨ª IP3 ve DAG
Gt Fotonlar (rod ve kon)
ª cGMP
fosfodiesteraz¨
«IcGMP
G0 Beyinde norotransmitter Kesin de.il
Kolera toksini Gs'i uyar.r.
Pertusis toksini Gi'i inhibe eder
Forskolin (bitkisel kaynakl.), G reseptorlerinden ba..ms.z olarak direkt adenilat siklaz. aktive eder.
.kinci Haberciler
a) C - AMP
Protein kinaz A'y. (cAMP'ye ba.l. kinaz) aktive eder. Protein kinaz A da hucre ici proteinleri fosforile edip
fonksiyonlar.n. de.i.tirir.
Adenilat siklaz. inhibe edenler
. Somatostatin
. Opioidler
. M2,4
. ƒ¿2
. Dopamin (D2,3,4)
. Serotonin (5HT1A,1B,1D)
43
.kincil habercisi Camp olan endojen ligandlar
ACTH LH
ƒÀ adrenerjik FSH
Kalsitonin HcG
CRH PTH
TSH MSH
Glukagon
Vazopressin (V2)
Serotonin (5HT4,6,7)
Dopamin (D1,5)
Histamin (H2)
LPH
cAMP'yi fosfodiesteraz enzimi (PDE) parcalar. PDE inhibitorleri (metilksantin, teofilin, kafein) cAMP
duzeyini art.r.rlar.
b) IP3 ve DAG
IP3 hucre icine Ca++ sal.m.na neden olur.
DAG ise protein kinaz C'yi aktive eder.
Artan sitoplazmik kalsiyum, kalmodulin ile birle.erek kalsiyuma ba.l. protein kinazlar. aktive eder. Aktive
edilmi. kalmodulin, sitoplazmada fosfodiesteraz. artt.rarak cAMP duzeyini du.urur.
ƒ¿1 adrenerjik Vasopresin Asetilkolin (M1,3,5)
Kolesistokinin Oksitosin Trombosit aktive edici faktor (PAF)
Substans P GnRH TRH
Histamin (H.) Anjiotensin II Serotonin (5HT2,1c)
Lityum etkisini bu haberci sistemi uzerinden gercekle.tirir. IP3'in inositole donu.mesini engelleyerek,
inositolun DAG ile birle.mesini ve membrana geri donmesini engeller.
Kafein, endoplazmik retikulumdan sitoplazmaya kalsiyum sal.n.m.n. artt.r.r.
Tapsigargin, endoplazmik retikuluma geri kalsiyum pompalayan Ca-ATPaz. inhibe ederek, hucre ici kalsiyum
miktar.n. artt.r.r.
c) cGMP
Atrial natriuretik faktor (ANF), membrandaki guanilat siklaz. aktive ederek; nitrik oksit (NO) ise sitoplazmik
cozunur guanilat siklaz. aktive ederek cGMP duzeyleri artt.r.r.
cGMP de cGMP ba.l. protein kinaz. (Protein kinaz G) aktive ederek proteinleri fosforile eder.
2) .yon Kanal. olan Reseptorler
Nikotinik asetilkolin reseptorleri 5 alt uniteden olu.ur. .ki ƒ¿ alt unitesine ayn. anda iki asetilkolin molekulu
ba.lanarak iyon kanal.n.n ac.lmas.na sebep olur. Sodyum iceriye girer ve membran depolarize olarak aksiyon
potansiyeli olu.ur. GABAA ve glisinA (Cl kanal.), nikotinik asetilkolin, 5 HT3 (Na kanal.), glutamat ve aspartat
(Ca kanal.) reseptorleri de bu tip reseptorlerdir. En h.zl. sinyal mekanizmas.d.r.
3) .ntraselluler Reseptorler
Kortikosteroidler, mineralokortikoidler, cins steroidleri, D vitamini, A vitamini, tiroid hormonlar.
intraselluler reseptorlere ba.lan.rlar.
44
Tiroid hormonlar.n.n reseptorleri nukleusta bulunurken; di.erleri sitoplazmadaki reseptorlerine ba.land.ktan
sonra nukleusa giderek etki gosterirler.
Steroid hormon, reseptore ba.lan.nca; hsP90 (.s. .ok proteini) yap.dan ayr.larak DNA ba.layan ve
transkripsiyonu aktive eden k.s.mlar.n aktivasyonunu sa.lar.
Bu mekanizma ile cal..an hormon ve ilaclar.n etkisi gec ba.lar, (min 30 dak) (protein sentezine kadar gecen
sure), uzun surer (proteinlerin yava. turnoveri, hormonun reseptorden gec ayr.lmas.).
EGF/.nsulin Reseptoru
4) Ligand.n regule etti.i transmembran enzimleri
Bu grupta insulin, IGF-1, IGF-2 epidermal buyume faktoru (EGF), PDGF, ANF, TGF -ƒÀ bulunur.
.nsulin, .GF, EGF ve PDGF reseptorleri tirozin kinaz aktivitesi gosterirken; TGF - ƒÀ reseptoru serin kinaz;
ANF reseptoru ise guanilat siklaz aktivitesi gosterir.
Protein kinaz arac.l... olmaks.z.n hucre ici proteinler fosforile edilir. (OTOFOSFOR.LASYON).
5) Sitokin Reseptorleri
Buyume hormonu, prolaktin, inferferon, eritropoitein bu gruptad.r.
Prensip olarak tirozin kinaz modeline benzer.Tek fark., fosforilasyon reseptor molekulune ozgu tirozin kinaz
ile de.il, ayr. bir sitoplazmik tirozin kinaz grubu (Janus kinazlar. [JAKs] ) taraf.ndan gercekle.tirilir.
Fosforile olan STAT molekulleri cekirdekte transkripsiyonu regule eder.
.laclar.n etkisini de.i.tiren faktorler
Hastal.klar
Kronik karaci.er hastal..., enzim inhibisyonuna neden olur.
Karaci.er kanseri enzim inhibisyonuna neden olur.
Kardiyak hastal.k, karaci.ere giden kan ak.m.n. s.n.rlayarak, hepatik klirensi kan ak.m.na ba.l. olan ilaclar.n
metabolizmas.n. azalt.r.
Karaci.er bozuklu.u baz. on ilaclar.n aktif .ekle donu.umunu azaltaca..ndan, bu ilaclar.n karaci.er
hastalar.nda etkisi azalm.. olabilir. Boyle hastalarda kortizon (hidrokortizona donu.ur), prednizon
(prednizolona donu.ur) ve primidon (fenobarbitale donu.ur) gibi on ilaclar.n kullan.lmas. tavsiye edilmez.
Pulmoner hastal.k: Kronik obstruktif akci.er hastal... olanlarda prokainamid ve prokain'in metabolizmas.
azal.r.
A..r metal intoksikasyonu ve porfiri'de hepatik ilac metabolizmas. azal.r.
Hipotiroidide baz. ilaclar.n yar. omru uzar (orne.in: digoksin, metilmazol, antipirin, praktolol).
45
Cinsiyet
Kad.nlarda alkolun ilk geci. etkisi erkeklerden daha azd.r. Ayr.ca kad.nlarda total vucut s.v.s. daha az oldu.u
icin alkolun da..l.m hacmi azal.r.
Erkekler, suksinilkolin, asetilkolin ve di.er kolin esterleri ve prokaini daha h.zl. inaktive ederler.
Kad.nlar, fenobarbital, primidon ve fenitoin gibi antiepileptik ilaclar. daha h.zl. metabolize ederler.
Kad.nlar trisiklik antidepresanlara kar.. daha duyarl.d.r.
Ya.l.larda sitokrom P-450 enzimlerinin yapt... oksidasyonda meydana gelen azalma erkeklerde daha fazla
olur.
Androjenler karaci.er mikrozomal enzimleri induklerler; buna kar..l.k ostrojenler ve progesteron inhibe eder.
Ya.
a) Geriatrik hastalar
Absorpsiyon: Ya.l.larda mide asit salg.s. azal.r, mide bo.alma suresi uzar, peristaltik hareketler yava.lar,
ince barsak villuslar.nda atrofi olu.ur. Pasif difuzyonla emilen pek cok ilac.n absorpsiyon derecesi
de.i.mezken; aktif transport ya da kolayla.t.r.lm.. difuzyonla emilen maddelerin (demir, kalsiyum, B12
vitamini, vb) absorpsiyonu azal.r.
Da..l.m: Cizgili kas kitlesi azal.r, ya. kitlesi artar, plazma albumin azal.r, ƒ¿ - asid glikoprotein artar.
Dokularda kan ak.m h.z. azald... icin da..l.m yava.lar ve da..l.m.n dengesi gecikir.
Albumine yuksek oranda ba.lanan ilaclar.n (varfarin gibi) serbest fraksiyonlar. ve etkileri artar.
Metabolizma: Sitokrom P-450 enzimlerinin yapt... oksidasyon azalm..t.r (Faz I). Konjugasyon
olaylar.n.n (Faz II) h.z. ya.lanma ile genellikle de.i.mez. Ya.l.larda dijital glikozidleri, fenotiazinler,
fenilbutazon ve metoprolol gibi ilaclar.n metabolize olma h.zlar.n.n azald... ve yar. omurlerinin artt...
gosterilmi.tir. Oral al.nan ilaclar.n, ilk geci. eliminasyon h.zlar. ve oranlar. azald..., icin propranolol
eliminasyonu yava.lar, izoniazidin asetillenmesi ya.la belirgin azalma gostermez.
.trah: Glomeruler filtrasyon ve tubuler salg.lanma fonksiyonlar. azalm..t.r. Bu nedenle digoksin, tiazid,
heparin gibi bobreklerden onemli olcude de.i.meden itrah edilen ilaclar.n dozlar.n.n azalt.lmas. gerekebilir.
Ya.l.larda ƒÀ - reseptor ve insulin reseptorlerinin say.s.nda azalma olur. .zoproterenol ya.l.larda daha
az ta.ikardiktir. Ayr.ca baroreseptor mekanizma duyarl.l... ya.l.larda azald... icin kalsiyum kanal
blokerleri genclerde refleks ta.ikardi yapt... halde ya.l.larda bradikardi olu.turur.
Ya.l.larda duyarl.l...n artt... ilaclar
. Narkotik analjezikler (analjezik etki, mental depresyon)
. Antikolinerjik ilaclar (delirium!)
. Noroleptikler (ekstrapiramidal etki, ortostatik hipotansiyon).
. Tiazid (hipokalemi)
. Amilorid (hiperkalemi)
. Oral antidiyabetikler (hipoglisemi)
. NSA.. (erozyon, kanama, demir eksikli.i)
. Oral antikoagulanlar
. Hipnosedatif ilaclar (konfuzyon, bellek zay.fl...)
46
Ya.a ba.l. hepatik klirensi
azalan ilaclar
Ya.la hepatik klirensi de.i.meyen
ilaclar
Barbiturat Etanol
Diazepam, Alprazolam .NH
.mipramin Lidokain
Kinidin, Kinin Prazosin
Teofilin Salisilat
Propranolol Varfarin
Meperidin Lorazepam
Oksazepam
b) Pediatrik hastalar
Absorpsiyon: Gastrointestinal fonksiyonlardaki farkl.l.klar, yenido.an ve bebeklerde en belirgin .ekilde
gorulur. Mide asit salg.s. yetersizdir. Mide bo.almas. gecikir, barsak peristaltizimi yava. ve duzensizdir. Mide
asit salg.s.nda azalma nedeni ile buyuk bebek ve cocuklarda emilimi artan ilaclar:
. Oral penisilinler
. Fenobarbital
. Valproik asit
. Klonazepam
. Diazepam
. Etosuksimid
. .mipramin
Cildin daha ince olmas., yenido.an ve bebekte lokal uygulanan ilacla sistemik toksikasyon olas.l...n. art.r.r.
Baz. ilaclar.n oral emiliminin (biyoyararlan.m) buyuk cocuklara gore yenido.anlardaki kar..la.t.r.lmas.:
.lac Oral emilim
Asetaminofen Azalm..
Ampisilin Artm..
Diazepam Normal
Digoksin Normal
Penisilin G Artm..
Fenobarbital Azalm..
Fenitoin Azalm..
Sulfonamidler Normal
Da..l.m: Total vucut s.v.s. ve ekstraseluler s.v. eri.kinden daha fazlad.r. Cilt alt. ya. dokusu ve iskelet kas.
gibi ilaclar. ba.layabilen plazma proteinlerine ba.lanma oranlar. du.uktur (Ancak diazepam ve digoksinin
ba.lanma oran. azalmam..t.r).
Metabolizma: Karaci.erin metabolize etme yetene.i azd.r (Mikrozomal ve konjugasyon enzimleri
yetersizdir).
47
Bu nedenle yenido.anda yar. omurleri uzayan baz. ilaclar:
. Kloramfenikol
. Digoksin
. Asetaminofen
. Fenobarbital
. Teofilin
. Diazepam
. Fenitoin
.trah: Glomeruler filtrasyon, renal kan ak.m. ve tubuler salg.lanma fonksiyonlar. yetersizdir. Bu nedenle
yenido.an ve bebeklerde penisilin ve aminoglikozid yar. omurleri uzam..t.r.
Cevresel faktorler ve diyet
Bkz. .laclar.n biyotransformasyonu
Genetik:
A) .lac farmakokineti.indeki de.i.iklikler:
. Ester hidrolizi: 2.500 insanda bir gorulebilen, suksinilkolini plazmada parcalayan psodokolinesteraz
(butril kolinesteraz) enizminin anormal bir formu nedeniyle tek doz suksinilkolin sonras. gorulen uzam..
noromuskuler paraliz ve apne en tipik ornektir. Psodokolinesteraz eksikli.i kokain, prokain gibi lokal
anesteziklerin hidrolizle y.k.m.n. da azalt.r.
. Aminlerin asetilasyonu: .zoniazid, prokainamid, hidralazin, sulfonamidler, fenelzin N-asetilasyon ile
inaktive edilir. Asetilasyon kapasitesi azalm.. bireylerde ("yava. asetilatorler") uzam.. ya da toksik
etkiler gorulebilir. Enzimin anormal formundan ziyade, enzimin daha az sentezi soz kousudur.
Otozomal resesif gecilidir. ABD'deki beyaz ve siyahlar.n %50'sinde, kuzey Avrupa ulkelerinde,
Asyal.larda ve Eskimolarda gorulur. Turkiye'de yava. asetilleyici oran. yakla..k %60't.r.
. Oksidasyon: Debrizokin, mefentoin, tolbutamid, bufuralolun oksidasyonunda genetik geci.li farkl.l.klar
soz konusudur, ilac metabolizmas.ndaki genetik polimorfizm ornekleri:
Defekt .lac Klinik
Oksidasyon Bufuralol (ƒÀ-bloker) ƒÀ-blokaj
Oksidasyon Debrizokin Ortostatik hipotansiyon
Oksidasyon Etanol Fla.ing
Oksidasyon Mefentoin (antiepileptik) Overdose
Oksidasyon Tolbutamid (hipoglisemik) Kardiyotoksisite
N-asetilasyon Hidralazin Lupus
N-asetilasyon .zoniazid Periferik noropati
Ester hidrolizi Suksinilkolin Uzam.. apne
B) .lac farmakodinami.indeki de.i.iklikler:
a. G6PD eksikli.i (primakin, sulfonamidler vs)
b. Herediter methemoglobinemi (nitritler, asetaminofen)
c. Kortikosteroidlere ba.l. glokom krizi
d. Malign hipertermi (genel anestezikler)
48
G6PD eksikli.inde hemolize neden olan baz. ilaclar:
. Antibakteryel: Sulfonamidler, Dapson, Kotrimoksazol, Nalidiksik asit, Kloramfenikol,
Nitrofurantoin, .NH, PAS
. Antimalaryaller: Primakin, Klorokin, Kinin, Kinidin, Kinakrin
. Kimyasallar: Fenilhidrazin, Naftalin, Benzen
. Di.er: Asetilsalisilik asit, Vitamin K analoglar., Metilen mavisi, Toluidin mavisi, Probenesid,
Fenazopiridin, Dimerkaprol
C) Enzim induksiyonu ya da inhibisyonu:
Hepatik porfiria'ya neden olan ALA sentetaz enzimi induksiyonu (barbituratlar, izoniazid, griseofulvin,
klorokin, etanol, sulfonamidler, heksaklorobenzen)
Antipirin ve bihidroksikumarin inaktivasyonunun inhibisyonu (Allopurinol, levodopa, nortriptilin)
6. Gebelik
Farmakokinetik
Lipid Cozunurlu.u
Lipofilik ilaclar, plasentay. kolayca gecer (orne.in; sezaryende kullan.lan tiopentalin yenido.anda sedasyon
ve apne yapmas.).
Suksinilkolin ve tubokurarin iyonize oldu.u icin plasentaya yava. gecerler.
Molekuler Buyukluk:
250 - 500 MA buyuklu.undeki ilaclar plasentay. kolayca gecerken, > 1000 Ma ilaclar cok zor gecer (Heparin
bu yuzden plasentay. gecemez).
.stisnalar, maternal antikor globulinleri ve baz. polipeptidlerdir (mekanizmas. henuz belli de.ildir).
Protein Ba.lanma
Non-iyonize lipofilik ilaclar plasentaya h.zl. gecti.i icin protein ba.lanmas. pek onem ta..maz.
Baz. ilaclar maternal plazma proteinlerine (fetustakine gore) daha fazla ba.lan.r (sulfonamid, barbiturat ve
lokal anestezikler).
Plasental ve Fetal .lac Metabolizmas.
Plasenta semipermeabl bir bariyerdir. .cerdi.i enzimler sayesinde baz. ilaclar. metabolize edebilir. Plasentada
hidroksilasyon, N-dealkilasyon reaksiyonlar. gercekle.ir. Fenobarbital bu .ekilde okside olur. Baz. ilaclar.n da
metabolizmas. sonucu toksik metabolitleri olu.abilir (etanol, benzopiren).
Farmakodinamik
Maternal ilac etkileri:
Gebelikteki de.i.ikliklere ba.l. olarak (renal kan ak.m., kardiyak debi) ilac etkileri de.i.ebilir.
Fetusta terapotik ilac etkileri
Respiratuar distres sendromunu onlemek icin kortikosteroidler; hiperbillirubinemi icin fenobarbital; antiaritmik
etkisi icin digoksin, verapamil, flekainid, prokainamid anneye verilir.
49
Fetusta toksik ilac etkisi
. Opioidlere ve barbituratlara ba.l. yoksunluk sendromu
. ACE inhibitorlerine ba.l. renal hasar
. Dietilstilbestrol (DES)'e ba.l. vajinal adenokarsinom
. Karbamazepine ve valproata ba.l. noral tup defekti
. Etanole ba.l. fetal - alkol sendromu
. Lityuma ba.l. Ebstein anomalisi
. Penisillamine ba.l. kutis laxa
. Metimazole ba.l. aplasia cutis
. Sigaraya ba.l. IUGR
. Thalidomide ba.l. fokomeli
. Misoprostole ba.l. Mobius sekans.
. Aspirine ba.l. persistan fetal sirkulasyon
. Antineoplastiklere ba.l. malformasyonlar,
. Metotreksata ba.l. noral tup defekti
. Tioure turevi antitiroid ilaclar ve iyodure ba.l. guatr
. Varfarine ba.l. varfarin sendromu (yar.k damak dudak, nazal hipoplazi, mental retardasyon,
hidrosefali)
. .zotretinoin ve yuksek doz A vitaminine ba.l. yuz-kulak anomalileri
. Tetrasiklinlere ba.l. kemik-di. hasar.
. Streptomisine ba.l. 8. sinir hasar.
. Fenitoine ba.l. fetal hidantoin sendromu
. Kokaine ba.l. du.uk, erken do.um, abruptio plasenta, neonatal serebral infarkt
.LACLARIN TERATOJEN.K R.SKLER.NE GORE SINIFLANDIRILMASI
A kategorisi: Gebelikte kullan.lmas. guvenilir olan ilaclar. Orn: Folik asit, demir sulfat, levotiroksin
B kategorisi
ii) Hayvanlarda fetotoksisite yok; fakat gebe kad.nlarda kontrollu inceleme yok
iii) Hayvanlarda fetotoksik; fakat gebe kad.nlarda fetotoksisite gosterilmemi..
Bu ilaclar gerekiyorsa kullan.labilir. Orn: Ampisilin, Parasetamol, Etambutol.
C kategorisi
i) Hayvanlarda ilac.n fetotoksisitesi gosterilmi., ancak gebe kad.nlarda kontrollu inceleme yok.
ii) Gebe kad.nlarda veya hayvanlarda ilac incelenmemi.
Bu ilaclar .er hekim ilac.n gebe kad.na sa.layaca.. yarar.n, fetus uzerindeki potansiyel riskini hakl.
gosterece.ine inan.yorsa kullan.labilir. Orn: .zoniazid, Rifampin
D kategorisi: Fetus uzerinde zarar. kesindir. Fakat gebe kad.nda kullan.lmas.n.n yarar.n.n, fetusa zarar.na
gore fazla olmas. sozkonusudur. Gebenin ya.am.n. tehdit eden durumun tedavisi icin kullan.l.r ve bu kategorideki
ilac.n prospektusuna uyar. mutlaka yaz.l.r. Orn: Doksisiklin, Valproat, Streptomisin
X kategorisi
i) Deney hayvan. ve gebe kad.nda fetotoksik oldu.u gosterilmi.tir.
50
ii) Gebe kad.nda kullan.lmas.n.n yarar., fetusa olan zarar yan.nda onemsizdir. Bu ilaclar gebe kad.nda
kullan.lmamal.d.r.
Orn: Talidomid, Dietilstilbestrol, A vitamini, Oral kontraseptifler
YEN. .LAC GEL..T.RME
A.Yeni ilac geli.tirme a.amalar.
Ba.l.ca be. a.amas. vard.r. S.ras.yla;
Faz O Cal..malar. Yeni kimyasal bile.imlerin sentezi ile ba.lar. Preklinik testlerde izole organlarda (invitro)
ve ce.itli hayvanlarda (invivo) deneyler yap.larak ilac.n farmakokineti.i, toksisitesi, mutajenitesi, karsinojenitesi
ara.t.r.l.r. Bundan sonraki basamaklar klinik deneylerdir ve insanlar uzerinde yap.l.r. Uygun bulunan molekul
klinik testlere al.n.r. Klinik testler 4 a.amada uygulan.r.
Faz I cal..malar. 20-80 sa.l.kl. gonullu uzerinde ilac denenip insanlardaki etkisi incelenir. Bu donemde
yap.lan cal..malarla ilac.n insandaki farmakokineti.i, yan etkileri ve maksimum dozu plazma duzeyi ile
farmakodinamik etki aras.ndaki ili.ki (farmakokinetik / farmakodinamik ili.kisi), guvenirlili.i, guvenli doz
aral..., artan dozlarda verilerek insan.n doyurulabilirli.i ara.t.r.l.r.
Faz II Cal..malar. K.s.tl. say.da geli.tirilme hedefi olan hastal... bulunan hastalarda (100-300) ilac.n terapotik
de.eri olup olmad...na bak.l.r. Optimal dozu, terapotik doz aral..., yan tesir profili incelenir.
Faz III Cal..malar. Cok say.da hasta (1000-5000) uzerinde cok merkezli olarak standart tedavi protokollerine
gore yeni ilac k.yaslan.r. Bu a.aman.n sonunda ilac ruhsatland.nl.p piyasaya verilir. Bu a.amada risk - yarar
ili.kisi saptanm.. olur. Faz III cal..malar. 2-3 y.l surer.
Faz IV Cal..malar. C.kabilecek yan etkiler ac.s.ndan bir nevi pazarlama sonras. izlemedir Pazarlama sonras.
gozetim "surveillance" cal..malar.d.r. Ruhsat-land.r.lm.. ilaclarla da ara.t.rmalara devam edilir. Bu
ara.t.rmalar yeni bir endikasyon, yeni bir ya. grubu (cocuklar ve ya.l.lar), yeni bir verili. yolu (orne.in
parenteral veri.) ara.t.rmalar. olabilir.
Bir ilac.n Faz III ile sona eren denemeleri genellikle 6-10 y.l al.r.
B. Hayvan Deneyleri
1. Akut toksisite Akut toksisite cal..malar. her ilac icin yap.l.r. Hayvanlar.n % 50'sinde letal olan akut doz
ara.t.r.l.r. Maksimum tolere edilebilen doz belirlenir. .ki ce.it hayvan (bir kemirici, bir kemirici olmayan), iki
farkl. yol ve tek ilac kullan.l.r.
2. Subakut ve Kronik toksisite Subakut cal..mada 6 aya kadar, kronik olanda ise 1-2 y.l aras. sure
kullan.l.r. 3 doz, 2 ce.it hayvan kullan.l.r.
Kronik toksisite cal..malar., klinik deneylerle e. zamanl. ilerleyebilir.
C. Hayvan Deneyi Tipleri
1. Farmakolojik profil: .lac.n butun sistemelere etkisi (kan bas.nc., gastrointestinal aktivite, solunum, renal
fonksiyon, endokrin fonksiyon, santral sinir sistemi, hepatik fonksiyon) ara.t.r.l.r.
2. Reproduktif toksisite: .lac.n fertiliteye olan etkisi test edilir.
i) Teratogenez : Fetus'te developmental (geli.imsel) defektlerin induksiyonudur. .ki .ekilde test edilir.
Birincisi, iki ce.it hayvana erken gebelik doneminde (organogenez doneminde) ilac.n verilmesi; ikincisi,
daha sonra fetus ve yenido.anlar.n anomaliler ac.s.ndan incelenmesi. Teratojen ilaclardan baz.lar.;
talidomid, etanol, glukokortikoid, valproik asit, isotretinoin, warfarin, lityum ve androjenlerdir.
ii) Mutagenez: Hayvanlar.n genetik materyellerindeki de.i.ikliklerin induklenmesi ve dolas.yla herediter
anomalilerin artt.r.lmas.d.r.
Ames testi, mutagenez icin standart in vitro testtir. Bu testte, kultur ortam.ndaki spesifik besinlere ba.l. olan
51
Salmonella'lar.n bu ba.l.l.klar.n.n kayb. mutasyon i.areti olarak kabul edilir.
Dominant letal test, farelerde invivo olarak yap.lan mutagenez testidir. Erkek fareler ilaca maruz
b.rak.ld.ktan sonra, di.ileriyle ciftle.mesinden olan dismorfik fetuslar, embriyo kay.plar. incelenir. Co.u
karsinojenler (orn: aflatoksin, kanser kemoterapotikleri) mutajen etkilidirler.
iii) Karsinogenez : Hucredeki mali.n ozelliklerin induksiyonudur. Karsinogenez testleri pahal. ve zor testler
oldu.u icin, Ames testi kullan.l.r. Cunku Ames testindeki mutagenez ile hayvan testlerindeki karsinogenez
aras.nda guclu bir ili.ki vard.r. Karsinojenik etkili maddeler; komur katran., aflatoksin, dimetilnitrozaminler,
vinil klorid, urethan, polisiklik aromatik hidrokarbonlard.r, (sigaradaki benzopiren)
Belli Ba.li Recete Kisaltmalari
K.saltma Ac.klama K.saltma Ac.klama
a once h saat
ac Yemek oncesi hs gece yatarken
P Sonra ss yar.s.
pc Yemek sonras. stat bir kez
aa Her ikisinden e.it miktarda sos gerekti.inde
add .lave ediniz PO a..z yoluyla
Aq Su PR rektum yoluyla
ad lib Arzu edildi.i kadar SC subkutan
bid Gunde iki kez .M intramuskuler
tid Gunde uc kez Rx, Rp al.n.z
qid Gunde dort kez OD sa. goze
q Her OS, OL sol goze
qd Her gun OU her iki goze
qh, q1h Her saat gtt damla
q2h .ki saatte bir vag vajinal
qhs Her gece yatarken no adet
qod Gun a..r. qs Yeterli miktarda
52
TOKS.KOLOJ.
.laclar.n istenmeyen tesirlerine yan etki denir. Yan etkilerin co.u, genellikle toksik tesirlerdir. Bir k.s.m yan etki
ise ilac.n verili. yolu ve yeri de.i.tirildi.inde giderilebilen tolere edilebilir tesirlerdir.
ilaclar.n ve di.er kimyadal maddeler, toksik etkilerini 5 farkl. .ekilde olu.tururlar.
1) Yal.n toksik etkiler
2) Ozel toksik etkiler
3) ilac allerjisi
4) Dayan.ks.zl.k reaksiyonlar.
5) Genetik yatk.nl..a ba.l. veya nedeni belli olmayan reaksiyonlar.
Klinikte kullan.lan ilaclar.n co.unlu.u fonksiyonel yal.n toksik etkilere ve allerjik reaksiyonlara neden olurlar.
Di.er toksik reaksiyonlara neden olan aktif maddeler co.unlukla ilac geli.tirme basamaklar.nda elenirler.
1) Yal.n Toksik Etkiler; Genellikle doza ba..ml. ve onceden tahmin edilebilir etkilerdir. 3 alt tipi vard.r.
a) Fonksiyonel (Farmakodinamik) toksik etkiler :
.lac kullan.m.nda en s.k kar..la..lan toksik etkilerdir. Reseptorlere reversibl ba.lanma esast.r, ilaclar.n
grubuna ve turune gore vucut fonksiyonlar.ndan birine veya birkac.na ait fonksiyonel yan tesirler gorulebilir
(Orne.in, konvulsiyon, ta.ikardi, midriazis, aritmi gibi).
b) Biyokimyasal toksik etkiler: Orn: Aminoglikozidlerin enzimuri yapmas. gibi.
c) Yap.sal toksik tesirler: Co.unluka bobrek ve karaci.erde toksik etkilere yol acarlar. Orn: Asetaminofen'in
hepatotoksik etkisi gibi.
2) Ozel Toksik Etkiler; Mutajenite, Karsinojenij etki, Teratojen etki. Teratojen etki en fazla 1. Trimest.rda
belirgindir. Gunumuzde teratojen etkisi bilinen ilaclar.n on s.ras.nda yer alanlar.: Talidomid, Antineoplastik
ilaclar, Fenitoin, Trimetadion, valproik asit, karbamazepin, fenobarbital, lityum, seks hormonlar.n.n
co.unlu.u, iyodur ve tioure turevi antitiroid ilaclar, varfarin ve di.er kumarin turevi antikoagulanlar,
penisilamin, aminoglikozidler, tetrasiklinler, kinin, trimetropim, klorokin, pirimetamin, mebendazol, yuksek
doz A vit, alkol, sigara, kokain vb.
3) .lac Allerjisi; Vucutta ilac ya da metabolitleri plazma proteinlerine kovalent ba.lanarak antijen ozelli.i
kazan.rlar. Bu tip maddelere hapten denir.
4) Dayan.ks.zl.k Reaksiyonlar.: Baz. hastal.klarda baz. ilaclara kar.. a..r. hassasiyet ya da
tahammulsuzluktur. Orn: Hipertiroidide adrenalin hassasiyeti artar.
5) Genetik yatk.nl..a ba.l. veya nedeni belli olmayan reaksiyonlar (idiyosenkrazi); Orn: Beta bloker olan
praktalolun goz mukoza deri sendromu yapmas. gibi.
Akut ilac zehirlenmeleri
.laclar ve bircok kimyasal maddeler akut veya kronik ilac zehirlenmelerine yol acabilir. Akut zehirlenmelerde
derhal semptomatik ve varsa atidot tedavisine ba.lamak gerekirken, kronik zehirlenmelerde ise toksik
maddenin al.n.m.n.n kesilmesi ile tedaviye ba.lan.p vucutta bulunan maddenin uzakla.t.r.lmas. esas.na
dayal. bir tedavi protokolu izlenir.
1- Absorbsiyonun engellenmesi: .lk anda sut yo.urt gibi iceceklerle dilue edilebilir sa.l.k kurumunda ise
ivedi .u i.lemler yap.labilir.
a) Uzakla.t.rma
i- Kusturma veya mide y.kama: En etkili kusturma ipeka .urubudur. Daha az etkili olan ise apomorfindir.
Kusturma ilk 2 saat icerisinde yap.labilirse etkinli.i yuksektir. Kusturman.n kontrendike oldu.u durumlar;
Bilinc kapal. ise, konvulyon varsa, o.urme refleksi kaybolmu.sa, korozif madde, gaz ya.., benzin
toksikasyonunda kusturma kontrendikedir.
ii- Barsaklar.n bo.alt.lmas.: Mide bo.alt.ld.ktan sonra aktif komur ve purgatif bir ilac kullan.lmas. ile yap.l.r.
Purgatif olarak genelde magnezyum sulfta, magnezyum sitrat, sodyum sulfat vb. kullan.l.r.
53
b) Absorbsiyonun yava.lat.lmas.
Genelde aktif komur kullan.larak, ozellikle organik ilaclarla inaktivasyon olu.turulmaya cal...l.r (Lokal Antidot
etki sa.lan.r). Aktif komur ipeka .urubundan once veya onunla beraber kullan.lmamal.d.r.
Aktif komur ozellikle aspirin, digoksin, karbamazepin, fenobarbital, propoksifen, primakin, dekstroamfetamin
ve klorfeniramin toksikasyonlar.nda faydal. iken; lityum, demir, ciyanur, alkol ve korozif asit ve alkali
toksikasyonlar.nda faydal. de.ildir.
Strikinin, nikotin, fizostigmin gibi alkaloid akut toksikasyonun da potasyum permanganat solusyonu icirilir.
Yava. sal.nan baz. ilac zehirlenmelerinde kontrendikasyon yoksa antikolinerjikler kullan.labilirler.
Parasetamol gibi asit toksikasyonlarda absorbsiyonu yava.latmak icin kolestiramin kullan.labilir.
Korozif alkali zehirlenmelerde zay.f asitlerin sudaki solusyonlar. (Asetik asit, sirke, limon suyu gibi) icirilebilir.
HCI gibi kuvvetli asit toksikasyonlar.nda magnezi kalsine uygundur.
Formaldehit toksikasyonunda amonyakh su; inorganik civa ve arsenik toksikasyonunda yumurta ak. veya sut;
iyot toksikasyonunda ni.asta; gumu. nitrat toksikasyonunda yemek tuzu; demir tuzlar. toksikasyonunda
deferroksamin; katyonik deterjan toksikasyonunda: sabunlu su kullan.labilir.
Cilt alt.na enjekte edilen ilac toksikasyonunda ve zehirli hayvan sokmalar.nda ekstremitenin proksimaline
turnike uygulanabilir. Boylece absorbisyon yava.latabilir.
2- Sistemik Antidotla Tedavi
a) Kimyasal antagonistler; Vucutta zehirle kimyasal kompleks olu.turarak inaktivasyonu sa.larlar (Bkz.
Tablo 1)
b) Fizyolojik Antagonistler; (Bkz. Tablo 2)
c) Farmakolojik Antagonistler;(Bkz.Tablo 3)
d) Antimetabolit ozellikleri ile toksik etki gosteren ajanlar.n toksisitesinde metabolit maddeler
kullan.l.r;
Oral antikoagulan toksisitesinde, K vit kullan.l.r.
Karbon monoksit toksisitesinde, 02 kullan.l.r.
Metotreksat toksisitesinde, folinik asit kullan.l.r.
e) Toksik ajan.n daha da toksik bir metabolite donu.umunun engellenmesi;
Metil alkol ve etilen glikol zehirlenmelerinde etanol kullan.lara alkol dehidrogenaz enzimi icin yar...l.r. Boylece
metil alkolun daha toksik olan formaldehit'e, etilen glukol'un daha toksik olan oksalik asit ve glikolat'a
donu.mesi engellenir.
f) Zehirlenme ajan.n. toksik olmayan bir bile.i.e cevrilmesi;
Siyanur zehirlenmesinde sodyum tiyosulfat, Parasetamol zehirlenmesinde N-Asetil sistein bu amac icin
kullan.l.r.
g) Zehirle bloke edilen do.al enzimlerin tekrar aktivasyonlar.n.n sa.lanmas.;
Organofosfat zehirlenmelerinde Pralidoksim ve Obidoksim gibi kolinesteraz reaktivatorleri kullan.l.r.
Methemoglobinemide; Metil mavisi veya askorbik asit kullan.l.r. Methemoglobini hemoglobine indirgerler.
3- Absorbe Edilmi. .lac.n At.l.m.n.n H.zland.r.lmas.: 4 .ekilde yap.labilir.
a) Renal itrah.n art.r.lmas.; Diurez, iyon tuza.. gibi mekanizmalar kullan.labilir.
b) Hemodiyalizin etkili oldu.u ilaclar:
54
. Etilen glikol
. Metanol
. Formaldehit
. Salisilat
. Teofilin, Prokainamid
. Valproik asit
. Metformin
. Lityum
Hemodiyalizin etkili olmad... ilaclar:
. Trisiklik AD
. Antipsikotikler
. Benzodiazepinler
. Opioidler
. Amfetamin
. Digoksin
. Kinidin
. Propranolol
. Kalsiyum kanal blokerleri
c) Periton Diyalizi
d) Hemoperfuzyonun etkili oldu.u ilaclar
. Karbamazepin
. Fenobarbital
. Meprobomat
. Prokainamid
. Teofilin
. Etklorvinol
e) Kan de.i.tirme ya da plazmaferez uygulanabilir.
4- Semptomatik veya Destekleyici Tedaviler:
Ozellikle spesifik antidotu olmayan toksisitelerde onem kazan.r. Ancak yine de butun zehirlenmelerde
mutlaka semptomatik tedavi yonunden mutlaka hasta de.erlendirilmelidir. Semptomatik tedavide ozellikle
a.a..daki hususlar mutlaka de.erlendirilmelidirler;
55
Tablo 1
Zehir Kimyasal Antagonist
Civa, Arsenik, Bizmut, Krom, Alt.n, Kur.un, Antimon
bile.ikleri
Dimerkaprol (i.m) veya Dimerkaptosuksinik asit
(oral)
Kur.un, Cinko, Kadmiyum, Bak.r, Mangan bile.ikleri EDTA (i.v), Penisilamin (oral), Dimerkaprol (i.m)
Demir bile.ikleri Deferoksamin (i.v)
Bak.r, Kur.un ve Alt.n bile.ikleri Penisilamin (oral)
Talyum, Nikel bile.ikleri Ditizon (oral)
Heparin Protamin sulfat (i.v)
Siyanur, Sodyum nitroprusid
Methemoglobin (acil amilnitrit koklat.p ard.ndan i.v
sodyum nitrit vererek olu.turulur),
Hidroksikobalamin (i.v)
Asetaminofen N-asetil sistein (oral ya i.v)
Nitritler Metilen mavisi
Digital glikozidleri Digoksin antikoru (fab segmenti)
. Hava yolu ac.k tutulmal.d.r
. Aritmi, hipotansiyon, kollaps, .ok onlenmelidir.
. Konvulzyon onlenmelidir.
. Asit-baz, s.v.-elektrolit dengesi sa.lanmal.d.r
. Hipoglisemi onlemelidir.
. Akut renal yetmezlik onlenmelidir.
. Beyin odemi onlenmelidir.
. Normotermi sa.lanmal.d.r.
. Di.er ozel tedbirler al.nmal.d.r.
56
Tablo 2
Toksik etkisi olu.an ilac Fizyolojik Antagonist
Amfetaminler Klorpromazin ve di.er noroleptikler, beta blokorler
Vazokonstriktor ilaclar Vazodilatatorler
Fenotiazin ve di.er noroleptikler Santral etkili antikolinerjikler
Beta bloker Glukagon
.zoniazid Piridoksin
Konvulzif maddeler Diazepam, inhale genel anestezikler
Tablo 3
Toksik etkisi olu.an ilac Farmakolojik Antagonist
Muskarinik ilaclar ve antikolinesterazlar Atropin
Narkotik analjezikler Nalokson
Sempatomimetik vazokonstriktorler ƒ¿ adrenerjik reseptor blokerleri
Histamin Antihistaminikler
Noromusku'ler bloke ediciler Neostigmin ve di.er antikolinesterazlar
Benzodiazepinler, zolpidem Flumazenil
Kafein, teofilin, metoproterenol Esmolol
.elatorlerler
1- Dimerkaprol (BAL)
. Akut arsenik ve civa zehirlenmesinde, EDTA gibi kur.un zehirlenmesinde kullan.l.r.
. Parenteral, lipofilik
. Yan etkileri: Hipertansiyon, ate., parestezi, trombositopeni, ba.a.r.s., ta.ikardi, kusma.
2- Suksimer (dimerkaptosuksinik asit, DMSA)
. Oral
. Cocuklarda kur.un zehirlenmesinde kullan.l.r
. Dimerkaprole gore daha az toksiktir.
3- Penisilamin
. Bak.r zehirlenmesi, Wilson hastal...nda kullan.l.r (Di.er alternatif trientin).
. Ayr.ca alt.n, arsenik, kur.un , civa zehirlenmelerinde ve romatoid artritte, sistinuri ve primer bilier siroz
tedavisinde kullan.l.r.
. Oral
. Yan etkiler: Proteinuri, pansitopeni, hemolitik anemi, SLE, myastenia gravis
4- Edetat (EDTA) (Etilendiamintetraasetikasit)
. Kur.un zehirlenmesinde kullan.l.r
. Parenteral (.M /.V)
. Ayr.ca bak.r, cinko, kalsiyum ve mangan .elatorudur.
57
. Hipokalsemiyi onlemek icin kalsiyum disodyum tuzu olarak kullan.l.r.
. Yan etkileri: Renal tubu'ler asidoz
5- Deferoksamin
. Akut demir ve aliminyum zehirlenmesinde parenteral kullan.l.r.
. Yan etkileri : Deri reaksiyonlar. (Cirtiker, fla.ing) norotoksisite (retinopati), hepatik ve renal
disfonksiyon, koagulopati. Akut h.zl. verilmesi s.ras.nda histamin sal.n.m. ve hipotansif .ok.
. Dimerkaprol, Suksimer, Penisilamin iki de.erlikli I metal .elatorleri iken; EDTA ve Deferoksamin cok
de.erlikli metal .elatorleridir.
A..r metal zehirlenmeleri
A) KUR.UN
. Akut kur.un zehirlenmesi (inorganik)
Endustriyel tozlar.n inhalasyonu ya da kur.un iceren boyalar.n yenmesi sonucu geli.ir.
Akut abdominal kolik, akut ansefalopati, ataksi, konvulziyon, vertigo, meningismus, gorme bozuklu.u gorulur.
Tedavi: Dimerkaprol, EDTA
. Kronik kur.un zehirlenmesi: (inorganik)
Periferik noropati (du.uk el bile.i), kilo kayb., anoreksi, a..zda metalik tat, G.S semptomlar., mental gerileme
(IQ du.mesi), renal tubuler asidoz gorulebilir.
Eritrositlerde bazofilik noktalanma, koproporfinuri, sideroblastik anemi, metafizlerde cizgilenme saptanabilir.
Yuksek kalsiyumlu diyet tedavide yararl.d.r.
Tedavi: Dimerkaprol, EDTA, Penisilamin, Suksimer
. Organik kur.un zehirlenmesi
Deri ve akci.er yoluyla al.nan tetraetil kur.un iceren gazya.. ile olu.ur.
SSS bulgular. (halisinasyon, konvulsiyon, ba.a.r.s. koma).
Tedavi semoptomatiktir.
B) ARSEN.K : Komurun yanmas. ile ortama sal.n.r. Herbisid, deniz urunleri ve icmek su ile vucuda
al.nabilir. Arsenat, sulfidril enzimleri inhibe eder ve oksidasyon ile fosforilasyonu ay.r.r.
. Akut zehirlenme (inorganik)
Kusma, pirinc suyu gibi ishal.
Kapiller hasara ba.l. dehidratasyon ve .ok Nefes ve d..k.da sarm.sak kokusu
Tedavi: Dimerkaprol, s.v.-elektrolit
. Kronik zehirlenme (inorganik)
Sac kayb., kemik ili.i depresyonu, anemi, karaci.er hasar.
Bulant. ve kusma
Deri, anemi ve vazodilatasyona ba.l. olarak soluk ve sut rengindedir.
Avuc ici ayak taban.nda hiperkeratoz, t.rnaklarda beyaz cizgilenme
Arsenik karsinojendir.
Tedavi : Dimerkaprol, penisilamin
58
. Arsenik gaz. (ASH3)
Metallerin i.lenmesi ve rafine edilmesi s.ras.nda olu.ur.
Masif hemolize ba.l. bobrek yetmezli.i Tedavi semptomatiktir. .elasyon tedavisi etkisizdir.
C) C.VA
. Akut zehirlenme (inorganik)
.norganik elemental civan.n inhalasyonu ile olu.ur Go.us a.r.s., nefes darl..., bulant. - kusma, gastroenterit,
bobrek (renal tubuler asidoz) ve SSS hasar.
Civa klorur al.m. da akut hemorajik gastroenterite neden olur.
Tedavi: Dimerkaprol
. Kronik zehirlenme (inorganik)
Dental laboratuvarlardaki materyallerde, pil ve insektisidlerde bulunur.
Di. eti ve di. hasar., a..zda metalik tat, G.S ve norolojik, davran..sal bulgulara yol acar. Eretizma neden
olabilir. Akrodynia (Kawasaki hastal... benzeri pembe eritem) geli.imine neden olur.
Tedavi : Penisillamin ya da dimerkaprol
. Organik civa zehirlenmesi
Norolojik ve psikiyatrik hastal.k tablosu yapar (astetik vejetatif sendrom, Minamata hastal...). Gorme
bozuklu.una neden olur. Organik civa iceren fungisidallere maruz alm.. arpa tohumlar.n. yiyenlerde ve metil
civa iceren bal.klar. yiyenlerde gorulmu.tur. Tedavi semptomatiktir.
B. DEM.R
. Akut zehirlenme
Kusma, Gl kanama, letarji, gri siyanoz
G.S nekroz, pnomonit, sar.l.k, konvulziyon, koma
Tedavi: Deferoksamin
. Kronik zehirlenme
Hemosideroz ya da hemokromatoz.
D) KADM.YUM
Tutun duman. icinde ya da deniz urunleri, hayvan karaci.er ve bobre.inde bulunur.
Akut zehirlenme: Pulmoner odem
Kronik zehirlenme: Amfizem, pulmoner fibroz, proksimal renal tubuler asidoz
Japonyada endustriyel at.klara ba.l. osteomalasi, kemik deformiteleri, a.r. ve paytak yurume ile karakterize
bir sendrom tarif edilmi.tir, (itai-itai hastal...)
59
Zehirlenmelerde ipucu kelimeler
KOKU ZEH.R
Sarm.sak Arsenik, organofosfat
Ac.badem Siyanur
Curuk yumurta Hidrojen sulfur
Armut Kloral hidrat
Ye.il dil Vanadyum
Metalik tat Kur.un, Kadmiyum
Hipertermi Sempatomimetik, salisilat, antimuskarinikler, amfetamin, kokain
Hipotermi Opioidler, fenotiazinler, barbiturat
Miyozis Opioidler, organofosfat, klonidin
Midriazis Amfetamin, kokain, LSD, atropin
Horizontal nistagmus Fenitoin, alkol, barbiturat
Horizontal ve Vertigal nistagmus Fensiklidin
Pitoz,Oftalmopleji: Botulizm
Hipertansiyon,ta.ikardi Amfetamin, kokain, fensiklidin
Hipotansiyonibradikardi Opioid, Klonidin, b-bloker, sedatif hipnotikler
Hipotansiyon,ta.ikardi TSA, fenotiazinler, teofilin
Gingivostomatit Civa
60
ONEML. .LAC ETK.LE..MLER.
.lac Ozellikler Klinik Etkile.imler
Kronik ¨ enzim induksiyonu Asetaminofen: Kronik alkol kullan.m. Asetaminofenin hepatotoksik
metabolitini artt.r.r.
Antikoagulan: Akut alkol antikoagulan etkiyi artt.r.r.
SSS depresor ilaclar: Additif sedasyon etkisi
.nsulin : Akut alkol hipoglisemik etkiyi artt.r.r.
Disulfiram benzeri etki :
. Sefalosporinler (Moksolaktam, sefotetan, sefoperazon, sefam andol)
. Kloral hidrat
. Metronidazol
. Sulfanilure (Klorpropamid)
Alkol
Akut ¨ enzim inhibisyonu
. Prokarbazin, Griseofulvin
Oral antikoagulan: Etkilerini artt.r.r.
Azotiopurin: Azotiopurin detoksifikasyonu azal.r, toksik etkisi artar.
Allopurino
l
Enzim inhibitoru
Merkaptopurin: Merkaptopurin metabolizmas. azal.r, toksik etkisi artar.
G.S absorpsiyonunu bozar.
Gastrointestinal absorpsiyonunu engelledi.i ilaclar:
Digoksin, Itrakonazol, Ketokonazol, Kinolonlar, Demir, Tetrasiklin.
Gastrik bo.almay. artt.r.r. Salisilat: .drar at.l.mlar. artar.
Antasid
.drar. alkalinize eder. Sodyum polistrene sulfonat: Barsakta antasid katyonu ile ba.lan.r ve
metabolik alkaloza yol acabilir.
61
.lac Ozellikler Klinik Etkile.imler
Antikoagulan etkiyi artt.ran ilaclar:
Amiodaron: Varfarin metabolizmas.n. inhibe eder.
Kloramfenikol: Varfarin metabolizmas.n. inhibe eder.
Anabolik steroid: P.ht.la.ma faktor birikimini de.i.tirir?
Simetidin: Varfarin metabolizmas.n. inhibe eder.
Siprofloksasin: Varfarin metabolizmas.n. inhibe eder.
Klofibrat: P.ht.la.ma faktor katabolizmas.n. artt.r.r.
Danazol: P.ht.la.ma faktor sentez inhibisyonu
Disulfiram: Metabolizmas.n. azalt.r.
Dekstrotiroksin: P.ht.la.ma faktor katabolizma art...
Eritromisin: Varfarin metabolizmas.n. inhibe eder.
Flukonazol: Varfarin metabolizmas.n. inhibe eder..
Gemfibrozil: P.ht.la.ma faktor katabolizmas.n. artt.r.r
Lovastatin: Varfarin metabolizmas.n. inhibe eder.
Metronidazol: Varfarin metabolizmas.n. inhibe eder.
Mikonazol: Varfarin metabolizmas.n. inhibe eder.
Fenilbutazon: Varfarin metabolizmas.n. inhibe eder.
Sulfonamid: Protein ba.l. Azalt.r/ Metabolizmay. azalt.r.
TMP - SXZ: Protein ba.l. Azalt.r/ Metabolizmay. azalt.r.
NSA..: Trombosit disfonksiyonu, gastrik erozyon. Baz.lar.
hipoprotrombinemik cevab. artt.r.r (diklofenak, ibuprofen,
naproksen haric)
Tiroid hormonlar.: P.ht.la.ma faktor katabolizmas.n. artt.r.r.
Salisilat: Hipoprotrombinemi / trombosit disfonksiyonu
E vitamini: Mekanizma bilinmiyor. (K vit emiliminin azalmas.?)
Sefalosporinler: P.ht.la.ma faktor sentez inhibisyonu
ANT.KOAGULAN
(oral) Plazma proteinlerine ba.lan.r.
Metabolizmas. induklenir ya da
inhibe edilir
Tetrasiklin, ampisilin, neomisin: Barsak floras.n.n inhibisyonu
62
.lac Ozellikler Klinik Etkile.imler
Antikoagulan etkiyi azaltan ilaclar:
Aminoglutethimid enzim induksiyonu
Barbiturat, Karbamazepin enzim induksiyonu
Glutethimid enzim induksiyonu
Primidon enzim induksiyonu
Rifabutin, rifampin enzim induksiyonu
Fenitoin: Enzim induksiyonu
Proteinlere ba.lanmay. engelleyerek tedavinin ba..nda gecici olarak
antikoagulan etkiyi artt.r.r.
Kolestiramin: Varfarin absorpsiyonunun azalmas.
Diuretikler (spironolakton): P.ht.la.ma faktor konsantrasyonunda art..
Vit K, ostrojenler: P.ht.la.ma faktor sentezinde art..
Antikoagulan ilaclar.n di.er ilaclara etkisi :
Oral hipoglisemik: Dikumarol, Klorpropamid ve Tolbutamid'in metabolizmas.n.
azalt.r
ANT.KOAGULAN
Fenitoin: Dikumarol, fenitoinin metabolizmas.n. inhibe eder.
Barbiturat Karbamazepin enzim induksiyonu
Rifampin enzim induksiyonu
Simetidin , Kinidin enzim inhibisyonu
Guanetidin, Guanedrel: TSA, bu ilaclar.n presinaptik geri al.n.m.n. engellerler.
Klonidin: Antihipertansif etkisi azal.r.
MAO inhibitoru: Serotonin sendromu olu.abilir.
ANT.DEPRESANLAR
Sempatomimetikler: Noradrenalin, Adrenalin ve Fenilefrinin kan bas.nc.
artt.r.c. etkileri artar.
63
.lac Ozellikler Klinik Etkile.imler
SSRI: Fluoksetin ve Paroksetin CYP2D6 inhibe ederek, bu enzim ile
ANT.DEPRESAN metabolize olan TSA'.n (orn: desipramin) metabolizmas.n. azalt.r.
(devam)
Sitalopam, sertralin ve fluvaksamin CYP2D6'I cok az inhibe ederken
fluvaksamin guclu bir CYP1A2 ve CYP3A4 inhibitorudur.
Kortikosteroid metabolizmas. artar
Siklosporin, Takrolimus metabolizmas. artar
Doksisiklin metabolizmas. artar
Ostrojen metabolizmas. artar
Itrakonazol / Ketokanazol metabolizmas. artar
Fenotiazin, Kinidin metabolizmas. artar
Teofilin metabolizmas. artar
Delarvidin metabolizmas. artar
Ca - kanal ve ƒÀ bloker metabolizmas. artar
BARB.TURAT Enzim induksiyonu
Additif sedasyon
Valproik asit: Fenobarbital'in metabolizmas.n. azalt.r.
ƒÀ - bloker etkisini artt.ran ilaclar
Simetidin : Karaci.erde metabolize edilenlerin metabolizmas.n.
azalt.r, (orn. Propranolol)
ƒÀ-BLOKERLER
ilk geci.e u.rarlar.
Hepatik kan ak.m.n.
azalt.rlar.
Bobrekten at.lanlara (orn: Atenolol, Nadolol) pek etkisi yoktur.
ƒÀ- blokerlerin etkilerini azaltan ilaclar:
Enzim induktorleri: Barbituratlar, Fenitoin, Rifampin
NSA..: .ndometasin ve di.erleri, prostaglandin inbisyonu ile antihipertansif
etkiyi azalt.r.
ƒÀ-blokerlerin di.er ilaclara olan etkisi:
Klonidin: Proranolol alan bir hastada klonidin kesilmesi sonras.
hipertansif kriz.
.nsulin: Hipoglisemi semptomlar.n. bask.lar. Hipoglisemi esnas.nda
kan bas.nc. artar.
Lidokain : Klirensini azaltarak, plazma lidokain duzeylerini yukseltir.
Prazosin: .lk doz sonras. hipotansiyonda art..
ƒÀ-BLOKERLER
(devam)
Sempatomimetik: Epinefrinin pressor etkisini artt.r.rlar.
64
.lac Ozellikler Klinik Etkile.imler
Asetaminofen gastrointestinal absorpsiyonu azal.r.
Digitoksin gastrointestinal absorpsiyonu azal.r.
Tiroid hormonlar. gastrointestinal absorpsiyonu azal.r.
Furosemid gastrointestinal absorpsiyonu azal.r.
Tiazid gastrointestinal absorpsiyonu azal.r.
Safra asit
ba.lay.c. recine
(Kolest.ramin,
Kolestipol)
GlS'te enterohepatik
sirkulasyonu
engellerler.
Varfarin gastrointestinal absorpsiyonu azal.r.
Karbamazepin metabolizmas. inhibe olur.
Siklosporin metabolizmas. inhibe olur.
Ketokonazol, Itrakonazoi Simetidin Ca- blokerlerinin metabolizmas.n.
inhibe eder.
KALS.YUM
KANAL
BLOKERLER.
Verapamil, Diltiazem ve
Nikardipin (Nifedipin
de.il) hepatik metabolizmay.
inhibe ederler
Rifampin, Fenitoin, Karbamazepin Ca-blokerlerin metabolizmas.n. artt.r.r.
Fenitoin metabolizmas. azal.r.
Sulfanilure metabolizmas. azal.r. KLORAMFEN.KO
L Enzim inhibisyonu
Bkz. Antikoagulanlar.
Benzodiazepin: Alprazolam, Diazepam, Halezepam, Prazepam,
Klordiazopoksid'in ve Klorazepat'.n metabolizmas. azal.r. (Oksazepam,
Lorazepam ve Temazepam etkilenmez)
Karmustin: Kemik ili.i supresyonunda art..
Ketokonazol, .trakonazol: Barsakta pH art... nedeniyle G.S absorpsiyonlar.
azal.r
Lidokain metabolizmas. azal.r.
Fenitoin metabolizmas. azal.r.
Prokainamid renal at.l.m. azal.r
Kinidin metabolizmas. azal.r
S.MET.D.N
Enzim inhibisyonu
(ranitidin, famotidin,
nizatidin yapmaz)
Zay.f bazlar.n tubuler
sekresyonunu inhibe
eder.
Hepatik kan ak.m.n.
azalt.r.
Teofilin metabolizmas. azal.r.
Klaritromisin sisaprid metabolizmas.n. inhibe eder. Ventrikuler aritmiye
neden olabilir.
Siklosporin sisaprid metabolizmas.n. inhibe eder. Ventrikuler aritmiye
neden olabilir.
Eritromisin sisaprid metabolizmas.n. inhibe eder. Ventrikuler aritmiye
neden olabilir.
Flukonazol sisaprid metabolizmas.n. inhibe eder. Ventrikuler aritmiye
neden olabilir.
Itrakonazoi sisaprid metabolizmas.n. inhibe eder. Ventrikuler aritmiye
neden olabilir.
Nefazodon sisaprid metabolizmas.n. inhibe eder. Ventrikuler aritmiye
neden olabilir.
Ritonavir sisaprid metabolizmas.n. inhibe eder. Ventrikuler aritmiye neden
olabilir.
S.SAPR.D
CYP3A4
inhibitorlerinden
etkilenir. Yuksek dozlar.
ventrikuler aritmi
yapabilir.
SSRI (Fluvoksamin) sisaprid metabolizmas.n. inhibe eder. Ventrikuler
aritmiye neden olabilir.
65
.lac Ozellikler Klinik Etkile.imler
Aminoglikozid additif nefrotoksisite
Amfoterisin B additif nefrotoksisite
Barbiturat siklosporin metabolizmas.nda art..a neden olur
Karbamazepin siklosporin metabolizmas.nda art..a neden olur
Fenitoin siklosporin metabolizmas.nda art..a neden olur
Rifampin siklosporin metabolizmas.nda art..a neden olur
Verapamil, Diltiazem siklosporin metabolizmas.n. inhibe eder
Ritonavir siklosporin metabolizmas.n. inhibe eder
Nefazodonsiklosporin metabolizmas.n. inhibe eder
Ketokonazol / Itrakonazol siklosporin metabolizmas.n. inhibe eder
Flukonazol siklosporin metabolizmas.n. inhibe eder
Eritromisin siklosporin metabolizmas.n. inhibe eder Klaritromisin siklosporin
metabolizmas.n. inhibe eder
Androjenler siklosporin duzeyinde art..a neden olur
SIKLOSPORIN CYP3A4
inhibitorlerinden
etkilenir (Takrolimus
ve sirolimus benzer
etkile.im)
Lovastatin miyopati ve rabdomiyoliz
Benzodiazepinler : Klordiazopoksid ve Diazepam metabolizmas. azal.r.
(Lorazepam ve oksazepam etkilenmez).
Metronidazol : Konfuzyon ve psikoz (disulfiram ile beraber al.n.mda)
DISULFIRAM Mikrozomal enzimi ve
aldehid
dehidrogenaz. inhibe
eder.
Fenitoin : Fenitoin metabolizmas. azal.r.
Dijital etkisini artt.ranlar
Amiadoron renal at.l.m. azaltarak serum digoksin art...na neden olur.
Spironolakton renal at.l.m. azaltarak serum digoksin art...na neden olur.
Itrakonazol renal at.l.m. azaltarak serum digoksin art...na neden olur.
Klaritromisin renal at.l.m. azaltarak serum digoksin art...na neden olur.
Kinidin: Digoksin at.l.m. azal.r. Dokuya ba.lanmas.n. engeller.
Verapamil plazma digoksin duzeyini artt.r.r.
Propafenon plazma digoksin duzeyini artt.r.r
Diltiazem renal ve non-renal at.l.m. azaltarak digoksin duzeyini artt.r.r.
Tetrasiklin, eritromisin barsak floras.n. inaktive ederek dijital y.k.m.n. azalt.r.
Dijital etkisini azaltanlar:
Penisilamin plazma digoksin duzeyini azalt.r.
Rifampin Digitoksin ve digoksin metabolizmas.n. artt.r.r.
Sulfasalazin digoksin G.S absorpsiyonunu azalt.r.
D.J.TAL
GL.KOZ.DLER
Kaolin-pektin digoksin G.S absorpsiyonunu azalt.r. (Bkz. Antasidler, Safra asid
ba.l. Recine)
66
.lac Ozellikler Klinik Etkile.imler
Rifampin, Rifabutin ostrojen metabolizmas.n. artt.rarak oral kontraseptif etkinli.ini
azalt.r.
Primidon ostrojen metabolizmas.n. artt.rarak oral kontraseptif etkinli.ini azalt.r.
Fenitoin ostrojen metabolizmas.n. artt.rarak oral kontraseptif etkinli.ini azalt.r.
Griseofulvin metabolizmas.n. artt.rarak oral kontraseptif etkinli.ini azalt.r.
Troglitazon ostrojen metabolizmas.n. artt.rarak oral kontraseptif etkinli.ini azalt.r.
Barbiturat ostrojen metabolizmas.n. artt.rarak oral kontraseptif etkinli.ini azalt.r.
Karbamazepin ostrojen metabolizmas.n. artt.rarak oral kontraseptif etkinli.ini azalt.r.
Kortikosteroidler: Ostrojen bu ilaclar.n metabolizmas.n. azaltarak, etkilerini artt.r.r.
Diazepam: Ostrojen bu ilaclar.n metabolizmas.n. azaltarak, etkilerini artt.r.r.
OSTROJEN Antibiyotikler
enterohepatik
sirkulasyonu
bozarlar.
Ampisilin: Enterhepatik sirkulasyonu azaltarak oral kontraseptif
etkinli.ini azalt.r.
Diltiazem "statin" lerin metabolizmas.n. azalt.r.
Klaritromisin "statin" lerin metabolizmas.n. azalt.r.
Eritromisin "statin" lerin metabolizmas.n. azalt.r.
Siklosporin "statin" lerin metabolizmas.n. azalt.r.
Itrakonazol / Ketokonazol"statin" lerin metabolizmas.n. azalt.r.
Nefazodon "statin" lerin metabolizmas.n. azalt.r.
HMG KOA
REDUKTAZ
.NH.B.TORLER.
Lovastatin,
Simvastatin
CYP3A4
inhibitorlerine
maruz kal.rlar.
Klofibrat miyopati riskini artt.r.r.
67
.lac Ozellikler Klinik Etkile.imler
Metildopa absorpsiyonu azal.r.
Kinolonlar.n absorpsiyonu azal.r.
Tetrasiklin absorpsiyonu azal.r.
DEM.R
GIS'te ilaclar.n absorpsiyonunu
engeller.
Tiroid hormonlar. absorpsiyonu azal.r.
Klonidin antiparkinson etkiyi azalt.r.
Papaverin antiparkinson etkiyi azalt.r.
Fenotiazin antiparkinson etkiyi azalt.r.
Fenitoin antiparkinson etkiyi azalt.r.
Piridoksin* antiparkinson etkiyi azalt.r.
LEVODOPA
. Barsakta metabolize olur.
. G.S motilitesini de.i.tiren ilaclar,
intraluminal degredasyonu
de.i.tirir.
. Etkisi inhibe edilir (di.er ilaclardan
taraf.ndan).
MAO inhibitorleri hipertansif reaksiyon
* Karbidopa bu etkile.imi onler.
ACE inhibitorleri: Renal at.l.m. azalt.p Lityum duzeyini
tt
Tiazid: Renal at.l.m. azalt.p Lityum duzeyini artt.r.r.
NSAID (sulindak ve salisilat haric): Renal at.l.m. azalt.p
Lityum duzeyini artt.r.r.
Teofilin: Lityum at.l.m.n. arttr.r.
Haloperidol: Lityum SSS toksik etkilerini artt.r.r.
L.TYUM
. Renal sodyum at.l.m. lityum
retansiyonuna neden olur.
Metildopa: Lityum SSS toksik etkilerini artt.r.r.
Buspiron: Serotonin sendromu
Mirtazapin: Serotonin sendromu
Nefazodon: Serotonin sendromu
SSRI: Serotonin sendromu
Sibutramin: Serotonin sendromu
Tramadol: Serotonin sendromu
Venlafaksin: Serotonin sendromu
Fenilefrin: Hipertansif kriz (MAO, Fenilefrin'. de metabolize
Sempatomimetikler hipertansif kriz. (Amfetamin, efedrin,
fenilproponalamin)
Dekstrometorfan: Hiperpireksi, koma
Narkotik analjezik: Hipertansiyon, rijidite, eksitasyon
(ozellikle meperidin)
Guanetidin: Hipotansif etkisinin geri dondurulmesi
MAO
.NH.B.TORLE
R.
. Intrinsik hipoglisemik etkileri
vard.r
. MAO inhibitoru kullananlarda,
di.er baz. ilaclar NE depolar.n.
bo.altarak hipertansif krize neden
olur.
Oral antidiyabetik: Hipoglisemik etkileri artar.
68
.lac Ozellikler Klinik Etkile.imler
. Prostaglandin inhibisyonu ACE inhibitoru : Antihipertansif etkisi azal.r.
¨ renal sodyum at.l.m. azal.r. Hidralazin : Antihipertansif etkisi azal.r.
¨ renal lityum at.l.m. azal.r. Furosemid : DiCiretik, Natriuretik, Antihipertansif etki azal.r
¨ hipertansif uyar.ya resistans olu.ur. Fenitoin : Hepatik Fenitoin metabolizmas. azal.r
. Trombosit disfonksiyonu. Metotreksat : Metotreksat toksisitesi artar
NSA..
. Fenilbutazon hem inhibitor hem induktor
Triamteren : Indometasin ile beraber kullan.m.nda sa.l.kl.
insanda renal fonksiyon azalmas.
FEN.TO.N Hepatik enzim induksiyonu Fenitoin taraf.ndan metabolizmas. artt.r.lanlar:
Kortikosteroid
Kinidin
Doksisiklin
Teofilin
Metadon
Verapamil
Meksiletin
Fenitoin metabolizmas.n. inhibe edenler:
Amiodaron
Fluoksetin
Kloramfenikol
Izoniazid
Felbamat
Mikonazol
Flukonazol
Tiklopidin
Fenitoin metabolizmas.n. aktive edenler
Rifampin
69
.lac Ozellikler Klinik Etkile.imler
Klaritromisin, Eritromisin: Pimozid metabolizmas.n. inhibe
ederler
Itrakonazol, Ketakonazol: Pimozid metabolizmas.n. inhibe
ederler
P.MOZ.D
. QT uzamas.
Nefazodon: Pimozid metabolizmas.n. inhibe leder.
POTASYUM ACE inhib.: Hiperpotasemi
TUTUCU
D.URET.K
Potasyum: Hiperpotasemi
Penisilin renal at.l.m. azal.r.
Metotreksat renal at.l.m. azal.r.
Salisilat : Probenesidin urikozurik etkisini azalt.r. (> 1,5 gram/gun
al.m sonras.)
PROBENESID
. Zay.f asitlerle tubuler
sekresyonda yar..maya girer.
. Glukuronid konjugasyonunu
inhibe eder.
Klofibrat: Klofibrik asidin glukuronid konjugasyonu azal.r.
Rifampin: Kinidin metabolizmas.n. arttt.r.r.
Kaolin-pektin : G.S absorpsiyonunu azalt.r.
Amiodaron: Serum kinidin duzeyini artt.r.r.
KINIDIN
.drar pH's.na gore renal at.l.m.
de.i.ir.
Asetazolamid: .drar. alalinize ederek renal kinidin at.l.m. azalt.r.
Kafein: Kinolonlar metabolizmas.n. azalt.r.
Sukralfat: Kinolonlar.n G.S absorpsiyonunu azalt.r.
KINOLONLAR
. Hepatik inhibitor
. G.S absorps.yonu inhibe
edilebilir
Teofilin: Teofilin metabolizmas.n. inhibe ederler. (Siprofloksasin,
norfloksasin yapar, ofloksasin, levofloksasin yapmaz)
Kortikosteroid metabolizmas. artar.
Itrakonazol, Ketokonazol metabolizmalar. artar
Meksiletin metabolizmas. artar
Teofilin metabolizmas. artar
RIFAMPIN
. Hepatik enzimn induktoru
Sulfanilure metabolizmas. artar.
. Karbonik anhidraz inhibitorleri: Aspirin al.m. ile asetazolamid
serum konsantrasyonu artar.
. Kortikosteroid Salisilat at.l.m.n. artt.r.r.
. Heparin: Kanama e.ilimi artar (aspirin d... salisilatlarla olmaz)
. Metotreksat: MTX at.l.m. azal.r.
SAL.S.LAT
. .drar pH's.n. de.i.tirir.
. Tubuler sekresyona u.rayan
ilaclar. etkiler
. Yuksek dozlar. hipoglisemik
etkilidir.
. Plazma proteinlerine ba.lanan
ilaclar. etkiler
. Sulfinpirazonun urikozurik etkisi azal.r (> 1.5 gr/ gun al.m
sonras.)
70
.lac Ozellikler Klinik Etkile.imler
Klaritromisin, Eritromisin: Teofilin metabolizmas. azal.r.
Fluvoksamin: Teofilin metabolizmas. azal.r.
Diltiazem, Verapamil : Teofilin metabolizmas. azal.r.
Tiklopidin,Takrin : Teofilin metabolizmas. azal.r.
Troelandomisin: Teofilin metabolizmas. azal.r.
Zileuton: Teofilin metabolizmas. azal.r.
Sigara: Teofilin metabolizmas. artar.
TEOF.L.N
Benzodiazepin: Teofilin BZ'lerin sedatif etkisini azalt.r.
71
OTONOM S.N.R S.STEM. FARMAKOLOJ.S.
OTONOM S.N.R S.STEMLER.
I- Genel
Otonom sinir sistemi (OSS), tum sinir sisteminin istemsiz, bilinc d... ve otomatik olan bolumudur ve istemli
hareketleri sa.layan somatik sinir sisteminden bircok ozelli.iyle ayr.l.r.
Santral sinir sisteminin (SSS) d...nda kalan periferik sinirlerin efferent bolumu somatik ve otonomik sinir
sistemleri olarak iki ana i.levsel alt bolume ayr.labilir. Somatik sinirler, hareketi sa.layan iskelet kaslar.n.
innerve ederler. Otonom sinir sistemi, SSS'nden, ic organlara, kalp ve damar sistemi gibi istemsiz i.lev
gosteren yap.lara bilgi ta..yan bir yoldur.
Otonom sinirlerin uyar. goturdu.u yap.lar irade d... cal...rlar. OSS sempatik ve parasempatik sistem olmak
uzere iki temel bolumden olu.ur. Enterik sinir sistemi (ESS) ise OSS'nin yar. otonom olan ve G.S'in
kontrolunde gorev alan k.sm.d.r.
1- Otonom sinirlerin kokeni
Parasempatik pregangliyonik lifler III, VII, IX ve X. kraniyal sinirler ile sakral sinirlerden (genellikle S2-S4)
koken al.r.
Sempatik sinir sisteminin pregangliyonik lifleri ise omurili.in torakal (T1T12) ve lumbal (L1L5) seviyelerinden
koken al.r.
2- OSS'nin kontolu
OSS'nin periferik bolumunun cal..mas.n. kontrol eden merkezi cekirdeklerin bir k.sm. beyin sap.nda
bulunmaktad.r. Bu cekirdeklerin cal..mas., limbik sistem, hipotalamus ve korteks gibi beynin daha ust
duzeyleri taraf.ndan duzenlenir. Beyin sap.ndaki bu cekirdekler, periferden otonom ve somatik afferent lifler
icinde gelen uyar.lar ile ust merkezlerden gelen uyar.lar. butunle.tirirler ve istemsiz i.levlerin olu.mas.n.
sa.larlar.
3- Gangliyonlar.n yerle.imi
Sempatik sinirlerin gangliyonlar. omurgan.n her iki yan.nda bulunan paravertebral ve daha uzakta
bulunan (Coliyak gibi) gangliyonlard.r. Parasempatik sistemin gangliyonlar. ise genellikle uyar. goturdukleri
organlar.n hemen uzerinde veya o organ.n tabakalar. aras.nda bulunur.
4- OSS'ndeki noronlar
OSS'ni olu.turan sinir lifleri, uclar.ndan salg.lad.klar. norotransmitterlere ba.l. olarak kolinerjik ya da
adrenerjik sinirler olarak adland.r.l.rlar. Kolinerjik noronlar uclar.ndan asetilkolin (AK) salg.larken adrenerjik
noronlar noradrenalin (NA) salg.lar (D.KKAT: adrenalin de.il).
Her iki sistemde de birinci ve ikinci s.ra noronlar olarak adland.r.lan ve birbirleriyle sinaps yapan iki s.ra sinir
hucresi bulunur. Her iki sistemde de birinci s.ra noronlar kolinerjiktir, yani uclar.ndan asetilkolin
salg.larlar. .kinci s.ra noronlar.n uclar.ndan ise; sempatik sistemde noradrenalin, parasempatik sistemde
yine asetilkolin salg.lan.r. Fakat baz. organlarda istisnai olarak sempatik sistemin ikinci s.ra noronlar. da
kolinerjiktir. Bu sempatik kolinerjik noronlar, ekrin ter bezlerini uyar.rlar.
5- OSS gangliyonlar.ndaki reseptorler
OSS'nin birinci s.ra noronlar.yla ikinci s.ra noronlar. otonom gangliyonlarda sinaps yaparlar. Birinci s.ra
noronlar hem sempatik hem de parasempatik sistemde kolinerjik noronlardan olu.maktad.r. Yani her iki
sistemde de birinci s.ra noronlar.n uclar.ndan asetilkolin salg.lanmaktad.r. Salg.lanan bu AK otonom
gangliyonlarda ikinci s.ra noronlar.n govdelerinde bulunan nikotinik tip reseptorleri aktive ederler.
Tum otonom gangliyonlarda bulunan nikotinik tip reseptorler noronal tip (NN) nikotinik reseptorlerdir. Cizgili
kas hucreleri uzerinde bulunan ve istemli hareketleri sa.layan reseptorler ise muskuler tip nikotinik
reseptorlerdir (NM).
6- OSS'ndeki reseptorler
72
OSS'ni olu.turan ikinci s.ra noronlardan ise parasempatik ve sempatik sistemlerde s.ras.yla AK ve NA
salg.lan.r. Parasempatik sistem ikinci s.ra noronlar.ndan salg.lanan AK efektor yap.lar uzerinde bulunan
muskarinik reseptorlere (M1M5) ba.lan.r. Sempatik sisteme ait adrenerjik noronlardan salg.lanan NA ise
efektor hucre zar.nda bulunan adrenerjik reseptorlere (ƒ¿1-2 ve ƒÀ1-2-3) ba.lan.r.
.ekil 2.1 Otonom ve somatik sinir sisteminin periferdeki noronlar. ve bu noronlardan sal.nan
norotransmitterler (AK: asetilkolin, NA: noradrenalin, Adr: adrenalin).
Otonom Sinir Sistemleri:
1- Sempatik Sinir Sistemi
Sempatik sistem, vaskuler tonusun sa.lanmas. gibi surekli i.lev gerektiren baz. vucut olaylar.n. yerine
getirmesine ra.men, daha cok gerekti.inde devreye girerek anl.k yan.tlar olu.turan bir otonom sistemdir.
Orne.in korku, travma, hipoglisemi, so.uk veya egzersiz gibi etkenlere uyumu sa.lamakla gorevlidir. Bu
gibi durumlarda sempatik sistem bir butun halinde aktive olarak tum vucutta sempatik etkileri art.r.r.
Sempatik sinir sisteminin uyar.s. kalp h.z.n. art.r.r, kan bas.nc.n. yukseltir, enerji depolar.ndan enerji ac..a
c.kart.r. Kalp ve iskelet kas.na giden kan ak.m.n. art.r.rken ic organlar.n ve cildin kan ak.m.n. azalt.r, pupil,
uterus ve bron. duz kaslar.n. gev.etir. G.S ve GUS'de tonus ve motiliteyi azalt.r, sfinkterleri kasar.
Vucutta acil durumlarda ortaya c.kan de.i.iklikler "sava. veya kac" yan.t. olarak adland.r.l.r. Bu yan.t hem
efektor organlar.n do.rudan aktivasyonuyla hem de adrenal medulladaki kromaffin hucrelerinden adrenalin
(% 80) ve daha az oranda noradrenalin ve dopamin (% 20) salg.lanmas.yla olu.ur. Sempatik sinir sisteminin
1. s.ra noronlar. medulla spinaliste C8-L5 (torakolomber) segmentleri aras.nda intermedyolateral kolonu (Clark
sutunu) olu.tururlar. 1. ve 2. s.ra noronlar. vertebra govdelerinin her iki yan.nda paralel bir zincir .eklinde
s.ralanm.. olan paravertebral sempatik gangliyonlarda ya da Coliak gibi terminal gangliyonlarda sinaps
yaparlar. 2. s.ra noronlar paravertebral gangliyonlardan ba.lay.p efektor organlarda sonlan.rlar. Birinci s.ra
noronlar.n.n aksonlar. k.sa, 2. s.ra noronlar.n.n aksonlar. ise uzundur. Bu sistemin mediyatoru
noradrenalindir. Pek cok doku hem sempatik hem de parasempatik sistemle inerve olduklar. halde (dual
innervasyon) adrenal medulla, bobrekler, pilomotor kaslar, damar duz kaslar. ve ter bezleri sadece
sempatik sinir sistemi taraf.ndan inerve edilir.
2- Parasempatik Sinir Sistemi
Sindirim ve at.klar.n vucuttan uzakla.t.r.lmas. gibi i.levleri duzenler. Genellikle sempatik ve parasempatik
sinir sistemleri birbirlerinin etkilerini dengeleyecek .ekilde cal...rlar ve parasempatik sistem dinlenme ve
sindirim durumlar.nda bask.nd.r. Parasempatik sistemin, sempatik sistemden fark. bir butun olarak de.il, her
bir organ sistemini ayr. ayr. uyarabilecek .ekilde aktive olmas.d.r. Parasempatik sinir sisteminin 1. s.ra
noronlar. 3 ayr. yerden ba.lar; (kraniosakral)
73
a- mezensefalon
b- bulbus
c-omurili.in sakral k.sm.
Parasempatik sinirler santral sinir sistemini beyin sap.ndan 4 kafa cifti icinde (III, VII, IX ve X) terk ederler.
Di.er lifleri ise spinal kordun sakral bolumlerinden c.kar. Butun parasempatik liflerin % 75'i, onuncu
kraniyal sinir olan vagusun icindedir. Parasempatik sistemde 1. s.ra noronlar.n aksonlar. sempatik
sistemden farkl. olarak uzundur ve etkiledikleri dokular.n yak.n.nda veya icinde bulunan gangliyonlarda
ikinci s.ra noronlarla sinaps yaparak sonlan.rlar. .kinci s.ra noronlar.n aksonlar. ise cok k.sad.r ve efektor
hucrelerde sonlan.rlar.
Parasempatik sistemde noromediyator asetilkolindir. Asetilkolin effektor hucreler uzerinde bulunan
muskarinik reseptorleri arac.l...yla parasempatik sistemin tipik etkilerini olu.turur. Asetilkolin. ayr.ca, tum
sempatik ve parasempatik gangliyonlarda, adrenal medullada, somatik sistemde ve beyindeki kolinerjik
noronlarda noromediyatordur.
Asetilkolin beyindeki baz. bolgeler ve somatik sistem haricinde yukar.da say.lan tum yerlerde noronal tip
nikotinik reseptorlerle (NN) etkile.ir Somatik sistemde muskuler tip nikotinik reseptorlerle (NM), ic organlarda
ve beyindeki di.er bolgelerde ise muskarinik reseptorlerle etkile.ir.
3- Non-adrenerjik non-kolinerjik sistem (NANK)
Otonom sinir sisteminde, sempatik ve parasempatik liflerin yan. s.ra, adrenerjik ya da kolinerjik olmayan sinir
lifleri de bulunmaktad.r. Bu sistemdeki hucreler baz. mediyatorleri (kotransmitter) salg.layarak OSS'nin
organlar uzerindeki ince ayar.n. gercekle.tirirler. Ayr.ca NANK sistemi, sempatik ve parasempatik sistem
gibi sadece efferent olmay.p afferent lifleri de icermektedir.
Esas olarak mide barsak kanal.n.n tonusu, motilitesi ve salg.lama i.levlerini duzenler. Transmitterleri: ATP,
V.P, GABA, CGRP (Kalsitonin geni ile ili.kili peptid), CCK (kolesistokinin), P maddesi, noropeptid Y,
somatostatin gibi maddelerdir.
Parasempatik Sistem
Otonomik ilaclar.n etki mekanizmalar.n.n iyi anla..labilmesi ac.s.ndan otonomik norotransmitterlerin sentez,
depolanma, sal.n.m ve y.k.mlar.n.n bilinmesi oldukca onemlidir. Ak.lda tutulmas. gereken en onemli nokta
sempatik ve parasempatik sistemlerin birinci s.ra noronlar. ile parasempatik sistemin ikinci s.ra noronlar.
kolinerjiktir. Kolinerjik sinir uclar.nda uyar. iletimi 6 a.amadan olu.ur:
1- Asetilkolin sentezi
Hucre d...nda bulunan kolin, sodyumu ta..yan bir sistemle hucre icine al.n.r. Bu ta..y.c. hemikolinyum
taraf.ndan inhibe edilebilir. Asetilkolin sentezinde h.z k.s.tlay.c. basamak kolinin membrandan transportudur.
Aksonun ucunda mitokondride olu.turulan asetil CoA ile hucre d...ndan uptake yoluyla hucre icine al.nan
kolin birle.tirilerek asetilkolin olu.turulur. Bu reaksiyonun enzimi kolin asetil transferazd.r (KAT).
2- Asetilkolinin vezikullerde depolanmas.
Sitoplazmada sentez edilen asetilkolin, aktif transport mekanizmas. ile vezikullerin icine al.n.r ve depolan.r. Bu
eylemin amaclar.ndan biri norotransmitterin sitoplazmada y.k.lmas.n. engellemek, di.eri ise noronal uyar.yla
sinaptik aral..a norotransmitter bo.alt.lmas.n. sa.lamakt.r (sinirsel uyar.yla sadece vezikuldeki
norotransmitter sal.n.r, sitoplazmadaki sal.nmaz). Vezikuler asetilkolin pompas. vezamikol maddesi
taraf.ndan bloke edilir.
3- Asetilkolinin sal.verilmesi
Voltaja duyarl. Na+ kanallar.n.n (tetrodotoksin bu kanallar. bloke eder) olu.turdu.u aksiyon potansiyeli
akson boyunca iletilir ve sinir ucuna ula.t...nda presinaptik hucre zar.ndaki voltaja duyarl. omega tipi
kalsiyum kanallar. ac.l.rlar ve hucre ici Ca+2 duzeyi artar. Omegakonotoksin bu kalsiyum kanallar.n. bloke
ederek asetilkolin sal.n.m.n. bask.lar. Omega tipi kalsiyum kanallar.n.n ac.lmas.yla hucre icinde artan Ca+2,
74
vezikul membran.nda ve hucre membran.nda bulunan baz. proteinlerle etkile.erek her iki membran.n
kaynamas.na ve ekzositozise neden olur.
Bu proteinler sinaptobrevin, sinaptotagmin ve SNAP adl. baz. ozel proteinlerdir. Vezikulun destabilize
olarak hucre membran. ile kayna.mas. sonucu asetilkolin sinaptik aral..a b.rak.l.r. Bu sal.n.m Clostridium
botulinum taraf.ndan sentezlenen botulinum toksini ile geri donu.umsuz (irreversible) olarak bloke
edilebilir. Botulinum toksini vezikul membran.nda bulunan sinatobrevin proteinine kovalent ba.lan.p formunu
bozar, boylece asetilkolin sal.n.m.n. geri donu.umsuz olarak bloke eder. "alatrotoksin" ad. verilen karadul
orumce.inin zehiri ise hem kolinerjik hem de adrenerjik vezikullerin bir anda masif bir .ekilde bo.almas.na
neden olur.
4- Reseptore ba.lanma
Asetilkolin sal.nd... bolgeye gore nikotinik veya muskarinik reseptorlere ba.lan.r. Asetilkolinin ba.lanmas. ile
post sinaptik reseptorler aktive olur ve hucre icinde yan.t olu.ur.
5- Asetilkolinin y.k.m.
Asetilkolin, sinaptik aral.kta asetilkolinesteraz enzimi taraf.ndan h.zla kolin ve asetata parcalan.r. Bu y.k.m
oylesine h.zl.d.r ki sinaptik aral..a sal.nan asetilkolinin yar.s.ndan co.u, daha herhangi bir reseptorle
etkile.emeden y.k.ma u.ram.. olur. Asetilkolinesteraz sinaptik aral.ktan ba.ka eritrositlerde, trombositlerde,
lenfositlerde ve plasentada bulunur.
Psodokolinesteraz (butirilkolinesteraz), asetilkolini, asetilkolinkolinesteraza gore daha yava. olarak parcalar,
en h.zl. parcalad... madde butirilkolindir. Pseudokolinesteraz, sinaptik aral.kta bulunmaz. Non-selektif bir
esterazd.r ve ilac metabolizmas.nda da gorev al.r (orne.in suksinilkolin, prokain, esmolol).
Psodokolinesteraz karaci.er ve plazmada bol miktarda bulunur.
6- Kolinin geri al.m. ve yeniden kullan.m.:
Sinaptik aral.kta asetilkolinin parcalanmas.ndan olu.an kolin, 1. basamakta bahsedildi.i .ekilde hucre icine
uptake yoluyla al.n.r ve yeniden asetilkolin olu.umunda kullan.lmak uzere sitoplazmaya b.rak.l.r.
Asetilkolinin kendisi (h.zla parcaland... icin) noron taraf.ndan uptake edilemez.
.ekil 2.2 Kolinerjik noronlarda ileti basamaklar..
IV- Kolinerjik Reseptorler
Kolinerjik reseptorler asetilkolinin etkisini taklit eden maddelere olan afinitelerine gore nikotinik ve muska-rinik
olmak uzere ikiye ayr.l.r.
1- Nikotinik reseptorler
75
Yap.sal olarak be. alt birimden olu.mu. bir komplekstir. Nikotinik reseptorler ligandla ac.l.p kapanan iyon
kanallar.d.r (iyonotropik reseptorler). Reseptor aktive oldu.unda bu be.li kompleksin ortas.ndaki kanal
ac.larak hucre d...ndan hucre icine Na+ giri.i ba.lar. Hucre icinde artan Na+ konsantrasyonu, hucrenin
depolarize olmas.n. sa.lar. Depolarizasyon ile hucrede h.zl. bir uyar.lmaya neden olurlar. Nikotinik
reseptorlerin ikinci ulak mekanizmalar. yoktur. Bu reseptorler asetilkolin taraf.ndan uyar.labildikleri gibi
nikotin taraf.ndan da aktive edilebilirler ancak muskarine afiniteleri du.uktur.
Nikotin ba.lang.cta reseptoru uyar.r fakat daha sonra bloke eder. Nikotinik reseptorler noronlarda bulunan
noronal tip nikotinik reseptor (NN) ve cizgili kaslarda bulunan muskuler (muskarinik de.il) tip nikotinik reseptor
(NM) olmak uzere ikiye ayr.l.r. Muskuler tip reseptorler d-tubokurarin, pankuronyum ve benzeri noromuskuler
blokerler taraf.ndan bloke edilirken, noronal tip reseptorler heksametonyum, mekamilamin ve benzeri
gangliyon bloke edici ilaclarla bloke edilebilir. Nikotinik reseptorler beyin, adrenal medulla, sempatik ve
parasempatik tum otonom gangliyonlar ve noromuskuler kav.akta bulunurlar
.ekil 2.3: Nikotinik reseptor protein kompleksi (iyonotropik reseptorler).
2- Muskarinik reseptorler
.lk olarak Amanita muscaria adl. mantardan elde edilen do.al bir alkoloid olan muskarin ile uyar.labildikleri
icin bu ismi alm..lard.r. Ml, M2, M3, M4 ve M5 olmak uzere be. adet alt tipi tan.mlanm..t.r. Tum muskarinik
reseptorler uzun bir peptid zincirinden olu.maktad.r. Bu peptid hucre membran.n. 7 kere delerek gecer (7
transmembran geci.li). Muskarinik reseptorler, hucre icinde G proteinleri ile kenetli metabotropik
reseptorlerdir. Reseptorun uyar.lmas. ile de.i.ik G proteinleri aktive edilir ve ikinci ulak mekanizmalar
devreye sokularak hucrelerde de.i.ik etkiler olu.turulur. Beyinde tum alt tipler bulunur. Periferde ise M1'ler
midenin parietal hucrelerinde; M2'ler kalp ve duz kas hucrelerinde, M3'ler duz kas ve d.. salg.
bezlerinde bulunurlar. M4 ve M5 reseptorlerinin insan vucudundaki da..l.mlar. ve i.levleri halen
ara.t.r.lmaktad.r.
.ekil 2.4: Muskarinik reseptor G-proteini kompleksi (metabotropik reseptorler).
a) .kinci Ulak Mekanizmalar.
Muskarinik reseptorler, nikotinik reseptorlerden hem yap.ca hem de i.lev olarak ayr.l.rlar. Muskarinik
reseptorler yap.ca 7 kez membran. delip gecen peptid zincirinden olu.urlar ve hepsi G proteinleri ile
kenetlidir. M1, M3 ve M5 (tek say.l.) reseptorleri Gq proteini ile kenetlidirler ve fosfolipaz-C'yi aktive ederek
fosfoinositol hidrolizi ile inositol-3-fosfat (.P3) ve diacilgliserol (DAG) olu.tururlar. M2 ve M4 (cift say.l.)
76
reseptorlerinin ikincil ulak mekanizmalar. ise Gi proteini arac.l...yla adenilatsiklaz inhibisyonu ve buna ba.l.
olarak hucre icinde siklik AMP (cAMP) miktar.n.n azalmas. ve potasyum kanallar.n.n ac.lmas.d.r.
b) Muskarinik M1 reseptoru
Beyinde, o.renme ve bellekle ilgili kolinerjik yolaklarda postsinaptik, otonom gangliyonlarda presinaptik ve
periferde ise pre- ve postsinaptik olarak bulunurlar. Arekolin, izoarekolin ve oksotremorin M1
reseptorlerinin selektif agonisti, pirenzepin ve telenzepin ise selektif antagonistleridir.
c) Muskarinik M2 reseptoru
Esas olarak kalpte bulunan bu reseptor alt tipi, baz. duz kas hucrelerinde ve beyinde de bulunur. Ayr.ca
periferde kolinerjik sinir uclar.nda presinaptik olarak da bulunur ve otonom noronlardan norotransmitter
sal.n.mm. inhibe eder. Henuz klinik kullan.ma girmi. selektif bir agonist ya da antagonisti yoktur.
d) Muskarinik M3 reseptoru
Mesane, bron., G.S gibi duz kasl. yap.larda, salg. bezlerinde ve beyinde bulunur. Bu reseptorun
uyar.lmas.yla yerine gore duz kaslarda kas.lma veya salg.larda art.. olu.turur.
Ayr.ca damar endotel hucrelerinde bulunur ve uyar.lmas.yla nitrik oksit (NO) sal.nmas.na sebep olur ve NO
arac.l. damar duz kaslar.nda belirgin gev.eme (hipotansiyon) gorulur.
77
PARASEMPAT.K S.STEM. ETK.LEYEN .LACLAR
1- PARASEMPATOM.MET.KLER
Kolinomimetik ya da muskarinik ilaclar olarak da adland.r.lan bu grup ilac, hedef hucrelerde asetilkolinin
etkisini taklit ederler. Bu gruptaki ilaclar uc ba.l.k alt.nda toplanabilirler;
a- Muskarinik agonistler
b- Antikolinesterazlar
c- Gangliyon stimule edici ilaclar
Butun bu ilaclarla olu.an etkiler birbirlerine benzer ancak ilaclar.n etki mekanizmalar. farkl.d.r. Muskarinik
agonist ilaclar parasempatik sistemin etkilerini taklit etmekle kalmaz ancak vucutta bulunan fakat
parasempatik sistem taraf.ndan uyanlmayan muskarinik reseptorleri de etkilerler. Damar endotel hucreleri
parasempatik sistem taraf.ndan inerve edilmedikleri halde uzerlerinde muskarinik reseptor (M3) bulundururlar
ve muskarinik agonist maddeler taraf.ndan uyar.ld.klar.nda nitrikoksit (NO) salg.layarak damarda gev.emeye
neden olurlar. Genel olarak tum bu ilaclar a.a..daki farmakolojik etkileri olu.tururlar:
1- Kardiyovaskuler Sistem
Muskarinik agonistler (D.KKAT: parasempatik sistem de.il) damar endotelinde bulunan M3 reseptorler
arac.l...yla NO sal.verilmesine neden olup vazodilatasyon olu.tururlar. Vazodilatasyona ba.l. olarak kan
bas.nc.nda du.me, ciltte k.zarma ve .s. art... gozlenir. Sinoatriyal du.um uzerinde negatif kronotrop etki
gosterip bradikardi yaparlar. Ancak kan bas.nc.n.n du.mesi sonucu sempatik sistemin devreye girmesiyle
refleks ta.ikardi de ortaya c.kabilir.
Daha yuksek dozlarda ise kalp uzerinde parasempatik hakimiyeti sa.layarak yine bradikardi olu.tururlar.
Daha da yuksek dozlarda atrioventrikuler du.umde ileti h.z.n. yava.lat.p kalp blo.u yapabilirler. Atriyum kas.
uzerinde negatif inotrop etkilidirler. Ventrikullerde ise parasempatik inervasyon bulunmaz, bu yuzden
ventrikulde negatif inotrop etki gostermezler.
2-G.S
Tum G.S ceperindeki duz kaslar. kasarak tonus ve motiliteyi art.r.rlar. G.S sfinkterlerinde ise gev.eme
yaparlar ve midenin bo.alma h.z.n. ve besinlerin barsaklara geci. h.z.n. art.r.rlar. Ancak di.er sfinkterlerin
tersine gastroosefajial sfinkteri (alt osefagus sfinkterini) kasarak g.dalar.n yukar.ya kac...n. da engellerler.
Tukruk, asit, pepsin, musin salg.s.n. art.r.rlar. Pankreas ve barsak mukozas. salg.lar.n. art.r.rlar.
Pankreas salg.s.ndaki tripsin, lipaz ve amilaz konsantrasyonlar.n. art.r.rlar.
.ekil 2.5: Gozde otonom sistem taraf.ndan uyar.lar yap.lar ve uyar. olu.turan otonom alt dallar.
3-Goz
.risin sfinkter (sirkuler) kas.n. kas.p miyozise neden olurlar. Bunun sonucu olarak irisin kal.nl... azald... icin
iridokomeal ac. geni.ler ve Schlemm kanal.na akoz homor ak... artar ve goz ici bas.nc. du.er. Bu nedenle
glokomda (ozellikle de dar ac.l. olanda) kullan.l.rlar. Silyer kas. kas.p lensin k.r.c.l...n. art.r.rlar ve gozu
yak.n gorme pozisyonuna sokarlar ve uzak gormeyi bozarlar, bu olaya akomodasyon spazm. denir. Goz ici
s.v.s.n.n yap.m.n. da art.r.rlar.
Ayr.ca lokal olarak uyguland.klar.nda sklera damarlar.n. geni.leterek gozde k.zar.kl..a ve kornea odemine
78
neden olurlar. Kataraktl. hastalarda ise miyozis sonucu lensin ...k goren k.sm. azald... icin goze gelen .....n
lensteki opasitelere denk gelmesi ve retinaya du.mesinin engellenmesi sonucu gormeyi bozabilirler.
4- Solunum sistemi
Bron. duz kas.nda kas.lma yaparak bronkokonstrik-siyona neden olurlar. Ayr.ca bron.iyal bezleri stimule
ederler ve sekresyonu art.r.rlar.
5- Mesane
Detrusor (ceper) kas.n. kasarak mesane hacminin azalmas.n. sa.larken bir yandan da trigon ve sfinkter
kas.n. gev.eterek miksiyona neden olurlar. Ayr.ca Cireterde de tonusu art.r.rlar. Parasempatolitikler ise
uriner sistem koliklerinde spazmolitik olarak kullan.labilirler.
6- D.. salg. bezleri
Tum d.. salg. bezlerini uyararak salg.lar.n artmas.na neden olurlar. Rinore, ekrin terleme (sempatik ancak
muskarinik) ve lakrimasyon gorulur.
7-SSS
Asetilkolin ve esterleri kuvarterner amonyum bile.i.i olduklar. icin kan beyin bariyerini gecip SSS'ne
giremezler. Ancak alkoloid olanlar ile baz. antikolinesterazlar SSS'ne gecerler fakat normal dozlarda belirgin
bir etki olu.turmazlar.
Kolinomimetik .laclar
Do.rudan Etkili Parasempatomimetikler
1. Kolin Esterleri
Asetilkolin
Hem muskarinik hem de nikotinik etkisi vard.r. Cok ce.itli etkiye bir arada neden oldu.u ve plazma esteraz.
taraf.ndan cok cabuk y.k.ld... icin tedavide kullan.lmaz.
Oral yoldan etkisizdir. .V verildi.inde kan bas.nc.n. du.urur ama atropin uyguland.ktan sonra verilirse
sempatik gangliyondaki etkileri on plana c.k.p kan bas.nc.n. yukseltir.
Metakolin
Asetilkolinin ƒÀ-metil esteridir. Psodokolinesteraza dayan.kl. oldu.u icin etki suresi asetilkolinden daha
uzundur. Nikotinik etkisi oldukca du.uktur. KVS uzerine nispeten selektif etkinlik gosterir. Ast.ml. te.hisinde
sata.ma testi (provokasyon veya challenge test) amac.yla aerosol .eklinde kullan.l.r.
79
Karbakol (MiostatR)
Karbamilkolin olarak da bilinen karbakolun hem muskarinik hem de nikotinik etkinli.i vard.r. Kolinesteraza
dayan.kl. olup etki suresi uzundur. Bir donem sadece oftalmolojide glokom tedavisinde kullan.lm..t.r. Esasen
deneysel bir ajand.r.
Betanekol
Karbakolun metil turevidir ve kolinesteraza dayan.kl.d.r. Sadece muskarinik etki yapar. Nikotinik etkinli.i
yoktur. G.S duz kaslar. ve mesane uzerinde selektif ve guclu kas.c. etkisi vard.r.
Urolojide non-obstruktif mesane atonisi tedavisinde kullan.l.r. Alt osefagus sfinkterini kast... icin reflu osefajit
tedavisinde kullan.labilir (HCI asit sekresyonunu art.rd... halde).
Tablo 2.1: Kolin esterlerinin muskarinik ve nikotinik etkileri ile kolinesteraza
duyarl.l.klar.
Kolin esterleri Kolinesteraza
duyarl.l.k
Muskarinik etki Nikotinik etki
Asetilkolin ++++ +++ +++
Metakolin + ++++ +
Karbakol Yok ++ ++
Betanekol Yok ++ Yok
Pilokarpin (PilokarsolR- PilosedR)
Pilocarpus jaborandi adl. sarma....n yapraklar.ndan elde edilir. Tersiyer amin yap.s.ndad.r ve
asetilkolinesteraz.n hidrolizine dayan.kl.d.r. En belirgin etkisi ter bezleri uzerinedir ancak bu amacla
kullan.lmaz (cilt alt.na 10-15 mg verildi.inde 2-3 litre gibi oldukca belirgin bir ter kayb. yapar. Bu etkisi atropin
taraf.ndan engellenebilir).
Di.er d.. salg. bezlerini de uyararak, tukruk ve mide salg.s.n.n artmas.na neden olur. Duz kasl. yap.larda ise
kas.lmaya neden olur.
Goze lokal olarak uyguland...nda miyozis ve akomodasyon spazm.na neden olur ve h.zla (15-30 dak.) goz ici
bas.nc.n. du.urur.
Esas olarak oftalmolojide akut glokom krizi ve kronik glokom tedavisinde kullan.l.r.
Arekolin
Areca ctechu bitkisinin meyvelerinden elde edilir. Muskarinik etkisi yan.nda belirgin nikotinik etkisi vard.r.
SSS'ni eksite ederek ofori olu.turur. O.renme ve bellekle ilgili M1 reseptorlerini selektif olarak uyararak bu
i.levleri art.rabilir.
Alzheimer hastal...nda belle.i duzeltebilir ancak vucutta h.zla metabolize edildi.i icin bu etkisi k.sa surer.
Muskarin
.lk olarak Amanita muscaria adl. mantardan elde edilmi. bir alkaloiddir. 1900'ICi y.llar.n ba..nda kolinerjik
reseptorler tan.mlan.rken mantarda bulunan muskarine ve tutunde bulunan nikotine verdikleri yan.ta gore
muskarinik ve nikotinik olarak ikiye ayr.lm..lard.r. Ancak bu mantar.n muskarin iceri.i oldukca du.uktur (hatta
zehirlenmesinde muskarinik de.il antimuskarinik, atropin benzeri etkiler on plandad.r).
Muskarin en fazla miktarda .nocybe, Clitocybe ve Omphalotus turu mantarlarda (.nocybe patouillardi,
Clitocybe dealbata, Omphalotus olearius gibi) bulunur. Muskarin di.er alkoloidlerden farkl. olarak kuvarterner
amonyum yap.s.ndad.r ve t.pta ilac olarak kullan.lmaz. Daha cok klinik toksikolojide yeri vard.r ve bahar
aylar.nda s.k kar..la..lan mantar zehirlenmelerine neden olurlar.
80
Aseklidin
Yap.ca arekoline benzeyen sentetik bir ilact.r. Pilokarpin gibi glokom tedavisinde kullan.l.r.
Oksotremorin
Beyinde striatumdaki muskarinik reseptorleri selektif olarak uyar.p, tremor, ataksi ve rijidite olu.turarak,
Parkinson benzeri bulgular ortaya c.kart.r. Deney hayvanlar.nda deneysel Parkinson olu.turmak icin
kullan.l.r.
B. Dolayl. Etkili Parasempatomimetikler (Antikolinesterazlar)
Asetilkolini y.kan asetilkolinesteraz enziminin aktif bolgesi icin asetilkolin ile yar...rlar ve enzimi bloke ederek
tum kolinerjik sinapslarda ve gangliyonlarda asetilkolin birikimine neden olurlar. Do.rudan etkili ilaclardan
farkl. olarak hem muskarinik hem de nikotinik etki ortaya c.kart.rlar ve dolay.s.yla da cok ce.itli etkiye
birden neden olurlar.
Parasempatik gangliyonlarda ve noroefektor kav.aklarda yapt... etkiler parasempatomimetik etkilerdir.
Sempatik gangliyonlar., adrenal medullay. ve noromuskuler kav.a.. da stimule ederler ve kan bas.nc.n.
yukseltebilirler.
Noromuskuler kav.akta asetilkolin miktar.n.n artmas.na ba.l. olarak cizgili kaslarda once fasikulasyonlar
ard.ndan da felc meydana getirirler. Pseudokolinesteraz. da inhibe ettikleri icin bu enzimle y.k.lan
(suksinilkolin, prokain gibi) ilaclar.n etkisini de uzat.rlar.
Asetilkolinesteraz. geri donu.umlu ya da geri donu.umsuz bloke edebilirler.
Geri donu.umsuz blokaj yapan maddelerin co.u insektisid olarak kullan.l.rlar. Geri donu.umlu olanlar
insanda ilac olarak kullan.labilirler.
1. Geri Donu.umlu Asetilkolinesteraz .nhibitorleri
Edrofonyum (TensilonR)
Yap.ca karbamil grubu kopmu. neostigmindir. Reversibl inhibisyon yapar ve etki suresi cok k.sad.r (en k.sa
etkilisi 10-20 dak). Miyastenia gravis hastal...n.n te.hisinde kullan.l.r.
Ambenonyum
Yap.ca edrofonyuma benzer ancak cift kuvarterner amonyum grubu icerdi.i icin etki suresi daha uzundur.
Distigmin
Yap.ca ambenonyum ve edrofonyuma benzer. Geri donu.umlu antikolinesterazlar icinde en uzun etkili
olan.d.r.
Fizostigmin
Orta Afrika'da yeti.en Physostigma venenosum bitkisinin tohumlar.ndan elde edilen bir alkaloiddir. Ezerin
olarak da adland.r.l.r.
Tersiyer amin yap.s.ndad.r ve di.erlerinden farkl. olarak SSS'ne gecebilir ve dolay.s.yla da tum vucutta
kolinerjik etkinli.i art.r.r.
Barsak ve mesane atonisinin tedavisinde, glokomda kullan.l.r. SSS'ne gecebildi.i icin, atropin, fenotiyazin
grubu antihistaminik ile antipsikotikler ve trisiklik antidepresanlarla olan zehirlenmelerde ortaya c.kan
antikolinerjik belirtileri gidermek icin antidot olarak kullan.labilir.
Ayr.ca, Alzheimer hastal... ve tardif diskinezi gibi hastal.klar.n.n tedavisinde denenmektedir.
Neostigmin (ProstigmineR)
Fizostigminin tersine kuvarterner amonyum grubu icerdi.i icin SSS'ne gecemez ve sadece periferik etki
81
gosterir.
iskelet kaslar.na olan etkisi fizostigminden daha gucludur.
Mesane ve G.S atonilerinde, cerrahi anestezide noromuskuler blokerlerin etkisini sonland.rmada ve
miyasteniya gravis tedavisinde kullan.l.r.
Pridostigmin (MestinonR)
Etki suresi neostigminden daha uzundur ve di.erleri gibi miyasteniya gravis tedavisinde kullan.l.r. Takrin,
Donepezil (AriceptR), Rivastigmin (ExelonR) ve Galantamin
Fizostigmin gibi tersiyer amin yap.l. olduklar. icin SSS'ne gecerler ve demans, Alzheimer gibi hastal.klarda
kognitif (bili.sel) yetenekleri art.rmak amac.yla kullan.l.rlar.
2. Geri Donu.umsuz Asetilkolinesteraz .nhibitorleri
Asetilkolinesteraza kovalent olarak ba.lan.p tum kolinerjik sinapslarda asetilkolin konsantrasyonunu uzun
sureli olarak art.r.rlar. Bu maddelerin hemen tamam. .iddetli toksik etkilere sahiptir.
.nsektisid (organofosforlu insektisidler) ve kimyasal silah olarak (sava. gazlar.: tabun-sarin-soman)
geli.tirilmi.tir. Genellikle t.pta ilac olarak kullan.lmazlar.
T.pta ilac olarak kullan.lanlar.: Genellikle, insanlarda ve memeli hayvanlarda h.zla biyotransformasyona
u.rayan baz. organofosfatlar, glokom ya da ce.itli paraziter enfestasyonlar gibi k.s.tl. birkac endikasyonda
sadece lokal veya haricen kullan.labilirler.
Ekotiofat ve .zoflurofat glokom tedavisinde topikal olarak kullan.l.r. (Ekotiofat = PhospholinjodidR)
Tiyofosfat insektisidleri: Paratiyon ve Malatiyon (SacbitoksR) vucut ve sac bitinde haricen kullan.l.rlar.
Asetilkolinesteraz.n Yeniden Aktivasyonu
Organofosfat zehirlenmelerinde tedavi amac.yla orga-nofosfatlarla kovalent ba. yapm.. durumdaki
asetilkolinesteraz.n yeniden aktivasyonu hedeflenir. Bu zehirlenmelerde atropinle birlikte ilk 24-36 saat icinde
kolinesteraz enzimi reaktivitatorleri kullan.l.r. Bu ilaclar; Pralidoksim (PAMR) Obidoksim ve
Diasetilmonoksim (ToxogeninR) Bu ilaclar SSS'ne gecemezler ve zaman ilerledikce kolinesteraz enzimi ile
zehirlenmeye yol acan organofosfat aras.ndaki ba.lar sa.lamla.t... icin (aging-ya.lanma olay.) etki
gosteremezler.
Organofosfat zehirlenmesinin klini.i
Tar.m ilac. olarak kullan.lan organofosfatlarla olan zehirlenmelerle, ozellikle k.rsal kesimlerde s.kl.kla
kar..la..lmaktad.r. Organofosfatlar, inhalasyonla al.nabildi.i gibi, ya.da cozunurlukleri fazla oldu.u icin
genellikle ciltten emilerek de vucuda girerler. Bu ihtimal goz onunde bulundurularak, ilk yap.lmas. gereken
i.lem hastan.n uzerindeki tum giysilerin c.kart.lmas. (rezervin uzakla.t.r.lmas.) ve ciltteki organofosfat.
notralize etmek amac.yla cildin sodyum bikarbonat solusyonu ya da bu bulunam.yorsa sabun gibi bazik
bir maddeyle ve bol suyla y.kanmas.d.r.
Daha sonra sinaptik aral.klarda organofosfat.n etkisiyle birikmi. olan asetilkolinin etkilerini geriye cevirmek
amac.yla ozgun antidot olan atropin uygulanmal.d.r.
E.er ya.lanma (aging) olay. gercekle.meden hasta klini.i getirilebilmi.se, enzim reaktivatorleri kullan.labilir
(pralidoksim gibi).
Organofosfat zehirlenmelerinde parasempatomimetik (muskarinik) belirtiler on plandad.r. Bunlar; kar.n
a.r.s., bulant., kusma, salg.larda art.. (tukruk, gozya.., burun ve bron. sekresyonlar.), terleme, miyozis,
akomodasyon spazm., bronkospazm, bradikardi gibi belirtilerdir.
Bunlara ilave olarak kas-sinir kav.a..nda asetilkolin birikimine ba.l. olarak kaslarda fasikulasyonlar, istemsiz
kas.lmalar, gucsuzluk, ileri donemde felc ve SSS'deki sinapslarda asetilkolin birikimine ba.l. olarak da
konfuzyon, ataksi, konu.ma guclu.u, reflekslerin bozulmas., konvulsiyon ve koma gibi belirtiler gorulur.
Do.rudan etkili parasempatomimetik zehirlenmesi ile organofosfat zehirlenmesinin klini.i birbirine benzer.
Aralar.ndaki fark ise iskelet kaslar.na ait bulgulard.r. Bu tur (nikotinik) bulgular sadece antikolinesterazlarla
ortaya c.kar.
82
Endikasyonlar.
. Paralitik ileus ve mesane atonisi
. Norojenik mesane
. Glokom
. Myasteniya gravis
. Reflu ozofajiti
. Atropin, fenotiyazin, antihistaminik ve trisiklik antidepresan zehirlenmelerinde.
Yan Etkileri
. Salivasyon
. Bulant., kusma
. Terleme
. Gorme bulan.kl...
. Bronkospazm
. Hipotansiyon, bradikardi
Kontrendikasyonlar.
. G.S ve uretrada mekanik obstruksiyon
. Ast.m (ast.m krizine neden olur)
. Hipertiroidi (a..r. duyarl.l.k reaksiyonu ¨ atriyal fibrilasyona yol acar)
. Koroner kalp hastal... (aterosklerotik bolgede vazokonstriksiyon yaparlar)
. Gebelik
. Peptik ulser
. Dola..m bozukluklar.
.lac Etkile.meleri:
. ƒÀ blokerlerle birlikte kullan.ld...nda bradikardi artabilir.
83
OTONOM S.N.R S.STEM. GANGL.YONLARINA ETK. EDEN .LACLAR
Gangliyonlar. etkileyen ilaclar sempatik ve parasempatik sistemlere kar.. herhangi bir secicilik gostermezler.
Her iki otonom sistemi birden uyar.r ya da bloke ederler. Otonom sinir sisteminden c.kan tum uyar.lara
nikotinik reseptorler seviyesinde etki ederler.
Tum otonom kontrol sistemlerini bozarlar. .laca kar.. olu.abilecek yan.t. onceden kestirmek genellikle
mumkun de.ildir. Ortaya c.kan etki sempatik ve parasempatik etkilerin toplam.d.r. Ancak organ uzerinde
hangi sistem daha hakim ise o sistemin uyar.lmas.na ya da bloke edilmesine ait bulgular ortaya c.kabilir.
Orne.in bir gangliyon stimulan. G.S'de parasempatomimetik ya da sempatolitik bir ilacm.. gibi etki
gosterebilir. Genellikle tedavi de.eri olmayan deneysel maddelerdir.
1-GANGL.YON BLOKERLER.
Gerek parasempatik, gerek sempatik gangliyonlarda ileti.im asetilkolin ve noronal nikotinik reseptorler
arac.l...yla gercekle.ir. Bu nedenle her iki otonom alt dal. da bask.lad.klar. icin olu.turduklar. etkiler cok
ce.itli ve a..rd.r. Bu nedenle tedavi de.eri olmayan deneysel maddelerdir.
a) Kompetetif Blokerler:
Bu ilaclar, otonom gangliyonlarda bulunan noronal tip nikotinik reseptorlerin (NN) kompetetif antagonistidirler.
Trimetafan kamsilat Enk.sa etkili olanId.r. Acil hipertansif tedavide kontrollu hipotansiyon olu.turmak icin .V
infuzyonla bir donem kullan.lm..t.r. SSS'ne gecemez. Histamin sal.n.m.na neden olabilir.
Mekamilamin: Sekonder amin turevidir ve SSS'ne gecebilir. Omurilik zedelenmesine ba.l. otonom
hiperrefleksi tedavisinde kullan.l.r. Bu ilac ayr.ca SSS'nde nikotinin etkilerini bloke edebildi.i icin sigaray.
b.rakt.rma tedavisinde denenmi.tir.
Tetraetilamonyum, Pentolinyum, Klorizondamin ve Hekzametonyum kompetetif gangliyon blokaj. yapan
di.er maddelerdir.
b) Depolarizan Blokerler
Bu ilaclar, otonom gangliyonlardaki nikotinik reseptorlerin (NN) agonistidirler. Gangliyonlar. stimule eden bu
ilaclar daha sonra gangliyon hucrelerinde kal.c. depolarizasyon yaparak blokaja neden olurlar. Bu maddeler;
nikotin ve lobelindir. Gercekte ise etkileri doza ba..ml.d.r. Du.uk dozlarda gangliyon stimulasyonu
yaparlarken, yuksek dozlarda gangliyon blokaj. olu.tururlar.
c) Kappa-bungaro toksin
Bir y.lan zehiridir ve selektif olarak NN tipi nikotinik reseptorleri bloke eder.
Gangliyon Blokerlerinin Farmakolojik Etkileri
KVS: En belirgin etkileri postural hipotansiyondur. Arteriollerde dilatasyon yaparak total periferik rezistans.
(TPR) du.ururler. Venullerde dilatasyon olu.turarak, kan.n periferde gollenmesini sa.larlar. Ayr.ca,
ventrikuller uzerindeki sempatik tonusu kald.r.rlar. Son iki nedenden dolay. kalbin debisini azalt.rlar. Kalp at.m
h.z. uzerine olan etkileri de.i.kendir; istirahatte ta.ikardi, egzersiz s.ras.nda ise kalp h.z.nda yava.lama
yaparlar.
G.S: Tonus ve motiliteyi azalt.rlar, mide bo.almas.n. geciktirirler. Sekresyonlar. azalt.rlar.
Duz Kaslar: Genel olarak duz kaslarda gev.eme yaparlar. Mesane kapasitesini art.r.rlar, miksiyon guclu.u
olu.tururlar.
Goz: Zay.f bir midriyazis ve belirgin siklopleji yaparlar.
D.. Salg. Bezleri: Genel olarak salg.larda azalma yaparlar. Terlemeyi inhibe ederler.
Seksuel Yap.lar: Erkeklerde ereksiyon ve ejekulasyonu engelledikleri icin impotans yaparlar.
SSS: Gecemedikleri icin etki olu.turamazlar.
84
2- GANGL.YON ST.MULANLARI
Nikotin: Tutun bitkisinin (Nicotina tabacum) yapraklar.ndan elde edilen bir alkaloiddir. Doza ba.l. olarak tum
gangliyonlar. once uyar.r, sonra da paralize eder. Once kan bas.nc. ve kalp at.m h.z.n. art.r.r, G.S'in
peristaltizmini ve vucut sekresyonlar.n. art.r.r. Yusek dozunda kan bas.nc.n. du.urur ve G.S ile mesane
kaslar.n. gev.etir.
Lobelin: Etkileri ayn. nikotin gibidir.
DMPP: (dimetilfenilpiperazinyum) Sentetik bir nikotin analo.udur.
PARASEMPATOL.T.KLER - (ANT.MUSKAR.N.KLER)
Efektor hucrelerde muskarinik reseptorleri bloke eden ilaclard.r. Nikotinik reseptorleri etkilemezler.
Antimuskarinik ilaclar.n co.u, muskarinik reseptor alt tipleri uzerine e.it derecede antagonistik etki gosterirler.
Sadece parasempatik sisteme ait olanlar. de.il fakat (sempatik sistemdeki ekrin ter salg.s.n. sa.layan
muskarinik reseptorler gibi) tum muskarinik reseptorleri bloke ederler.
Noromuskuler kav.ak ve otonom gangliyonlar. uzerine etkileri (nikotinik) yok denecek kadar azd.r. Vucuttaki
bircok organ her iki otonom sistem taraf.ndan da uyar.ld... icin, parasempatik sistemin bask.lanmas.
sempatik sistem etkilerin daha bask.n duruma gecmesine neden olur. Bu da co.u zaman antimuskarinik
(parasempatolitik) ilaclar.n sempatomimetikmi. gibi yanl.. alg.lanmas.na neden olur. Gercekte ise
parasempatolitik ilaclar ile sempatomimetik ilaclar benzer etkiler gosterseler de, bu iki grubun ayn. ilaclar
oldu.u anlam.na gelmez.
Antimuskarinik ilaclar dort grupta incelenirler;
a- Belladon alkaloidleri
b- (Belladon alkaloidlerinin) sentetik analoglar.
c- Kuvarterner amin turevleri
d- Selektif etkili parasempatolitikler
1- Belladon Alkaloidleri:
A- Atropin:
Atropa belladona bitkisinden elde edilen atropin, asetilkolinin muskarinik reseptorlere ba.lanmas.n. kompetitif
olarak inhibe eder.
Hem santral hem de periferik etkili bir antimuskariniktir. Sistemik yoldan uyguland...nda olu.turdu.u etkiler
3-4 saat surerken goze topikal olarak uyguland...nda ise etkileri gunlerce surebilir (72 saat). Atropin ba.l...
alt.nda toplanm.. olan a.a..daki farmakolojik etkiler genel olarak tum antimuskariniklerle az ya da cok
gorulen etkilerdir.
1- Kardiyovaskuler sistem
Sinoatriyal du.umde M2'leri bloke edip kolinerjik aktiviteyi azaltarak ta.ikardi yapar. AV du.um uzerindeki
vagal tonusu da kald.rarak AV iletimi h.zland.r.r ve EKG'de PR ar.l... k.sal.r.
Genel olarak damar yataklar., parasempatik sistem taraf.ndan inerve edilmedi.i icin, kan bas.nc.nda ve
damar direncinde belirgin bir de.i.iklik yapmaz ancak kalpte ta.ikardi olu.turdu.u icin kan bas.nc.n. hafif
bir art.. yapabilir.
Sempatik sistemle olmas.na ra.men muskarinik reseptorler arac.l.k etti.i icin terlemeyi bask.lar ve cilt
damarlar.nda vazodilatasyon ile buna ba.l. flushing yapabilir (termoregulatuar merkezin, .s. art...na
refleks olarak verdi.i yan.t).
2-G.S
Duz kaslar.n tonus ve motilitesini azalt.r. Motiliteyi azaltt...ndan dolay. antispazmodik olarak kullan.l.r.
Barsak geci.ini azalt.p konstipasyon yapar ve bu nedenle ishal tedavisinde kullan.labilir.
3-Goz
.risin sfinkter kas. uzerindeki parasempatik hakimiyeti kald.rarak midriyazis yapar. Midriyazis s.ras.nda iris,
bir perde gibi kendi uzerine katlanarak perifere do.ru cekilir ve Schlemm kanal.n. kapatabilir, bu yuzden dar
85
ac.l. glokomda kontrendikedir, ata.. ba.latabilir. Siliyer kasa gelen parasempatik uyar.lar. bloke ederek bu
kas. gev.etir ve lensin kal.nl...n.n azalmas.na ve yak.n gormenin bozulmas.na neden olur (akomodasyon
felci - siklopleji). Gozde uzun etki suresi nedeni ile uveit ve iritiste sine.ileri onlemek amac.yla kullan.l.r.
Ayr.ca hem siklopleji hem de midriyazis olu.turdu.u icin oftalmolojide goz dibi muayenesi icin kullan.l.r.
4- Solunum sistemi
Bron. duz kaslar.nda gev.emeye (bronkodilatasyon) ve sekresyonlarda azalmaya neden olur
(ipratropyum bromur, atropinin kuvarterner amin turevidir, ast.m ve KOAH tedavisinde kullan.l.r).
5- Uriner sistem
Mesanenin detrusor kas.n. gev.etir, sfinkter ve trigon bolgesindeki kaslar. kas.p miksiyon guclu.u ve idrar
retansiyonu olu.turur. Norojenik mesane, stres inkontinans ve enurezis nokturna gibi hastal.klar.n tedavisinde
kullan.l.r. Ayr.ca ureterlerin tonus ve motilitesini azalt.r, renal pelvisi geni.letir.
6- D.. salg. bezleri
Tukruk ve ter bezlerinin salg.s.n. inhibe eder (ekrin ter bezleri: vucudun genelinde ama en cok avuc ici ve
ayak taban.nda bulunan bezlerdir, ekrin ter bezleri sempatik sistemin kontrolu alt.ndad.rlar ancak sempatik
sistemin bir istisnas. olarak kolinerjik sinirlerle uyar.l.rlar). Terlemeyi bask.lad... icin vucut .s. kaybedemez ve
hipertermi yapabilir (atropin ate.i: vucut .s.s. 42-43‹C olabilir).
K.s.tl. da..l.m gosteren (koltuk alt., meme ba.., anus cevresinde bulunan, ve kokulu salg. yapan) apokrin ter
bezlerinin salg.s.n. ise etkilemez. Bron. mukozas.nda mukus salg.layan bezleri inhibe edip mukozay. kurutur.
Bu amacla anestezide premedikasyon amac.y|a kullan.l.r.
G.S'de sekresyonlar. genel olarak azalt.r, ancak en belirgin etkisi, mideden asit, pepsin ve musin sal.n.m.
uzerine olur. Atropin ve di.er antimuskarinik ajanlar bir zamanlar asit salg.s.n. bask.lamak icin peptik ulser
tedavisinde kullan.lm..lard.r.
Meme bezlerinden sut sal.n.m.na herhangi bir etkisi yoktur.
7-SSS
Normal dozlar.nda, SSS'inde belirgin bir etki olu.turmaz. Yuksek dozda, halusinasyon, deliryum,
hipereksitasyon ve ajitasyon gibi eksitan belirtiler olu.turur. Bir ba.ka belladon alkaloidi olan skopolamin ise,
periferde atropin ile ayn. etkileri olu.tururken, SSS'inde (ozellikle vestibuler sistemde) depresyon olu.turur
(ta..t tutmas.nda kullan.labilir). Skopolamin yuksek dozlar.nda halusinasyonlara neden oldu.u icin suistimal
edilen bir maddedir.
8- Di.er duz kasl. yap.lar
Oddi sfinkterini zay.f bir .ekilde gev.etir. Bron. duz kas.n. gev.etir, bron.iyal sekresyonlar. azalt.r. Uterus
tonus ve motilitesi uzerine belirgin bir etkisi yoktur, bu yuzden dismenoreye kar.. kullan.lamaz.
B- Skopolamin
Periferik etkileri atropine oldukca benzemektedir, fakat santral etkileri farkl.d.r. Vestibuler sistemi deprese
eder ve ta..t tutmas. tedavisinde kullan.l.r. Ta..t tutmas.nda kullan.lan di.er ilaclara ustunlu.u, ki.ide
belirgin sedasyon olu.turmad... icin ta..t. kullanan ki.ilerde bile kullan.labilmesidir.
2-Belladon Alkaloidlerinin Sentetik Analoglar.
Homatropin, Tropikamid, Okatropin, Siklopentolat (SikloplejinR): Sadece oftalmolojide midriyatik ve
sikloplejik olarak kullan.l.rlar. Atropine ustunlukleri gozdeki etkilerinin daha cabuk ba.lamas. ve k.sa
surmesidir. .clerinde en k.sa etkili olan tropikamiddir.
Oksifensiklimin, Piperidolat, Disiklomin ve Adife-nin: Oral veya parenteral yoldan mide ulseri tedavisinde
veya antispazmodik olarak kullan.lm..lard.r.
Flavoksat (UrispasR) ve Oksibutinin (UropanR): Uriner sistem antispazmodi.i olarak kullan.l.r. Adifenin,
disiklomin ve flavoksat.n belirgin papaverin benzeri etkinli.i vard.r.
3- Kuvartener amin turevleri
Tersiyer amin yap.s.ndaki belladon alkaloidleri ve sentetik analoglar.n.n SSS yan etkileri azaltmak amac.yla
86
geli.tirilmi.lerdir. SSS'ne gecemezler.
Muskarinik reseptorlerden ba.ka nikotinik reseptorleri de k.smen bloke ederler ve postural hipotansiyon, idrar
retansiyonu, impotans gibi gangliyon blokerlerine ait yan etkileri de gosterirler. Yuksek dozlarda ise
noromuskuler blokaj olu.turabilirler. Nikotinik reseptorlere olan etkileri atropinden fazla, gangliyon
blokerlerinden azd.r.
Hyosin-N-butilbromur (BuscopanR, BuskasR, SpazmolR): Skopolaminin kuvarterner amonyum turevidir.
Antispazmodik olarak kullan.l.r. G.S, renal ve biliyer sistem kolik ve spazmlar.nda kullan.l.r.
Propantelin (BantinovaR) ve Metantelin: Gangliyon bloke edici etkileri gucludur. Enurezis nokturna ve
norojenik mesane tedavisinde kullan.labilirler. Fenpiverinium (eski BaraljinR): Antispazmodik olarak,
papaverin ve dipironla kombine preperat .eklinde kullan.l.r.
.pratropium bromur (AtroventR), Tiyotroyum (Spi-rivaR): .nhalasyon yoluyla bronkodilatasyon ve
sekresyonlar. azaltmak amac.yla ast.m ve KOAH gibi durumlarda kullan.l.rlar. .nhalasyon yoluyla
kullan.ld.klar. ve bron. mukozas.ndan onemsiz derecede emildikleri icin sistemik yan etkiler gorulmez.
Di.er parasempatolitiklerin tersine mukosilyer hareketleri belirgin olarak engellemezler. Bronkodilator
etkileri ƒÀ2 agonistlerden daha zay.ft.r.
4-Antiparkinson etkili antimuskarinik ilaclar
Biperiden (AkinetonR)
Benztropin (CogentinR)
Bornaprin (SormodrenR)
Triheksifenidil (ArtaneR, AparkanR)
Orfenadrin
Prosiklidin
Parkinson hastal...n.n fizyopatolojisinde corpus striatumdaki dopaminerjik etkinli.in azalmas. ve buna ba.l.
olarak kolinerjik (muskarinik) etkinli.in gorece artmas. rol oynamaktad.r. L-dopa kullan.m. ba.lamadan once
bu ilaclar yayg.n olarak kullan.lm..lard.r. Ancak gunumuzde de halen tedavi de.erlerini yitirmemi.lerdir.
Tedavide dopaminerjik etkinli.i art.rmak icin L-dopa kullan.l.rken yard.mc. tedavi olarak da corpus striatumdaki
muskarinik reseptorleri bloke eden bu ilaclar kullan.labilir. Ancak SSS'ne gecemeyen kuvartener amin
turevlerinin Parkinson hastal...nda bu etkinlikleri yoktur.
5- Selektif etkili antimukarinikler
Pirenzepin ve Telenzepin: Muskarinik reseptorlerin esas olarak noronlarda bulunan alt tipi olan M.
reseptorlerini di.erlerinden daha selektif olarak bloke ederler. Ancak lipofilikli.i du.uk oldu.u icin SSS'ne
du.uk miktarlarda girebilirler.
Esas etkileri midede belirgindir (gastroselektif). Mide parietal hucrelerindeki M1 reseptorlerini bloke ettikleri
icin mide asit salg.s.n. azaltmak amac.yla peptik ulser tedavisinde kullan.lmaktad.r.
Mide asit salg.s.n. inhibe ettikleri halde di.er parasempatolitik etkileri gostermezler, mide bo.almas.n. ya da
pankreas i.levlerini engellemezler. (Pirenzepin = Ulzep.n , Gastrozep.n)
87
Parasempatolitiklerin Endikasyonlar.
. Peptik ulser
. G.S spazm ve hipermotilitesi
. Duz kasl. yap.lar.n gev.etilmesi
. Enurezis nokturna
. Norojenik mesane
. Stres inkontinans
. Gozde fundus muayenesinde
. .ridosiklit, keratit, uveit (sine.ilerin onlenmesi icin)
. Pre-anestezik medikasyon
. Vagal stimulasyona ba.l. A-V blok
. Mantar, parasempatomimetik veya antikolinesteraz ilac zehirlenmesi
. Ta..t tutmas.
. Parkinson hastal...
. Noroleptik ilaclar.n yan etkilerini azaltmak amac.yla kullan.l.rlar.
Parasempatolitiklerin Genel Kontrendikasyon-lar.:
. Dar ac.l. glokom
. Prostat hipertrofisi
. ileus
. Barsak ve mide atonisi
. Akalazya
. Pilor stenozu
. Ate.li hastal.klar
Tablo 2.2: Muskarinik reseptorlerin ikinci ulak mekanizmalar., bulunduklar. dokular ve selektif
agonist ve antagonistleri.
M1 M2 M3
.kinci ulak .P3-DAGª cAMP« .P3-DAGª
Bulundu.u doku Sinir hucreleri Kalp, noron, duz kas Salg. bezi, duz kas, endotel
Agonist Arekolin, .zoarekolin, Oksotremorin - -
Antagonist Pirenzepin Telenzepin Disiklomin
Triheksifenidil
Gallamin Metoktramin*
AF-DX 116*
4-DAMP* HHSD*
* M2, M3 ve M4 reseptorlerine selektif ve antagonist etkili deneysel maddeler bulunmas.na ra.men bu maddeler henuz
klinik kullan.ma girememi.lerdir.
NOROMUSKULER KAV.A.I BLOKE EDEN .LACLAR
iskelet kaslar.n. uyarmak uzere motor norondan sal.nan asetilkolin noromuskuler kav.aktaki muskuler tip
nikotinik reseptorleri uyararak kasta depolarizasyon olu.turur ve kas kas.lmas. gercekle.ir. Amazon ya.mur
ormanlar.nda ya.ayan yerli halk binlerce y.ldan beri Strychnos toxifera bitkisinden elde ettikleri maddeyi
oklar.n.n ucuna surerek avlanm..lard.r. 16. yuzy.lda kurar icerdi.i anla..lan bu bitki ilk olarak anestezik
amacla denenmi.tir. Ancak bir kuarterner amin oldu.u ve SSS'ne gecemedi.i icin boyle bir etkisi yoktur.
Etkisi noromuskuler kav.aktaki nikotinik asetilkolin reseptorlerini bloke etmesi ile ortaya c.kan kas felcidir.
Diyafram felcine neden oldu.u icin zehir olarak kullan.lm..t.r. Genel anestezide istenilen duzeyde kas felci
olu.turmak icin anestezik maddeleri olumcul dozlarda uygulamak gerekir. Modern anestezide daha du.uk
dozda genel anestezik madde kullanmak ve kas felcini de olu.turabilmek amac.yla bu maddeler anesteziye
88
eklenir. Ancak daha once de belirtildi.i gibi anestezik etkileri yoktur.
Noromuskuler blokerler etkilerine gore ikiye ayr.l.rlar.
a) Non-depolarizan (Kompetitif blokerler)
Bu ilaclar asetilkolinin analo.u ve ona benzeyen maddelerdir. Du.uk dozlarda asetilkolin ile yar..maya girip
nikotinik reseptorlere ba.lanarak kas hucrelerindeki depolarizasyonu bask.lar ve kas kontraksiyonunu
engellerler. K.sacas. muskuler tip nikotinik reseptorlerinin (NM) antagonistidirler. Etkileri neostigmin veya
edrofonyum gibi kolinesteraz inhibitorleri ile geri cevrilebilir (kolinesteraz inhibitorleri kas sinir kav.a..nda
asetilkolin miktar.n. art.rarak, asetilkolinin muskuler tip nikotinik reseptorlere ba.lanmada nondepolarizan
blokerlere gore avantajl. duruma gecmesini sa.lar).
Non-depolarizan blokerler cok yuksek dozlarda ise son plaktaki iyon kanallar.n. da bloke ederler ve asetilkolinesteraz
inhibitorlerinin felci geri cevirmeleri gucle.ir. Cerrahi giri.imler s.ras.nda kas gev.etilmesi amac.yla
genel anestezik maddelerin daha yuksek dozlarda verilmesini onlemek amac.yla kullan.l.rlar.
Vucuttaki cizgili kaslar.n bu ilaclara duyarl.l... e.it de.ildir. Artan ilac dozlar. ile cizgili kaslar .u s.rayla bloke
olurlar;
Gozun eksternal kaslar. (ilk once) < orta kulak < yuz < parmak < kol < bacak < govde < interkostal <
diafram (en son).
Cizgili kaslardaki blok tersten kalkar, yani once diafram hareketleri geri gelir, en son mimik ve goz
kaslar.ndaki blok kalkar. Kurardan geli.tirildikleri icin bu ilaclar kurar benzeri veya kurarizan maddeler
olarak an.l.rlar. Sistemik etkileri .unlard.r:
1-KVS
D-tubokurarin insana IV yoldan yuksek doz ve h.zl. verildi.inde kan bas.nc.nda h.zl. ve belirgin bir du.me
olu.turur. Bunun nedeni ilac.n dokulardaki mast hucrelerinden histamin sal.verdirmesi ve buna ba.l. sistemik
vazodilatasyon yapmas.d.r. Otonom gangliyonlarda bulunan nikotinik (NN) reseptorlerinin k.smi blokaj. da
hipotansif etkiye katk. sa.lar. Ayr.ca histamin sal.n.m. bronkokonstriksiyona da neden olur. Bu gruptaki di.er
ilaclar da histamin sal.n.m. uzerine D-tubokurarinden daha az olmak uzere ayn. etkiyi gosterebilirler, ancak
pankuronyum ve vekuronyumda bu etki yoktur.
2-SSS
Noromuskuler blokerlerin tumu kuvarterner amin yap.s.nda olduklar. icin SSS'ne giremezler. Dolay.s.yla bu
ilaclar sadece parenteral verilirlerse (endikasyonlar. gere.i sadece IV kullan.l.rlar) etki gosterirler, oral yoldan
uygulan.rlarsa barsaktan emilmezler ve etkisiz kal.rlar. SSS'ne gecemedikleri icin analjezik veya anestezik
etkileri yoktur.
3- Otonom Sinir Sistemi
Periferdeki di.er nikotinik reseptorlerin (noronal tip nikotinik reseptorler - NN) bloke edilmesine ba.l. olarak
otonom gangliyonlarda k.smi blok olu.turabilirler ve kan bas.nc.n.n daha da du.mesine neden olurlar. Ayr.ca
adrenal medulladan ayn. reseptor arac.l...yla (NN) sal.nan katekolaminlerin sal.n.m.nda da azalma gorulur.
Bu ilaclar ayr.ca muskarinik reseptorleri de bloke ederek ta.ikardiye neden olabilirler. .clerinde en fazla
ta.ikardi yapan pankuronyum ve gallamindir. Bunun nedeni muskarinik blokaja ek olarak adrenerjik sinir
uclar.na olan etkileriyle hem noradrenalin sal.n.m.n. art.rmas. hem de noronal uptake'ini bloke etmesidir.
D-Tubokurarin (CurarinR): Bu gruptaki ilaclar.n prototipidir. Klinikte cok fazla kullan.lan bir ilac de.ildir.
Uyguland... hastalarda histamin salg.lat.r ve kan bas.nc.n. du.urur. Ast.ml. ki.ilerde kontrendikedir. Etkisi 1-2
dakikada ba.lar ve 20-30 dakika devam eder.
Alkuronyum (AlloferinR): Etki suresi D-tubokurarinden daha k.sad.r. Histamin salg.lat.c. etkisi Dtubokurarinden
daha azd.r.
Mivakuryum (MivacronR)
Oldukca k.sa etki surelidir ve k.sa sureli cerrahi giri.imlerde kullan.l.r. Histamin salg.lat.r. Plazmada
psodokolinesteraz ile y.k.l.r (suksinilkolin gibi) ve atipik kolinesteraz. olan hastalarda veya antikolinesteraz
alan hastalarda etkinli.i artar ve etki suresi uzar. Ancak etkisinin sonlanmas. karaci.er ya da bobre.e ba.l.
olmad...ndan bu organlar.n yetmezliklerinde kullan.labilir (plazmada psodokolinesteraz ile y.k.l.r).
Pankuronyum (PavulonR)
89
Etki gucu bak.m.ndan D-tubokurarinden daha gucludur. Histamin salg.lat.c. etkisi zay.ft.r. M2 reseptorlerini de
bloke ederek ta.ikardi, kalp debisinde art.. ve kan bas.nc.nda yukselme yapabilir.
Atrakuryum (TracriumR) ve Cisatrakuryum (NimbexR)
En onemli ozelli.i plazmada non-enzimatik olarak spontan hidroliz (Hoffman reaksiyonu) suretiyle inaktive
olmas.d.r. Bu yuzden karaci.er yetmezli.i olan hastalarda kullan.labilir. Hastalar, bu ilac.n olu.turdu.u
paraliziden cabuk kurtulur. Histamin salg.lat.c. etkisi D-tubokurarinden daha zay.ft.r.
Doksakuryum: Uzun etki surelidir. Etkisi 10-15 dakika sonra ba.lar ve 80-100 dakika surer.
Gallamin: .lk geli.tirilen sentetik kurar benzeri maddedir. Antimuskarinik (M2) etkinli.i de bulunmaktad.r.
Ancak gunumuzde kullan.lmamaktad.r.
Pipekuronyum
Rokuronyum
Rapakuronyum
Vekuronyum (NorcuronR)
b) Depolarizan Blokerler
Bu ilaclar NM reseptorlerinin agonistidir. Dolay.s.yla NM reseptorlerine ba.lanarak depolarizasyon
olu.turabilirler, ilac, once reseptore ba.l. kalarak bir uyar. olu.turur. Na+ kanallar.n. acarak depolarizasyona
neden olur ve hastada fasikulasyonlar olu.ur. Daha sonra Na+ kanallar. kapan.r ve kas hucresi
repolarizasyona doner ancak reseptor halen bu ilac taraf.ndan i.gal edildi.i icin desensitizasyon geli.ir, yeni
depolarizayonlar olu.maz ve flask paralizi hali geli.ir.
Suksinilkolin (LystenonR)
Yap.ca iki asetilkolin molekulunden olu.ur. Oncelikle etkisi NM reseptorler uzerinde ortaya c.kmas.na ra.men
otonom gangliyonlardaki NN reseptorleri ve otonom effektor bolgede bulunan tum muskarinik reseptorleri
uyarabilir. Bu nedenle otonom yan etkileri vard.r. Tum noromuskuier bloke edici ilaclar icinde etkisi cabuk
ba.layan (1 dk.) ve en k.sa suren (5-10 dk.) ilact.r. Plazma esterazlar. (psodokolinesteraz) taraf.ndan y.k.l.r ve
etki suresi bu yuzden k.sad.r. En onemli yan etkileri ba.ta halotan olmak uzere, siklopropan, eter ve
metoksifluran ile birlikte kullan.ld...nda malign hipertermi ortaya c.kmas. ve atipik psodokolinesteraza sahip
ki.ilerde anestezi sonras. 1-2 saat suren apne (uzam.. apne veya suksinilkolin apnesi) olu.turmas.d.r. Malign
hipertermide tedavi olarak IV dantrolen verilir ve hastan.n .s.s. du.urulmeye cal...l.r.
Tablo 2.3: noromuskuier blokerlerin etki sureleri ve eliminasyon organlar.
NM bloke edici .lac Etkinin ba.lama zaman. (dk) Etki suresi (dk) Eliminasyon yeri
Non-depolarizan NM blokerler
D-Tubokurarin 2-Nov 20-30 KC+Bobrek
Alkuronyum 2-Nov 15-25 KC
Mivakuryum 33-6 25 Psodo K.E.
Pankuronyum 44-6 20-40 Bobrek
Vekuronyum 55-6 15-20 KC
Pipekuronyum 22-4 80-120 Bobrek+KC
Rokuronyum 1 30-40 KC
Atrakuryum 6-Mar 30 Non-enzimatik
Doksakuryum 15-Oct 80-100 Bobrek+KC
Depolarizan NM blokerler
Suksinilkolin 1-1,5 8-May Psodo K.E.
Dekametonyum
Gangliyon blokeri olan hegzametonyumun bir analo.udur. Etki mekanizmas. bak.m.ndan suksinilkoline
benzer. H.zl. entubasyon gereken acil anestezik mudahaleler icin kullan.l.r. Ayr.ca psikiatride EKT s.ras.nda
kullan.l.r.
90
Noromuskuler Blokerlerin Klinikte Kullan.ld... Durumlar
Di.er pek cok ilac.n aksine, her yerde ve her hekim taraf.ndan kullan.labilecek ilaclar de.ildir. Profesyonel
solunum deste.i, entubasyon gibi durumlara ihtiyac vard.r.
a. Anestezi ba.lang.c.nda endotrakeal tup yerle.tirilmesi.
b. Cerrahi anestezi s.ras.nda anestezinin derinli.ini daha fazla art.rmadan cizgili kas felci sa.lamak.
c. Ortopedide k.r.k ve c.k.klar.n reduksiyonu.
d. Laringoskopi, bronkoskopi, osefagoskopi gibi i.lemleri kolayla.t.rmak ve laringospazm. cozmek.
e. Tetanoz, status epileptikus, kafa travmalar. ve ce.itli konvulsif hastalarda kas spazmlar.n. azaltmak.
f. Psikiyatride elektrokonvulsif tedavi s.ras.nda k.r.k ve c.k.klar.n onlenmesi amac.yla kullan.l.rlar.
Neomisin, streptomisin ve di.er aminoglikozid antibiyotikler, motor sinir ucundaki (presinaptik uc) kalsiyum
kanallar.n. k.smen bloke ederek asetilkolin sal.n.m.n. inhibe ederler. Ancak tek ba.lar.na verildiklerinde
noromuskuler blok yapmazlarken beraber verildiklerinde hem depolarizan hem de nondepolarizan blok yapan
ilaclar.n etkilerini potansiyalize ederler. Miyastanik hastalarda bu durum goz onune al.nmal.d.r.
c) Alfa-bungarotoksin
Bir ba.ka y.lan zehiridir ve gangliyonlar. (noronal nikotinik reseptorlere) etkilemeksizin selektif olarak
muskuler tip (NM) nikotinik reseptorleri bloke eder.
d) Botilinum toksini
Clostridium botulinum taraf.ndan yap.lan guclu bir ekzotoksindir. Kolinerjik sinir uclar.ndan asetilkolin
sal.n.m.n. uzun sureli olarak bloke eder ve kas felcine neden olur. Bu etkisi yuzunden icinde C. botulinum
uremi. g.dalar.n yenmesi ile olu.an zehirlenmelerde genellikle solunum felcinden olum gorulur.
Kas icine cok cok du.uk miktarlarda lokal enjeksiyonu o bolgedeki motor sinirlerden asetilkolin sal.n.m.nda
blokaja ve kasta felce neden olur. Bu .ekilde uyguland...nda, toksin sistemik etki yapmaz ve enjekte edildi.i
kasta 2-6 ay suren felc olu.turur. De.i.ik .a..l.klar.n, hemifasial spazm ve tortikollisin tedavisinde
kullan.l.r. Ayr.ca yuz kaslar.na enjekte edilmek sureti ile k.r...kl.klar.n gecici olarak azalmas.n. sa.lad...
icin kozmetik olarak da kullan.lmaktad.r. (botox)
Tablo 2.4: Noromuskuler blokerlerin di.er dokulardaki etkileri
NM Bloker Otonom gangliyona etki Kardiyak muskarinik etki Histamin salg.lat.c.
etki
Atrakuryum Yok Yok Hafif
Cisatrakuryum Yok Yok Yok
Doksakuryum Yok Yok Yok
Metakurin Zay.f blok Yok Hafif
Mivakuryum Yok Yok Hafif
d-Tubokurarin Zay.f blok Yok Orta
Pankuronyum Yok Orta blok Yok
Pipekuronyum Yok Yok Yok
Rapakuryum Yok Hafif blok Yok
Rokuronyum Yok Hafif Yok
Vekuronyum Yok Yok Yok
Gallamin Yok Guclu blok Yok
Suksinilkolin Stimulasyon Stimulasyon Hafif
91
SEMPAT.K S.STEM
Sempatoadrenal sistem olarak da bilinen otonom sinir sisteminin sempatik bolumu, parasempatik sistemdeki
gibi SSS d...nda iki s.ra norondan olu.mu.tur. 1. s.ra noronlar.n govdeleri SSS icinde bulunur ve buradan
ald... uyar.lar. aksonlar. ile ikinci s.ra noronlara iletirler. .kinci s.ra hucrelerin govdeleri (paravertebral)
sempatik gangliyonlarda bulunmaktad.r ve buradan ba.layan aksonlar. efektor hucreler uzerinde sonlan.r.
Sempatik sistemde birinci s.ra (pregangliyonik) noronlar kolinerjik, ekrin ter bezlerine gidenler haric ikinci s.ra
(post-gangliyonik) noronlar adrenerjiktir ve bu noronlar.n uyar.lmas. sonucu sinaptik aral..a norotransmitter
olarak noradrenalin (NA) salg.lan.r. Adrenerjik noronlarda uyar.n.n iletimi 5 basamakta olu.ur. Bu sentezi
yapan enzimler sinir govdesinde yap.l.r ve aksonlar.n ucuna kadar ta..n.r. Noradrenalin ise bu enzimlerin
etkisiyle sinir ucunda sentezlenir.
Uyar.n.n iletimi
1- Noradrenalin sentezi
Tirozin, Na+ iyonu ile birlikte bir ta..y.c. sistemle hucre icine al.n.r. Tirozinhidroksilaz enzimi ile hidroksillenir
ve L-dihidroksi fenilalanin (L-DOPA) olu.ur. Bu reaksiyon noradrenalin sentezinde h.z k.s.tlay.c. basamakt.r.
Bu basamak a-metil paratirozin (metirozin) taraf.ndan tirozinhidroksilaz enziminin inhibisyonu vas.tas.yla
bloke edilir. Olu.an DOPA, dopa dekarboksilaz ile dopamine donu.turulur (karbidopa, bu basama.. bloke
eder).
2- Noradrenalinin vezikullerde depolanmas.
Dopamin, aktif transport ile vezikul icerisine al.n.r. Bu pompaya vezikuler amin pompas. ad. verilir. Vezikuler
amin pompas. rezerpin taraf.ndan bloke edilir. Vezikul icerisinde bulunan dopamin ƒÀ-hidroksilaz enzimi,
dopamini noradrenaline cevirir. Vezikul icinde olu.an noradrenalin, ya serbest .ekilde bulunur (mobil
noradrenalin havuzu) ya da 4 noradrenalin + 1 ATP .eklinde (yedek noradrenalin havuzu) .ekilde depo edilir.
Ayr.ca vezikulun d...nda hucre sitoplazmas.nda da mobil noradrenalin havuzu bulunur (sitoplazmik
noradrenalin havuzu) bu noradrenalin, hucre icine geri al.nm.. olan noradrenalindir.
Noronal uyar.lar sadece vezikulleri bo.alt.rlar. Sitoplazmik mobil havuz noronal uyar.lardan etkilenmez.
Vezikulun sinaptik aral..a bo.almas. s.ras.nda vezikul icinde bulunan dopamin ƒÀ-hidroksilaz enziminin bir
k.sm. da sinaptik aral..a dokulur. Sinaptik aral..a dokulen
dopamin ƒÀ-hidroksilaz daha sonra sistemik dola..ma gecer ve plazmada bulunur. Plazmadaki bu enzimin
miktar. vucuttaki sempatik etkinli.in derecesini yans.t.r. Tiramin, dolayl. etkili bir sempatomimetik maddedir
ve etkisini esas olarak sitoplazmik mobil havuzu bo.altmak suretiyle olu.turur.
3- Noradrenalin sal.verilmesi
Aksiyon potansiyeli sinaps bolgesine ula..nca kalsiyum kanallar. ac.larak hucre icine Ca+2 dolar. Ca+2
konsantrasyonundaki art.. vezikullerin hucre zar.na yakla.mas.n. ve zara dokundu.u noktadan eriyerek
iceri.ini sinaptik aral..a bo.altmas.n. sa.lar. Bu i.lem sayesinde noradrenalin sitoplazmada bulunan mono
amino-oksidaz (MAO) enziminin y.k.c. etkisinden korunmu. olur. Bo.alan vezikul daha sonra yeniden
kullan.lmak uzere membrandan ayr.l.r ve sitoplazmaya geri doner. Bu olay guanetidin, guanadrel,
betanidin, debrisokin ve bretilyum taraf.ndan bloke edilir.
4- Reseptore ba.lanma
Sal.verilen noradrenalin efektor hucre uzerindeki post sinaptik reseptore ya da sinir ucundaki presinaptik
reseptorlere ba.lan.r. Presinaptik otoreseptorler sempatik sistemde ƒ¿2 ve ƒÀ2 tipindedir.
5- Noradrenalinin sinaptik aral.ktan uzakla.t.r.lmas.
Sinaptik aral..a bo.alan noradrenalin buradan uc .ekilde uzakla.t.r.l.r
I. Difuzyon yoluyla sistemik dola..ma gecebilir.
II. KOMT (katekol-orto-metil transferaz) enzimi ile sinaptik aral.kta metabolize edilir.
III. Na-K-ATPaz pompas. ile tekrar sinir hucresine geri al.n.r.
92
Bu geri al.n.ma re-uptake denir. Re-uptake'in iki tipi vard.r; uptake1 noradrenalinin sal.nd... sinir ucu
taraf.ndan geri al.nmas.d.r ve aktif transport olay.d.r. Bu geri al.nma olay.na noronal uptake de denilir.
Uptake2 ise noradrenalinin civardaki efektor ya da di.er hucreler taraf.ndan al.nmas.d.r ve ilkinden farkl.
olarak aktif transport de.il, kolayla.t.r.lm.. difuzyondur.
Bu uptake ekstranoronal uptake olarak da bilinir. Up-take1 (imipramin gibi trisiklik anti depresanlar, kokain
ve amfetamin taraf.ndan inhibe edilirken, upta-ke2, glukokortikoidler, ostrojenik hormon ve ilaclar,
fenoksibenzamin ve metanefrin ile inhibe edilir.
6- Norona geri al.nan noradrenalinin kaderi
Hucre icine geri al.nan noradrenalin sitoplazmik havuzda toplan.r ve bir sonraki iletide kullan.lmak uzere
vezikullere pompalan.r. Bu basamak vezikuler amin pompas.n. inhibe eden rezerpin taraf.ndan bloke edilir.
Hucre icine geri al.nan noradrenalinin bir k.sm., aksonun ucundaki mitokondrilerde bulunan
monoaminooksidaz (MAO) enzimi ile metabolitlerine parcalan.r, ortama vanilmandelikasit (VMA), metanefrin
ve normetanefrin c.kar, en fazla olu.an metaboliti VMA'd.r. Dopamin son metaboliti ise homovalinikasittir
(HVA). MAO enzimi tranilsipromin, fenelzin ve izokarboksazid gibi MAO inhibitorleri ile bloke edilir ve
sempatik etkide bir art.. gozlenir.
.ekil 2.6 Adrenerjik noronlarda ileti basamak
93
ADRENERJ.K RESEPTORLER
Adrenerjik reseptorler, adrenalin, noradrenalin ve izoproterenole verdikleri yan.ta gore a ve b olmak uzere
ikiye ayr.l.rlar. Alfa reseptorlerinin ƒ¿1 ve ƒ¿2 olmak uzere iki, beta reseptorlerinin ise ƒÀ1 (ƒÀ2 ve ƒÀ3 olmak uzere
uc alt tipi bulunmaktad.r. Ba.ka bir katekolamin olan dopaminin de periferde D1 ve D2 olmak uzere iki adet
reseptoru bulunmaktad.r.
Tum adrenerjik reseptorler t.pk. muskarinik reseptorler gibi 7 transmembran geci.li ve G-proteinleri ile kenetli
reseptorlerdir. Bu reseptorlerin 2. habercileri ise:
ƒ¿1: Gq proteini ile kenetlidir ve aktive oldu.unda fosfolipaz C enzimini aktive eder. Bunun sonucunda IP3 ve
DAG olu.umu ve hucre ici Ca+2 art... olur.
ƒ¿2: Gi proteini ile kenetlidir ve adenilat siklaz. inhibe edip cAMP'yi azalt.r veya Ca+2 kanallar.n. kapat.r.
ƒÀ1-2-3
: Gs proteini ile kenetlidirler ve adenilat siklaz. aktive edip hucre icinde cAMP'yi art.r.rlar.
Adrenoseptorlerin da..l.m. ve etkileri
ƒ¿1 adrenerjik reseptor
Co.u damar duz kas. ¨ Kontraksiyon
irisin radyal kas. ¨ Kontraksiyon (midriyazis)
Pilomotor kaslar ¨ Pilomotor ereksiyon
Mesane trigon ve prostat ¨ Kontraksiyon
ƒ¿2 adrenerjik reseptor
Adrenerjik ve kolinerjik sinir uclar. ¨ norotransmitter sal.n.m.n.n inhibisyonu
Trombosit ¨ Agregasyon (zay.f)
Pankreas beta hucresi ¨ .nsulin sal.n.m.n.n ª
Ya. dokusu ¨ Lipolizin inhibisyonu
ƒÀ1 adrenerjik reseptor
SA du.um ¨ Pozitif kronotrop
Atriyum myokard. ¨ Pozitif inotrop
AV du.um ¨ Pozitif dromotrop
His purkinje ¨ Pozitif batmotrop
Ventrikul myokard. ¨ Pozitif inotrop
Jukstaglomeruler hucre ¨ Renin sal.n.m.n ª
ƒÀ2 adrenerjik reseptor
Bron. duz kas. ¨ Gev.eme
Uterus duz kas. ¨ Gev.eme
GIS duz kaslar. ¨ Gev.eme
KC, iskelet kas. damar duz kaslar. ¨ Gev.eme
Hepatosit ¨ Glikojenoliz ve kana serbest glukoz geci.inde ª
Pankreas alfa hucresi ¨ Glukagon salg.s.nda ª
ƒÀ3 adrenerjik reseptor
Ya. dokusu ¨ Lipoliz
94
D1 reseptoru
Adenilat siklaz aktivitesini art.rarak hucre icinde cAMP duzeylerini art.r.r.
Renal, mezenterik ve koroner damar yata.. ¨ Vazodilatasyon
D2 reseptoru
Adenilat siklaz aktivitesini azaltarak hucre icinde cAMP duzeylerini du.urur.
Presinaptik sinir ucu ¨norotransmitter sal.n.m.n.n inhibisyonu
Tablo 2.5: Sempatomimetiklerin reseptorler
secicilikleri
Katekolaminler
Adrenalin ƒ¿1=ƒ¿2 ƒÀ1=ƒÀ2
Noradrenalin ƒ¿1=ƒ¿2 , ƒÀ1>>ƒÀ2
.zotroprotorenol ƒÀ1=ƒÀ2 >>>> ƒ¿
Dopamin D1=D2 >>ƒÀ>> ƒ¿
Dobutamin ƒÀ1>>ƒÀ2 >>>> ƒ¿
Di.erleri
Fenilefrin ƒ¿1 >>ƒ¿2 >>>> ƒÀ
Klonidin ƒ¿2 >>ƒ¿1 >>>> ƒÀ
Terbutalin ƒÀ2 >> ƒÀ1 >>>> ƒ¿
95
SEMPATOM.MET.KLER
Sempatomimetik ilaclar, do.rudan etkililer (katekolaminler ve sempatomimetik aminler), dolayl. etkililer ve
karma etkililer olmak uzere 3 k.s.mda incelenirler. Sempatomimetik ilaclar feniletilamin turevidirler.
1- DO.RUDAN ETK.L. SEMPATOM.MET.KLER
Do.rudan (direkt) etkili bu maddeler adrenerjik reseptorlere ba.lanarak ve reseptoru uyararak etki gosteren
maddelerdir. Kendi icinde katekolaminler ve katekolamin olmayan sempatomimetik aminler olmak uzere ikiye
ayr.l.rlar.
a) Katekolaminler: Gerek KOMT gerekse MAO taraf.ndan h.zla metabolize edilirler. G.S ve karaci.erde
bulunan bu enzimlerle y.k.ld.klar. icin oral yoldan al.nd.klar.nda emilmezler ve etki gostermezler. Ayr.ca bu
ilaclar parenteral uyguland.klar.nda da SSS'ne gecemezler.
Adrenalin (AdrenalinR): SC, .M, IV, inhalasyon ve topikal olarak kullan.labilen bir ilact.r. Tum sempatik
reseptor alt tipleri (ƒ¿1, ƒ¿2, ƒÀ1, ƒÀ2) uzerinde guclu etki olu.turdu.u icin di.er sempatomimetiklerden daha geni.
etki kal.b.na sahiptir.
i- KVS: Miyokardda (+) inotrop, SA ve AV du.umlerde (+) kronotrop etkilidir, sonuc olarak debiyi art.r.r (ƒÀ1).
Cilt, mukoza ve ic organ damarlar.nda (ƒ¿1) vazokonstriksiyon yaparken karaci.er ve cizgili kas damarlar.nda
(ƒÀ2) vazodilatasyon yapar. Sonucta sistolik kan bas.nc.n. art.r.p, diyastolik bas.nc. du.urur. Total periferik
rezistans. (TPR) du.uk dozlarda azalt.r, yuksek dozlarda ise art.r.r.
ii- Solunum sistemi: ƒÀ2 reseptorleri uyararak bron. duz kas.nda guclu bronkodilator etki yapar.
iii- Hiperglisemik etki: Karaci.erde glukojenolizi art.r.r (ƒÀ2, ƒ¿1). Glukagon sal.n.m.n. art.r.r (ƒÀ2), insulin
sal.n.m.n. ise azalt.r (ƒ¿2) ve kan .ekerini yukseltir.
iv- Lipoliz: Adipoz dokuda hormon duyarl. lipaz enzimini aktive eder (ƒÀ3). Bu olay.n sonucunda depo edilen
ya.lar parcalanarak enerji elde edilmesinde kullan.lmak uzere karaci.er ve di.er dokulara gonderilir.
Periferde y.k.l.p karaci.ere do.ru ta..nan ya.lar, yuksek dansiteli lipoproteinler (HDL) olarak ta..nd... icin
sempatik sistem ve adrenalin gibi ƒÀ3 adrenerjik reseptorleri uyarabilen sempatomimetikler HDL duzeyini
art.r.r. LDL duzeyini ise azalt.rlar. Bu etkileri nedeniyle koroner arter hastalar.na veya lipid profili bozuk olan
ki.ilere egzersiz onerilmektedir. Egzersiz s.ras.nda sempatik sistem aktive edilerek bu olay gercekle.ir ve LDL
azal.rken, HDL ise art.r.lm.. olur.
v- Goz: Akoz humor olu.umunu ƒÀ1 reseptorleri arac.l...yla art.r.rken ƒ¿1 reseptorleri arac.l...yla drenaj.n.
azalt.r. Ancak gozde gercekle.en esas olay ise ƒ¿1 adrenerjik reseptorler uzerinden radyal kasta kas.lma
olu.turarak midriyazise neden olmas.d.r.
vi- Renin sal.n.m.: Bobrekte juksta glomeruler hucreler uzerinde bulunan ƒÀ1 ve ƒÀ2 reseptorleri ile renin
sal.n.m.n. art.r.rken, ƒ¿1 ile azalt.r.
vii- G.S: Tonus ve motiliteyi ƒ¿1, ƒ¿2 ve ƒÀ2 ile azalt.r. Sfinkterlerde a1 ile kas.lma yapar. Mide ve barsakta salg.
bezleri a2 ve ƒÀ2 ile inhibe eder.
Tedavide kullan.m.: Bronkospazm, glokom, anafilaktik .ok, lokal anestezi, kardiyak arrest, akut alerjik
durumlar, anjioodem ve burun kanamas. gibi durumlarda (vazokonstriksiyon amac.yla) kullan.l.r.
Yan Etkileri: Kan bas.nc. art..., aritmiler, pulmoner hipertansiyon ve buna ba.l. pulmoner odem, anksiyete.
Kontrendikasyonlar.: Koroner kalp hastal..., konjestif kalp yetmezli.i, hipertiroidi, hipertansiyon,
ta.iaritmiler, halotan anestezisi ve gebelik (fetuste kalp anomalileri olu.turabilir).
Noradrenalin (LevophedR, ArterenolR): Tum damarlar. buzerek (ƒ¿1 ile) TPR'yi art.r.r (ƒÀ2 etkinli.i du.uk
oldu.u icin iskelet kaslar. kan damarlar.nda belirgin vazodilatasyon olu.turamaz). Sistolik ve diyastolik kan
bas.nc.n. yukseltir. Refleks olarak bradikardi geli.ir. E.er once atropin uygulan.p sonra noradrenalin verilirse
ta.ikardi geli.ir. Noradrenalin bobre.e giden kan ak.m.n. azalt.r.
.zoproterenol (izoprenalin) (AsteralR): (+) inotrop ve (+) kronotrop etkisiyle kalp debisini art.r.r. ƒÀ2 uzerinden
dilatasyon yaparak TPR'yi du.urur (ƒ¿1 etkinli.i du.uk oldu.u icin kan damarlar.nda vazokonstriksiyon
olu.turamaz). Sistolik kan bas.nc.n. hafif olarak yukseltirken (kalpteki ƒÀ1fler arac.l...yla), diyastolik bas.nc
belirgin olarak du.er. H.zla olu.an guclu bronkodilatator etkisi vard.r. MAO'nun substrat. de.ildir, sadece
KOMT ile inaktive edilir.
96
Dopamin (GiludopR, DopminR) Du.uk dozlar.nda once renal, mezenterik, koroner ve intraserebral
damarlarda D1 reseptorlerini uyararak vazodilatasyona ve adrenerjik sinir ucunda bulunan D2 reseptorlerini
uyararak noradrenalin sal.n.m.n.n inhibisyonuna yol acar. Daha yuksek dozlarda ise ƒÀ1, adrenerjik reseptorleri
de uyararak (+) inotrop ve (+) kronotrop etki olu.turur. Boylece kardiyak debiyi art.r.r.
Damarlar uzerine cok az etkilidir. Du.uk infuzyon h.z.nda kalbin oksijen tuketimini art.rmaks.z.n kas.labilirli.ini
art.rabilir. Cok daha yuksek dozlarda ƒ¿1 adrenerjik reseptorleri de uyararak vazokonstriksiyon yapar. Du.uk
dozlar.nda bobrek kan ak.m.n. art.rd... icin diuretik ve natriuretik etki gosterir. Beta adrenerjik reseptorleri
uyard... dozda ise .ok tedavisinde kullan.l.r. Dijitale cevap vermeyen du.uk debili konjestif kalp yetmezli.i
tedavisinde de kullan.labilir.
Dobutamin (DobutrexR) Esas olarak kalptek ƒÀ1 reseptorlerini selektif olarak uyar.r ve ozellikle miyokard.n
kontraktilitesini art.r.r (pozitif inotrop etkisi pozitif kronotrop etkisinden fazlad.r). Bunlar.n yan. s.ra venullerde
konstriksiyon yaparak venoz donu.u art.r.r ve kalp debisinin daha da artmas.na neden olur. Bu etkisinden
dolay. konjestif kalp yetmezli.i (akut) tedavisinde kullan.l.r. Ayr.ca MI sonras. geli.en konjestif kalp
yetmezli.inde de, infarkt alan.n. geni.letmedi.i ve dijitallerden daha guclu (+) inotrop etki olu.turdu.u
gosterilmi.tir. Dobutamin, dopaminerjik reseptorleri etkilemez.
Fenoldopam
D1 reseptor agonistidir ve baz. damarlarda periferik vazodilatasyon olu.turur. Bu nedenle hipertansif acillerde
IV infuzyonla kullan.l.r.
.bopamin
Metildopaminin (epinin) butirikasit esteridir ve oral yoldan etkilidir. Emiliminin ard.ndan non-spesifik esterazlar
arac.l...yla metildopamine donu.erek aynen dopamin gibi etki gosterir.
b) Katekolamin Olmayan Sempatomimetik Aminler: KOMT ve MAO enzimlerine direncli olduklar. icin oral
yoldan kullan.labilirler. Cok ce.itli endikasyonlarda ve de.i.ik uygulama yollar. ile kullan.l.rlar.Fenilefrin (Neo-
SynephrineR)
ƒ¿1 reseptorleri ƒ¿2'lere gore daha cok uyar.r. Katekolamin olmad... icin KOMT'la y.k.lmaz. TPR'yi belirgin
derecede art.rarak kan bas.nc.n. yukseltir. Kalp uzerindeki etkisi belirgin de.ildir. Kan ba.mandaki art..
nedeniyle refleks bradikardi yapabilir. Hipotansif durumlarda kan bas.nc.n. art.rmak, paroksismal
supraventrikuler aritmilerde kalp h.z.n. azaltmak amac.yla kullan.labilir. Ayr.ca nazal dekonjestan olarak ve
oftalmolojide midriyatik olarak kullan.l.r. Atropin ve di.er antikolinerjiklerden farkl. olarak midriyazis yaparken
siklopleji olu.turmaz.
Tablo 2.6: Katekolaminlerin kardiyovaskuler yan.tlar.
Kardiyovaskuler Yan.t Adrenalin Norad-renalin .zopro-terenol
Cilt mukoza (ƒ¿) ªª ªª 0
.skelet kas. (ƒÀ2, ƒ¿) ª-ª ª ««
Renal (ƒ¿, ƒÀ) ª ª «
Splanknik (ƒ¿) «-ª ªª «
TPR (ƒ¿, ƒÀ) «-ª ªªª ««
Damar Direnci
Venoz tonus (ƒ¿, ƒÀ) ª ª «
Kalp h.z. (ƒÀ1) ª-« ««* ªªª
Kontraktilite (ƒÀ1) ªª ª ªªª
At.m hacmi ª 0-ª ª
Kalp
Kardiyak output ª « ªª
Ortalama ª ªª ª
Sistolik ªª ªª 0-«
Diastolik «-ª ªª ««
Kan Bas.nc.
Nab.z bas.nc. ªª 0 ªª
* Vagal refleks
97
Metoksamin (VasoxineR)
ƒ¿1 ve ƒ¿2 reseptorleri, daha cok da ƒ¿1 reseptorlerini uyar.r. Etki kal.b. bak.m.ndan fenilefrine benzer. Kan
bas.nc.n. yukseltir. SSS'ne gecmedi.i ve anesteziklerin duyarl. k.ld... kalbi etkilemedi.i icin halotana ba.l.
olarak geli.en hipotansiyonu tedavi etmek icin kullan.l.r. Ayr.ca, fenilefrin gibi hipotansiyon ve paroksismal
supraventrikuler ta.ikardilerin tedavisinde kullan.l.r.
Hidroksiamfetamin
Lipofilik olmad... icin SSS'ne giremez ve periferik etki olu.turur. Guclu a mimetik etkisi vard.r. Hipotansiyon
tedavisinde ve gozde midriyatik olarak kullan.l.r.
Etilefrin (EffortilR)
Fenilefrinin turevidir. Ancak fenilefrinin tersine alfan.n yan. s.ra zay.f ƒÀ mimetik etki de gosterir. Presistemik
eliminasyona u.rad... icin sadece parenteral yoldan (.V, .M, SC) kullan.l.r.
Norfenefrin (NovadralR)
Yap. ve etkileri bak.m.ndan fenilefrin ve etilefrine benzer. Presistemik eliminasyonu daha zay.ft.r, oral ve
parenteral kullan.l.r.
Oksedrin
Kardiyovaskuler etkinli.i fenilefrine benzer ancak etki gucu 10 kat daha azd.r. Hipotansiyon tedavisinde SC
veya .M kullan.l.r.
Korbadrin (ƒ¿-metil noradrenalin)
Lokal anestezik ilaclar.n icine vazokonstriksiyon yapmak amac.yla eklenir.
Oktapamin
Tiramin turevi bir ilact.r. Oral al.nd...nda barsaktaki MA-0 ile y.k.l.r. Antihipotansif olarak kullan.l.r.
Nazal Dekonjestan Olarak Lokal Kullan.lan Sempatomimetik .laclar
Etkileri klonidine benzer ve esas olarak ƒ¿2 reseptorlerini uyar.rlar, ancak lokal uyguland.klar.nda ƒ¿1
reseptorler uzerinden vazokonstriksiyon olu.tururlar. Bu ilaclar; nafazolin (PivanolR), tetrahidrozolin (BurnilR,
VisineR), ksilometazolin (OtrivineR), oksimetazolin (.liadinR), indanozolin (FarialR), siklopentamin,
tuaminoheptan, fenilpropanolamin (PPA), metilheksamin ve propilheksedrin gibi ilaclard.r.
Klonidin (CatapressR) ƒ¿-metildopa (AlfametR)
Guanfasin ve Guanabenz
a2 agonistidirler. Santral uyar.yla vazomotor merkezi inhibe eder. SSS etkileri nedeniyle hipertansiyon
tedavisinde kan bas.nc.n. du.urmek icin sempatolitik olarak kullan.l.rlar. Ayr.ca periferik presinaptik norondaki
inhibitor ƒ¿2'leri uyararak sempatik de.arj. azalt.rlar. Akoz humor salg.s.n. azaltmak ve drenaj.n. art.rmak
suretiyle goz ici bas.nc.n. du.urdu.u icin glokom tedavisinde lokal olarak da kullan.l.r. Alfa-metildopa kendisi
etkili olamayan bir on-ilact.r. Adrenerjik noronda alfa-metilnoradrenaline (yalanc. norotransmitter) donu.erek
etki kazan.r. Teratojenik potansiyeli olmad... icin gebede kullan.lan antihipertansif ilaclardan biridir. Ancak
dopaminerjik noronlarda da alfa-metildopamine donu.erek domanierjik etkinli.i azalt.r ve Parkinson gibi tablo
olu.turabilir.
Prenalterol
Etki mekanizmas. bak.m.ndan dobutamine benzeyen bir ilact.r ancak katekolamin de.ildir. Dobutamine
ustunlu.u oral kullan.labilmesidir. Dijitale direncli ilerlemi. konjestif kalp yetmezli.i (KKY) olgular.nda
kardiyostimulan olarak kullan.labilir.
Ksamoterol
Prenalterolle ayn. ozelliklere sahip ve kalp yetmezli.inde oral yoldan kullan.labilen kardiyostimulan bir ilact.r.
ƒÀ1 reseptorler uzerinde parsiyel agonist etkili bir ilact.r; KKY'de sempatik etkinli.in az oldu.u istirahatte
sempatomimetik etkinlik gosterirken, sempatik etkinli.in a..r. artt... egzersiz s.ras.nda k.smi sempatolitik etki
gostererek sempatik etkinli.in belirli bir duzeyde kalmas.n. sa.lar.
98
Metaproterenol
Kimyasal olarak izoproterenole benzemesine ra.men katekolamin de.ildir ve KOMT ile y.k.lmaz. Esas olarak
ƒÀ2'leri etkiledi.i icin kalp uzerinde etkisi azd.r ve bronkodilatator olarak oral veya inhalasyonla kullan.l.r.
Ritodrin (Pre-ParR)
Miyometriyumdaki ƒÀ2 reseptorlerini selektif olarak uyararak uterusun gev.emesini sa.lar. Erken do.um
eylemini durdurmak amac.yla tokolitik olarak kullan.l.r.
Terbutalin (BricanylR) ve Salbutamo (VentolinR)
Selektif ƒÀ2 agonistidirler. Esas olarak ast.m ve KOAH gibi durumlarda bronkodilator etkileri nedeniyle kullan.lan
bu ilaclar, miyometriyumu gev.etici etkileri nedeniyle ayn. zamanda tokolitik olarak da kullan.labilirler.
Salmeterol (SereventR, AstmeroleR), Formeterol ve Fenoterol
Terbutalin ve salbutamol gibi selektif ƒÀ2 agonistidirler. Oral veya inhalasyon yoluyla ast.m ve KOAH
tedavilerinde kullan.l.rlar.
Nilidrin
Selektif ƒÀ2 agonisti bir ilact.r ancak etkisini esas olarak damar duz kaslar. uzerinde gosterir. Periferik arter
hastal.klar.nda (Burger, kladikasyo) vazodilator olarak kullan.l.r. Ancak cilt damarlar.nda ƒ¿1 hakim oldu.u icin
Reynaud hastal...nda etkisi du.uktur.
2- DOLAYLI ETK.L. SEMPATOM.MET.KLER:
Presinaptik sinir ucuna girerek buradan noradrenalin sal.n.m.na neden olurlar veya sal.nm.. olan
noradrenalinin akson ucuna geri-al.m.n. bask.larlar. Postsinaptik reseptorlere do.rudan etkileri yoktur.
Amfetamin
Periferik olarak sempatik sinir ucundan katekolaminlerin sal.nmas.n. sa.lar. Buna ek olarak da noradrenalinin
uptake-1 ile norona donmesini onleyerek sinaptik aral.ktaki konsantrasyonunu art.r.r. Sonuc olarak dolayl.
yoldan ƒÀ1leri ve damarlarda a reseptorleri uyar.r. TPR art...na ba.l. olarak kan bas.nc.n. yukseltir. Kalpte
stimulan etkilidir, at.. hacmini art.r.r. Refleks olarak bradikardi olu.turur.
Mesanede sfinkter tonusunu art.rarak i.eme guclu.u olu.turur. SSS'de psikomotor stimulan ve i.tah kesici
etkisi vard.r ancak bu etkisini dopaminerjik noronlardan dopamin sal.n.m.na neden olarak gosterir. Ancak
SSS'nde olu.turdu.u etkileri nedeniyle suistimal edilen bir maddedir ve tedavi amac.yla kullan.m. yoktur.
Metamfetamin
Du.uk dozlarda sadece SSS stimulasyonu olu.turur, ancak yuksek dozlarda verildi.inde ise kalbi stimule
ederek kalp debisini art.r.r. Cizgili kas ve renal kanlanmay. art.r.r. Suistimal edilen bir ba.ka maddedir.
Kokain
Lokal anestezik olarak kullan.ma giren kokain, santral sinir sisteminde ve periferde noradrenalin ve dopamin
etkinli.ini art.rmas. ve ofori olu.turmas. nedeniyle suistimal edilmi.tir. Sempatik sinir ucunda noradrenalin
geri-al.m.n. (uptake.) inhibe eder. Dolayl. sempatomimetik etki gosterir. SSS'de amfetamin benzeri (dopamin
uzerinden) etkileri vard.r.
Tiramin
Amfetamin gibi sinir ucundan noradrenalin sal.nmas.na neden olur. Yap.ca dopamin, noradrenalin ve
adrenalin gibi bir katekolamin olan tiramin, normalde tirozin metabolizmas.n.n bir yan urunu olarak vucutta da
olu.abilir. Ayr.ca peynir, bira, .arap gibi fermente g.dalarda ve cikolata, tavuk karaci.eri ve mayada bulunur.
G.S ve karaci.erde bulunan MAO ile h.zla metabolize edildi.i icin oral yoldan al.nd...nda vucuda girip etki
gosteremez. Ancak MAO inhibibitorleri ile birlikte bu g.dalar al.nd...nda barsak, karaci.er ve akci.erde bol
miktarda bulunan MAO enzimlerince metabolize edilemez ve sinaptik aral..a kadar ula..r. Akson ucunda yer
alan geri-al.m pompas. tiramini di.er katekolaminler gibi norona al.r. .ceri giren tiramin ise sitoplazmik mobil
noradrenalin havuzunu sinaptik aral..a bo.alt.r ve ciddi vazopressor ataklara ve hipertansif krize yol acabilir.
Bu nedenle ilac olarak kullan.lmaz.
99
Trisiklik antidepresanlar
.mipramin, amitiriptilin ve di.er trisiklik antidepresanlar istenilen etkilerini SSS'de noradrenalin ve serotonin
geri-al.m.n. inhibe ederek gosterirler. Ancak periferde adrenerjik sinir ucunda noradrenalin geri-al.m.n. da
inhibe ederek dolayl. sempatomimetik etki gosterirler. Bu nedenle ta.ikardi, kab.zl.k, midriyazis gibi yan
etkilere neden olurlar. Ancak ayn. zamanda alfa-bloke edici etki de gosterdikleri icin kan bas.nc.n. du.ururler
(sempatolitik etki) ve yan etki olarak hipotansiyon olu.tururlar.
3- KARMA ETK.L. SEMPATOM.MET.KLER
Hem presinaptik sinir ucundan noradrenalin salg.lanmas.na neden olarak dolayl. etki gosterirler hem de
postsinaptik reseptorleri do.rudan uyar.rlar.
Efedrin (EphedrinR - Efedrin-ArsanR):
Presinaptik uctaki etkisiyle noradrenalin sal.n.m.na neden olur (dolayl. etkisi), ayr.ca postsinaptik ƒÀ2 adrenerjik
reseptorleri de do.rudan uyar.r (do.rudan etki). Noradrenalin ile adrenalin aras.ndaki en temel fark
noradrenalinin ƒÀ2 adrenerjik reseptorlere afinitesinin du.uk olmas.d.r. Bu nedenle efedrinin etki kal.b.
adrenaline benzer (noradrenalin .ahm.m. ile dolayl. yoldan ƒ¿1+ƒ¿2+ƒÀ1 uyar.s. + do.rudan post sinaptik ƒÀ2
uyar.lmas. = adrenalin etkisi) ve ƒÀ2 uzerindeki etkisi nedeniyle ast.m profilaksisinde klullan.l.r. Efedrin KOMT ve
MA-0 taraf.ndan metabolize edilmez ve bu yuzden etkisi uzun surer. SSS'ne kolayca gecebilir ve de.i.meden
idrarla at.l.r.
Kardiyak stimulasyon ve vazokonstriksiyon ile kan bas.nc.n. yukseltir. Bronkodilator etkisi daha yava. ortaya
c.kar. Ast.m profilaksisinde kullan.l.r, ancak sadece oral yoldan kullan.ld... icin akut atak s.ras.nda yararl.
de.il.
Ancak adrenealinden farkl. olarak SSS'ine gecer ve santral etki de olu.turur. SSS'ndeki etkileri sonucunda
uyan.kl... ve atletik performans. art.r.rken, yorgunlu.u ve uykuyu ise azalt.r. Hem kendisi hem de
psodoefedrin turevi nazal dekonjestan olarak da kullan.l.r.
Metaraminol (AraminumR)
Etki kal.b. noradrenaline benzer ƒ¿1+ƒ¿2+ƒÀ1). TPR'yi ve miyokard.n kontraktilitesini art.r.r. Ayr.ca adrenerjik sinir
ucuna gecerek yalanc. norotransmitter olarak noradrenalinin yerini alabilir. Hipotansif durumlarda
antihipotansif olarak kullan.l.r.
Ailesel Akdeniz ate.inde (FMF) nobet olu.turdu.u icin bu hastal...n te.hisinde de kullan.l.r.
100
SEMPATOL.T.KLER
De.i.ik mekanizmalar arac.l...yla sempatik etkileri azaltan ilaclar dort grupta incelenirler:
. Alfa adrenerjik reseptor blokerleri
. Beta adrenerjik reseptor blokerleri
. Adrenerjik noron blokerleri
. Santral etkili sempatolitikler
Reseptor blokerleri, adrenerjik reseptorlere ba.lanmalar.na ra.men hucre icinde reseptor uyar.s.na ba.l.
etkiler ortaya c.karmazlar. Bu ilaclar reseptorlere geri donu.umlu veya geri donu.umsuz olarak ba.lan.rlar ve
bloke ettikleri reseptorler uzerinde endejon katekolaminlerin etki gostermelerini engelleyerek sempatolitik etki
gosterirler.
Tablo 2.7: Adrenerjik reseptor blokerleri ve etkiledikleri reseptorler
.LAC Reseptor Afinitesi
Prazosin Terazosin, Doksazosin, Alfuzosin ƒ¿1 >>>ƒ¿2
Fenoksibenzamin ƒ¿1 > ƒ¿2
Fentolamin, Talazolin ƒ¿1 = ƒ¿2
Alfa Blokerler
Yohimbin, Korinantin
ƒ¿+ƒÀ Labetalol, Karvadilol ƒÀ1 = ƒÀ2 . ƒ¿1 > ƒ¿2
Seliprolol, Esmolol, Metoprolol, Bisoprolol, Atenolol,
Betaksolol, Asebutolol, Nebivolol Alprenolol
ƒÀ1 >>> ƒÀ2
Propranolol, Timolol, Nadolol, Karteolol, Penbutolol,
Pindolol, Tertalol, Sotalol, Oksprenolol, Karvedilol, Labetalol
ƒÀ1 = ƒÀ2
Beta Blokerler
Butoksamin ƒÀ2 >>> ƒÀ1
I. ƒ¿ Adrenerjik Reseptor Blokaj. Yapanlar
Damarlar.n normal sempatik uyar.s. ƒ¿1 reseptorler uzerinden sa.land... icin bu reseptorlerin blokaj.
damarlarda sempatik tonusun azalmas.na ve TPR'nin du.mesine neden olur. Genel olarak ƒ¿ blokerler damar
tonusunu azaltt.klar. icin ani kan bas.nc. du.mesi, senkop, postural hipotansiyon ve refleks ta.ikardiye neden
olurlar.
Fenoksibenzamin (DibenzyranR)
Oncelikle ƒ¿1 daha sonra da ƒ¿2 reseptorlere kovalent olarak ba.lan.r. Geri donu.umsuz (non-kompetitif) blokaj
yapar. .lac etkisinin gecmesi icin yeni reseptor sentezlenmesi gerekti.i icin verilen tek doz ilac.n etkisi 24 saat
kadar surer. .lac.n kendisi aktif de.ildir (on-ilac) ve etkisinin ba.lamas. icin once aktif metabolitinin olu.mas.
gerekmektedir.
Fenoksibenzaminle ƒ¿ reseptorler bloke edildikten sonra adrenalin uygulan.rsa adrenalinin sadece ƒÀ
reseptorler uzerindeki etkisi olu.up (ƒÀ2 arac.l... ile vazodilatasyona ikincil) kan bas.nc. du.er. Alfa
reseptorlerinin blokaj. ile meydana gelen hipotansiyon sonucu sempatik sistemin devreye girmesi ve kalp
uzerinde beta reseptorlerin uyanlmas.yla refleks ta.ikardi gozlenir. Klinikte kullan.m. sadece feokromasitoma
ile s.n.rl.d.r. Yan etki olarak postural hipotansiyon, burun t.kan.kl..., bulant., kusma ve ejekulasyon
inhibisyonu yapar.
Fentolamin (RegitinR) ve Talazolin
Fenoksibenzaminden farkl. olarak ƒ¿1 ve ƒ¿2 adrenerjik reseptorleri kovalent de.il kompetitif olarak bloke
ederler. Etkileri aynen fenoksibenzamin gibidir. Postural hipotansiyona neden olurlar. Feokromasitoman.n
te.his ve tedavisinde (kan bas.nc.n. kontrol etmek icin) kullan.l.rlar.
101
Prozosin (MinipressR), Terazosin (HytrinR), Doksazosin (CarduraR) ve Alfuzosin
ƒ¿1 reseptorlerini selektif ve kompetitif olarak bloke ederler. TPR'nin azalmas.na ba.l. olarak kan bas.nc.n.
du.ururler ve hipertansiyon tedavisinde kullan.l.rlar. En uzun etki suresi olan doksazosindir. Arter ve venlerde
dilatasyon yaparlar. .lk doz senkobuna neden olabilirler. Bunu onlemek amac.yla ilk doz, normal dozun ucte
biri ya da dortte biri kadar verilir ve gece yatmadan uygulan.r.
Ayr.ca Reynaud fenomeni, konjestif kalp yetmezli.i ve prostat hipertrofisi tedavisinde cerrahiye alternatif
olarak kullan.l.rlar (mesane boynu ve prostattaki kas tonusunu azaltarak idrar c.k...n. kolayla.t.r.rlar). Yan
etkileri ise ortostatik hipotansiyon, ta.ikardi, vertigo, impotans, ba. a.r.s., nazal konjesyon ve uyku halidir.
Labetalol (TrandateR) ve Karvedilol (DilatrendR)
ƒ¿1 ve nonselektif ƒÀ bloke edici ilaclard.r, ƒ¿1 blokaj. ile TPR'yi azalt.rken ƒÀ blokaj. ile de kalbin at.. h.z.n. ve
kontraktilitesini azalt.rlar.
.ndoramin: Selektif ƒ¿1 bloke edici bir ilact.r.
Urapidil: Selektif ƒ¿1 bloke edici etkisinin yan. s.ra serotonin 5-HT1A agonistik etki gosterir. ƒÀ1 reseptorleri
uzerine de zay.f antagonistik etkisi vard.r.
Yohimbin ve Korinantin
Selektif ƒ¿2 blokeridir. Presinaptik ƒ¿2 reseptorlerini bloke ederek norotransmitter sal.verilmesini art.r.r (ƒ¿2
reseptorlerinin uyar.lmas. negatif feed-back inhibisyon olu.turur ve norondan noradrenalin sal.n.m. azal.r, ƒ¿2
blokerler, inhibisyonu inhibe ederek noradrenalin sal.n.m.n. art.rabilir ve sempatomimetik etki gosterebilirler).
Klonidinin antihipertansif etkini antagonize ederler SSS'inde stimulan etkilidir. Erektil impotans tedavisinde
kullan.l.r.
Ergot Alkaloidleri
Ergot alkaloidleri ƒ¿ adrenerjik, serotonerjik ve dopaminerjik reseptorler uzerinde karma..k etki gosterirler.
Doza, ko.ullara ve etki yerine gore agonist, parsiyel agonist ya da tam antagonist gibi davran.rlar, ayr.ca
damar ve uterus duz kas. uzerinde kas.c. etki gosterirler. Du.uk dozlarda ise damarlardaki ƒ¿ reseptorler
blokeri etkinlik gosterirler. Do.al alkaloidler icinde ƒ¿ antagonistik etki en belirgin olarak ergotoksinde
bulunmaktad.r.
Ancak yar. sentetik turevleri olan dihidroergotoksin ve dihidroergotamin ƒ¿ reseptorlerini en kuvvetle bloke
eden ilaclard.r fakat etkileri selektif olmad... icin tedavi yonunden fazla bir onemleri yoktur. SSS'nde
vazomotor merkezde bulunan ƒ¿2 reseptorleri uzerine agonistik etki gostererek santral sempatolitik etki de
gosterirler (klonidin benzeri etkinlik). Ayn. etkiyi periferik adrenerjik sinir uclar.nda da gostererek noradrenalin
sal.n.m.n. azalt.rlar. Bu etkileri yuzunden vazokonstriktor olmad.klar. dozlarda dahi bradikardi yaparlar.
SSS'nde kemoreseptor tetik bolgesinde (CTZ) D2 reseptorlerini aktive ederler. Vazomotor merkezde sempatik
etkinli.i azalt.rken vagus cekirde.inde ise parasempatik etkileri art.r.rlar.
II- ƒÀ-Adrenerjik Blokaj Yapan .laclar
Klinikte kullan.lan butun ƒÀ blokerler kompetetif blokaj yaparlar. Non-selektif olanlar hem ƒÀ1 hem de ƒÀ2
reseptorleri bloke ederken (kardiyo) selektif olanlar ƒÀ1 reseptorleri daha yuksek afinite ile bloke eder.
Hipertansiyonda kan bas.nc.n. du.ururler ancak ƒ¿ blokaj. yapmad.klar. icin damardaki normal sempatik
aktivite devam eder ve postural hipotansiyon ve refleks ta.ikardi olu.turmazlar.
b blokerler esansiyel hipertansiyon, angina pektoris, supraventrikuler ta.iaritmi, idiyopatik subaortik stenoz
(.HSS), kalp yetmezli.i gibi kardiyovaskuler hastal.klarda kullan.lmalar.n.n yan. s.ra glokom migren,
hipertiroidi, esansiyel tremor, anksiyete gibi kalp d... hastal.klarda tedavi veya profilaksi amac.yla kullan.l.rlar.
Klinik kullan.ma ilk girmi. olan ƒÀ bloker non-selektif propranololdur. Propranolol, prototip kabul edilerek
di.erleri bundan turetilmi.tir.
Etkileri
i- KVS: (-) inotrop, (-) kronotrop etkilidirler ve kalp debisini azalt.rlar. Bu etkileri ile kalbin oksijen tuketimini de
azalt.rlar. SA ve AV du.um aktivitesi bask.lan.r ve bradikardi olu.tururlar. Periferik damarlarda (ozellikle
ekstremitelerde) ƒÀ2 reseptorlerini de bloke ettikleri icin vazokonstriksiyon yaparlar (ozellikle non-selektif
olanlar). Kan bas.nc.n.n du.mesine ba.l. olarak sempatik sistemin damarlardaki ƒ¿ reseptorleri uzerinden
aktive olmas. da vazokonstriksiyonu art.r.r. Kalp debisinin azalmas.na ve periferik vazokonstriksiyona ba.l.
olarak perifere (ozellikle de ekstremitelere) giden kan ak.m. azal.r. KVS'in duzenlenmesinde kalbin uyar.lmas.
kan bas.nc.n.n olu.umu icin primer oneme sahip oldu.u icin net etki olarak kan bas.nc.nda azalma olur.
102
Bobrekte renin sal.n.m.n. azalt.p, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin etkilerini de dolayl. olarak
bask.larlar ve kan bas.nc.n. net olarak du.ururler. SA ve AV du.umlere olan etkileriyle supraventrikuler
aritmileri durdurabilirler.
ii- Di.er etkileri: Bron.lardaki ƒÀ2 reseptorlerin blokaj. sonucu bronkokonstriksiyon olu.tururlar. Bu etki ƒÀ
bloker kullanan tum insanlarda gorulur. Bunun bir sonucu olarak atletik performans. azalt.rlar Ancak duyarl.
ki.ilerde (KOAH ve ast.m) bronkospazma neden olarak ata.. ba.latabilirler. Kan bas.nc.n.n du.mesine ve
perifere giden kan.n azalmas.na ba.l. olarak bobrek kan ak.m.n. da azaltt.klar. icin su ve Na+ tutulumuna
sebep olurlar.
Glikojenoliz ve glukagon sal.n.m.n. azalt.rlar, bu yuzden diyabetiklerde ozellikle insulin enjeksiyonu s.ras.nda
a..r hipoglisemi ortaya c.kabilir ayr.ca hipoglisemi sonucu ortaya c.kan sempatik de.arj. bask.lad.klar. icin
hipoglisemi belirtileri maskelenebilir. Bu yuzden diyabetiklerde b blokerler kullan.ld...nda kan .ekeri iyi
takip edilmelidir. Kronik kullan.mlar.nda VLDL miktar.n. art.r.p, HDL miktar.n. azalt.rlar (koroner arter hastal...
ac.s.ndan risk olu.tururlar).
Endikasyonlar.
Hipertansiyon
. Angina pektoris: Kalbin 02 ihtiyac.n. azalt.rlar.
. Miyokard infarktusu: gecirmi. ki.ilerde ikinci kalp krizinden korurlar, M1 sonras. hemen verilirse
infarktus alan.n. kucultur ve iyile.mesini kolayla.t.r.r (M1 s.ras.nda dola..ma fazla miktarda sal.nan
katekolaminlerin miyokard.n 02 tuketimini art.r.c. etkisini bloke ederler).
. Supraventrikuler ta.ikardi: Sempatik etkinli.in rol oynad... supra ventrikuler aritmileri oldukca etkin
bir .ekilde duzeltirler.
. Kullan.lmalar. paradoks gibi gorunse de evre 2 ve 3 konjestif kalp yetmezli.inde kullan.labilirler.
Tedavinin ba..nda kalp debisi daha da azal.r ancak haftalar icinde kalbin performans. giderek artar.
Ancak KKY tedavisinde sadece metoprolol, bisoprolol ve karvadilol sadece du.uk dozlarda kullan.l.r.
Propranolol KKY'de kontrendikedir.
. .HSS: Aort kapa.. alt.ndaki dar segmenti gev.eterek kan.n c.k...n. rahatlat.rlar.
. Glokom: Akoz humor salg.s.n. azalt.rlar. (Propranolol, Metoprolol ve Timolol)
. Migren: Ataklar.n s.kl... ve .iddetini azalt.rlar.
. Hipertiroidi: Kalp uzerinde artm.. sempatik etkiyi azalt.rlar ve ta.ikardi ile kan bas.nc. art...n.
engellerler.
. SSS'ndeki etkileri nedeniyle anksiyeteyi azalt.p anksiyolitik etki gosterirler. Ayr.ca esansiyel tremor,
lityum gibi ilaclar.n kullan.m. s.ras.nda gozlenen tremorlar. onlerler. Hatta bu etkileri nedeniyle baz.
spor dallar.nda (okculuk, at.c.l.k) doping olarak suistimal edilirler.
Kontrendikasyonlar.
. Ast.m ve KOAH
. Diyabet
. Periferik arter hastal.klar.
. A..r (evre 4) kalp yetmezli.i
. Bradiaritmiler
. Dislipidemiler
. Hipotansiyon
. AV blok
. Depresyon
. Feokromasitomada tek ba..na kullan.mlar.
. Variant (prinzmetal) angina pectoris
103
Yan etkileri
Hipotansiyon, bradikardi, yorgunluk hissi ve uyku hali. Bronkokonstriksiyon (ast.m ve KOAH'ta kontrendike),
aritmi (uzun sureli ƒÀ bloker tedavisi s.ras.nda reseptorlerde up-regulasyon olur ve ilac.n birden kesilmesiyle
a..r. bir sempatik uyar. olur ve angina, ciddi aritmi ve .iddetli kan bas.nc. art... ortaya c.kar). Cinsel i.lev
bozuklu.u (cinsel i.levler esas olarak ƒ¿ reseptorler ile duzenlenmesine ra.men bilinmeyen bir mekanizmayla
i.lev bozuklu.u olu.abilir). Metabolizma bozukluklar. (diyabetiklerde hipoglisemi olu.umunu kolayla.t.r.rlar ve
hipoglisemi belirtilerini bask.larlar).
.lac etkile.meleri
Metabolize olmalar.n. yava.latan simetidin, furosemid ve klorpromazin antihipertansif etkilerini art.r.rken,
barbituratlar, fenitoin ve rifampin metabolize olmalar.n. art.rarak antihipertansif etkilerini azalt.rlar.
Propranolol: Non-selektif beta blokerdir. Tum ƒÀ blokerlerin prototipidir.
Non-selektif beta blokerler
. Karteolol (KarteolR)
. Propranolol (DideralR) ProderalR)
. Timolol (TimopticR)
. Nadolol (BetadolR)
. Labetalol (TrandateR)
. Penbutolol
. Tertalol (ArtexR)
. Pindolol (ViskenR)
. Sotalol (DarobR), TalozinR)
. Oksprenolol
. Karvedilol (DilatrendR)
Hem ƒÀ1 hem de ƒÀ2 uzerinde blokaj olu.tururlar. Etkileri propranolole gore daha potenttir. Timolol akoz humor
sentezini azalt.r oftalmolojide glokom tedavisinde kullan.l.r. Yar.lanma omru en uzun ƒÀ bloker nadololdur.
Selektif ƒÀ1 blokerler
. Seliprolol
. Esmolol
. Nebivolol (VasoxenR)
. Betaksolol
. Atenolol (TensinorR, NottanR)
. Bisoprolol (Concorv)
. Asebutolol (PrentR),
. Metoprolol (LopresorR, BelocR)
. Alprenolol
Klasik beta blokerlerin ƒÀ2 blokaj.na ba.l. olan yan etkileri azaltmak amac.yla geli.tirilmi.lerdir. Bron. ve
periferik ƒÀ2'leri etkilemedikleri icin non-selektif ƒÀ blokerlerin yan etkileri olan el ve ayakta u.ume ve
bronkokonstriksiyon gibi yan etkiler gorulmez ya da daha az gorulur. Hipoglisemiye yol acmad.klar. icin
diyabetiklerde (dikkatli bir .ekilde) kullan.labilirler. ƒÀ1 reseptorleri, ƒÀ2 reseptorleri bloke ettikleri dozun 50-100
de biri dozda bloke ederler. Angina pektoriste egzersize tolerans. art.r.rlar. Yar.lanma omru en k.sa ƒÀ bloker
esmololdur (t1/2=8-10dk.)
104
.SA (+) beta blokerler
. Seliprolol,
. Oksprenolol,
. Labetalol,
. Asebutolol,
. Karteolol,
. Penbutolol
. Pindolol
Beta adrenerjik reseptorler uzerinde parsiyel agonistik etkileri vard.r. ƒÀ1 ve ƒÀ2 reseptorleri zay.f olarak
uyarabilirler (seliprololun parsiyel agonistik etkisi ise ƒÀ2 uzerinedir). Klinikte bu etki intrinsik sempatomimetik
aktivite (.SA) olarak ifade edilir. Kalp at.m h.z. ve kalp debisi uzerine etkileri di.er beta blokerlere gore daha
du.uktur. Metabolik olaylara etkileri zay.ft.r. Orta derecede bradikardisi olan hipertansif hastalarda kullan.l.r.
.SA's. en fazla olan pindololdur.
Selektiflik ISA (+) Lokal Anestezik
Etki
Ya.da
Cozunurluk
Yar.lanma
Omru (s)
Biyoyararlan.m
(%)
Asebutolol ƒÀ1 + + Az 3-4 50
Atenolol ƒÀ1 - + Az 6-9 40
Betaksolol ƒÀ1 - Az Az 14-22 90
Bisoprolol ƒÀ1 - - Az 9-12 80
Esmolol ƒÀ1 - - Az 10 dk *0
Karteolol Yok + - Az 6 85
Karvedilol Yok - - **VY 6-8 25-35
Labetalol Yok + + Orta 5 30
Metoprolol ƒÀ1 - + Orta 3-4 50
Nadolol Yok - - Az 14-24 35
Penbutolol Yok + - Cok 5 >90
Pindolol Yok + + Orta 3-A 90
Propranolol Yok - + Cok 3-6 30
Seliprolol ƒÀ1 + - **DY 4-5 70
Sotalol Yok - - Az 12 90
Timolol Yok - - Orta 4-5 50
105
Labetalol ve Karvedilol
ƒ¿1 + non-selektif ƒÀ bloker etkileri vard.r. ƒÀ blokaj yaparken ayn. zamanda periferik damar direncini de
azalt.rlar.
Periferik damar direncinin artmas.n.n istenmedi.i, ileri ya.taki hipertansiyon hastalar.nda kullan.l.rlar.
Labetalol gebelikte ortaya c.kan hipertansiyonda hidralazine alternatif olarak kullan.labilir.
III. Adrenerjik Norondan Norotransmitter Sal.verilmesini Bask.layan .laclar (Adrenerjik Noron
Blokerleri)
Rezerpin (SerpasilR, RegretonR): Biyolojik aminlerin (noradrenalin, dopamin, serotonin) sitoplazmadan depo
vezikullerine ta..nmalar.n. engeller. Noradrenalin, depolar. tamamen bo.al.r cunku MAO sitoplazmadaki
noradrenalini parcalar. Kan bas.nc.n. du.ururken, kalp h.z. ve debiyi de azalt.r.
Yan etki olarak ortostatik hipotansiyon, sedasyon, ciddi depresyon, asit salg.s.nda art.. (peptik ulser), G.S
motilitesinde art.., ejakulasyonun inhibisyonu ve hiperprolaktinemi yapar.
Ancak dopaminerjik noronda dopaminerjik etkiyi bask.layarak Parkinson benzeri tabloya, serotonerjik
noronlarda da serotonerjik etkiyi bask.layarak depresyon ve intihar e.ilimine neden olabilir. Bu nedenle
klinikte kullan.m. fazla de.ildir.
Guanetidin (.smetinR) Guanedrel, Debrisokin, Betanidin ve Bretilyum:
Adrenerjik noronlarda vezikullerden noradrenalinin sal.verilmesini inhibe ederler.
Kokain
Noradrenalin geri al.m.n. (uptake-1) inhibe eder. .lk etkisi sinaptik aral.kta noradrenalin birikimine ba.l.
sempatomimetik etkidir ancak noronun noradrenalin kayna.. olan geri-al.m yolu inhibe edildi.i icin uzun
donemde sempatolitik etki yapar.
IV. Santral Etkili Sempatolitikler
Klonidin (CatapressR) ƒ¿-metildopa (AlfametR) Guanfasin ve Guanabenz ƒ¿2 agonistidirier Santral uyar.yla
vazomotor merkezi inhibe eder. SSS etkileri nedeniyle hipertansiyon tedavisinde kullan.l.r. Ayr.ca periferik
presinaptik norondaki inhibitor ƒ¿2'leri uyararak sempatik de.arj. azalt.r.
Akoz humor salg.s.n. azaltmak ve drenaj.n. art.rmak suretiyle goz ici bas.nc.n. du.urdu.u icin glokom
tedavisinde lokal olarak kullan.l.r.
Klonidin SSS'nde opioid benzeri analjezik etki gosterir ve bu nedenle hem klonidin hem de benzeri olan
lofeksidin opioid yoksunluk sendromu belirtilerini azaltmak amac.yla da kullan.labilir. Bir ba.ka benzeri olan
tizanidin (SirdaludR) ise medulla spinaliste etki gosterir ve santral etkili kas gev.etici olarak kullan.l.r.
Metildopa bir on-ilact.r ve yalanc. norotransmitter etkilidir. Teratojen etki gostermedi.i icin gebelikte eklampsi
ve preeklampsi tedavisinde kullan.labilir.
106
ENDOKR.N S.STEM FARMAKOLOJ.S.
GENEL B.LG.LER
Hormonlar kimyasal yap.lar.na gore uc gruba ayr.l.rlar:
1) Peptid hormonlar: Peptid yap.l. ve de.i.ik say.da aminoasitten olu.mu. hormonlard.r. Suda cozunur
ozellik gosterirler. Plazma proteinlerine genellikle ba.lanmaz veya az ba.lan.rlar. Ya.da erir ozellikleri
olmad... (ya da cok az oldu.u) icin SSS'ne ve hucre icine gecemezler. Eliminasyon yar. omurleri genellikle
k.sad.r. Bu hormonlar;
CRH, GHRH, TRH, GnRH, FSH, LH, TSH, ACTH, MSH, ADH, GH, PTH, somatostatin, prolaktin, oksitosin,
insulin, glukagon, kalsitonin, relaksin, inhibin, eritropoetindir.
2) Steroid hormonlar: Hepsi kolesterolden sentezlenirler ve ya.da cozunurler. Suda cozunurlukleri az
olduklar. icin plazmada proteinlere ba.lanarak ta..n.rlar. Eliminasyon yar. omurleri peptid yap.l. hormonlara
gore genellikle daha uzundur. SSS'ne ve hucre icine gecebilirler. Bu hormonlar; kortizol, aldosteron,
testosteron ve adrenal androjenler, ostrojenler ve progesterondur.
Endokrin sistemi olu.turan yap.lar
3) Aminoasit yap.l. hormonlar: Tiroid hormonlar. (T3-T4) ve katekolaminler (adrenalin, dopamin
noradrenalin) aminoasit hormonlard.r. Hepsi de tirozin aminoasidinden sentezlenirler. Tiroid hormonlar. ya.da
cozunurken, katekolaminler ise suda cozunur ozellik gosterir. T4 hem plazma proteinlerine en cok ba.lanan
hem de en uzun etkili hormondur (t1/2=7 gun). Adrenalin ise en k.sa etkili hormondur (t1/2<1 data-blogger-escaped--="" data-blogger-escaped--sorbinil="" data-blogger-escaped--statu="" data-blogger-escaped-.="" data-blogger-escaped-.artlarda="" data-blogger-escaped-.ekilde="" data-blogger-escaped-.eklinde="" data-blogger-escaped-.kinci="" data-blogger-escaped-.lac="" data-blogger-escaped-.laclar="" data-blogger-escaped-.nhibitorler.="" data-blogger-escaped-.nsul.n="" data-blogger-escaped-.nsulin="" data-blogger-escaped-.nsuline="" data-blogger-escaped-.nsulinin="" data-blogger-escaped-.ntravenoz="" data-blogger-escaped-.v="" data-blogger-escaped-.zofan="" data-blogger-escaped-1-="" data-blogger-escaped-1.="" data-blogger-escaped-107="" data-blogger-escaped-108="" data-blogger-escaped-109="" data-blogger-escaped-110="" data-blogger-escaped-111="" data-blogger-escaped-112="" data-blogger-escaped-113="" data-blogger-escaped-114="" data-blogger-escaped-115="" data-blogger-escaped-12-jun="" data-blogger-escaped-12-oct="" data-blogger-escaped-14-oct="" data-blogger-escaped-16-24="" data-blogger-escaped-1980="" data-blogger-escaped-1="" data-blogger-escaped-2-="" data-blogger-escaped-2.="" data-blogger-escaped-20="" data-blogger-escaped-24-dec="" data-blogger-escaped-24="" data-blogger-escaped-28.="" data-blogger-escaped-29.="" data-blogger-escaped-2="" data-blogger-escaped-3-="" data-blogger-escaped-35-40="" data-blogger-escaped-35="" data-blogger-escaped-36-72="" data-blogger-escaped-36="" data-blogger-escaped-3="" data-blogger-escaped-4-="" data-blogger-escaped-4="" data-blogger-escaped-5-10="" data-blogger-escaped-5-apr="" data-blogger-escaped-50="" data-blogger-escaped-6-apr="" data-blogger-escaped-60="" data-blogger-escaped-7="" data-blogger-escaped-a-="" data-blogger-escaped-a..r.="" data-blogger-escaped-a="" data-blogger-escaped-absorbe="" data-blogger-escaped-acar.="" data-blogger-escaped-acth="" data-blogger-escaped-ad.="" data-blogger-escaped-adac.klar.nda="" data-blogger-escaped-adac.klar.ndaki="" data-blogger-escaped-addison="" data-blogger-escaped-adh="" data-blogger-escaped-adipoz="" data-blogger-escaped-adrenerjik="" data-blogger-escaped-agonistleri="" data-blogger-escaped-akarboz="" data-blogger-escaped-akromegalide="" data-blogger-escaped-aktif="" data-blogger-escaped-aktifle.mesi="" data-blogger-escaped-aktive="" data-blogger-escaped-aktivitesi="" data-blogger-escaped-al.m.="" data-blogger-escaped-al.m.n.="" data-blogger-escaped-al.m.na="" data-blogger-escaped-al.nmalar.n.="" data-blogger-escaped-alan="" data-blogger-escaped-albiglutid="" data-blogger-escaped-aldosteron="" data-blogger-escaped-aldoz="" data-blogger-escaped-aleglitazar="" data-blogger-escaped-alerjik="" data-blogger-escaped-alfa-glukozidaz="" data-blogger-escaped-alfa="" data-blogger-escaped-alkolle="" data-blogger-escaped-allerjik="" data-blogger-escaped-alloksan:="" data-blogger-escaped-alogliptin="" data-blogger-escaped-alt.="" data-blogger-escaped-alt.na="" data-blogger-escaped-alt.nda="" data-blogger-escaped-alternatif="" data-blogger-escaped-amino="" data-blogger-escaped-aminoasiterin="" data-blogger-escaped-aminoasitler="" data-blogger-escaped-anabolik="" data-blogger-escaped-anabolizan="" data-blogger-escaped-analo.udur.="" data-blogger-escaped-analoglar.="" data-blogger-escaped-ancak="" data-blogger-escaped-androjenler="" data-blogger-escaped-annelerin="" data-blogger-escaped-ant.d.yabet.kler="" data-blogger-escaped-antiagregan="" data-blogger-escaped-antibakteriyel="" data-blogger-escaped-antikatabolik="" data-blogger-escaped-antilipolitik="" data-blogger-escaped-arac.l...yla="" data-blogger-escaped-arada="" data-blogger-escaped-aras.nda="" data-blogger-escaped-ard.ndan="" data-blogger-escaped-arginin="" data-blogger-escaped-art...="" data-blogger-escaped-art..="" data-blogger-escaped-art.r.p="" data-blogger-escaped-art.r.r.="" data-blogger-escaped-art.r.r:="" data-blogger-escaped-art.r.r="" data-blogger-escaped-art.r.rlar.="" data-blogger-escaped-art.r.rlar="" data-blogger-escaped-art.rabilirler.="" data-blogger-escaped-art.ran="" data-blogger-escaped-art.ranlar="" data-blogger-escaped-art.rarak="" data-blogger-escaped-art.rd.klar.="" data-blogger-escaped-artar.="" data-blogger-escaped-artar="" data-blogger-escaped-artmaya="" data-blogger-escaped-artt...="" data-blogger-escaped-artt...nda="" data-blogger-escaped-asetohegzamid="" data-blogger-escaped-asetoheksamid="" data-blogger-escaped-asidi="" data-blogger-escaped-asidin="" data-blogger-escaped-asidler:="" data-blogger-escaped-asidoz="" data-blogger-escaped-asidoza="" data-blogger-escaped-asit="" data-blogger-escaped-asitleri="" data-blogger-escaped-asitlerine="" data-blogger-escaped-asparajin="" data-blogger-escaped-aspart="" data-blogger-escaped-aspartat="" data-blogger-escaped-astetoasetik="" data-blogger-escaped-at.l.r="" data-blogger-escaped-atp="" data-blogger-escaped-atrofi="" data-blogger-escaped-ayakta="" data-blogger-escaped-ayl.k="" data-blogger-escaped-ayn.="" data-blogger-escaped-ayr.ca="" data-blogger-escaped-ayr.l.rlar="" data-blogger-escaped-az="" data-blogger-escaped-azal.r="" data-blogger-escaped-azalm..t.r.="" data-blogger-escaped-azalma="" data-blogger-escaped-azalmas.="" data-blogger-escaped-azalt.p="" data-blogger-escaped-azalt.r="" data-blogger-escaped-azalt.rlar="" data-blogger-escaped-azaltan="" data-blogger-escaped-azd.r.="" data-blogger-escaped-b12="" data-blogger-escaped-b29="" data-blogger-escaped-b3="" data-blogger-escaped-b="" data-blogger-escaped-ba..="" data-blogger-escaped-ba..ml.="" data-blogger-escaped-ba..ms.zd.r="" data-blogger-escaped-ba.da.maz.="" data-blogger-escaped-ba.ka="" data-blogger-escaped-ba.l.="" data-blogger-escaped-ba.lan.r.="" data-blogger-escaped-ba.lan.rlar.="" data-blogger-escaped-ba.lanan="" data-blogger-escaped-ba.lanm..t.r.="" data-blogger-escaped-ba.lanma="" data-blogger-escaped-ba.lanmas.n.="" data-blogger-escaped-ba.lanmas.ndan="" data-blogger-escaped-ba.lanmaz.="" data-blogger-escaped-ba.lanmazlar.="" data-blogger-escaped-ba.lar.="" data-blogger-escaped-ba.lar="" data-blogger-escaped-ba.lat.r.="" data-blogger-escaped-ba.layan="" data-blogger-escaped-barsak="" data-blogger-escaped-basama..="" data-blogger-escaped-basamak="" data-blogger-escaped-basamaklar.ndaki="" data-blogger-escaped-bask.n="" data-blogger-escaped-baz.="" data-blogger-escaped-bazal="" data-blogger-escaped-bebeklerinde="" data-blogger-escaped-belirtiler="" data-blogger-escaped-belirtileri="" data-blogger-escaped-benzeri="" data-blogger-escaped-beraberinde="" data-blogger-escaped-besin="" data-blogger-escaped-besinlerdir.="" data-blogger-escaped-beta="" data-blogger-escaped-betanormr="" data-blogger-escaped-bezine="" data-blogger-escaped-bifazik="" data-blogger-escaped-biguanid="" data-blogger-escaped-biguanidler="" data-blogger-escaped-bilinen="" data-blogger-escaped-bilinmemektedir="" data-blogger-escaped-bir="" data-blogger-escaped-birarada="" data-blogger-escaped-biraz="" data-blogger-escaped-birbirlerine="" data-blogger-escaped-birden="" data-blogger-escaped-bire="" data-blogger-escaped-birinci="" data-blogger-escaped-birlikte="" data-blogger-escaped-biyoritm:="" data-blogger-escaped-blokaj.="" data-blogger-escaped-bloke="" data-blogger-escaped-bobrek="" data-blogger-escaped-bobrekte="" data-blogger-escaped-bolgeye="" data-blogger-escaped-boylece="" data-blogger-escaped-bozuklu.u="" data-blogger-escaped-bozulmas.="" data-blogger-escaped-bu="" data-blogger-escaped-budur.="" data-blogger-escaped-buformin="" data-blogger-escaped-bulunan="" data-blogger-escaped-bulunmaktad.r.="" data-blogger-escaped-bulunmaktad.r="" data-blogger-escaped-bulunur.="" data-blogger-escaped-bulunur="" data-blogger-escaped-bulunurken="" data-blogger-escaped-buna="" data-blogger-escaped-bunlar="" data-blogger-escaped-bunlardan="" data-blogger-escaped-bunu="" data-blogger-escaped-burada="" data-blogger-escaped-buyume="" data-blogger-escaped-c-peptid="" data-blogger-escaped-c.k...="" data-blogger-escaped-c.kan="" data-blogger-escaped-c.kar.="" data-blogger-escaped-c.kar="" data-blogger-escaped-c="" data-blogger-escaped-ca="" data-blogger-escaped-camp="" data-blogger-escaped-capraz="" data-blogger-escaped-ce.itli="" data-blogger-escaped-ciddi="" data-blogger-escaped-cilt="" data-blogger-escaped-ciltalt.na="" data-blogger-escaped-ciltte="" data-blogger-escaped-cinko="" data-blogger-escaped-cisimleri="" data-blogger-escaped-cizgili="" data-blogger-escaped-cok="" data-blogger-escaped-cori="" data-blogger-escaped-cozundukleri="" data-blogger-escaped-cozunen="" data-blogger-escaped-cozunur="" data-blogger-escaped-cozunurluk="" data-blogger-escaped-crh="" data-blogger-escaped-d...na="" data-blogger-escaped-d..a="" data-blogger-escaped-d..ar.ya="" data-blogger-escaped-da..l.m="" data-blogger-escaped-da="" data-blogger-escaped-daha="" data-blogger-escaped-dakika="" data-blogger-escaped-dakikad.r.="" data-blogger-escaped-dall.="" data-blogger-escaped-dapagliflozin="" data-blogger-escaped-de.i.ik="" data-blogger-escaped-de.i.tirilerek="" data-blogger-escaped-de.i.tirmezler.="" data-blogger-escaped-de.illerdir.="" data-blogger-escaped-de="" data-blogger-escaped-den="" data-blogger-escaped-deneysel="" data-blogger-escaped-dengenin="" data-blogger-escaped-depo="" data-blogger-escaped-depolan.r.="" data-blogger-escaped-depolanmas.n.="" data-blogger-escaped-depolarizasyon="" data-blogger-escaped-depolarize="" data-blogger-escaped-depresyonu="" data-blogger-escaped-detemir:="" data-blogger-escaped-detemir="" data-blogger-escaped-devam="" data-blogger-escaped-di.er="" data-blogger-escaped-di.erleri:="" data-blogger-escaped-di.erleri="" data-blogger-escaped-di.erleridir.="" data-blogger-escaped-di.erlerinde="" data-blogger-escaped-di.erlerinden="" data-blogger-escaped-di.erlerinin="" data-blogger-escaped-diaforminr="" data-blogger-escaped-diaglinr="" data-blogger-escaped-diamepridr="" data-blogger-escaped-dianormr="" data-blogger-escaped-diazoksid="" data-blogger-escaped-difuzyon="" data-blogger-escaped-dikkatle="" data-blogger-escaped-dinlenim="" data-blogger-escaped-disulfid="" data-blogger-escaped-disulfiram="" data-blogger-escaped-diurnal="" data-blogger-escaped-diyabetes="" data-blogger-escaped-diyabetiklerde="" data-blogger-escaped-dl="" data-blogger-escaped-dm="" data-blogger-escaped-dna="" data-blogger-escaped-do.al="" data-blogger-escaped-dokuda="" data-blogger-escaped-dokulara="" data-blogger-escaped-dokularda="" data-blogger-escaped-dokulardakine="" data-blogger-escaped-dokusu="" data-blogger-escaped-dokusunun="" data-blogger-escaped-dolay.="" data-blogger-escaped-dolay.s.yla="" data-blogger-escaped-domuz="" data-blogger-escaped-donu.turulmesidir.="" data-blogger-escaped-donu.umu="" data-blogger-escaped-dpp-4="" data-blogger-escaped-du.er.="" data-blogger-escaped-du.tu.unde="" data-blogger-escaped-du.tukten="" data-blogger-escaped-du.uk="" data-blogger-escaped-du.ukken="" data-blogger-escaped-du.unulmektedir="" data-blogger-escaped-du.urmez="" data-blogger-escaped-du.urulmesi="" data-blogger-escaped-du.ururler.="" data-blogger-escaped-du.ururler="" data-blogger-escaped-dual="" data-blogger-escaped-durumdur.="" data-blogger-escaped-durumunda="" data-blogger-escaped-durur.="" data-blogger-escaped-duyarl.="" data-blogger-escaped-duyarl.l...="" data-blogger-escaped-duyarl.l...n.="" data-blogger-escaped-duzenleme:="" data-blogger-escaped-duzenlenir="" data-blogger-escaped-duzeyi:="" data-blogger-escaped-duzeyi="" data-blogger-escaped-duzeyini="" data-blogger-escaped-duzeyinin="" data-blogger-escaped-duzeyler="" data-blogger-escaped-eden="" data-blogger-escaped-eder.="" data-blogger-escaped-eder="" data-blogger-escaped-ederek="" data-blogger-escaped-edici="" data-blogger-escaped-edilebilme="" data-blogger-escaped-edilen="" data-blogger-escaped-edilir.="" data-blogger-escaped-edilir="" data-blogger-escaped-edilirler.="" data-blogger-escaped-edilmi.="" data-blogger-escaped-egzositoz="" data-blogger-escaped-eksenatid="" data-blogger-escaped-eksikli.i="" data-blogger-escaped-eksikli.inde="" data-blogger-escaped-eksojen="" data-blogger-escaped-elde="" data-blogger-escaped-eliminasyon="" data-blogger-escaped-emilim="" data-blogger-escaped-emilir="" data-blogger-escaped-en="" data-blogger-escaped-endoplazmik="" data-blogger-escaped-endotel="" data-blogger-escaped-engellenince="" data-blogger-escaped-enjeksiyon="" data-blogger-escaped-enjekte="" data-blogger-escaped-enzim="" data-blogger-escaped-enzimdir.="" data-blogger-escaped-enzimi="" data-blogger-escaped-enzimleri="" data-blogger-escaped-enzimlerinin="" data-blogger-escaped-epiteli="" data-blogger-escaped-eritrositler="" data-blogger-escaped-eriyen="" data-blogger-escaped-eriyenler="" data-blogger-escaped-erken="" data-blogger-escaped-esas="" data-blogger-escaped-esinlenilerek="" data-blogger-escaped-etkenler="" data-blogger-escaped-etki.="" data-blogger-escaped-etki="" data-blogger-escaped-etkidir.="" data-blogger-escaped-etkile.ir="" data-blogger-escaped-etkilemez="" data-blogger-escaped-etkiler="" data-blogger-escaped-etkileri="" data-blogger-escaped-etkilerinden="" data-blogger-escaped-etkilerini="" data-blogger-escaped-etkilerler.="" data-blogger-escaped-etkili="" data-blogger-escaped-etkilidirler="" data-blogger-escaped-etkilisidir.="" data-blogger-escaped-etkinli.ine="" data-blogger-escaped-etkisi="" data-blogger-escaped-etkisidir.="" data-blogger-escaped-etkisini="" data-blogger-escaped-etmesine="" data-blogger-escaped-ettikleri="" data-blogger-escaped-factor="" data-blogger-escaped-fakat="" data-blogger-escaped-farkl.="" data-blogger-escaped-faz-1="" data-blogger-escaped-faz.n.="" data-blogger-escaped-fazlad.r="" data-blogger-escaped-feedback:="" data-blogger-escaped-fenformin="" data-blogger-escaped-fenitoin.="" data-blogger-escaped-filtrasyonla="" data-blogger-escaped-fizyolojik="" data-blogger-escaped-fosfat="" data-blogger-escaped-fosfodiesteraz="" data-blogger-escaped-g.s="" data-blogger-escaped-galaktore="" data-blogger-escaped-gastrik="" data-blogger-escaped-gastrin="" data-blogger-escaped-gece="" data-blogger-escaped-geceleri="" data-blogger-escaped-gecer.="" data-blogger-escaped-geci.i="" data-blogger-escaped-gecikmi.="" data-blogger-escaped-gecme="" data-blogger-escaped-geli.tirilmi.="" data-blogger-escaped-geli.tirilmi.tir.="" data-blogger-escaped-geli.tirme="" data-blogger-escaped-genelde="" data-blogger-escaped-geri="" data-blogger-escaped-gh="" data-blogger-escaped-gibi="" data-blogger-escaped-giremezler="" data-blogger-escaped-giren="" data-blogger-escaped-girerek="" data-blogger-escaped-giri.i="" data-blogger-escaped-giri.ini="" data-blogger-escaped-glargin="" data-blogger-escaped-glazidr="" data-blogger-escaped-glibenklamid="" data-blogger-escaped-glibornurid="" data-blogger-escaped-gliburid="" data-blogger-escaped-gliforr="" data-blogger-escaped-glikidon="" data-blogger-escaped-gliklazid="" data-blogger-escaped-gliklopiramid="" data-blogger-escaped-glikojen="" data-blogger-escaped-glikojenoliz="" data-blogger-escaped-glikolitik="" data-blogger-escaped-glikoliz="" data-blogger-escaped-glikoneogenez="" data-blogger-escaped-glikronr="" data-blogger-escaped-glimaxr="" data-blogger-escaped-glimepirid="" data-blogger-escaped-glipizid="" data-blogger-escaped-gliseminin="" data-blogger-escaped-glisemisinin="" data-blogger-escaped-globulin="" data-blogger-escaped-glomeruler="" data-blogger-escaped-glp-1="" data-blogger-escaped-glucotrolr="" data-blogger-escaped-gluforminr="" data-blogger-escaped-glukagon="" data-blogger-escaped-glukagonun="" data-blogger-escaped-glukoneogenez="" data-blogger-escaped-glukoneogenezin="" data-blogger-escaped-glukoneogenezisde="" data-blogger-escaped-glukoz="" data-blogger-escaped-glukoza="" data-blogger-escaped-glukozdan="" data-blogger-escaped-glukozdur.="" data-blogger-escaped-glukozidaz="" data-blogger-escaped-glukozun="" data-blogger-escaped-glulisin="" data-blogger-escaped-glulizin="" data-blogger-escaped-glutatyon-insulin="" data-blogger-escaped-golgide="" data-blogger-escaped-gore="" data-blogger-escaped-gorme="" data-blogger-escaped-gorulebilir.="" data-blogger-escaped-gorulen="" data-blogger-escaped-gorulmektedir.="" data-blogger-escaped-gorulmekteydi.="" data-blogger-escaped-gorulur.="" data-blogger-escaped-gosteren="" data-blogger-escaped-gosterip="" data-blogger-escaped-gosterir.="" data-blogger-escaped-gosterir="" data-blogger-escaped-gosterirler="" data-blogger-escaped-gozde="" data-blogger-escaped-granullu="" data-blogger-escaped-growth="" data-blogger-escaped-grubu="" data-blogger-escaped-guatroje-nik="" data-blogger-escaped-guclu="" data-blogger-escaped-gucu="" data-blogger-escaped-gunluk="" data-blogger-escaped-gunumuzde="" data-blogger-escaped-guvenlisidir.="" data-blogger-escaped-h.z.="" data-blogger-escaped-h.z="" data-blogger-escaped-h.zl.="" data-blogger-escaped-h.zland.r.r.="" data-blogger-escaped-habercileri="" data-blogger-escaped-hala="" data-blogger-escaped-hale="" data-blogger-escaped-hastal...nda="" data-blogger-escaped-hastalarda="" data-blogger-escaped-hayatla="" data-blogger-escaped-hayvansal="" data-blogger-escaped-hcg="" data-blogger-escaped-hedef="" data-blogger-escaped-hem="" data-blogger-escaped-hepatik="" data-blogger-escaped-hepatositler="" data-blogger-escaped-her="" data-blogger-escaped-hidroksibutirik="" data-blogger-escaped-hidrolizini="" data-blogger-escaped-hipergliseminin="" data-blogger-escaped-hiperglisemiyi="" data-blogger-escaped-hiperpolarizasyon="" data-blogger-escaped-hiperpolarizasyonu="" data-blogger-escaped-hiperpolarize="" data-blogger-escaped-hipertiroidizme="" data-blogger-escaped-hipertrofiye="" data-blogger-escaped-hipoglisemi="" data-blogger-escaped-hipoglisemik="" data-blogger-escaped-hmg-coa="" data-blogger-escaped-hormon:="" data-blogger-escaped-hormon="" data-blogger-escaped-hormondur.="" data-blogger-escaped-hormonlar.:="" data-blogger-escaped-hormonlar.="" data-blogger-escaped-hormonlar.n="" data-blogger-escaped-hormonlar="" data-blogger-escaped-hormonu="" data-blogger-escaped-hucre="" data-blogger-escaped-hucrede="" data-blogger-escaped-hucreler="" data-blogger-escaped-hucrelerde="" data-blogger-escaped-hucrelerdeki="" data-blogger-escaped-hucreleri="" data-blogger-escaped-hucreleridir.="" data-blogger-escaped-hucrelerinde="" data-blogger-escaped-hucrelerinden="" data-blogger-escaped-hucrelerini="" data-blogger-escaped-hucrelerinin="" data-blogger-escaped-i="" data-blogger-escaped-iabinaser="" data-blogger-escaped-iamicronr="" data-blogger-escaped-icerirler="" data-blogger-escaped-ici="" data-blogger-escaped-icin="" data-blogger-escaped-icinde="" data-blogger-escaped-icine="" data-blogger-escaped-ihtiyac.n.="" data-blogger-escaped-ii="" data-blogger-escaped-iki="" data-blogger-escaped-ikinci="" data-blogger-escaped-ilac="" data-blogger-escaped-ilaclar.n="" data-blogger-escaped-ilaclar:="" data-blogger-escaped-ilaclar="" data-blogger-escaped-ilaclard.r.="" data-blogger-escaped-ile="" data-blogger-escaped-ili.i="" data-blogger-escaped-ilk="" data-blogger-escaped-in="" data-blogger-escaped-infuzyonuna="" data-blogger-escaped-inhale="" data-blogger-escaped-inhibe="" data-blogger-escaped-inhibisyonu="" data-blogger-escaped-inhibitor="" data-blogger-escaped-inhibitorler.="" data-blogger-escaped-inhibitorleri="" data-blogger-escaped-inidiabr="" data-blogger-escaped-inlerine="" data-blogger-escaped-insan="" data-blogger-escaped-insipidus="" data-blogger-escaped-insulin:="" data-blogger-escaped-insulin="" data-blogger-escaped-insulinden="" data-blogger-escaped-insulindir="" data-blogger-escaped-insuline="" data-blogger-escaped-insulinidir.="" data-blogger-escaped-insulinin="" data-blogger-escaped-insulininin="" data-blogger-escaped-insulinler:="" data-blogger-escaped-insulinler="" data-blogger-escaped-insulinlerden="" data-blogger-escaped-insulinleri="" data-blogger-escaped-insulinlerin="" data-blogger-escaped-insulinlike="" data-blogger-escaped-irritasyon="" data-blogger-escaped-ise="" data-blogger-escaped-iyonu="" data-blogger-escaped-iyot="" data-blogger-escaped-izolosin="" data-blogger-escaped-k.s.tlay.c.="" data-blogger-escaped-k.sa="" data-blogger-escaped-k.sad.r="" data-blogger-escaped-k.sm.n.="" data-blogger-escaped-k="" data-blogger-escaped-kadar="" data-blogger-escaped-kadard.r.="" data-blogger-escaped-kadard.r="" data-blogger-escaped-kalkar="" data-blogger-escaped-kan="" data-blogger-escaped-kanal.="" data-blogger-escaped-kanallar.="" data-blogger-escaped-kanallar.d.r.="" data-blogger-escaped-kanallar.n.="" data-blogger-escaped-kanda="" data-blogger-escaped-kapan.r.="" data-blogger-escaped-kar..l.k="" data-blogger-escaped-kar..lar.="" data-blogger-escaped-karaci.er="" data-blogger-escaped-karaci.erde="" data-blogger-escaped-karbonhidrat="" data-blogger-escaped-karbonhidratlar:="" data-blogger-escaped-karbutamid="" data-blogger-escaped-kardiyak="" data-blogger-escaped-kardiyotoksik="" data-blogger-escaped-karma..k="" data-blogger-escaped-karma="" data-blogger-escaped-kas="" data-blogger-escaped-kaskadlar="" data-blogger-escaped-kaslarda="" data-blogger-escaped-katabolizmalann.="" data-blogger-escaped-katekolaminler="" data-blogger-escaped-katk.da="" data-blogger-escaped-katp="" data-blogger-escaped-kaybeden="" data-blogger-escaped-kaybeder.="" data-blogger-escaped-kayna..="" data-blogger-escaped-kaynaklanan="" data-blogger-escaped-kazand.r.lm..t.r="" data-blogger-escaped-kemik="" data-blogger-escaped-ketojenik="" data-blogger-escaped-keton="" data-blogger-escaped-ketonuriye="" data-blogger-escaped-ki.-lerde="" data-blogger-escaped-kilo="" data-blogger-escaped-kinaz="" data-blogger-escaped-klorpropamid="" data-blogger-escaped-kol.isin="" data-blogger-escaped-kolayla.t.r.lm..="" data-blogger-escaped-kolesistokinin="" data-blogger-escaped-kolesterol="" data-blogger-escaped-konsantrasyonu="" data-blogger-escaped-kontrendikedir.="" data-blogger-escaped-kontrol="" data-blogger-escaped-konulmu.="" data-blogger-escaped-konvulsiyonlar="" data-blogger-escaped-kopartarak="" data-blogger-escaped-koprulerin="" data-blogger-escaped-koriokarsinomda="" data-blogger-escaped-koroid="" data-blogger-escaped-kortikosteroid="" data-blogger-escaped-kortizol="" data-blogger-escaped-kortizoli="" data-blogger-escaped-kronik="" data-blogger-escaped-ku.ak:="" data-blogger-escaped-ku.ak="" data-blogger-escaped-kullan.l.rlar.="" data-blogger-escaped-kullan.labilen="" data-blogger-escaped-kullan.labilir.="" data-blogger-escaped-kullan.lamazlar.="" data-blogger-escaped-kullan.lan="" data-blogger-escaped-kullan.lmakta="" data-blogger-escaped-kullan.lmal.="" data-blogger-escaped-kullan.lmamal.d.r.="" data-blogger-escaped-kullan.lmamal.d.r="" data-blogger-escaped-kullan.lmas.n.="" data-blogger-escaped-kullan.m.="" data-blogger-escaped-kullan.m.n.="" data-blogger-escaped-kullan.mda="" data-blogger-escaped-kullanan.rlar.="" data-blogger-escaped-kullanarak="" data-blogger-escaped-kullanma="" data-blogger-escaped-laktat.n="" data-blogger-escaped-laktat="" data-blogger-escaped-laktik="" data-blogger-escaped-langerhans="" data-blogger-escaped-lente="" data-blogger-escaped-lh="" data-blogger-escaped-li="" data-blogger-escaped-libenr="" data-blogger-escaped-liburid="" data-blogger-escaped-like="" data-blogger-escaped-linagliptin="" data-blogger-escaped-lipaz.="" data-blogger-escaped-lipid="" data-blogger-escaped-lipidler="" data-blogger-escaped-lipoatrofi="" data-blogger-escaped-lipodistrofi="" data-blogger-escaped-lipogenez="" data-blogger-escaped-lipohipertrofi="" data-blogger-escaped-lipolitiktirler="" data-blogger-escaped-lipoliz="" data-blogger-escaped-lipolizin="" data-blogger-escaped-lipoprotein="" data-blogger-escaped-lipoproteinlerden="" data-blogger-escaped-liraglutid="" data-blogger-escaped-lispro="" data-blogger-escaped-lizin="" data-blogger-escaped-lizinin="" data-blogger-escaped-lokal="" data-blogger-escaped-losin="" data-blogger-escaped-losindir.="" data-blogger-escaped-lu="" data-blogger-escaped-lucophager="" data-blogger-escaped-lurenormr="" data-blogger-escaped-lutrilr="" data-blogger-escaped-maddelerinin="" data-blogger-escaped-marylr="" data-blogger-escaped-matofinr="" data-blogger-escaped-meglitinidler="" data-blogger-escaped-mekanizma="" data-blogger-escaped-mekanizmalar.="" data-blogger-escaped-mekanizmalar.n.="" data-blogger-escaped-mekanizmalar.na="" data-blogger-escaped-mekanizmalar="" data-blogger-escaped-mellitus="" data-blogger-escaped-membran.nda="" data-blogger-escaped-membran="" data-blogger-escaped-membranda="" data-blogger-escaped-membranlar.nda="" data-blogger-escaped-metabolik="" data-blogger-escaped-metabolit="" data-blogger-escaped-metabolizmas.="" data-blogger-escaped-metabolizmas.na="" data-blogger-escaped-metformin="" data-blogger-escaped-mg="" data-blogger-escaped-miglitoi="" data-blogger-escaped-miktar.="" data-blogger-escaped-miktarlar.="" data-blogger-escaped-minimaldir.="" data-blogger-escaped-miristik="" data-blogger-escaped-mitiglinid="" data-blogger-escaped-miyokardda="" data-blogger-escaped-modifiye="" data-blogger-escaped-molekulunde="" data-blogger-escaped-molekulunun="" data-blogger-escaped-msh="" data-blogger-escaped-mukoza="" data-blogger-escaped-muraglitazar="" data-blogger-escaped-nateglinid="" data-blogger-escaped-ne="" data-blogger-escaped-neden="" data-blogger-escaped-nedeniyle="" data-blogger-escaped-nedenle="" data-blogger-escaped-negatif="" data-blogger-escaped-nekroza="" data-blogger-escaped-nin="" data-blogger-escaped-normal="" data-blogger-escaped-noron="" data-blogger-escaped-notral="" data-blogger-escaped-nukieus="" data-blogger-escaped-nukleus="" data-blogger-escaped-o.eleri="" data-blogger-escaped-obez="" data-blogger-escaped-obrek="" data-blogger-escaped-odem="" data-blogger-escaped-olan.d.r.="" data-blogger-escaped-olan="" data-blogger-escaped-olarak="" data-blogger-escaped-olay.="" data-blogger-escaped-olaya="" data-blogger-escaped-olayd.r.="" data-blogger-escaped-oldu.u="" data-blogger-escaped-olduklar.="" data-blogger-escaped-olmak="" data-blogger-escaped-olu.an="" data-blogger-escaped-olu.turabilirler.="" data-blogger-escaped-olu.turur.="" data-blogger-escaped-olu.tururlar.="" data-blogger-escaped-olu.ur.="" data-blogger-escaped-olur.="" data-blogger-escaped-olur="" data-blogger-escaped-olurlar.="" data-blogger-escaped-olurlar="" data-blogger-escaped-omru="" data-blogger-escaped-omur="" data-blogger-escaped-once="" data-blogger-escaped-onemi="" data-blogger-escaped-onemli="" data-blogger-escaped-onlar="" data-blogger-escaped-onun="" data-blogger-escaped-oral="" data-blogger-escaped-oramikronr="" data-blogger-escaped-oranda="" data-blogger-escaped-orne.in="" data-blogger-escaped-orta="" data-blogger-escaped-ortadan="" data-blogger-escaped-ortaya="" data-blogger-escaped-ostrojenler="" data-blogger-escaped-ozelli.i="" data-blogger-escaped-ozellikle="" data-blogger-escaped-ozellikleri="" data-blogger-escaped-ozellikte="" data-blogger-escaped-ozgu="" data-blogger-escaped-ozmotik="" data-blogger-escaped-pankreas.n="" data-blogger-escaped-pankreas="" data-blogger-escaped-pankreastaki="" data-blogger-escaped-parcalayan="" data-blogger-escaped-parsiyel="" data-blogger-escaped-peptid="" data-blogger-escaped-peptidini="" data-blogger-escaped-pigmentasyona="" data-blogger-escaped-pik="" data-blogger-escaped-pioglitazon="" data-blogger-escaped-plazma="" data-blogger-escaped-plazmada="" data-blogger-escaped-pleksus="" data-blogger-escaped-pleksusda="" data-blogger-escaped-polipeptid="" data-blogger-escaped-potansiyalize="" data-blogger-escaped-potasyumun="" data-blogger-escaped-ppar="" data-blogger-escaped-preparatlar.="" data-blogger-escaped-preparatlar.n.n="" data-blogger-escaped-progesteron="" data-blogger-escaped-proinsulin="" data-blogger-escaped-proinsulinin="" data-blogger-escaped-proksimal="" data-blogger-escaped-prolaktin="" data-blogger-escaped-prolin="" data-blogger-escaped-prolinin="" data-blogger-escaped-protamin="" data-blogger-escaped-proteazlar.n="" data-blogger-escaped-protein="" data-blogger-escaped-proteine="" data-blogger-escaped-proteinin="" data-blogger-escaped-proteinler="" data-blogger-escaped-proteinlerine="" data-blogger-escaped-pth="" data-blogger-escaped-reaksiyon="" data-blogger-escaped-reaksiyonlar="" data-blogger-escaped-reduktaz.="" data-blogger-escaped-reduktaz="" data-blogger-escaped-redukte="" data-blogger-escaped-reguler="" data-blogger-escaped-rekombinan="" data-blogger-escaped-rekombinant="" data-blogger-escaped-remogliflozin="" data-blogger-escaped-renal="" data-blogger-escaped-repaglinid="" data-blogger-escaped-reseporleri="" data-blogger-escaped-reseptor="" data-blogger-escaped-reseptorlerdir.="" data-blogger-escaped-reseptorleri="" data-blogger-escaped-reseptorlerine="" data-blogger-escaped-reseptorlerini="" data-blogger-escaped-reseptoru.="" data-blogger-escaped-reseptorun="" data-blogger-escaped-retansiyonu="" data-blogger-escaped-retikulumda="" data-blogger-escaped-retina="" data-blogger-escaped-riskini="" data-blogger-escaped-ritim="" data-blogger-escaped-rivoglitazon="" data-blogger-escaped-rosiglitazon="" data-blogger-escaped-s...r="" data-blogger-escaped-s.k="" data-blogger-escaped-s.radaki="" data-blogger-escaped-s.ras.ndaki="" data-blogger-escaped-s.v.="" data-blogger-escaped-sa.layan="" data-blogger-escaped-saat="" data-blogger-escaped-saatlerde="" data-blogger-escaped-sabahleyin="" data-blogger-escaped-sadece="" data-blogger-escaped-sahip="" data-blogger-escaped-saksagliptin="" data-blogger-escaped-sal.n.m.="" data-blogger-escaped-sal.n.m.n.="" data-blogger-escaped-sal.n.m.n.n="" data-blogger-escaped-sal.n.m.nda="" data-blogger-escaped-sal.n.m="" data-blogger-escaped-sal.n.nca:="" data-blogger-escaped-sal.n.r.="" data-blogger-escaped-sal.n.rken="" data-blogger-escaped-sal.nan="" data-blogger-escaped-salg.lanan="" data-blogger-escaped-salg.lanmas.="" data-blogger-escaped-salg.lat.c.lar="" data-blogger-escaped-salg.latanlar="" data-blogger-escaped-salg.latarak="" data-blogger-escaped-salg.s.="" data-blogger-escaped-salgilaticilari="" data-blogger-escaped-salimimi="" data-blogger-escaped-sekretin="" data-blogger-escaped-sekretogog="" data-blogger-escaped-seks="" data-blogger-escaped-selektif="" data-blogger-escaped-semilente="" data-blogger-escaped-sempatik="" data-blogger-escaped-sentezinde="" data-blogger-escaped-sentezini="" data-blogger-escaped-sentezlenen="" data-blogger-escaped-sentezlenir.="" data-blogger-escaped-serbest="" data-blogger-escaped-sergliflozin="" data-blogger-escaped-serum="" data-blogger-escaped-sglt2="" data-blogger-escaped-shbg="" data-blogger-escaped-siklus="" data-blogger-escaped-siklusu:="" data-blogger-escaped-siklusu="" data-blogger-escaped-sinirsel="" data-blogger-escaped-sirkadiyen="" data-blogger-escaped-sistem="" data-blogger-escaped-sitagliptin="" data-blogger-escaped-sitoplazm="" data-blogger-escaped-sitoplazmada="" data-blogger-escaped-somatostatin:="" data-blogger-escaped-sonra="" data-blogger-escaped-sonraki="" data-blogger-escaped-sonuc="" data-blogger-escaped-sonucta="" data-blogger-escaped-sonucu="" data-blogger-escaped-sonucunda="" data-blogger-escaped-sss="" data-blogger-escaped-steroidler="" data-blogger-escaped-stimulan="" data-blogger-escaped-stimulatorudur.="" data-blogger-escaped-stimule="" data-blogger-escaped-streptozotosin="" data-blogger-escaped-su="" data-blogger-escaped-suda="" data-blogger-escaped-sulfo="" data-blogger-escaped-sulfonamid="" data-blogger-escaped-sulfonamidler="" data-blogger-escaped-sulfonilure="" data-blogger-escaped-sulfonilureler="" data-blogger-escaped-sure="" data-blogger-escaped-sureleri="" data-blogger-escaped-surelerine="" data-blogger-escaped-sureli="" data-blogger-escaped-suren="" data-blogger-escaped-suresi="" data-blogger-escaped-t.p="" data-blogger-escaped-t1="" data-blogger-escaped-t3="" data-blogger-escaped-ta..yan="" data-blogger-escaped-tablosu="" data-blogger-escaped-takiben="" data-blogger-escaped-tam="" data-blogger-escaped-taraf.ndan="" data-blogger-escaped-tbg="" data-blogger-escaped-tedavisinde="" data-blogger-escaped-tek="" data-blogger-escaped-teknolojisi="" data-blogger-escaped-teratojeniktirler.="" data-blogger-escaped-tersini="" data-blogger-escaped-tesaglitazar="" data-blogger-escaped-tiazolidindionlar="" data-blogger-escaped-tiroid="" data-blogger-escaped-tiroksin="" data-blogger-escaped-tiroksindir="" data-blogger-escaped-tirozin="" data-blogger-escaped-tiyazolidindiyon="" data-blogger-escaped-tolazamid="" data-blogger-escaped-tolbutamid="" data-blogger-escaped-tolrestat="" data-blogger-escaped-transhidrogenaz="" data-blogger-escaped-transkortin="" data-blogger-escaped-transport="" data-blogger-escaped-trigliserid="" data-blogger-escaped-trigliseridlerin="" data-blogger-escaped-trigliseritlere="" data-blogger-escaped-trigliseritlerin="" data-blogger-escaped-troglitazon="" data-blogger-escaped-tropik="" data-blogger-escaped-tsh="" data-blogger-escaped-tubullerden="" data-blogger-escaped-tubulleri="" data-blogger-escaped-tubulus="" data-blogger-escaped-tum="" data-blogger-escaped-turevleri="" data-blogger-escaped-turudur.="" data-blogger-escaped-tutulup="" data-blogger-escaped-u.ramas.="" data-blogger-escaped-u.rat.r.="" data-blogger-escaped-u="" data-blogger-escaped-uc="" data-blogger-escaped-uce="" data-blogger-escaped-ucre="" data-blogger-escaped-ulak="" data-blogger-escaped-ultra="" data-blogger-escaped-ultralente="" data-blogger-escaped-uretilmi.="" data-blogger-escaped-uretimi="" data-blogger-escaped-urikozurik="" data-blogger-escaped-uyar.="" data-blogger-escaped-uyar.l.rken="" data-blogger-escaped-uyar.lmas.="" data-blogger-escaped-uyar.r="" data-blogger-escaped-uyaran.="" data-blogger-escaped-uyaran="" data-blogger-escaped-uyararak="" data-blogger-escaped-uygulamada="" data-blogger-escaped-uygulanan="" data-blogger-escaped-uygulanma="" data-blogger-escaped-uygulanmas.n.n="" data-blogger-escaped-uzere="" data-blogger-escaped-uzerindeki="" data-blogger-escaped-uzerine="" data-blogger-escaped-uzun="" data-blogger-escaped-vagal="" data-blogger-escaped-valin="" data-blogger-escaped-var="" data-blogger-escaped-ve="" data-blogger-escaped-verildiklerinde="" data-blogger-escaped-verilebilen="" data-blogger-escaped-veya="" data-blogger-escaped-vezikullerde="" data-blogger-escaped-vezikullerden="" data-blogger-escaped-vildagliptin="" data-blogger-escaped-vinblastin="" data-blogger-escaped-vitamini="" data-blogger-escaped-vldl="" data-blogger-escaped-vogliboz="" data-blogger-escaped-y.k.l.r.="" data-blogger-escaped-y.k.lmas.nda="" data-blogger-escaped-y.k.m.="" data-blogger-escaped-y.k.m.n.="" data-blogger-escaped-y.kar.="" data-blogger-escaped-y.llardan="" data-blogger-escaped-ya.="" data-blogger-escaped-ya.da="" data-blogger-escaped-ya.l.larda="" data-blogger-escaped-yada="" data-blogger-escaped-yaln.zca="" data-blogger-escaped-yan="" data-blogger-escaped-yap.l.="" data-blogger-escaped-yap.lmas.ndan="" data-blogger-escaped-yap.m.="" data-blogger-escaped-yap.m.n.="" data-blogger-escaped-yap.s.="" data-blogger-escaped-yap.s.ndaki="" data-blogger-escaped-yapan="" data-blogger-escaped-yapar.="" data-blogger-escaped-yapar="" data-blogger-escaped-yaparlar.="" data-blogger-escaped-yapmalar.d.r.="" data-blogger-escaped-yapmalar.ndan="" data-blogger-escaped-yapmaz.="" data-blogger-escaped-yapmaz="" data-blogger-escaped-yapmazlar..="" data-blogger-escaped-yar.="" data-blogger-escaped-yar.m="" data-blogger-escaped-yar.s.na="" data-blogger-escaped-yemekten="" data-blogger-escaped-yeni="" data-blogger-escaped-yer="" data-blogger-escaped-yeri="" data-blogger-escaped-yerine="" data-blogger-escaped-yerle.imi="" data-blogger-escaped-yerle.tirilmesiyle="" data-blogger-escaped-yetmezli.inde="" data-blogger-escaped-yetmezlikte="" data-blogger-escaped-yi="" data-blogger-escaped-yok="" data-blogger-escaped-yoktur.="" data-blogger-escaped-yol="" data-blogger-escaped-yoldan="" data-blogger-escaped-yolla="" data-blogger-escaped-yolu="" data-blogger-escaped-yuksek="" data-blogger-escaped-yukselme="" data-blogger-escaped-yukseltip="" data-blogger-escaped-yukseltir="" data-blogger-escaped-yuz="" data-blogger-escaped-zincir="" data-blogger-escaped-zincirinde="" data-blogger-escaped-zincirinden="" data-blogger-escaped-zincirli="" data-blogger-escaped-zorunlulu.u="">24
Diyabet tedavisinde kullan.lan di.er ilaclar Yeni Oral Hipoglisemikler
. Repaglinid (NovadeR, NovonormadeR)
.nsulin salg.latan yeni bir oral hipoglisemik ajand.r. Etkisi su'lfonilurelere benzemekle birlikte (KATP kanal
blokaj.) molekul yap.s. oldukca farkl.d.r. Yar. omru bir saat kadard.r, bu da ilac. duzenli aral.klarla
kullan.mdan kurtar.r ve sadece yemeklerle beraber al.nabilir.
. Nateglinid (StarlixR, .ncuriaR)
D-fenilalanin derivesi bir oral hipoglisemik ajand.r. KATP kanal blokaj. ile insulin salg.lat.r. Ancak bu etkisi
sulfonilurelere gore daha erken ba.lar ve daha k.sa surer.
116
ƒ¿-Glukozidaz .nhibitorleri
. Akarboz (GlucobayR, AcarisR, ArokanR, GlynoseR) ve Miglitol
ƒ¿-glukozidaz enzimi barsak duvar.nda bulunur ve disakkaridlerin monosakkaridlere donu.mesini sa.layarak
karbonhidratlar.n emilimini sa.lar. Akarboz ve miglitol esas olarak Tip-ll diyabette kullan.l.r. Alfa glukozidaz.
inhibe ederek karbonhidratlar.n emilimini azalt.rlar. Dolay.s.yla postpradiyal kan glukozundaki art...
bask.lar, insulin uzerinden etki gostermez. Hipoglisemi olu.turmaz. Ancak emilmeyen karbonhidratlar
barsakta yo.un bakteri faaliyetine neden olarak gaz, gerginlik ve ozmotik ishale neden olur.
Aldoz reduktaz inhibitorleri
. Tolrestat, Epalrestat, Ranirestat: Do.rudan kan glukoz duzeyine veya insulin sal.n.m. ve reseptorleri
uzerie herhangi bir etkileri yoktur. Glukozun sorbitole donu.umunu engelleyerek diyabetin uzun donemde
geli.en (retinopati, katarakt, nefropati ve noropati gibi) komplikasyonlar.n.n onlenmesin de kullan.lan
ilaclard.r.
Hedef hucrelerde insulin reseptor duyarl.l...n. art.ran ilaclar
. Troglitazon, Rosiglitazon(AvandiaR, RosendaR, RositazR, RosvelR), Pioglitazon (ActosR, DropiaR,
GlifixR, PiogtanR, PiondiaR)
Tiyazolidindion turevi bu ilaclar hedef hucrelerde hucre cekirde.inde bulunan peroksizom proliferatoraktive
reseptor-ƒÁ (PPARƒÁ) reseptorune ba.lanarak insulin direncini azalt.rlar ancak bu etkileri icin vucutta insulin
bulunmas. .artt.r.
Bobrekten glukoz at.l.m.n. art.ran ilaclar
. Dapagliflozin, Remogliflozin, Sergliflozin: Bu ilaclar bobrekten glukoz geri emiliminin en az %
90'.ndan sorumlu olan tip2 sodyum-glukoz transport proteinini (SGLT2) bloke ederek glukozun bobrekten
at.l.m.n. sa.larlar.
GLUKAGON
Pankreas.n ƒ¿ hucrelerinden sal.nan 29 aminoasitlik peptid yap.da bir hormondur. Glukagon ve z.t etkiler
olu.turan insulin, glukoz metabolizmas.n. sa.layan duzenleyici cift olarak kabul edilirler. Her iki hormon da
karaci.erde glukozun yan. s.ra, amino asitler ve ya. asitlerinin metabolizmas.n. duzenlerler. Karaci.erin bu
maddeler uzerindeki etkinli.i her iki hormonun kandaki konsantrasyonuna ba.l.d.r. Normal diyet duzeni icinde
sabah ac durumda insulin/glukagon oran. 3 iken, bu oran uc gunluk acl.k sonras. 1 'in alt.na iner.
Glukagonun klinik kullan.m.:
. Hipoglisemi komas.
. A..r. insulin sal.n.m.nda test amacl.
. Radyodiagnostik amacl. (kolon hareketlerini yava.lat.r)
. Safra kanal., oddi sfinkteri ve akut divertikulitte spazm. cozmek icin
. ƒÀ bloker zehirlenmesinde alternatif tedavi olarak (ƒÀ blokerin fizyolojik antagonisti)
117
.. Glukagonun acl.k ve hipoglisemi durumunda salimimi artar.
.. Glukagon hedef hucrelerinde hucre membran.nda bulunan metabotropik reseptorlerine ba.lan.p Gs
proteini arac.l...yla cAMP miktar.n. art.rarak etki gosterir.
.. Ayr.ca egzersiz, stres, barsak hormonlar., GH, kortizol, aminoasitler ve sempatik uyar. (ƒÀ2) da
sal.n.m.n. art.r.r.
.. Glukoz, ketonlar, serbest ya. asitleri, somatostatin, ƒ¿2 adrenerjik uyar. ve sekretin ise sal.n.m.n.
azalt.r.
.. En onemli ketojenik hormondur.
.. Pankreas beta hucrelerini do.rudan uyararak du.uk duzeylerine bile insulin sal.n.m.n. art.r.r.
.. Glikojenoliz olu.turur.
.. Glukoneogenezi art.r.r.
.. Karaci.erde ve ya. dokusunda (lipaz. aktive eder) lipolize yol acar.
.. Mide ve barsak motilitesini inhibe edip, pankreas d.. salg.s.n. art.r.r.
.. Kalpte (+) inotrop, (+) kronotrop etkili gosterir.
.. Karaci.er, bobrek ve plazmada proteolitik enzimler arac.l...yla y.k.l.r. Plazma yar.lanma omru 3-6
dakika civar.ndad.r.
Glukagonun yap.s.
Di.er Antihipoglisemik .laclar
. Diazoksid
Tiazid turevi bir ilact.r. Ancak tiazidlerin tersine antidiuretik etkisi vard.r. Damar duz kas.nda ise tiazidlerden
daha belirgin bir gev.eme olu.turur.
Esas olarak acil hipertansif krizde kullan.l.r.
Karaci.erde glikojenolizi art.rarak hiperlisemi yapar.
Ayr.ca pankreastan insulin sal.n.m.n. da direkt olarak inhibe eder (KATP kanallar.n. acarak).
. Streptozotosin
Streptomycesden elde edilen bir antibiyotiktir. Pankreas beta hucrelerini selektif bir .ekilde ve irreversible
tahrip eder. .nsulinoma tedavisinde kullan.l.r.
Laboratuvar ko.ullar.nda deney hayvanlar.nda deneysel diyabet modeli olu.turmak icin kullan.l.r.
118
. Alloksan
Toksik etkisiyle streptozotosin gibi beta hucrelerini selektif ve irreversible tahrip eden bir glukoz analo.udur.
Deneysel diyabet tablosu olu.turmak icin kullan.l.r.
Hipoglisemi yapan ilaclar
.LAC ETK. YER.
Pankreas Karaci.er Perifer
Adrenalin + + +
Glukokortikoid + + +
Diuretikler + +
Diazoksid +
ƒÀ2 agonistler + + +
Ca kanal bloker +
Fenitoin +
Klonidin +
H2 reseptor blk. +
Morfin +
Hipoglisemi yapan ilaclar
.LAC ETK. YER.
Pankreas Karaci.er Perifer
ƒÀ blokerler + +
Salisilatlar +
Etanol +
Klofibrat +
ACE inh.leri +
Lityum + +
Teofilin +
Bromokriptin +
Mebendazol +
Piridoksin +
119
ADRENAL KORT.KOSTERO.DLER
Adrenal korteksten .u hormonlar salg.lan.r:
.. 21 karbonlu kortizol ve aldosteron,
.. 19 karbonlu androjenler (dehidroepiandrosteron, DHEA sulfat ve androstenedion).
Kortizol
.. Kortizol ve aldosteron gibi hormonlara ve bunlar.n analoglar.na kortikosteroidler denir. Kortizol
benzeri etki gosterenlere (KC'de glikojen toplanmas.na neden olduklar. icin) glukokortikoidler,
aldosteron benzeri etki gosterenlere ise (bobrekten Na+ tutulumuna neden olduklar. icin)
mineralokortikoidler denir.
.. Kortizol ve androjenlerin sal.n.m.nda ACTH onemli rol oynarken, aldosteronun sal.n.m.nda
onemsizdir.
.. ACTH hucre icinde esas olarak serbest kolesterol miktar.n. art.rarak kortizol sentezi ba.lat.l.r.
.. Serbest kolesterol, 20-22 (kolesterol) desmolaz enzimince pregnenolon'a donu.turulur. Bu ilk
reaksiyondur ve kolesterol sentezinde h.z k.s.tlay.c. basamakt.r.
.. Daha sonra s.ras.yla; 17-, 21-, 11- hiroksilaz enzimleri ile kortizol olu.turulur.
.. Aldosteron 17- hidroksilasyon yerine farkl. olarak 18-hidroksilasyona u.rar.
.. Seks hormonlar. ise 21- hidroksilasyona u.ramaz.
.. CRH ve ACTH'.n dolay.s. ile kortizolun sal.n.m. gun ici ritim gosterir. Kortizolun sal.n.m. sabaha
kar.. en yuksek duzeyine c.kar. Sonra giderek du.er ve gece yar.s.nda minimuma iner.
.. Plazma aldosteron duzeyi ise gun ici ritim gostermez.
.. Kortizolun plazma yar.lanma omru 90, aldostrenonun ise 30 dakikad.r.
Plazmadaki kortizolun % 95'i transkortin ad. verilen bir ƒ¿2-globuline ba.lan.r.
Gebelik ve ostrojen tedavisi gibi durumlar kanda transkortin duzeyini yukseltir.
120
Hipotalamus hipoz ve adrenal korteksin hormon salg.lar. ve etkileri
Metabolizma
Hidrogenazlar ile glukuronik asit ve sulfat kullan.larak konjuge edilirler. Kortizolun esas metaboliti
tetrahidrokortizol glukuronatt.r.
Dehidrogenazlar ile kortizona indirgenir.
Kortizolun yakla..k % 5'lik bir k.sm. 17-kortikosteroid olarak at.l.r. .drarla at.lan 17-kortikosteroidin ba.l.ca
kayna.. kortizol de.il, DHEA'd.r.
Karbonhidrat Metabolizmas.na Etkileri
.. Tamamen insuline z.t etki olu.tururlar.
.. Glukoneogenez enzimlerini induklerler.
.. Karaci.erde protein sentezini (ozellikle glukoneogenez enzimlerini) art.r.rlar.
.. Glukoz al.m.n. azalt.rlar.
.. Karaci.erde glikojen sentezini (glikojenez) stimule ederler.
Protein Metabolizmas.
Vucudun genelinde protein sentezini inhibe ederler (antiabolik etki), ayr.ca protein y.k.m.n. da art.r.rlar
(katabolik etki). Karaci.erde ise protein sentezini art.r.rlar.
Boylece dokulardan karaci.ere aminoasit transferini art.r.rlar. Karaci.erde bunlar ya glukoza cevrilir, ya da
ure ve amonya.a cevrilerek vucuttan at.lmalar. sa.lan.r. Katabolik etkilerinden dolay. cocuklarda buyumeyi
suprese edebilirler.
Lipid Metabolizmas.
Lipolizi h.zland.r.rlar. Yuksek dozda bulunmalar. durumunda ise insulin sekresyonunu art.rarak, atipik
lipojenik etki olu.turabilirler (ense, supraklavikuler bolge, govde ve yuzde ya. birikimi) ¨ Buffalo horgucu.
Anti-inflamatuvar Etki
Endojen kortizolun fizyolojik konsantrasyonlar.nda de.il ama suprafizyolojik konsantrasyonlarda fosfolipaz
A2 enzimini inhibe ederek eikozanoid sentezini bloke ederler. Bu etkilerini hucre icinde lipokortin
121
(makrokortin) sentezini art.rarak gosterirler. Ara.idonik asit sentezi olmad... icin hem eikozanoidlerin hem
de PAF'.n sentezini dolayl. olarak bask.lam.. olurlar.
Proinflamatuar maddeler olan TNFƒ¿ ve IL-I sentezini de inhibe ederler.
Damar endotel hucreleri taraf.ndan sentezlenen ve makrofajlar.n yap..mas.n. ve sonras.nda da damar d...na
gecmelerini sa.layan selektin adl. maddenin sentezini ve upregulasyonunu onleyerek lokosit migrasyonunu
azalt.rlar.
NO sentezini azaltt... ileri surulmektedir.
.mmunsupresif Etki
Suprafizyolojik konsantrasyonlar.nda immunsupresif etki gosterirler.
Esas olarak hucresel immuniteyi bozarlar.
Bu etkilerini, makrofajlar.n aktivasyonu ve onlar.n inter-lokin salg.lamalar.n. inhibe ederek gosterirler.
Ayr.ca aktive edilmi. T-lenfositlerden IL-2 salg.lanmas.n. da inhibe ederler.
Ancak tum bu nedenlerle ozellikle virutik ve fungal enfeksiyonlara e.ilimi art.r.rlar.
Hematopoetik Sistem
Kemik ili.inde hemoglobin, eritrosit, notrofil ve trombosit yap.m.n. art.r.rlar.
Buna kar..l.k eozinofil, bazofil ve lenfosit say.s.n. azalt.rlar.
Adrenal korteks yetersizli.inde notropeni, lenfositoz ve eozinofili geli.ir.
Hiperkoagulabilite olu.turabilirler.
SSS
Genel olarak hafif eksitan ve oforizan etki olu.tururlar. Psikoz oykusu olanlarda psikoz aktivasyonuna yol
acarlar.
Bobrekler
Hafif mineralokortikoid etki olu.tururlar (K+ at.l.m. artar).
Ayr.ca Ca++, fosfat ve urik asit itrah.n. da art.r.rlar.
Kortizol yetmezli.inde; GFR azal.r ve ADH sal.n.m. ise artm..t.r.
Kadiyovaskuler Sistem
Esas olarak sempatik duyarl.l... art.r.rlar.
Uptake-2 inhibisyonu yaparak sinaptik aral.kta noradrenalin miktar.n. art.r.rlar.
Sodyum ve su tutulumuna neden olarak da kan bas.nc.n.n artmas.na katk. sa.larlar.
Kalsiyum metabolizmas.
D vitamini antagonisti gibi davran.rlar.
Kalsiyumun barsaklardan emilimini azalt.p, bobrekten at.l.mlar.n. art.r.rlar.
Kemiklerde osteoblastik etkinli.i azalt.rken, osteoklastik aktiviteyi art.r.rlar. Sonucta osteoporoz geli.ebilir.
Cizgili Kaslar
Protein katabolizmas.n. art.rd.klar. icin kaslarda erime olu.tururlar
Endokrin etkiler
Gonadotropin sal.n.m.n. ve T4'un T3'e donu.umunu azalt.rlar.
122
GIS
Mide asit salg.s.n. art.r.p, mukus tabakas.n.n koruyucu etkinli.ini azalt.rlar.
Sitoprotektif etkili prostaglandinlerin (E1-2) sentezini bask.larlar.
Cilt
Ciltte (hem epidermis hem de dermisde) atrofi olu.tururlar.
Kortikosteroid .laclar
.. Hidrokortizon (kortizol) (FusidinR, HipokortR, KortosR, LocoidR)
Tedaviye ilk giren steroiddir.
.. Kortizon
Karaci.erde hidrokortizona donu.erek etkinlik kazan.r. Bu nedenle lokal kullan.lamaz (etki olmaz).
.. Prednizon
Karaci.erde prednizolona donu.ur. Lokal etkisi yoktur.
.. Prednizolon (DeltacortrilR, PrednisolonR, DeltacortrilR, NeocortenR)
Oral, lokal ve .M kullan.labilir.
.. Metilprednizolon (MetikortR, Prednol-LR, DepoMedrolR): .M kullan.l.r. Uzun etki surelidir.
.. Triamsinolon (Kenacort-AR, Sinakort-AR) Oral kullan.labilir.
.. Deksametazon (DekortR, DexametR)
Oral kullan.labilir. Plazma proteinlerine en az ba.lanan kortikosteroiddir.
.. Betametazon (CelestoneR, BetnovateR, DiprospanR): Oral kullan.labilir.
.. Fludrokortizon (Astonin-HPR)
Guclu antiinflamatuvar ve guclu minralokortikoid etki gosterir.
.. Flusinonid (UdexR): Aerosol ve nasal sprey olarak kullan.l.r.
.. Parametazon / Budesonid (PulmicortR, RhinocortR)
.. Diflukortolon (lmpetexR, TravocortR) / Flumetazon Flukortolon (UltralanR, UltraproctR) /
Flusinolon / Flutikazon (FlixotideR, FlixinaseR, BrethalR, CutivateR)
.. Halometazon / Flumetazon (LocacorteneR, LocasaleneR)
Bu ilaclar.n uzun sure kullan.m. s.ras.nda, ACTH salg.s. azald... ve adrenal kortekste atrofi olu.tu.u icin tedavi
birden bire kesilmemelidir.
Kullan.l.. yerleri:
Adrenal yetersizliklerinde antienflamatuvarve mineralokortikoid etki gucu e.it oldu.u icin hidrokortizon ve
kortizon tercih edilir. Dozun 2/3'u sabah, 1/3'u ise ak.am verilir (gun ici ritmi taklit etmek icin).
Artritler ve kollajen doku hastal.klar.: Bu endikasyonlarda esas olarak prednizon gibi sentetik
glukortikoidler tercih edilir (mineralokortikoid etkileri zay.f oldu.u icin).
Dermatolojik hastal.klar ve inflamatuvar barsak hastal.klar.
Allerjik hastal.klar ve rejeksiyon reaksiyonlar.
Gozun iltihabi hastal.klar.: Tedavi s.ras.nda goz ici bas.nc. art.rabilirler.
.ok ve K.BAS: Yuksek doz hidrokortizon IV infuzyonla verilir.
Ast.m ve aspirasyon pnomonisi
Glomerulonefritlerle ili.kili nefrotik sendromlar
123
Hiperkalsemi durumlar.n tedavisi
Trombositopeni ve anemi
Glukokortikoidlerin teratojen olduklar. saptanamam..t.r.
.LAC Anti-inflamatuar etki Na+ ve su tutucu etki Etki suresi (saat)
Kortizol 1 1 12-14
Kortizon 0.7 0.7 12-14
Prednizon 4 0.7 12-14
Prednizolon 4 0.7 12-14
Triamsinolon 3 0 15-24
Parametazon 6 0 12-14
Betametazon 20 0.5 20-24
Deksametazon 30 2 24-36
Aldosteron 0.1 400 1-2
DOCA 0 20 24-36
Fludrokortizon 10 300-400 8-12
M.NERALOKORT.KO.DLER
Endojen olan aldosteronun sal.n.m.nda ana duzenleyici; renin-anjiotensin sistemi ve K+ iyonudur.
Aldesteron sal.n.m.nda ACTH ve ADH cok etkili de.ildir.
Na+ iyonu, atriyal natriuretik peptid ve baz. non-spesifik etkenler (dopamin, somatostanin) ise sal.n.m.n.
inhibe eder.
Aldosteron bir steroid oldu.u halde plazma proteinlerine cok az ba.lanarak ta..n.r (plazma proteinlerine en
az ba.lanan hormon).
Karaci.erde esas olarak 5ƒ¿-reduktaz enzimince inaktive edilir. Ana metaboliti tetrahidroaldosteron
glukuronatt.r.
Etkileri:
.. En ba.ta gelen hedef organ. bobreklerdir.
.. Etkisini distal tubulun distal k.s.mlar.nda ve esas olarak toplay.c. kanallarda gosterir.
.. Sodyumun geri emilimini ve buna kar..l.k K+ ve H+ at.l.m.n. sa.lar. Ayr.ca d.. salg. bezlerinde de (ter
bezleri, parotis vb.) bir miktar bu etkileri gosterir.
.. Fazla sal.n.m durumunda, hipokalemik metabolik alkaloz olu.turur. Olu.turdu.u supresyon
nedeniyle renin salimimi azalm..t.r.
124
Aldosteron, fludrokortizon ve spironolaktonun kimyasal yap.lar.
.. Deoksikortikosteron (DOC) (DOCAR): Aldosteron gibi adrenal kortekste sentezlenir ve onun
prekursorudur. Aldosteron gibi dola..ma da sal.n.r. DOC sal.n.m.n. sa.layan ACTH'd.r, yani DOC,
ACTH ve kortizol gibi gun ici ritim gosterir.
.. .lac olan formu asetat icerir; Deoksikortikosteron asetat (DOCA)
.. DOCA sadece parenteral kullan.l.r. Uzun etki surelidir.
.. Fludrokortizon: guclu hem guclu glukokortikoid hem guclu mineralokortikoid etkili olan steroiddir.
.. Spironolakton: Aldosteron reseptor antagonistik etki gosteren ilact.r. Potasyum tutucu diuretik veya
antiandrojenik olarak kullan.l.r.
ACTH
Hipofiz on lobundaki bazofil hucrelerde proopiomelanokortin hidrolizi sonucu ortaya c.kan ACTH, MSH ve ƒÀ-
endorfinle birlikte sentezlenir ve depolan.r.
Yap.sal ac.dan ƒ¿-MSH'a cok benzer. ACTH Sal.n.m.n.n cok artt... Addison hastal... gibi durumlarda MSH'da
cok miktarda sal.n.r.
ACTH hipotalamustan sal.nan CRH'n.n etkisi alt.ndad.r ve sirkadiyen bir ritim gosterir (sabah saatlerinde en
yuksek sal.n.m).
Hipofizden kaynaklanan yetmezliklerde kullan.labilir. Fakat d..ar.dan verilen bu hormon taraf.ndan adrenal
korteksin stimulasyonunda bir tavan soz konusudur.
.. Cocuklarda kortikosteroid kullan.m. yerine tercih edilebilir. Bunun nedeni buyume inhibisyonunu
daha az yapmas. (steroidlere gore) ve protein sentezini daha az bask.lamas.d.r.
.. Ciltte de atrofi yapmaz.
En onemli yan etkisi alerjik reaksiyonlard.r.
125
STERO.D SENTEZ.N. iNH.BE EDEN .LACLAR
Bu ilaclar adenal korteks veya di.er yerlerdeki etkileri ile adrenal kortekste do.rudan veya dolayl. olarak
steroid hormon sentezini bask.layan maddelerdir.
Trilostan
3-ƒÀ-hidroksistreoid dehidrogenaz enzimini inhibe ederek pregnenalondan progesteron sentezini
geridonu.umlu olarak inhibe eder.
Aminoglutetimid
Kolesterolun pregnenolona donu.umunu bloke eder. Sonucta adrenal bezden sal.nan tum hormonlar.n
miktar.n. azalt.r (medikal adrenalektomi).
Adrenal d...nda androstenedionun periferde ostrojene cevrilmesini de inhibe eder. Bu nedenle post
menapozal meme kanserinde kullan.labilir.
Mitotan
DDT turevi bir maddedir. Steroid sentezini bask.lar. Adrenal Ca'da kullan.l.r. .imik (kimyasal)
adrenalektomi yapar.
Amfenon B
Steroid sentezinde 11, 17 ve 21. pozisyondaki hidrok-silasyonlar. inhibe eder. .nsanlarda kullanmak icin cok
toksiktir.
Metirapon
11 ƒÀ-Hidroksilaz. inhibe ederek kortizol ve aldesteron sentezini inhibe eder.
Bu ilac ayr.ca ACTH rezervini olcmek amac.yla kullan.l.r (steroid sentezi inhibe olunca ACTH artar, dolay.s.yla
11 ƒÀ-hidroksilaz inhibe oldu.u icin idrarda 11-dezoksi turevi metabolitler artar).
Ketokonazol (NizoralR, FungoralR) Adrenal korteks ve gonadlarda, esasen de testislerde steroid sentezini
bask.lar, selektif adrenal ve gonadal steroid sentez inhibitorudur.
Etomidat (EtomidateR, HypnomidateR) Metirapon gibi 11 ƒÀ-Hidroksilaz. inhibe ederek kortizol ve aldesteron
sentezini bask.lar.
Siproheptadin (SipraktinR, PraktenR, SiprodinR) Hipofizden ACTH sal.n.m.n. inhibe eder.
Sistemik steroid tedavisi hipotalamus ve hipofizdeki negatif feed-back etkileri nedeniyle adrenal kortekste
dolayl. olarak steroid sentezini bask.lar.
STERO.D RESEPTOR BLOKORLER.
Mifepriston
Esas olarak progesteron reseptor antagonistidir ancak k.smen glukortikoid antagonist etki de gosterir.
126
ANDROJENLER
Testosteronun kimyasal yap.s.
Testosteron esas olarak testisin intersitisyel (leydig) hucrelerinden sal.n.r. Testosteron kolesterolden
sentezlenen karbonlu bir steroid turevidir.
Testesteron sal.nd.ktan sonra sekonder seks karakterlerini olu.turan dokularda 5ƒ¿-reduktaz enzimince as.l
etkin formu olan dihidrotestosterona (DHT) cevrilir. Di.er dokularda ise testosteronun kendisi etki gosterir.
Testiste testosterondan ba.ka androjenik etkili 3 tane daha madde sal.n.r:
.. Dibidrotestosteron
.. DHEA (dehidroepiandrosteron)
.. Androstenedion
Vucuttan sal.nan toplam androjenlerin 2/3'u adrenal korteks kaynakl.d.r. DHEA ve androstenedion adrenal
korteksten en fazla sal.nan androjenik maddelerdir. Fakat androjenik etkileri testosterona oranla cok
du.uktur.
Vucuttaki testosteronun % 95'i testis kaynakl.d.r ve hemen hemen tamam. seks hormonu ba.layan
globuline (SHBG) ba.l. olarak bulunur.
SHBG duzeyi androjenler taraf.ndan azalt.l.r, buna kar..l.k ostrojenler taraf.ndan ise art.r.l.r.
Sal.nan testosteronun bir k.sm. hedef hucrelerde ve ya. dokusunda aromataz enzimi taraf.ndan ostrojene
cevrilir.
.. Leydig hucrelerindeki bu steroidogenez, esas olarak on hipofizden sal.nan LH'.n etkisi alt.ndad.r.
.. FSH'n.n testisin endokrin fonksiyonlar. uzerine bir etkisi yoktur. On hipofizden esas FSH sal.n.m.n.
duzenleyen yap., seminifer tubullerdeki sertoli hucrelerinden sal.nan inhibindir.
Testosteron negatif feed-back etki ile hipotalamustan GnRH sal.n.m.n. inhibe eder. D..ar.dan uzun sure
yuksek doz androjen verilmesi, GnRH ve gonadotropinle-rin sal.n.m.n. inhibe ederek azospermi olu.turabilir.
Tum androjenler karaci.erde y.k.l.r. Androsteron ve etiokolanolon gibi 17-ketosteroidlere y.k.l.rlar.
127
Etkileri
.. Esas etkileri seks karakterlerinin olu.mas., geli.tirilmesi ve surdurulmesidir. Fotal hayatta erkek olarak
olu.may. sa.lar. Pubertede ise; testis, penis, prostat ve aksesuar salg. bezlerinde buyume olu.turur.
.. Sekonder seks karakterlerinden k.llanma, ses kal.nla.mas., ruhsal de.i.iklikler (agresyon), libido ve
ereksiyon, cilt kal.nla.mas. ve ya. bezlerinin salg.s.nda artmaya (¨ akne) yol acar.
.. Puberte s.ras.nda olu.an h.zl. buyumeden sorumludur (burada GH ikincil onemdedir).
.. Anabolik etkilidir. Vucutta protein sentezini art.r.r, y.k.lmas.n. ise inhibe eder. Bu etkiye ba.l. olarak kas
kitlesinde art.. geli.ir.
.. Na+, su ve Ca++ retansiyonu yapar. Bu nedenle osteoporozun tedavisinde yararl. olabilir.
.. Kemik ili.inde eritropoezi stimule eder, eritrosit yap.m.n. art.r.r ve hematokriti yukseltir.
.. Ayr.ca trombositlerin agregasyona e.ilimini art.rabilir.
.. HDL duzeyini du.urup, LDL duzeyini ise yukseltir.
Testosteron oral olarak kullan.lmaz. .M verildi.inde bile h.zl. bir .ekilde metabolize olur. Bu nedenle tedavide
sadece testosteron esterleri kullan.l.r.
1- Androjenik ilaclar
Testosteron propiyonat (EstandronR, SustanonR) / fenilpropiyonat / enantat: .M kullan.l.rlar.
Testosteron sipiyonat: Uzun etki sureli. Ayda bir iki kez .M kullan.l.r.
Metiltestosteron (AfroR): 17ƒ¿-metil turevidir. Oral olarak en cok kullan.land.r.
Mesterelon (ProvironR): Androjenik etki gosterir, fakat gonadotropin sal.n.m.n. inhibe etmemektedir. Oral
kullan.labilir.
Fluoksimesteron: Virilizan etkisi fazla de.ildir. Meme kanseri tedavisinde antineoplastik olarak kullan.l.r.
Oral kullan.labilir.
Kalusteron: Meme kanseri tedavisinde antineoplastik olarak kullan.l.r. Oral kullan.labilir.
Testolakton: Meme kanseri tedavisinde antineoplastik olarak kullan.l.r. Oral kullan.labilir.
Metandrostenolon (Primobolan-DepotR) / Oksimetolon (AnapolonR) / Etilestrenol / Oksandrolon /
Nandrolon (DurabolinR, AnadurR) / Stanozolol (VinstrolR) / Dromostanolon: Androjenik etkisi belirgin
olmayan, esas olarak anabolik etki gosterenlerdir.
Androjenik ilac Androjenik Etki Anabolik .lac
Testosteron ve tum turevleri 1 1
Fluoksimesteron 1 2
Metandrostenolon 1 3
Oksimetolon 1 3
Dromostanolon 1 2-4
Nandrolon 1 3-6
Stanozolol 1 3-6
Etilestrenol 1 4-8
Oksandrolon 1 5-13
Danazol (DanasinR): 17ƒ¿-etinil testosteronun zay.f androjenik etkinlik gosteren oral etkili bir turevidir.
128
.. Atipik bir androjenik ilact.r. Guclu antigonadotropik etkinlik gosterir. FSH ve LH sal.n.m.n. bask.lar.
.. Ayr.ca androjen ve ostrojenlerin periferik reseptorlere ba.lan.m.n. inhibe eder.
.. Endometriozis ve memenin kistik hastal...nda yuksek terapotik etkinlik gosterir.
.. Ayr.ca herediter anjioodemin ve erkeklerde jinekomastinin tedavisinde de kullan.l.r.
.. .diyopatik trombositopenik purpura (ITP) ve hemofilide de kullan.l.r.
Akne, su ve tuz tutulumu, maskulinizasyon ve virilizasyon belirtilerinin olu.umuna yol acabilir. Agresif
davran..lara neden olabilir.
Androjenlerin Genel Etkileri
.. Virilizasyon: Ses kal.nla.mas., k.llanma, sac dokulmesi ve akne, klitoris hipertrofisi
.. Kolestatik sar.l.k: 17ƒ¿-metil grubu iceren androjenlerle olu.ur. Karaci.er enzimlerini yukseltir.
Karaci.er kanseri insidans.n. art.rd.klar. ileri surulmektedir.
.. Su ve tuz tutulumuna ba.l. odem.
.. Prostat hipertrofisi olanlarda ve gebelerde kullan.lmamal.d.r.
2- Anti-Androjenik .laclar
Siproteron asetat (AndrocurR, Diane-35R): Testosteronun kompetetif blokorudur. Ayr.ca glukokortikoid ve
progesteron benzer etkisi bulunmaktad.r. Hipofizden LH ve FSH sal.n.m.n. inhibe eder. Sap.k cinsel durtuleri
olan hastalar.n tedavisinde yararl. bulunmu.tur. Akne tedavisinde de kullan.l.r. Erkek fetus uzerinde
feminizan etki olu.turaca.. icin gebelerde teratojen olarak kabul edilir.
Flutamid (EulexinR, FlutamidaR, AndraxanR): Steroid olmayan bir testosteron antagonistidir. Ba.l.ca
kullan.l.. yeri prostat kanseridir. Yan etki olarak jinekomasti ve karaci.er bozuklu.u yapabilir.
Bikalutamid (CasodexR, ProcalutR)
Finasterid (ProscarR, PropeciaR, Prosterit5R, DiaprostR, Finarid-35R): Testosteronu aktif hale ceviren 5ƒ¿-
reduktaz enziminin inhibitorudur. Steroid benzeri bir maddedir.
Medrojesteron: Testosteronun periferde dihidrotestosterona donu.umunu engeller.
Jestonoron (DepostatR): Androjenlerin hedef hucrelere giri.ini bloke eder.
Spironolakton (AldactoneR): Aldosteron reseptor blokeridir. Ayn. zamanda testosteronun sentezini ve
reseptore ba.lan.m.n. da inhibe eder.
Simetidin (UlkametR): Dihidrotestosteronun reseptore ba.lan.m.n. inhibe eder.
Ketokonazol (NizoralR, FungoralR): Testosteron sentezeyen hucrelerde P450 sitokrom enzim sistemini
inhibe ederek testosteron sentezini azalt.r.
Antiandrojenik etkili di.er ilaclar: Etinil estradiol / medroksiprogesteron asetat / mejestrol asetat
Gossipol: kullan.lan bir oral kontraseptif maddedir. Pamuk cekirde.inden elde edilir ve Cin'de yo.un olarak
kullan.lmaktad.r.
129
OSTROJENLER
Estradiolun kimyasal yap.s.
Ostrojenler 18 karbonlu steroidlerdir.
Estron (E1)
Estradiol (E2)
Estriol (E3)
.. Di.ilerde esas ostrojen hormonu ostradioldur.
.. Bu hormon periferde k.smen ostrona cevrilir (17ƒÀ-hidroksisteroid dehidrogenaz enzimi ile). Ostronun
etki gucu ostrodiolun yar.s. kadard.r.
.. Bunlardan olu.an ucuncu ostrojenik hormon olan ostriolun etki gucu hepsinden daha zay.ft.r.
Premanopozal donemde ostrojenin % 75'i over kaynakl.d.r. Post menopozal donemde ise korteks en onemli
kaynakt.r.
Ostrojenlerin buyuk k.sm. overde sentezlenirler. Bu sentezlenme ve sal.n.m siklik ozellik gosterir ve FSH
taraf.ndan kontrol edilir.
Sentez yeri ise folikulun granulosa hucreleridir. Ayr.ca a.a..daki dokularda da ostrojen sentezlenir veya
aromataz enzimi ile testosterondan sentezlenir;
Plasenta: Gebelik s.ras.nda cok yuksek miktarda ostrojen ve progesteron sal.n.r. Plasenta bu maddelerin
sentezi icin gerekli prekursorleri fetusun adrenal korteksinden sa.lar.
Adrenal korteks: Burada androstenedion ostrona, o da ostradiola donu.turulur.
Testisler: Buradaki androstenedionun kucuk bir k.sm. ostrojene cevrilir.
Ayr.ca ba.ta ya. dokusu olmak uzere periferde de ostrojene cevirim olmaktad.r.
Ostradiol ve ostron, karaci.erde birbirlerine donu.urler. Tum bu ostrojenler sonucta karaci.erde
sulfotransferaz enzimi ile konjuge edilerek inaktive edilirler.
Di.ilerde plazmada ostrojenlerle birlikte androjenler de bulunur.
Bu androjenlerin ba.kalar., adrenal korteks ve overlerden sal.nan DHEA ve androstenediondur.
Ostrojenler plazmada SHBG'e ba.l. olarak ta..n.rlar ve yine ostrojenler bu proteinin miktar.n. art.r.r.
Etkileri
.. Pubertede uterusun buyumesinden ostrojenler sorumludur.
.. Menstruel siklusun ilk yar.s.nda endometriyumda epitel ve stroma hucrelerinde ostrojenlerin etkisi
alt.nda mitoz etkinli.i ve vaskularizasyon artar.
.. Proliferasyon nedeniyle endometriyumun kal.nl... artar ve hiperplazi geli.ir. Endometriyum bezleri
derinli.ine buyur, fakat duz .ekillerini korurlar. Ayr.ca uterusun duz kas hucrelerinde proliferasyon olur
ve kontraktilite artar.
.. Vajinada epitelin kal.nla.mas. ve keratinizasyonunu sa.larlar. Hucrelerin glikojen icirikleri artar ve
130
vajina ortam. asitle.ir. Hucreler ostrojen etkisi alt.nda asidofilik ozellik gosterirler
.. Pubertenin ba.lang.c.nda memelerin buyumesi
.. esas olarak ostrojenlerin direkt etkisine ba.l.d.r. Ostrojenler hem ya. toplanmas.n. art.rarak hem de
meme bezlerinin proliferasyonuna yol acarak memeleri buyuturler.
.. Ostrojenler ozellikle duktuslar.n ve stroman.n geli.mesini art.r.r. Progesteron ve prolaktin ise
asinuslar.n geli.mesini sa.larlar.
.. Servikste fazla miktarda sulu mukus sal.n.m.na neden olur.
.. Kad.nlar.n morfolojik ozelli.in olu.turan kalca ve uyluklarda ya. toplanmas.na neden olurlar.
.. Cildin ince olmas.na yol acarlar.
.. Kemikten Ca++ rezorbsiyonunu inhibe ederler.
.. Antiaterosklerotik etki gosteren HDL duzeyini art.r.rlar. Ote yandan LDL duzeyini du.ururler.
Ostrojenler HDL duzeyini art.r.p ve bunun sonucunda karaci.ere kolesterol ta..nmas.n. art.rd.klar. icin,
safran.n kolesterol doygunlu.unu art.r.rlar. Sonucta kolesistopatiye zemin haz.rlarlar.
.. Anabolik etki gosterirler (androjenler kadar de.il).
.. Karaci.erde hormon ta..yan proteinlerin sentezini art.r.rlar.
.. ll-VII-IX-X gibi K vitaminine ba.l. koagulasyon faktorlerinin sentezini art.r.rlar. Antitrombin-lll
sentezini azalt.rlar. Sonucta kan.n p.ht.la.mas.n. kolayla.t.r.rlar.
.. Hedef hucrelerde anti insulinik etki olu.turabilirler. Glukozun kullan.m.n. azaltarak kan .ekerini
yukseltebilirler. Diyabetiklerde insuline duyarl.l... azalt.rlar.
.. Prolaktin salg.s.n. art.r.r.
.. Bobrekte su ve tuz reabsorbsiyonunu art.r.rlar.
.. Vulva ve meme ba.lar.nda hiperpigmentasyon olu.tururlar.
.. Endometriyum kanseri, hepatik adenom ve premenapozal donemde meme Ca riskini art.r.rlar.
Endometriyum kanseri riski nedeniyle tek ba.lar.na de.il, progestinlerle kombine halde uygulan.rlar
(ostrojen ve progesteron ayn. anda uygulanmal.d.r)..
1- Ostrojenik .laclar:
A. Do.al ostrojenler
Ostradiol valerat (ProgynonR): Oral kullan.labilen bir do.al ostrojen esteridir.
Ostradiol sipionat: En uzun etki surelidir.
Ostradiol benzoat (DimenformonR): En k.sa etki sureli ostrejendir.
Piperazin ostron sulfat: Tablet .eklinde kullan.labilen bir konjuge ostrojen kar...m.d.r.
Ostradiol dipropionat
Undesilat
B. Sentetik Steroid Ostrojenler
Etinil Ostradiol (Progynon-CR): Oral kullan.lan ostrojenler icinde en etkin olan.d.r.
Mestranol: Bir on ilact.r. Karaci.erde metil grubunu kaybedip etinil ostradiole donu.ur.
C. Steroid Olmayan Sentetik Ostrojenler
Dietilstilbestrol (OstrogeninR, HonvanR): Oral, parenteral veya lokal olarak kullan.labilir. Gebelerde
kullan.lmalar. kontrendikedir. Di.ilerde puberte doneminde vajina ve serviksde "clear-cell" adenokarsinom
olu.maktad.r. Ayr.ca kanserojenik etkiden ba.ka, teratojenik etki olu.turmaktad.r. Genital sistem anomolileri
131
geli.ebilir.
Klorotrianisen / Metallenestril /Dienestrol
Oral ve lokal kullan.labilirler.
Ostrojenlerin Kullan.m Alanlar.
.. Menopoz sonras. belirtileri duzeltmek icin: Fakat ruhsal depresyon belirtilerini duzeltmezler. Bunun
icin bir testosteron ile kombine edilmelidirler (metiltestosteron).
.. Osteoporoz profilaksisi: Osteoporoz yerle.mi.se ostrojen tedavisi bu durumu duzeltemezler,
cunku postmenapozal donemde kemik olu.umuna belirgin katk.lar. yoktur. Esas olarak
rezorbsiyonu onlerler.
.. Dismenore: Kombine ostrojen tedavisi ile ovulasyon ve steroidogenezi inhibe ederek etki olu.tururlar.
.. Hirsutizm: E.er androjen fazlal... over kaynakl. ise kullan.l.rlar. Bu endikasyon icin icinde
dezojestrel ve gestoden gibi en az androjenik yan etkileri olan oral kontraseptifler kullan.l.r.
.. Oral kontrasepsiyon
.. K.z cocuklar.nda h.zl. buyume durumunu durdurmak icin
.. Amenore
.. Atrofik vajinit
.. Ateroskleroza kar.. koruyucu olarak
.. Prostat kanseri
.. Primer hiperparatiroidizmin tedavisi
.. Acil kontrasepsiyon: "Ertesi sabah hap." olarak ili.ki sonras.nda yuksek doz konjuge ostrojen,
etinil ostradiol veya dietilstilbesterol kulan.labilir.
Ancak olgular.n %40'.nda bulant. kusma ortaya c.kt... icin beraberinde bir antiemetik verilir.
Yan Etkileri:
.. Ostrojenlere ait en s.k gorulen yan etki bulant.d.r.
.. Ba. a.r.lar. geli.ebilir.
.. Kilo al.m. gorulebilir: Su ve tuz tutulumu nedeni ile hipertansiyon olu.turabilirler. Ayr.ca uptake-2
inhibisyonu yaparak noradrenalin miktar.n. da art.r.r.
.. Karaci.er fonksiyon testlerini bozabilirler.
.. Kolestatik sar.l.k geli.ebilir.
.. Tromboemboli insidans.n. art.r.rlar.
.. Depresyon geli.im insidans. artar.
.. Kanserojen etkileri bulunmaktad.r.
132
Ostrojenlerin (oral kontraseptif) Kontrendikasyonlar.:
Mutlak kontrendikasyonlar.
.. Sebebi bilinmeyen genital kanama
.. Endometrial CA
.. Tromboflebit - tromboemboli - serebrovaskuler hastal... veya oykusu olanlar
.. Meme CA
.. 35 ya. ustu ve sigara icenler
.. MI gecirenler ve koroner arter hastal...
Nispi kontrendikasyonlar.
.. Karaci.er hastal... olanlar
.. Ast.m
.. Migren
.. Diyabet
.. Hipertansiyon
.. Konvulsif hastal.klar ve epilepsi
.. Konjestif kalp yetmezli.i
.. Obstruktif sar.l.k ve safra ta..
2- Anti-Ostrojenik .laclar
Klomifen sitrat (GonapheneR, KlomenR, KlomifenR): Ozellikle hipotalamustaki ostrojen reseptorlerini bloke
ederek, kanda dola.an ostrojenlerin GnRH sal.n.m. uzerindeki frenleyici etkilerini ortadan kald.r.r. Bunun
sonucunda hipofizden a..r. bir LH ve FSH sal.n.m. olur (ovulasyon induksiyonu). Periferik yap.lar uzerinde de
antiostrojenik etki yapar.
Gonadotropin art... ile overler a..r. stimule olur ve kistler olu.ur (multipl ovulasyon). Bu nedenle k.s.rl.k
tedavisi icin kullan.l.rlar. Fakat ikiz-ucuz do.um s.kl... yuksektir.
Ba.l.ca yan etkileri menapoza benzer belirtilerdir (s.cak basmas. gibi). Overde buyume ve kist olu.umu, buna
ba.l. kar.n a.r.s. ve asit geli.ir.
Karaci.er hastal... ve over kisti olanlarda kullan.lmas. kontrendikedir.
Tamoksifen sitrat (NolvadexR, NolvafenR): Hedef hucrelerinde ostrojen reseptorlerini bloke eder. Persiyel
agonist ozelli.i bulunmaktad.r.
Postmenapozal donemdeki meme kanseri olgular.nda kullan.l.r. Etki ostrojen reseptoru say.s.na ba.l.d.r.
Ayr.ca anovulatuar siklus nedeniyle k.s.r olan kad.nlar.n tedavisinde kullan.l.r.
En s.k olu.an yan etkisi, bulant.-kusma ve s.cak basmas.d.r. Menstruasyon bozuklu.u ve vajinal kanama
olu.turabilir.
Kemik metastaz. olan hastalarda hiperkalsemi yapabilir.
Raloksifen (EvistaR): Tamoksifenden sonra geli.tirilen ve parsiyel agonistik etkisi (tum de.il) baz. ostrejen
reseptorleri uzerine (ozellikle kemi.e) olan bir ilact.r. Bu etkisi nedeniyle anti-ostrojen olarak de.il selektif
ostrojen reseptor modulatoru (SERM) olarak kabul edilir. Post menapozal osteoporozun engellenmesi
amac.yla profilaktik olarak kullan.l.r.
133
PROGEST.NLER
Progesteronun kimyasal yap.s.
12 karbon atomlu bir steroiddir. Esas olarak overlerden ve siklik bir .ekilde salg.lan.r.
Overlerin progesteron salg.s. menstruel siklusun ikinci yar.s.nda artar. Bu sal.n.m corpus luteumun teka
interna hucrelerinde en fazla gercekle.ir.
Eliminasyonlar. ise karaci.erde olur. Ba.l.ca metaboliti pregnandioldur. .drarda c.kan bu metaboiit, vucutta
sentez h.z.n.n bir gostergesidir.
Progesteronun uterus uzerindeki etkilerini gosterebilmesi icin ortamda ostrojenin bulunmas. gerekmektedir.
Bu sinerjik etkile.me tek yonludur. Cunku ostrojenler progesteronun etkisini art.r.rken, progesteron, ostrojen
etkisini antagonize etmektedir.
Etkilerini:
.. Ostrojen reseptorlerini azaltarak
.. 17ƒÀ hidroksisteroid dehidrogenaz (ostradiolu daha zay.f etkili ostrona cevirir) etkinli.ini at.rarak.
.. Sulfotransferaz enzimini aktive edip ostrojen y.k.m.n. art.rarak gosterirler.
Progesteron reseptor proteininin sentezi icin ortamda ostrojen bulunmal.d.r.
Sentetik progesteronlar yap.lar.na gore dorde ayr.l.r. Sentetiklerin etki kal.plar. progesterondan farkl.d.r.
Genel olarak androjenik etki olu.tururlar.
Fizyolojik ve Farmakolojik Etkileri
.. Endometriyumda mitotik etkinli.i inhibe eder. Salg. bezleri silindirik yap.lar.n. kaybedip bo.umlu bir
.ekilde al.rlar. Ayr.ca bu hucrelerde subnukleer vakuoller geli.ir.
.. Projesteron ayr.ca T-lenfositleri inhibe ederek zigotun implantasyonunu kolayla.t.r.r (immunolojik red
reaksiyonunu onler).
.. Uterus duz kaslar.n. inhibe ederek gev.etir.
.. Fallop borusunun motilitesini du.urur (ostrojen-ler ise art.r.r).
.. Serviks salg.s.n.n miktar.n. azalt.p viskozitesini art.r.r, fakat elastikiyetini azalt.r.
.. Termojenik etkisi bulunmaktad.r.
.. Natriuretik etki gosterir.
.. Yuksek dozda SSS depresyonu olu.turur (medroksiprogesteron antiepileptik olarak denenmektedir).
.. Solunumu stimule eder.
.. .nsulin salg.s.n. art.rarak kan .ekerini du.urur.
.. Androjenik etkisi belirgin olan 19 nortestosteron turevi sentetik progesteronlar (noretindron asetat gibi)
trigliserid duzeyini du.ururler.
Progesteron .lac Turevleri
1. Testosteron Turevleri: Etisteron, dimetisteron
2. 19-Nortestosteron Turevleri: Noretisteron (Primolut-NR), Noretinodrel, Noretindron, Etinodiol
134
(FemulenR), Linestrenol, Alilestrenol (GestanonR), Norgestrel, Dezojestrel
3. Progesteron Turevleri: Medroks.progesteron (FarlutalR), Klormadinon, Mejestrol, Didrojesteron
(DuphastonR), 17ƒ¿-Hidroksiprogesteron (Proluton DepotR) Asetoksiprogesteron
4. Gonan Turevi: Jestoden
Medroksiprogesteron: Oral kullan.labilir. Ayda bir kullan.lan depo .ekilleri bulunur. Esas etkisi LH'y.
bask.lamas.d.r. Plazma LH, ostrojen ve progesteron duzeyini du.urur. Antiandrojenik etkilidir. Ayr.ca
karaci.erde testesteron y.k.m. da art.r.r.
Noretinodrel/Dezojestrel: Androjenik etkileri cok zay.ft.r. Ovulasyonu guclu bir .ekilde inhibe ederler.
Didrojesteron: Ovulasyonu inhibe etmez.
Jestoden: En guclu sentetik progesterondur.
Kullan.m Yerleri
.. Oral kontrasepsiyon (ostrojenlerle kombine olarak)
.. Hiperplastik endometriyuma ba.l. disfonksiyonel kanamalar
.. Endometriozisde psodo gebelik olu.turmak icin
.. Laktasyonun supresyonu
.. Hipoventilasyon
Yan Etkileri
Akne, saclarda ya.lanma, karaci.er bozuklu.u ve kolestatik sar.l.k, aterosklerotik de.i.imler, vajina atrofisi
ve teratojen etkiler olu.tururlar.
Antiprogesteron .laclar
Mifepriston (RU-486): Progesteon reseptor antagonistidir. Hafif antiandrojenik etki de gosterir.
.. Menstruel siklusun luteal doneminde uyguland...nda endometrium uzerindeki progesteron etkisini
bloke ederek menstruasyonu ba.lat.r ve implantasyon olmu.sa onu bozar (postkoital kontrasepsiyon).
.. Gebeli.in ilk haftalar.nda da abortus olu.turur (ancak uterus kontraksiyonlar. uzerine etkisi yoktur, bu
nedenle mizoprostol gibi guclu bir uterus kas.c. ile birlikte verilmelidir).
.. Plasentadan hCG ve plasental laktojen sal.n.m.nda da inhibisyona yol acar.
.. Yan etkileri glukokortikoid reseptorlerini bloke etmesine ba.l.d.r.
135
H.POTHALAMO-H.POF.ZER HORMONLAR
HORMON
Amino-asit
say.s.
Molekul A..rl...
(dalton)
Peptid zinciri
say.s.
GnRH 10 1.182 1
FSH 89 32 2
LH 89 32 2
hCG 92 57 2
TRH 3 362 1
TSH 89 32 2
GHRH 44 ? 1
GH 191 22.65 1
Prolaktin 198 23.51 1
CRH 41 4.06 1
ACTH 39 4.507 1
ADH 9 1.084 1
Oksitosin 9 1.007 1
1- Gonadotropinler
Bunlar glikoprotein yap.s.ndaki FSH ve LH'd.r.
ƒ¿ ve ƒÀ alt birimlerinden olu.mu.lard.r. ƒÀ alt birimi, molekulun biyolojik ve molekuler etkinlik icin ozgun olan
k.sm.n. olu.turur.
Sal.n.mlar. 90 dakikada bir sal.nan GnRH taraf.ndan pulsatil olarak duzenlenir. Hedef hucrelerinde cAMP
duzeyini art.rarak etki gosterirler.
Ostrojen, progesteron, testosteron gibi hormonlar ve inhibin, gonadotropin sal.n.m.n. inhibe ederler.
Opioidler tonik inhibisyon yapar. Opioid antagonisti olan nalokson ise gonadotropin sal.n.m.n. art.r.r.
Adrenerjik yola..n aktivasyonunu stimule eder.
FSH salg.s. as.l olarak folikuler fazda belirgindir. Luteal donemde ise LH salg.lanmas. daha belirgindir.
Ovulasyondan once LH ile birlikte FSH k.sa sureli bir f.rlama gosterir. Plazma LH duzeyinin ovulasyondan
hemen once k.sa suren yuksek bir doru.a f.rlamas.n.n, ovulasyonu ba.latan esas uyar. oldu.u
du.unulmektedir.
136
Menstruasyon siklusu boyunca LH, FSH, ostrojen ve progesteron duzeyleri
.. LH duzeyinin doru.a c.kmas.ndan yakla..k 16 saat sonra ovulasyon olur.
.. FSH'.n esas i.levi overlerde folikullerin proliferasyonunu ve ostrojen sal.n.m.n. sa.lamakt.r. Erkeklerde
ise seminifer tubuluslar. etkileyip gametojenik etki olu.turur.
.. LH ise olgunla.an folikulun patlamas.n. ve ovumun d..ar. at.lmas.n. sa.lar. Ayr.ca corpus luteumdan
progesteron sal.n.m.n. stimule eder. Erkeklerde leydig hucrelerini etkileyerek testosteron sal.n.m.n.
stimule eder.
Urofolitrofin (FostimonR): Saf FSH iceren bir gonadotropin preparat.d.r.
FSH-LH kar...m. (MerionalR, HumegonR): 1/1 oran.nda FSH ve LH iceren karma bir preparatt.r.
hCG iceren preperatlar (PregnylR, ChoragonR)
Gonadotropinler kad.nlarda k.s.rl.k ve in vitro fertilizasyon (IVF), erkeklerde ise kriptoor.idizm tedavisinde
kullan.l.rlar.
Bu preparatlar doz ba..ml. olarak overleri stimule ederler. Bu stimulasyon overlerin buyumesine ve kist
olu.mas.na neden olur. A..r. stimulasyona ba.l. overler y.rt.labilir. Bunun sonucunda intraperitoneal kanama,
kar.n a.r.s. ve ascit olu.abilir.
Hastada hipofiz tumoru varsa, tumoru buyuterek gorme bozuklu.una yol acabilir.
2- GnRH
Pro-LHRH olarak sentezlenir.
GnRH ve GAP (GnRH associated peptide) olarak 90 dakikada bir sal.n.rlar.
GAP; LH salg.s.n. etkilemezken, FSH uzerinde GnRH kadar etkilidir.
.. GnRH (LH-RH FerringR): Do.al GnRH (gonadorelin) icerir.
.. Ayr.ca sentetik GnRH analoglar. da bulunmaktad.r.
.. Buserelin (SuprefactR)
.. Goserelin (ZoladexR)
.. Leuprolid (Lucrin-DepotR)
.. Nafarelin (SynarelR)
.. Triptorelin (DecapeptylR)
.. Histrelin
Sentetik GnRH; hem hipogonadotropik ve hem de hipotalamik amenore ve k.s.rl.k tedavilerinde kullan.l.r.
137
GnRH analoglar. ise suprafizyolojik dozlarda kullan.ld.klar.nda paradoksik olarak antigonadotropik etkinlik
gosterirler ve medikal overektomi olu.tururlar.
Kullan.m Yerleri
.. Kad.nlarda meme kanseri, erkeklerde ise prostat kanseri tedavisi
.. Puberte prekoks
.. Endometriozis
.. Polikistik over sendromu
.. Uterus myomu
.. Kontrasepsiyon
3- Prolaktin
Hipofiz on lobunda laktotrop hucrelerce sentezlenip sal.n.r. Bu hucreler on hipofizin yakla..k % 25'ini
olu.turur. Sal.n.m. gun ici ritim gosterir. Gebelik s.ras.nda plazma duzeyi giderek yukselir ve do.umdan
hemen sonra doru.a ula..r. Sahn.m. icin postpartum donemde meme ba..n.n uyar.lmas. en guclu ve en
spesifik uyar.y. olu.turur.
.. Sal.n.m.n kontrolunde prolaktin inhibitor faktor (P.F = dopamin) esas rolu oynar. Bu madde
dopamindir (D2 reseptorleri arac.l...yla).
.. Noroleptikler, metoklopramid, klonidin, rezeprin ve metildopa gibi dopamin antagonistleri ise
prolaktin sal.n.m.n. art.r.r.
.. Oksitosin de sal.n.m.n. art.r.r.
.. Gebelikte oldu.u gibi a..r. ostrojen salimimi da prolaktin salg.layan hucrelerin say.s.n. ve bu hucrelerin
sal.n.mlar.n. art.r.r.
.. TRH da progesteron sal.n.m.n. stimule eder.
.. En onemli i.levi laktasyonun ba.lat.lmas. ve surdurulmesidir. Meme asinus hucrelerinde salg.
granullerinin say.s.n. ve sal.n.m. art.r.r.
.. Sut proteinlerinin yap.m.n. art.r.r. Ayr.ca laktoz sentezi ile ilgili enzimleri indukler.
.. A..r. salg.lanmas. FSH ve LH sal.n.m.n. inhibe eder (fizyolojik k.s.rl.k).
.. Lenfositlerde mitogenesisi stimule etmektedir (lenfokin sal.n.m.n. yukseltir). Otoimmun hastal.klarda
rol oynad... ileri surulmektedir.
Hiperprolaktinoma: Oligo ve amenore, galaktore ve hir.utizme yol acar.
.. Bromokriptin gibi dopaminerjik maddeler on hipofizden prolaktin sal.n.m.n. inhibe ederler.
Bromokriptinden ba.ka kabergolin ve pergolid gibi ergot alkaloidleri ve kinagolid gibi ergot
olmayan ilaclar da hipofizdeki D2 dopaminerjik reseptorleri guclu uyararak prolaktin sal.n.m.n. guclu
bir .ekilde bloke ederler.
.. Dopamin agonistleri, sa.l.kl. ki.ilerde aynen L-dopa gibi buyume hormonu sal.n.m.n. art.r.rken,
akromegalide azalt.rlar.
.. Dopamin agonistleri, prolaktin salg.layan adenomlar (orn. prolaktinoma), amenoregalaktore,
akromegali ve Parkinson hastal... gibi durumlar.n tedavisinde kullan.l.r.
Bu etkiler on hipofizden gonadotropinlerin salg.lanmas.n.n (ozellikle LH) ve overlerde direk etki ile
steroidogenezisin inhibe olmas.yla ortaya c.kar.
4- Buyume Hormonu (Somatotropin - GH)
On hipofizde en fazla bulunan hucre turu olan somatotrop hucrelerde sentezlenip depolan.rlar.
138
Sal.n.m., esas olarak hipotalamustan sal.nan iki hormon taraf.ndan kontrol edilir: GHRH (+) ve somatostatin (-
). GH, dokular. do.rudan etkilemez. Somatomedin C (Insulin Like Growth Factor-I ya da IGF-I) ve sulfasyon
faktorleri denilen ufak peptidler arac.l... ile etki gosterirler.
.. Somatrem (GenotropinR): .lac olarak kullan.lan buyume hormonu analo.udur. Fakat somatotropin ve
somatrem epifizleri kapananlarda ve buyuyen intrakraniyal kitlesi olanlarda kullan.m. kontrendikedir.
.. Sermorelin (GerefR): GHRH analo.u olarak hipotalamik buyume gerili.inde kullan.l.r.
.. Buyume gerili.inde somatomedin C (IGF-I) de kullan.labilir.
Sal.n.m.n. sa.layan uyar.lar
.. Metabolik uyar.lar: Hipoglisemi, arginin gibi aminoasitler, glukagon ve ƒ¿2 adrenerjikler sal.n.m. stimule
eder. ƒÀ adrenerjikler ise inhibe eder.
.. ƒ¿2 agonisti olan klonidin GH sal.n.m.n. test etmek amac.yla kullan.l.r.
.. Non-spesifik uyar.lar: Egzersiz, so.uk, korku gibi stres yap.c. etkenler
.. Uyku
Etkileri
.. Epifiz pla..ndaki hucrelerin proliferasyonuna (boy uzamas.) ve pla..n kal.nla.mas.na neden olur. Bu
etkinin olu.mas. icin ortamda tiroid hormonlar. bulunmal.d.r.
.. Protein sentezini art.r.p anabolik etki olu.turur.
.. Ya. dokusunda trigliserid y.k.m.n. art.r.p, ya. mobilizasyonuna yol acarlar. Plazma serbest ya. asidi
duzeyini art.r.rlar.
.. Diyabetojenik etki olu.tururlar.
5- Somatostatin
Hipotalamusta eminentia media bolgesinden sal.n.r. Hipotalamustan sal.nan formuna somatostatin-14 denir.
Somatostatin 14 GH ve TSH sal.n.m.n. inhibe eder.
Somatostatinin oktakozapeptid .ekli GIS kanal ceperinden ve pankreastaki delta hucrelerinden de sal.n.r.
Buna somatostatin-28 denir.
.. .nsulin ve glukagon sal.n.m. ba.ta olmak uzere pankreas.n tum d.. salg.s.n. ve mide mukozas.ndan
gastrin ve pepsin sal.n.m.n. inhibe eder. Fakat mukus sal.n.m.n. art.r.r. Bu nedenle ulsere kar..
koruyucu ozellik gosterir.
.. Bircok hormonun sal.n.m.n. bask.lad... icin GIS'deki endokrin tumorlerin (vipoma, insulinoma,
glukagonoma) tedavisinde kullan.l.r.
.. Mide ve barsak motilitesini inhibe eder.
.. Ayr.ca GIS'de submukozal damarlarda vazokonstriksiyon olu.turur. Bu nenenle G.S kanamalar.n.n
tedavisinde kullan.l.r.
Somatostatin-14 (StilaminR, Somatostatin-UCBR)
Oktreotid (SandostatinR): Sentetik bir somatostatin analo.udur. Yar.lanma omru somatostatine gore 30 kat
daha uzundur (80 dk). Bir cok hormon sekrete eden tumor tedavisinde ozellikle akromegali, karsinoid
sendrom, gastrinoma, glukagonoma, nesidioblastozis ve vipomalar.n tedavilerinde kullan.l.r.
139
6- ADH (Vazopressin)
Hipotalamusun supraoptik nukleus (daha onemli) ve paraventrikuler nukleuslar.nda sentezlenir. Noron
aksonlar. ile hipofize ta..n.rlar. Arka hipofizde norofizin-II ile ba.lanm.. olarak depolan.rlar. Hipotalamustaki
cekirdeklerde yer alan noron govdelerinin uyar.lmas.yla oksitosin ile birlikte sal.n.r.
Reseptorleri
V1: Duz kas ve karaci.er hucrelerinde bulunur. .kinci ula.. Gq, fosfolipaz-C arac.l...yla .P3 ve DAG
olu.umudur.
V2: Bobrekte distal ve toplay.c. tubullerde bulunur. .kinci ula.. Gs uyar.lmas., adenilat siklaz aktivasyonu ve
cAMP duzeyinin art...d.r.
Sal.n.m.n. duzenleyen etkenler
.. Plazma ozmolaritesi: Beyinde 3. ventrikulde bulunan subfornikal organ ve lamina terminalisde
ozmoreseptorler bulunur. Plazma osmolaritesinin artmas. ile sal.n.m. 20 kata kadar artar.
.. Dola..m kan hacmi sal.n.m.nda en onem uyar.lardan biridir. Kan hacminin azalmas.
vazopressinin plazma duzeyini 50 kat.na c.karabilir.
.. Anjiotensin: ADH salg.s.n. art.r.r.
.. Orofaringeal stimulasyon (s.v. g.dalar.n yutulmas.) ADH sal.n.m.n. inhibe eder.
.. Atriyal natriuretik peptid (ANP): ADH sal.n.m. uzerinde inhibitor etki gosterir.
Etkileri
.. Vucudun su ve tuz dengesini duzenler. Bobreklerde distal ve ozellikle de toplay.c. kanallarda suyun
ve urenin geri emilimini art.r.r. ADH'n.n etkisiyle buradan geri emilen ure ve Henle kulbunun c.kan
kolununu kal.n k.sm.ndan geri emilen sodyum, medullan.n hiperozmolaritesinin olu.umunda da rol
oynarlar.
.. Tum damar segmentlerinde vazokonstriksiyon olu.turur. Bu etkisi ozellikle splanknik bolgede ve
koroner damarlarda cok belirgindir.
.. Bronkokonstriksiyon yapar.
.. Plazma faktor duzeyini art.r.r.
.. Barsakta tonus ve motiliteyi art.r.r.
.. Ayr.ca uterusun kas.lmas.na da yol acar.
.. V1B reseptorleri ile hipofizden ACTH sal.n.m.n. yukseltir.
.. Bellek olu.umunda da onemli i.levleri oldu.u ileri surulmektedir.
Peptid yap.l. bir hormon oldu.u icin preparatlar. oral yoldan kullan.lamaz. Parenteral ve burun mukozas.ndan
uygulan.r.
Vazopresin (PitressinR): Etkisi 1-2 saat surer. Bu nedenle sadece diabetes insipitusta te.his amac. ile
kullan.l.r.
Vazopressin tannat: (Pitressin-TannatR): 48-72 saat etki surelidir. Diabetes insipitus tedavisinde kullan.l.r.
Desmopresin (MinirinR): Sentetik bir vazopressin analo.udur. .V ve nazal solusyon olarak kullan.l.r. Esas
olarak hemofili ve Von-Willebrand hastal...nda kullan.l.r. Osefagus varis kanamalar.nda da kullan.l.r.
Felipresin: Vazokonstriktor etkisi en fazla oland.r.
Terlipresin (GlycylpressinR)
Lipresin (Vasopressin-SandozR)
140
Yan etkileri:
.. En s.k olarak bulant., ge.irme hissi, kar.n a.r.s. ve defekasyon duygusu uyand.r.r.
.. Karaci.er yetmezli.inde belirtileri art.rabilir.
.. Ast.m, migren ve epilepsi olu.umunu s.kla.t.rabilir.
7- Oksitosin
.. ADH gibi hipotalamustaki paraventrikuler nukleus ve supraoptik nukleuslarda sentezlenir.
.. Noronlar.n aksonlar. ile hipofize ta..n.r.
.. ADH'dan farkl. olarak Norofizin-I ve metenkefalin ile ba.lanarak depolan.r.
.. Uterus ve vajinan.n mekanik olarak gerilmesi, meme areolas.ndaki dokunma reseptorlerinin uyar.lmas.
ile sal.n.r.
.. Hemoraji, doyma hissi, barsak hormonlar., anjiotensin-ll ve psikolojik stres sal.n.m.n. art.r.r.
.. Buna kar..l.k opioidler ise sal.n.m.n. inhibe ederler.
Gebelik s.ras.nda myometriyum hucrelerinde oksitosin reseptorlerinin say.s. giderek artar. Ayr.ca oksitosin,
desiduada prostaglandin sentezini de art.r.r.
Do.um eyleminin olu.mas.nda rolu bulunmaktad.r. Fakat bu rolun primer olmad... du.unulmektedir.
.. Uterusta kontraksiyon gucunu ve s.kl...n. art.r.r
.. Meme bezinin salg. yapan epitel hucrelerinden olu.an alveollerin cevresindeki myoepitelyal hucreleri
kasar ve prolaktin arac.l...yla sentezlenmi. olan sutun sal.n.m.n. sa.lar.
.. Vazopressin gibi antidiuretik etki olu.turur.
.. Ancak damarlarda vazopressinin tersine vazokonstriksiyon de.il vazodilatasyon olu.turur.
.. Prolaktin ve ACTH sal.n.m.n. yukseltir.
Oksitosin (SynpitanR, PostuitranR): Do.um eyleminde ve sonras.nda kullan.l.r.
T.RO.D HORMONLARI
Hipotalamustan sal.nan TRH ve bunun etkisiyle hipofizden sal.nan TSH'n.n etkisiyle sal.nan bu hormonlar T3
(triiyodotronin) ve T4'dur (tiroksin). T3'un etki gucu daha T4'e gore daha fazlad.r.
Bu iki hormonun ana yap.s.n. tironin olu.turur. Tironin ise iki tirozinin birle.mesi ile olu.turulur. Tirozin,
aminoasitler icinde iyoda kar.. affinitesi belirgin olan tek aminoasittir.
Tirozin iyodu ba.lar ve monoiyodotirozil (M.T) veya diiyodotirozil (D.T) olu.turur. Bu basama.a iyodun
organifikasyonu denir.
.yot plazmadan aktif transport ile al.n.r ve tiroglobulin ile birle.ir.
TSH, hucre icinde G-proteinlerini uyararak iyot al.m.n. uyar.r. Hucre icine al.nan iyot, tirozin peroksidaz
enzimi taraf.ndan tirozin rezidulerine ba.lanabilecek olan aktif iyon haline getirilir ve bu ba.lanma sonucunda
D.T ve M.T olu.ur.
T3 = D.T + M.T T4 = D.T + D.T
141
T3 ve T4'un kimyasal yap.lar.
.yot al.m. eksikli.inde M.T/D.T oran. artar (T4'e oranla daha yuksek miktarda T3 sentezlenebilmesi icin).
Sonucta olu.an tiroglobulin, protezlar taraf.ndan parcalanarak T4 ve daha az olarak T3 olu.umuna yol acar.
Dola..mda tiroksinin bir k.sm., 5'-deiodinaz enzimi ile bir iyot kaybederek T3'e donu.ur. Tiroid hormonlar.n.n
salg.lanmas. TSH taraf.ndan kontrol edilir.
TSH sal.n.m. ise bir ritim ile TRH taraf.ndan sa.lanmaktad.r. Burada esas duzenleyici tiroid hormonlar.d.r.
TRH ayn. zamanda prolaktinin sal.n.m.n. da stimule eder.
.. Hipotalamusta somatostatin, dopamin, ACTH ve glukokortikoidler; TSH sal.n.m.n. bask. alt.nda tutarlar.
Orne.in haloperidol gibi antidopaminerjik ilaclar TSH sal.n.m.n. art.r.r.
.. Ayr.ca katekolaminler ve hCG'nin tiroid hormonlar.n.n sal.nmas.n. art.r.r.
TRH preperat. (RelefactR)
TSH preperat. (ThyratropR, ThyreostimulinR)
Tiroid hormonlar. ya.da eriyen ozellikte olduklar. icin hucre membran.nda eriyerek hucre icine gecebilirler.
Reseptorleri hedef hucrelerde hucre cekirde.indedir. Hucre membran.nda da ba.lanma yerleri vard.r. Ayr.ca
mitokondri ic membran.nda da reseptorleri bulunmaktad.r. Hedef hucrelerinde oksidatif fosforilasyonu, yani
ATP uretimini ve hucre icine glukoz ve aminoasit al.m.n. yukseltir.
Ayr.ca membranda bulunan Na-K-ATPaz pompas.n.n etkinli.ini de art.r.rlar.
Bu hormonlar.n % 99'u TBG'e ba.l. olarak bulunur. Tiroid hormonlar. karaci.erde de deiodinasyona (tip I, II,
III 5-deiodinazlar) u.rayarak inaktif hale getirilirler. T4'un plazma yar. omru daha uzundur (7 gun).
Etkileri:
.. Somatik ve mental geli.menin olabilmesi icin tiroid hormonlar. .artt.r. Tiroid hormonlar. ortamda
bulunmad... zaman GH'.n etkinli.i azal.r.
.. Oksijen tuketimini art.r.rlar. Bu etki Na-K-ATPaz stimulasyonu ile buyuk oranda ili.kilidir. Buna
kalorijenik etki denir. Sonucta bazal metabolizmay. yukseltirler.
.. Protein sentezini art.r.rlar. Hipertiroidide ise protein y.k.m.n. (katabolizmay.) art.r.rlar.
.. Fizyolojik dozda insulinin, yuksek dozda ise katekolaminlerin ve glukagonun etkisini art.r.rlar.
.. Lipolizi stimule edip serbest ya. asidi duzeyini art.r.rlar. Buna kar..l.k kolesterol ve trigliserid
duzeyini du.ururler. Bu etkilerini kolesterolun karaci.erden safra ile at.l.m.n. ve periferde hucre icine
al.nmalar.n. art.rarak olu.tururlar.
.. Sempatik sisteme olan duyarl.l... art.r.rlar.
.. Eritropoezi art.r.rlar.
.. Solunum merkezi uzerine uyar.c. etki gosterirler.
.. Ce.itli vitaminlerin kullan.m.n. (ozellikle Vit. A) art.r.rlar.
142
Tiroid hormonlar.n.n ozellikleri
OZELL.K T4 T3
Da..l.m hacmi 10 L 40 L
Tiroid d...ndaki miktar. 800 ƒÊg 54 ƒÊg
Gunluk uretim 75 ƒÊg 25 ƒÊg
Gunluk y.k.m oran. % 10 %60
Gunluk metabolik klerens 1.1 L 24 L
Yar.lanma omru 7 gun 1 gun
*Serum konsantrasyonu 5-11 ƒÊg/dl 95-190 ƒÊg/dl
Proteine ba.lanma oran. % 99.96 % 99.6
Biyolojik potensi 1 4
Oral absorbsiyon % 80 %95
* Toplam serum konsantrasyonu (serbest + proteine ba.l.)
A- Tiroid Hormon Preparatlar.:
.. Levotiroksin sodyum (LevotironR, TeforR, EuthyroxR): T4 preparat.d.r. Etkisi gec ba.lar ve uzun
surer.
.. Liyotironin sodyum (TyromelR, BitironR): T3 preparat.d.r. Etkisi cabuk ba.lar ve cabuk sonlan.r. Bu
nedenle acil durumlarda tiroksine tercih edilir. Fakat rutin tedavide levotiroksin tercih edilir.
.. Liyotriks: Levotiroksin / liyotironin'in 4/1 oran.nda kar...m.d.r. Fizyolojik T4/T3 sal.n.m.n. taklit etmek
icin geli.tirilmi.tir.
.. Tiroid ekstresi (ThyranonR): Kasapl.k hayvanlar.n tiroid dokusundan elde edilir. Ancak kullan.m.,
gunumuzde guvenli say.lmamaktad.r.
B- Antitiroid .laclar
1. Tiyoure turevleri (tiyoamidler):
.. Propiltiourasil (PropycilR)
.. Metimazol (ThyromazolR)
.. Karbimazol
.. Metiltiourasil
143
Etki Mekanizmalar.
.. .yodun tiroidte aktif hale gelmesini (tiroid peroksidaz inhibisyonu ile) ve tirozine ba.lanmas.n. inhibe
ederler.
.. D.T ve M.T'in birbirleri ile kenetlenmesini inhibe ederler.
.. Periferde 5'-deiodinaz. inhibe ederek T4'un T3'e donu.umunu inhibe ederler (propiltiourasil).
Metimazolde bu etki yoktur.
Bu ilaclar T3-4 sentezini inhibe ederler. Bu nedenle TSH salg.lanmas. uzerindeki frenleyici etkiyi azaltarak
guatrojen etki olu.tururlar (plazma TSH miktar. artar).
Tiroid sentezini azalt.p guatrojen etki olu.turan di.er baz. ilaclar: lityum, fenilbutazon, barbituratlar,
amiodaron, sulfonamidler.
Etkileri tam olarak uzun bir latent surenin sonun ba.lar. Bunun nedeni daha onceden sentezlenip depolanm..
olan hormonlar.n sal.n.m.n.n bir sure daha devam etmesidir (tiroid hormonlar. vucutta en cok depolanan
hormonlard.r).
Etkisi en cabuk ba.layan ve plasentay. en az gecen propiltiourasildir.
Bu ilaclarla birlikte en s.k ortaya c.kan yan etki; makulopapuler dokuntudur. En ciddi yan etkileri ise
agranulositoz ve granulositopenidir.
Agranulositozu en fazla karbimazol, en az metimazol olu.turur. Ayr.ca vaskulit, artralji, myalji, norit, sac
a.armas., LAP ve tukruk bezlerinde .i.me olu.tururlar.
Gebelikte tercih edileni, plasentay. az gecti.i icin propiltiourasildir.
2. .yodurler (Lugol solusyonu)
.yot tedavisi icin: Doymu. potasyum iyodur veya lugol solusyonu kullan.l.r.
Fazla iyodur al.nmas. tiroid hormonlar.n.n sentezini ve sal.n.m.n. azalt.rlar (Wolff-Chaikoff etkisi).
.. Etkilerini hemen olu.turdu.u icin, tirotoksikozun acil tedavisi icin kullan.l.r.
.. Ayr.ca tiroidin vaskularitesini azaltt... icin, operasyona haz.rl.k doneminde kullan.l.r.
Yan etki olarak iyodizm denilen kronik zehirlenme olu.turur. Ciltte dokuntuler, konjonktivit, tukruk bezlerinde
.i.me ve salg. artmas. ve periarterite benzer lezyonlar yapabilirler.
Gebelikte kronik kullan.m.ndan kac.n.lmal.d.r (fetal guatr olu.turabilir).
3. Radyoaktif .yot
Hipertiroidizm tedavisinde, tiroid bezini k.smen tahrip ederek a..r. hormon sal.n.m.n. azaltmak amac.yla 131l
kullan.l.r. .yot vucutta en fazla tiroid bezinde tutulur, radyoaktif iyot da en fazla tiroid bezinde tutulur. 131l ƒÀ
...nlar yayarak tiroid folikul hucrelerini tahrip eder.
En onemli yan etkisi kal.c. hipotiroidizmdir. Gebelikte kontrendikedir.
4. .yod Giri.ini .nhibe Eden Anyonik .laclar
Hucrelere iyot al.m.n. yapan aktif transport sistemine kar.. bu iyonlarla yar...rlar. Bunlar: Tiyosiyanat,
Perklorat, Perteknetat ve Nitrat gibi anyonlard.r.
Bunlardan en guclusu perkloratt.r. .rreversible aplastik anemi yapabilir.
5. ƒÀ Blokerler:
Hipertiroidide artm.. olan sempatik aktiviteyi azalt.rlar. Ta.ikardiyi, kan bas.nc. art...n. ve aritmileri
144
engellerler.
Ayr.ca periferde T4 -T3 donu.umunu yapan 5'-deiyodinaz. da inhibe ederek antitiroid ozellik gosterirler.
Tiroid fonksiyonlar.n. de.i.tiren ilaclar
OLU.TURULAN ETK. OLU.TURAN .LAC
TRH veya TSH sal.n.m.n.n inhibisyonu
Somatostatin, Levodopa,
Kortikosteroidler, Dopamin
T3-T4 sentezi veya sal.n.m.n.n inhibisyonu
.yotlu bile.ikler (Amiodaron),
Lityum, Aminoglutetimid
Artm.. tiroid ba.layan globulin (TBG)
Ostrojen, Tamoksifen,
Eroin, Metadon, Mitotan
Azalm.. tiroid ba.layan globulin (TBG)
Androjenler,
Glukokortikoidler
TBG'den T3-T4 ay.rarak hipertiroksinemi yapma
Salisilatlar, Fenklofenak,
Mefenamik asit, Furosemid
Hepatik enzim induksiyonu ve artm.. T3-T4 y.k.m.
Fenitoin, Karbamazepin,
Fenobarbital, Rifampin, Rifabutin
5'-deiyodinaz inhibisyonu ve azalm.. T3 duzeyi
*iopanoik asit, *.podat,
Amiodaron, ƒÀ blokerler,
Steroidler, Propiltiourasil
T4 absorbsiyonu ile etkile.me
Kolestiramin, Kolestipol,
Aluminyum-hidroksid,
Sukralfat, Ferroz sulfat,
Kalsiyumlu antiasitler
Hipo- ya da hipertiroidi yapabilen otoimmun tiroid hastal.klar. .nterferon-ƒ¿, .nterlokin-2
* .yotlu radyodiyagnostik (radyoopak) maddeleri.
KALS.YOTROP.K HORMONLAR
Vucuttaki kalsiyumun buyuk bir k.sm. kemiklerde hidroksiapatit .eklinde bulunur (% 95).
Plazmada ise uc de.i.ik halde bulunur:
1) .yonize Kalsiyum: % 50'lik bir k.s.m olu.turur
2) Albumine Ba.l. Kalsiyum: Toplam kalsiyumun % 40'.n. olu.turur. Bu ba.lan.m pH'ya ba.l.d.r. Asidoz
ba.lanmay. azalt.r ve iyonize kalsiyum duzeyini yukseltir.
3) Suda Cozunen Kompleks .eklinde Kalsiyum: Plazmadaki kalsiyumun yakla..k % 10'u suda cozunen
kompleks .eklinde bulunur..
Hucre membran.n.n Na+ ve K+ gecirgenli.i Ca++ ba..ml.d.r. Ca++'daki du.me, membrandaki Na+ kanallar.n.n
daha kolay ve daha fazla ac.lmas.na neden olur. Bu nedenle stimulasyon e.i.i du.er; eksitabilite artar ve sinir
hucreleri veya kas hucreleri spontan depolarize olabilir.
. Bunun tipik orne.i hipokalsemik tetanidir.
145
Buna kar..l.k iyonize Ca++ duzeyinin artmas. ise, SSS' de ve periferde noronlar.n membranlar.n. stabilize
eder, eksitabilitesini du.urur.
. Sonucta mental yava.lama ve hiporefleksi olu.ur.
Ca++, barsaklardan safra asidlerinin yard.m. ile emilir. G.S'de kalbindin denilen bir proteine ba.lanarak
emilir (D vitamini bu proteinin yap.m.n. art.r.r).
. Oksalat, sitrat ve fitat gibi anyonlar bu emilim inhibe eder.
Ca++'un en onemli itrah organ. bobreklerdir. Glomeruler filtrasyon ile at.l.r.
Kalsiyum metabolizmas.nda etkili olan uc temel hormon; parathormon (PTH), D vitamini (D) ve kalsitonindir
(KT). Bu hormonlar.n temel etkileri ise;
1- Paratiroid Hormon (parathormon - PTH)
Paratiroid bezinde sentezlenir ve depolan.rlar.
Parathormonun kimyasal yap.s.
.. Parathormonun hedef hucrelerinde reseptorleri sitoplazma membran.ndad.r ve etkisini adenilat siklaz
aktivasyonu uzerinden gosterir (hucre ici cAMP duzeyi artar). Bu nedenle hiperparatiroidi durumunda,
idrarla cAMP at.l.m. artar (cAMPuri).
.. Eliminasyonu karaci.er ve bobrekler yoluyla olur ve oldukca h.zl.d.r (2-5 dk).
Salg.lanma
.. Sentezinin ve sal.nmas.n.n ana duzenleyicisi kandaki iyonize kalsiyumdur. Hipokalsemi sal.n.m.n. uyar.r.
.. Hiperfosfatemi de sal.n.m.n. art.r.r.
.. Hipomagnezemide PTH sal.n.m.n. bir miktar art.rabilir. Fakat Mg++'un barsaklardan emilimi ve at.l.m.
kalsiyotropik hormonlardan ba..ms.zd.r.
.. Vit-D, PTH sal.n.m.n. inhibe eder.
Etkileri
.. Kemiklerde osteoklastik kemik rezorbsiyonu olu.turarak kalsiyum mobilizasyonu yapar. Kemik
rezorbsiyonu s.ras.nda kemi.in protein matriksinin y.k.m. da h.zlan.r ve kemikten hidroksiprolin salimimi
fazlala..r ve idrarla at.l.m artar. Ayr.ca serum alkalen fosfataz duzeyi de yukselir.
.. .nce barsaklardan Ca** ve fosfat emilimini art.r.r
.. (bu etkisini do.rudan gostermez - D vitaminin olu.umunu art.rarak dolayl. yoldan yapar).
146
.. Bobrekten Ca++ emilimini, buna kar..l.k fosfat at.l.m.n. art.r.r (fosfaturi).
.. Bobrek tubulus hucrelerinde 1ƒ¿-hidroksilaz enzimini uyararak D vitaminin aktifle.mesini sa.lar.
.. Bobrekten Na+ ve bikarbonat at.l.m.n. da art.r.r ve bir miktar diuretik etki yapar. Sonucta hafif
hipokloremik asidoz yapabilir.
.. Urik asit at.l.m.n. azaltabilir.
Parathormon ve D vitamininin kalsiyum metabolizmas.na etkileri
2- D Vitamini
.ki turlu D vitamini bulunmaktad.r:
Ergokalsiferol (D2) (Vitalon D2R)
. Bitkisel kaynakl. ergosterol .eklinde besinlerle al.n.r ve ciltte depolan.r. Cildin ultraviole ...nlar.na maruz
kalmas. ile kalsiferole donu.ur. Bu madde ilk once karaci.erde 25-hidroksilasyona u.rar ve 25-OH turevi
olu.ur. Bobreklerde ise 1ƒ¿-hidroksilaz enzimince hidroksillenerek aktif .ekli olan 1-25-dihidroksikalsiferol (1-
25-(OH)2-D2-kalsidiol) olu.ur.
147
Ergokalsiferolun kimyasal yap.s.
Kolekalsiferol (D3) (Devit-3R)
. Bu madde hem hayvansal besinlerle al.n.r hem de vucutta sentezlenir. Vucutta sentezlendi.i icin, asl.nda
bir vitamin de.il hormondur.
Kolekalsiferolun kimyasal yap.s.
.. Kolekalsiferol, cildin stratum granulosum tabakas.nda sentezlenen 7-dehidrokolesterolun ultraviyoleye
maruz kalmas. ile olu.ur. Bu madde karaci.er ve bobreklerde aktif .ekli olan 1-25-dihidroksikolekalsiferol
(1-25-(OH)2-D3) vitaminine (kalsitriol) cevrilir.
.. 1ƒ¿-hidroksilaz enziminin ana duzenleyicisi PTH (ª) ve D vitamini metabolitinin kendisidir («) ve bu enzim D
vitamini sentezinde (veya aktifle.mesinde) h.z k.s.tlay.c. basama.. olu.turur.
.. Hipofosfatemi de bu enzimi indukler.
.. GH ve prolaktin de 1-25-(OH)2-D3 sentezini stimule eder. Boylece gebelik ve laktasyonda artm.. olan D
vitamini ihtiyac. kar..lanm.. olur.
Reseptorleri hedef hucrelerde sitoplazma icindedir. D vitamini reseptore ba.land.ktan sonra reseptor vitamin
kompleksi nukleusa gecer ve ozel genleri aktive edip ozel mRNA'lar. sentezletir. D vitaminleri cok lipofilik
maddelerdir.
Karaci.er ve ya. dokusunda depolan.rlar (rezervleri 6 ay kadar yeter).
1-25 (OH)2-D3'un yar. omru 3 saattir.
Kanda en fazla bulunan fraksiyonlar. karaci.erde olu.an 25-(OH)-D3 metabolitidir ve bu metabolit ba.l.ca
depo .eklidir.
D vitaminleri di.er steroidler gibi, karaci.erde mikro-zomal enzimlerce konjugasyona u.rayarak inaktive
edilirler.
.. Fenobarbital ve fenitoin gibi ilaclar mikrozomal enzimleri indukledikleri icin uzun sureli kullan.mlar.nda D
vitaminin y.k.m.n. h.zland.r.p, osteomalazi gibi yetersizlik olu.tururlar.
148
.. .zoniazid ise bu hormonun hidroksillenmesini inhibe eder.
Vitamin D eksikli.i
Cocuklarda ¨ ra.itizm
Eri.kinlerde ise ¨ osteomalaziye neden olur.
Etkileri
Barsaktan esas olarak Ca++ ve fosfat emilimini ve biraz da Mg++ emilimini art.r.rlar. Glukokortikoidler bu etkiyi
onlerler.
Kemiklerde kalsifikasyonu (mineralizasyonu) art.r.rlar. Ayr.ca ayn. zamanda eskimi. kemik dokusundan Ca++
mobilizasyonuna da yol acar (osteoklastik aktivasyon). Boylece yeni kemik olu.umu icin olanak sa.lar.
D vitamini protin matriksinin yap.m.ndan sorumlu olan osteoblastlar. aktive ederek, anabolik etki de gosterir.
Bobreklerden Ca++ ve fosfat at.l.m.n. azalt.rlar.
Hematopoetik ana hucrelerin farkl.la.mas. ve olgunla.mas.nda rol oynad... da du.unulmektedir (ra.itizmde
anemi gorulebilir).
D vitamini preparatlar.:
Kalsitriol (RocaltrolR, CalcijexR)
.. Etki gucu en yuksek olan D vitamini turevidir.
.. Etkisi cabuk ba.lar (3 saat) ve biter. Bu nedenle kontrolu kolayd.r.
.. En onemli kullan.l.. yeri hipoparatiroidiye ba.l. hipokalsemiyi h.zl. bir .ekilde duzeltmektir.
.. En onemli yan etkisi metastatik kalsifikasyon geli.mesidir. Bunu onlemek icin serum alkalen fosfataz
duzeyi izlenir ve du.me oldu.unda kalsitriol dozu azalt.l.r.
.. Bu ilaclar hiperkalsemi yapt.klar. icin, dijital kullananlarda doz azalt.lmal.d.r.
Alfakalsidol (One-AlphaR, Alpha-D3R)
.. En onemli kullan.l.. yeri, kronik bobrek yetersizlikli hastalarda geli.en renal osteodistrofilerin proflaksisidir.
.. Karaci.erde kalsitriole donu.tu.u icin, karaci.er bozukluklar.nda etkinli.i yetersizdir.
Kalsifediol (DedrogylR, CalderolR)
.. Aktivasyonu icin karaci.erde hidroksillenmesi gerekmedi.i icin karaci.er bozukluklar.nda kullan.labilir.
.. Yar. omru 3-5 gundur.
Dihidrota.isterol
.. Ra.itizm tedavisinde kullan.lmaz.
.. Hipoparatiroidzmin kronik veya acil tedavisinde kullan.l.r. Etkisi cabuk ba.lar, yar. omru 7-15 gundur.
D vitamini tum vitaminler icinde en toksik olan.d.r. Yuksek dozda i.tahs.zl.k, bulant., susuzluk ve sersemli.e
neden olur.
Olu.turdu.u hiperkalsemi olumcul olabilir ve ayr.ca pek cok organda kalsiyum birikmesine yol acar. Hidroksilli
D vitamini turevlerinin teratojenik olabildi.i icin gebelikte kullan.lmamal.d.r.
3- Kalsitonin
Tiroid bezinin parafolikuler hucreleri (C hucreleri) taraf.ndan sal.n.r. Burada kalsitonin ile birlikte CGRP'de
(calcitonin gene reiated peptide - kalsitonin geni ile ili.kili peptid) sentezlenir. Kalsitoninin prekursoru,
katakalsin ad. verilen bir ba.ka peptidtir.
149
Kalsitoninin kimyasal yap.s..
Kalsitonin sal.n.m. kan kalsiyum duzeyi ve ba.ta gastrin olmak uzere barsak hormonlar. taraf.ndan kontrol
edilir.
Besinlerdeki kalsiyumun fazlal... gastrin salg.s.n. art.r.r. Kalsiyum ve gastrin, her ikisi de kalsitonin duzeyini
art.r.r.
Paget hastal... gibi kemik yap.m-y.k.m.n.n h.zland... durumlarda etkinli.i guclenir.
Etkileri
Paratiroid hormonunun fizyolojik antagonistidir. Kemik dokusundan osteoklastlar. inaktive ederek Ca++'un
rezorpsiyonunu onleyerek Ca++ konsantrasyonunu du.urur. Etkisi D vitaminine ba.l. de.ildir.
Kemikte protein matriksin y.k.m.n. da azalt.r (bobreklerden hidroksipirolin itrah. azal.r) Osteoblastlar.n
etkinli.ini art.r.p kemiklerde kalsiyum cokmesini h.zland.r.r.
Barsaklarda etkinli.i yoktur. Buna kar..l.k, bobreklerde Ca++ geriemilimini azalt.r ve kalsiuri olu.turur. Bundan
ba.ka fosfat itrah.n. da art.r.r.
SSS'de norotransmitter oldu.u ileri surulmektedir. Kalsitoninin intratekal uygulanmas. belirgin analjezi
olu.turmaktad.r.
Salkatonin (MiacalcicR, TonocalcinR, CalsynarR):
. Sentetik salmon kalsitonini. Somon bal...ndan elde edilir ve nasal sprey .eklinde uygulan.r.
Sentetik .nsan Kalsitonini (CibacalcinR):
. Rekombinan DNA teknolisiyle uretilen insan kalsitoninidir. Hiperparatiroidiye ba.l. hiperkalsemi,
postmenapozal osteoporoz ve paget hastal...n.n tedavisinde kullan.l.r.
4- Bifosfonatlar
inorganik pirofosfat.n P-O-P grubu yerine P-C-P grubu iceren organik turevleridir.
inorganik pirofosfat, kalsiyum fosfata s.k.ca ba.lan.p, kalsiyum fosfat.n dissolusyonunu ve kristal
olu.turmas.n. engeller. Bu haliyle vucuttaki hidroliz yapan enzimlere cok duyarl.d.r ve h.zla y.k.ld... icin ilac
olarak kullan.lamaz.
99mTc (teknesyum) ile i.aretlenmi. olarak kemik sintigrafisi amac.yla ve di.ta.. (tartar) olu.umunu
engellemek di. macunlar.n.n icinde kullan.l.r. Bifosfonatlar kimyasal ve enzimatik hidrolize dayan.kl. hale
getirilerek kullan.l.rlar. Pirofosfat gibi kalsiyum fosfat kristallerine yuksek afinite gosterir. Kalsiyum fosfata
ba.land.ktan sonra kristalin hem buyumesini ve kumelenmesini hem de cozunmesini engeller. Bu etkileri ile
osteoklastlar.n kemik rozorpsiyonunu bask.larlar.
Osteoporoz, Paget hastal..., tumore ba.l. osteolitik durumlar.n tedavisinde kullan.l.rlar.
Etidronat (DidronatR)
Allendronat (FossomaxR)
150
Pamidronat (ArediaR)
Klodronat
Kalsiyum Metabolizmas.na Etkili Di.er Hormonlar:
. Ostrojenler ve Androjenler
.. Kemiklerde PTH'y. antagonize ederler. Buna kar..l.k bobreklerde ise PTH etkisini guclendirirler ve
Ca++ at.l.m.n. azalt.rlar. Yine bobreklerde D vitamini sentezini art.r.rlar.
.. Tum bu etkiler sonucunda Ca++ dengesini pozitif durumda tutarlar.
. GH
.. Kemiklerde kemik hucrelerinin proliferasyonuna yol acar. D vitamininden ba..ms.z olarak barsaktan
Ca++ emilimini art.r.r.
.. Fakat buna kar..l.k bobreklerden fosfat at.l.m.n. azalt.r.
. Glukokortikoidler
.. PTH sal.n.m.n. art.r.rlar.
.. Ayr.ca kalsiuri olu.tururlar.
.. Sonucta sekonder hiperparatiroidi geli.imine yol acarlar.
. Tiroid hormonlar
.. Fizyolojik konsantrasyonlarda kemik olu.umunu h.zland.r.rlar.
.. A..r. salg.lanmas.nda ise kemik rezorbsiyonuna neden olurlar.
Kalsiyum metabolizmas.na etkili olan hormonlar ve etkileri
Hormon GIS Kemik Bobrek
Parathormon D Vit arac.l. blast « klast ª Ca++ abs. ª, fosfat «
D Vitamini Ca++, fosfat abs. a blast ªª klast ª Ca++, fosfat abs. ª
Kalsitonin . blast ª klast « Ca++, fosfat «
SANTRAL S.N.R S.STEM. FARMAKOLOJ.S.- 1
G.R.. (NOROTRASM.TERLER)
SSS ilaclar.n etki hedefleri
SSS'de etki gosteren ilaclar.n co.u, transmembran kanallardan gecen iyon ak...n. de.i.tirerek etki ederler.
I- .yon kanallar.n.n tipleri
Transmembran iyon kanallar. iki tiptir;
1- Voltaja duyarl. (elektriksel ileti)
2- Transmiter - duyarl. (kimyasal ileti ya da reseptor ba.l.) iyon kanallar.d.r.
Voltaja duyarl. iyon kanallar. sinir hucresinin aksonlar.nda yo.unla.m..lard.r ve aksiyon potansiyelinin
yay.l.m.ndan sorumlu olan sodyum kanallar.na sahiptirler.
Noronun govdesi ve dendritleri de potasyum ve kalsiyum icin voltaja duyarl. iyon kanallar. icerir.
Ligand ba..ml.. iyon kanallar., kanala bir norotransmitterin ba.lanmas. ile ac.l.rlar. Bu kanallar noron
govdesinde ve sinapslann hem presinaptik hem de postsinaptik bolgelerinde bulunurlar.
151
.ekil 4.1 Noron hucresinin yap.s.
II- Reseptor - .yon kanal. birle.imi
Kimyasallara duyarl. iyon kanallar.nda, aktivasyon (ya da inhibisyon), norotransmitter ile reseptorlerinin ili.kisi
sonucu olu.ur.
Bu ili.ki uc .ekilde gercekle.ebilir:
1- Reseptor do.rudan kanal proteinine etki eder (iyonotropik reseptorler).
2- Reseptor iyon kanal. ile G proteini arac.l... ile ba.lan.r (metabotropik reseptorler).
3- Reseptor G proteini ile etkile.tikten sonra olu.an ikinci haberciler (cAMP, .P3, DAG) iyon kanal.n.
aktive ederler.
iyonotropik ili.ki h.zl.d.r ve SSS'nin hiyerar.ik sisteminde bulunurken; metabotropik ili.ki diffuz noronal
sistemde bulunur ve daha yava.t.r.
III- Nororegulatorler
SSS'nin kendi hucreleri aras.ndaki veya SSS ile endokrin sistem aras.ndaki ileti.imde birinci ulak olarak
kullan.lan kimyasal maddelere nororegulator ad. verilir. Nororegulatorler; norotransmitterler,
noromodulatorler ve norohormonlar diye ba.l.ca uc gruba ayr.l.rlar.
Norotransmitter: iki noron aras.ndaki ileti.imden sorumlu temel elemanlard.r. Uyar.n.n presinaptik uctan
post sinaptik membrana geci.ini sa.larlar.
Norotransmitterlerin etkisi genellikle iyon kanal. ac.lmas. veya kapanmas. yonunde etkilere yol acar.
Etkileri noromodulatorlerden daha h.zl.d.r ve k.sa surer.
Noromodulator: impulsun geci.ini ayarlayan maddelerdir. Pre-sinaptik ucun veya post sinaptik membran.n
uyar.labilirli.ini de.i.tirirler.
inhibitor noromodulator, presinaptik ucu hiperpolar-ize ederek buradan norotransmitter sal.nim.n. azalt.r veya
ortadan kald.r.r.
Noromodulatorlerin co.u (ozellikle noropeptid yap.da olanlar) noron membran. uzerinde yava. ba.layan ve
uzun suren bir de.i.iklik olu.tururlar.
Norohormon: Norohormonlar.n hormonlardan fark., endokrin hucreden de.il, sinir uclar.ndan sal.nmalar.d.r.
Hipotalamustan arka hipofize gelen sinir uclar.ndan .ahlanan vazopressinve oksitosin, hipotalamustan
hipotalamo-hipofizeal-portal sisteme verilen somatostatin ve dopamin ornek olarak verilebilir.
152
IV- Post Sinaptik Potansiyeller
Eksitator postsinaptik potansiyel (EPSP), genellikle sodyum ya da kalsiyum kanallar.n.n ac.lmas.yla
olu.ur. Baz. sinapslarda, potasyum kanallar.n.n kapanmas.yla da benzer potansiyeller olu.abilir.
.nhibitor postsinaptik potansiyel (.PSP), potasyum veya klor kanallar.n.n ac.lmas.yla olu.ur.
.laclar.n etki yeri ve mekanizmalar.
Co.u ilac etkisini hucreler aras.nda bulunan sinapslarda gosterir. Az bir k.s.m ilac da aksonlardaki iyon
kanallar.na do.rudan etki eder (orn: fenitoin, karbamazepin, lokal anesteztikler) (.ekil 4.2: 1).
.laclar presinaptik olarak norotransmitterlerin sentezini (.ekil 4.2: 2), depolanmas.n. (.ekil 4.2: 3), sal.n.m.n.
(.ekil 4.2: 4), reseptorlerle etkile.mesini (.ekil 4.2: 5) gerial.m.n. (.ekil 4.2: 6), ya da metabolizmas.n. (.ekil
4.2: 7) de.i.tirirler.
.ekil 4.2 .laclar.n SSS'inde noronlar uzerindeki etkileri
1- Lokal anestezikler, sodyum kanallar.n. bloke ederek, presinaptik aksiyon potansiyelinin yay.l.m.n.
engellerler.
2- P-klorofenilalanin serotonin sentezini, ƒ¿-metiltirozin ise katekolamin sentezini inhibe eder, levodopa
dopamin sentezini art.r.r.
3- Rezerpin ve tetrabenazin monoaminlerin intraselluler depolar.n. bo.alt.r. Vezamikol asetilkolinin
sitoplazmadan vezikul icine transportunu engeller.
4- Amfetamin, katekolaminlerin adrenerjik sinapslarda sal.nim.n. art.r.r. Kapsaisin, P-maddesinin
(Substans-P) sensoryal noronlardan sal.nim.n. art.r.r. Tetanoz toksini glisin sal.nim.n. bloke eder. Alfalatrotoksin
(karadul orumce.inin zehiri) astilkolin sal.n.m.na neden olur. Botulinum toksini asetikolinin,
guanetidin ve bretilyum ise noradrenalinin sinaptik aral..a salimini bloke eder.
5- Co.u ilac postsinaptik reseptorleri etkilerler. Striknin, inhibitor transmitter olan glisin reseptorunu bloke
ederek, eksitator bir cevap olu.turur. Bromokriptin dopamin (D2), klonidin ƒ¿2 reseptorlerini uyar.rken,
noroleptikler D2, ƒ¿v 5-HT2, H1 ve muskarinik reseptorleri bloke eder.
6- Kokain ve TSA katekolaminlerin adrenerjik presinaptik bolgeye geri al.n.m.n. engelleyerek, bu aminlerin
etkilerini potansiyelize eder. SSRI ve trisiklik antidepresanlar da s.ras.yla serotonin ve hem serotonin
hem noradrenalin geri al.m.n. inhibe ederler.
7- Neostigmin ve donepezil, asetilkolinesteraz. inhibe ederek sinaptik aral.ktaki asetilkolin duzeylerini
artt.r.r. Tolkapon ve entakapon KOMT'u, vigabatrin GABA-transaminaz., moklobemid MAOA'y. ve
selejilin MAOB'yi inhibe ederek etkilerini gosteren ilaclard.r.
Baz. ilaclar (barbituratlar), eksitator iyonotropik reseptorleri bloke ederler. Metilksantinler ise cAMP'nin
parcalanmas.n. onleyerek, postsinaptik hucrede etkisini uzat.rlar.
Genel anestezikler ve etanol ise spesifik reseptorler uzerinden etki etmezler. Lipofiliklikleri nedeniyle,
membran lipidleri ile etkile.erek; transmitter sal.nim.n. ve postsinaptik yan.tl. engellerler.
153
SSS'nin organizasyonu
SSS iki tip noronal sistem icerir:
3) Hiyerar.ik sistem
Bu sistem buyuk, miyelinli, h.zl. iletim yapabilen sinir liflerini icerir ve anatomik da..l.mla s.n.rl.d.r.
Sensoryal ve motor i.levleri kontrol eder.
Eksitator transmitter olarak aspartat ve glutamat icerir. Ayr.ca GABA ya da glisin kullanan kucuk inhibitor
internoronlara sahiptir.
Bu sistemi etkileyen ilaclar, SSS'nin eksitabilitesini etkilemi. olurlar.
2) Difuz (nonspesifik) sistem
Bu sistem geni. bir da..l.m gosteren ve bir hucrenin bir cok bolgeye ileti gonderdi.i bir sistemdir.
Aksonlar miyelinsiz, ince ve dall.d.r. Bir cok hucre ile sinaps yaparlar. .letim h.z. du.uktur.
Aksonlar periyodik geni.lemeler (varikozite) icinde transmiter iceren vezikulleri bar.nd.r.rlar.
Bu sistemdeki norotransmitterler genellikle aminler (norepinefrin, dopamin, serotonin) ve peptidlerdir.
Bu sistemi etkileyen ilaclar, daha cok dikkat, i.tah ve duygusal durumlar uzerine etkilidirler.
Santral norotransmitterler
1) Notral (inhibitor) amino asitler:
Glisin ve GABA inhibitor notral aminoasitlerdir.
Bu aminoasitler, membran.n klor iyonlar.na olan gecirgenli.ini art.rarak, .PSP olu.tururlar.
Glisin, ozellikle medulla spinaliste gri cevherdeki ara noronlarda bulunur. Glisin, omurilik ve beyin sap.n.n
en onemli inhibitor noromediyatorudur. Striknin, postsinaptik glisin antagonistidir. Tetanoz toksini sinir
uclar.nda presinaptik glisin sal.nim.n. inhibe eder. Taurin ve ƒÀ- alanin glisin agonistidirler.
.ekil 4.3 Glisinin kimyasal yap.s.
Glisinin klorur kanal.na kenetli bu reseptorune GlisinA reseptoru denir. Ayr.ca glisinin GlisinB reseptoru ad.
verilen ve glutamat NMDA reseptoru uzerinde eksitator etkili striknin ile bloke edilemeyen bir reseptoru
daha vard.r.
Sikloserin GlisinB reseptorlerini uyar.rken, cinko ve felbamat antagonize eder.
GABA beyinin ana inhibitor noromediyatorudur.
GABA, glutamik asitten tek enzimatik reaksiyonla sentezlenir. GABA'n.n etkilerine GABAA ve GABAB
reseptorleri arac.l.k eder. Glutamik asit dekarboksilaz (GAD) iceri.i ile GABA'n.n beyindeki yerle.imi
uyumludur. Bu nedenle bu enzim, GABA'n.n iyi bir gostergesi olarak kabul edilir.
.ekil 4.4 Gamaamino butirik asidin GABA) kimyasal yap.s.
Pridoksala ba..ml. bir enzim olan GAD, izoniazid ve sikloserin taraf.ndan inhibe edilir. Bu ilaclar GABA
154
olu.umunu azaltarak, eksitasyon ve konvulsiyon yapabilirler.
GABAA reseptorleri klorur kanallar.n. acar, pikrotoksin, bikukulin ve pentilentetrazol taraf.ndan antagonize
edilir (jeneralize konvulzan etki). GABAA agonisti ise Amanita muscaria adl. mantardan elde edilen
musimoldur.
GABAA reseptor kompleksi uzerinde ayr.ca benzodiazepinler, barbituratlar, etanol, baz. steroidler ve
ivermektin (antihelmintik ilac) icin de ba.lanma yerleri bulunur.
.ekil 4.5 GABA reseptoru-klorur iyon kanal. kompleksi ve uzerindeki ce.itli ba.lanma bolgeleri
GABAB reseptoru, antispastisite ilac. olan baklofen taraf.ndan aktive edilir. Bu reseptor, G proteinine kenetli
reseptor ailesindendir. K+ kanallar.n. acarak inhibitor etki gosterir. 2-OH saklofen ve faklofen ise GABAB
reseptor antagonistidir.
Beyindeki GABAerjik yolaklardan en onemlisi striatumdan substantia nigraya uzanan GABAerjik striatonigral
yolakt.r (nigrostriatal yolak de.il, bu yolak, substantia nigradan corpus sitriatuma uzanan dopaminerjik
yoldur). Dopamin, striatumda kolinerjik ve GABAerjik noronlar. ve kortikostriatal glutaminerjik noronlar. inhibe
eder.
GABA, GABA transaminaz (GABA-T) enzimi ile inaktive edilir. Suksinik semialdehit ad. verilen inaktif
urun, tekrar Krebs siklusuna girerek glutamata donu.ur. Bu enzimi inhibe eden ilaclar (orn: vigabatrin,
valproat) GABA'n.n etkilerini art.rm.. olurlar.
2) Asidik aminoasitler
Glutamat ve aspartat beyindeki co.u noronu uyar.rlar. Kortikostriatal, talamokortikal glutaminerjik yolaklar.n
yan.s.ra a.r. surecinde yer alan medulla spinalisteki primer duysal noronlardan glutamat salg.land... da
bilinmektedir. .yonotropik ve metabotropik iki tip glutamat reseptoru vard.r.
.ekil 4.6 Glutamat.n kimyasal yap.s.
.yonotropik reseptorler: NMDA, kainik asit (kainat) ve AMPA'd.r. Metabotropik reseptorlerin en
onemlisi ise ACPD'dir (trans-1 amino siklopentil 1,3 dikarboksilat).
AMPA (ƒ¿-amino-3-hidroksi-5-metil izoksazol propiyonik asit) ve kainat reseptorleri aralar.ndaki yak.n
benzerlikler nedeniyle AMPA - kainat reseptoru diye tek bir reseptor olarak kabul edilir.
AMPA reseptorleri eski ad.yla kiskalat reseptorleri olarak da an.l.r.
155
NMDA (N-metil - D aspartik asit) reseptorleri aktive oldu.unda ozellikle Ca++ kanallar. ac.l.r. Hucre
icine Ca++ girdikten sonra, Ca-kalmodulin kompleksi nitrik oksit sentaz enzimini aktive ederek, ortama
NO sal.n.mm. sa.lar. Fensiklidin, ketamin, dizosilpin, akomprosat, riluzol ve Mg++ iyonu glutamat
NMDA reseptorunu bloke eder.
Zn (cinko) iyonu glutamat NMDA reseptorune ba.lanarak etkiyen glisinin etkisini azalt.rken, tuberkuloz
ilac. olan D-sikloserin ise glisin ba.lanma yerinin parsiyel agonistidir. Do.al poliaminler olan spermidin
ve spermin, kendilerine ozgu yere ba.lanarak glutamat etkisini, glisinin yapt... gibi art.r.rlar.
NMDA reseptorlerinin, SSS'nin geli.iminde, programl. hucre olumunde (apoptoz), "long term potentiation"da
(LTP) (o.renme ve haf.za) rol oynad... du.unulur. Noron hasar. (hipoksi ya da hipoglisemi) s.ras.nda ac..a
c.kan glutamat, NMDA reseptorlerini uyararak hucre olumune sebep olur. Bu varsay.mdan hareketle NMDA
antagonisti olan dizosilpin (MK-801) iskemik beyin zedelenmesini onlemek icin denenmektedir. NMDA
reseptor antagonistleri antiepileptik, noroprotektif ve anksiyolitik etki gosterirler; ancak psikomimetik etkileri bu
potansiyellerini k.s.tlar.
Metabotropik reseptorler; (ACPD reseptoru) ise G proteini uzerinden etkilerini gercekle.tirirler (ikinci ula..
Gq arac.l. .P3 ve DAG'dur).
3) Asetilkolin
Beyin korteksi ve baz. limbik sistem yap.lar.n.n kolinerjik inervasyonunun %60-80'i nukleus basalisten
(Meynert nukleusu) gelir.
Beyindeki noronlar.n %5'i uzerlerinde asetilkolin icin reseptor ta..r.
.ekil 4.7 Asetilkolinin kimyasal yap.s.
Asetilkolin sentezi icin, kolin asetil transferaz (KAT) enzimi gereklidir. Bu enzim kolinerjik bir belirleyici
olarak kullan.l.r. Kolinerjik sinapslarda asetilkolin reuptake yap.lmaz, tamam. sinaptik aral.kta asetilkolin
esteraz enzimince kolin ve asetata y.k.l.r. Nikotinik reseptorler (SSS'inde say.ca muskarinik reseptorlerden
daha azd.r) iyon kanal.na (sodyum kanal.) kenetli iken; muskarinik reseptorler G proteini ile kenetlidir.
SSS'deki muskarinik reseptorlerin beyinde 5 alttipinin oldu.u gosterilmi.tir. Asetilkolin eksitator ve inhibitor
etkilidir. M. reseptoru .P3 ve DAG yoluyla K+ iletimini azalt.r (eksitator) Postsinaptik yerle.imlidir. Muskarin,
arekolin, oksotremorin ve MCN-A343 taraf.ndan stimule edilirken; pirenzepin ve atropin taraf.ndan bloke
edilir. Bu reseptorler korteks, striatum, amigdala ve hipokampusta yo.un olarak bulunur.
M2 reseptoru cAMP'yi azaltarak K+ iletimini art.r.r (inhibitor). Presinaptik yerle.imlidir. Muskarin ve
betanekol agonist etki gosterirken, atropin, tripitramin ve methoktramin antagonist etki gosterir. M2
reseptorler talamus, hipokampus, ventral hipotalamus ve beyin sap.nda bulunur.
M3 reseptoru M1 gibi beyinde postsinaptik yerle.imlidir ve fosfoinozitaz. aktive eder. Darifenasin ve atropin
taraf.ndan antagonize edilir. M4 reseptoru, M2 gibi cAMP'yi azaltarak, M5 reseptoru ise M1 ve M3 gibi
fosfolipaz-C'yi aktive ederek etki gosterirler.
Kolinerjik sistem o.renme, haf.za, postur, lokomotor aktivite, uyku-uyan.kl.k siklusu, kan bas.nc. ve su
al.m.n.n duzenlenmesinde rol al.r. Kolinerjik noronlar retikuler aktive edici sistemin bir parcas.d.rlar.
Kolinerjik aktivite morfinin analjezik etkisini art.r.r (antinosiseptif etki).
Hipokampustaki kolinerjik yolaklar.n dejenerasyonuna ba.l. olarak geli.en Alzheimer hastal...n.n
tedavisinde ce.itli kolinomimetikler (donepezil, takrin, galantamin ve rivastigmin gibi kolinesteraz
inhibitorleri) denenmektedir.
Parkinson hastal... tedavisinde antimuskarinikler kullan.l.r.
Nikotinik reseptorler, medulla spinaliste, alfa motor noronlar. inhibe eden bir ara noron olan Renshaw
156
hucrelerinde bulunurlar. Nikotin taraf.ndan uyar.l.rken dihidro-ƒÀ-eritroidin ve ƒ¿-bungarotoksin taraf.ndan
antagonize edilirler.
4) Dopamin
Monoamin grubu norotransmitterdir.
.ekil 4.8 Dopaminin kimyasal yap.s.
Dopamin sentezinin h.z k.s.tlay.c. basama.., tirozinin tirozin hidroksilaz enzimi ile L-dopa'ya (L-dihidroksi
fenilalanin) donu.mesidir. L-dopa daha sonra L-aromatik amino asit dekarboksilaz arac.l...yla dopamine
donu.turulur.
Presinaptik uca gerial.m ile al.nan dopamin MAOB emzimi taraf.ndan dihidroksifenilasetikaside (DOPAC)
donu.turulur. Noron d...nda ise KOMT (katekol-orto-metil transferaz) enzimi arac.l...yla homovalinik asite
(HVA) donu.turulur.
Dopamin ile birlikte kotransmiter olarak kolesistokinin sal.n.r.
Dopaminerjik reseptorlerin tamam. G proteinleri ile kenetli metabotropik reseptorlerdir.
D1 reseptorleri, adenilat siklaz. aktive eder. Etkisi fenotiazin taraf.ndan bloke edilir. Bu tip reseptorler ba.l.ca
striatum, olfaktor tuberkul ve retinada bulunur. Bu reseptorler, bili.sel (kognitif) i.levlere, hareket ve paratiroid
hormon salg.lanmas.na arac.l.k eder.
D2 reseptorlerinin aktive olmas. ile adenilat siklaz inhibe olur. Lizurid, kuinpirol, pergolid ve bromokriptin
D2 reseptorlerini uyar.rken; fenotiyazin grubu antipsikotikler, pimozid, sulpirid, domperidon ve
butrofenonlar (haloperidol) inhibe eder. Bu reseptorler; striatum, substantia nigra, hipofiz ve ventral
tegmental alanda bulunur. Bili.sel i.levlere, ekstrapiramidal sistemle ilgili motor etkilere ve hipofizer hormon
sal.n.m.na arac.l.k ederler.
D3 reseptorleri substantia nigra, nukleus accumbens, limbik sistem ve ventral tegmental alanda bulunur ve
inhibitor etkilidirler. Emosyonel ve bili.sel sureclerin dopaminerjik kontrolune arac.l.k eden ana reseptorlerdir.
Noroleptik ilaclar.n antipsikotik etkilerine D2 reseptorler yan.nda ve D3 reseptorlerin arac.l.k ettiklerine
inan.lmaktad.r. D3 reseptorleri de adenilat siklaz. inhibe ederler.
D4 ve D5 reseptorlerinin i.levsel onemi henuz tam olarak bilinmemektedir. D4 reseptoru, adenilat siklaz.
inhibe ederken; D5 reseptoru D1 gibi adenilat siklaz. aktive eder. Bu reseptorler striatumda bulunmazlar. Daha
cok limbik sistemde yo.unla.m..lard.r. Atipik noroleptik klozapin ozellikle D4 reseptorlerini bloke eder.
SSS'de dopamin genellikle inhibitor etkilidir.
Dopaminin Fizyolojik Rolleri
Duygulan.m (afekt) ile ilgili olaylarda rol al.r. Major depresyonlu baz. olgularda depresyonun nedeni, beyinde
noradrenerjik ve dopaminerjik etkinli.in azalmas. olabilir. .izofreni geli.mesinde a..r. dopaminerjik etkinli.in
katk.s. olabilece.i ileri surulmu.tur.
Lokomotor i.levin ba.lat.lmas.nda, e.gudumunde ve optimizasyonunda rol al.r.
Onhipofiz i.levi duzenlenmesinde gorev yapar (prolaktin, gonadotopin ve GH sal.n.m.n. azalt.r).
Beslenme merkezini inhibe ederek i.tah. azalt.r.
Somatomotor i.levlerin ve cizgili kas tonusunun normal duzeyde surdurulmesi icin bazal gangliyonlarda
dopaminerjik/kolinerjik dengenin belirli bir duzeyde tutulmas. .artt.r.
Kokain, amfetamin gibi pozitif peki.tirici maddelerin etkilerine, mezolimbik yolakta dopamin art... arac.l.k
157
eder.
Erkekte ereksiyon olu.umuna katk. sa.lar (apomorfin).
Karotis bifurkasyonundaki dopamin iceren karotid cisimciklerindeki hucrelerin sal.verdi.i dopamin, D2
reseptorlerini aktive ederek, kemoreseptorlerin duyarl.l...n. azalt.r.
Periferik dopamin reseptorleri
DA1: Postsinaptik yerle.imlidir. Renal, koroner ve mezenter damar duz kaslar.nda gev.eme yapar.
Fenoldopam, acil hipertansiyon tedavisinde kullan.lan DA1 agonisti ilact.r.
DA2: Presinaptik yerle.imlidir. Adrenerjik sinir uclar.nda noradrenalin sal.verilmesini inhibe eder
5) Noradrenalin (norepinefrin)
Beyindeki katekolamin iceri.inin %50'sini dopamin olu.turur. Noradrenalin ve adrenalin dopamine gore daha
az oranda bulunur.
.ekil 4.9 Noradrenalinin kimyasal yap.s.
L-dopa, dopamin olu.mas.n. takiben, dopamin-ƒÀ hidroksilaz enzimi arac.l...yla noradrenaline; noradrenalin
de FNMT (feniletonolamin-N-metil transferaz) arac.l...yla adrenaline donu.ur.
Noradrenalin, presinaptik ucta MAO taraf.ndan; sinapsta kalan k.sm. ise KOMT taraf.ndan inaktive edilerek
normetanefrine donu.ur.
Noradrenalinin beyindeki ana metaboliti 3-metoksi-4-hidrosifeniletilenglikoldur (MHPG). .drarla at.lan MHPG
santral etkinli.i gosterirken; idrarla at.lan vanilmandelik asit (VMA) ve normetanefrin periferik sempatik
etkinli.in olcusu olarak de.erlendirilir.
Co.u noradrenerjik noronlar locus ceruleus ve ponsun lateral tegmental bolgesinde (retikuler formasyon)
bulunurlar.
Noradrenalin ile beraber kotransmiter olarak noropeptid-Y sal.n.r.
ƒÀ3 reseptorler haric di.er adrenoseptorler beyinde yayg.n da..l.ma sahiptirler.
ƒ¿1, ƒÀ1 ve ƒÀ2 reseptorleri eksitator etki; 2 reseptoru 1 ise inhibitor etki gosterir.
Noradrenalin ayr.ca inhibitor ara noronlar. inhibe ederek (disinhibisyon) dolayl. eksitator etki gosterir.
Noradrenerjik sistemin aktivasyonu ile ortaya c.kan davran.. kal.b.; dikkat-kesilme, korku veya alarm
durumu olarak ozetlenebilir.
Opiyat yoksunluk sendromu s.ras.nda ortaya c.kan ve klonidin ile kontrol alt.na al.nabilen sempatik
hiperaktivitenin olu.mas.nda, lokus coeruleusun arac.l.k edebilece.i ileri surulmu.tur.
6) Serotonin
Serotonerjik noronlar, ozellikle ust beyin sap. ve pon-sun orta (raphe) bolgesinde bulunurlar. Kaudal grubun
projeksiyonlar., medulla oblangata ve medulla spinalise gider, rostral grup ise telensefalon ve diensefalona
158
uzan.r.
.ekil 4.10 Serotoninin kimyasal yap.s.
Triptofan, triptofan 5-hidroksilaz enzimi ile hidroksillenir. 5-hidroksitriptofan, L-aromatik amino asit
dekarboksilaz enzimi ile 5-hidroksi triptamine (serotonin -5-HT) donu.ur. Sinapt.k aral..a sal.nan serotonin
etkisinin sonland.r.lmas. esas olarak noronal gerial.m yoluyla olur. 5-HT, presinaptik bolgede MAOA
arac.l...yla ile 5-hidroksiindolasetik asite (5H.AA) cevrilir.
Serotonin ile birlikte kotransmiter olarak P maddesi sal.n.r.
SSS'de ve periferde 7 tip serotonin reseptorunun varl... gosterilmi.tir. 5-HT-1, 5-HT2 ve 5-HT5 reseptorlerinin
alttipleri de belirlenmi.tir.
5-HT3 reseptoru haric, di.er reseptorler metabotropiktir. 5 HT3 ise iyonotropiktir (sodyum kanal. ile
kenetli).
Genel olarak, serotonin SSS'de inhibitor etkilidir. Bu etkisini 5-HT1A reseptoru ile gercekle.tirir. 5-HT1A
aktivasyonu sonucu cAMP azal.r ve K+ kanallar. ac.larak membran hiperpolarizasyonu ve postsinaptik inhibisyon
gercekle.ir. 5-HT1A ve GABAB reseptorlerinin ayn. K+ kanallar.n. payla.t... saptanm..t.r.
Anksiyolitik etkili buspiron, gepiron, ipsapiron 5-HT1A agonistidir. Metiotepin 5-HT1A antagonistidir.
5HT-1A reseptorlerinin aktivasyonu kan bas.nc.n. du.urur. Bu reseptorun agonisti flesinoksan ve urapidilin
antihipertansif etkisi k.smen buna ba.l.d.r.
5-HT1D presinaptik inhibitor reseptorlerdir. Agonisti sumatriptan (beyindeki arteriyovenoz santiar. duz kas
5-HT1D reseptorlerini aktive ederek buzer) akut ligren krizi tedavisinde kullan.l.r.
5-HT2A ve 5-HT2C reseptorleri; .P3 ve DAG arac.l...yla ile K+ kanallar.n. kapatarak eksitator etki gosterir.
LSD 5-HT2A agonisti, ketanserin, ritanserin, siproheptadin, pizotifen ise 5-HT2A antagonistidir.
Metiserjid ise parsiyel agonisttir. 5-HT2A reseptorleri periferde damar, bron. ve gastrointestinal duz kaslarda,
trombositler ve damar endotelinde de bulunurlar.
Ancak 5-HT2C reseptoru periferde bulunmaz. Ozellikle koroid pleksusta bulunur. Atipik noroleptik klozapin 5-
HT2A ve 5-HT2C reseptorlerini bloke eder.
5-HT3 reseptoru pentamerik bir yap.ya sahiptir, yayg.n noronal da..l.m gosterir ve h.zl. depolarizasyona
yol acar. Eksitator etkilidir. Fenilbiguanid agonist etki; ondansetron, tropisetron, granisetron ve
metoklopramid antagonistik etki gosterir.
5-HT4, periferde G.S'de prokinetik etki gosterir. Eksitator etkilidir. Adenilat siklaz. aktive eder. Agonisti
metoklopramid ve sisapridtir.
159
5-HT6 reseptorunun beyinde asetilkolin sal.vermesini module etti.ine dair bulgular vard.r. 5-HT6 ve 5-HT7
adenilat siklaz. aktive eder. Klozapin gibi atipik antipsikotikler 5-HT7 reseptorunu bloke eder.
SSS'de serotoninin fizyolojik ve patofizyolojik rolleri:
Normal davran.. kal.b.n.n surdurulmesinde gorev al.r. Major depresyonlulann onemli bir bolumunde
serotonerjik hipoaktivite gozlenmi.tir (intihar eden olgularda eksikli.i gosterilmi.tir).
.izofrenide gosterildi.i .ekliyle dopaminerjik etkinli.in modulasyonuna katk. sa.lar. (Atipik noroleptik olan
klozapin ve risperidonun atipik ozelliklerini bu yolla yapt.klar. du.unulmektedir).
Prefrontal kortekse gelen dopaminerjik noronlar.n inhibitor etkisinin ortaya c.kabilmesi icin, serotonerjik
inhibitor tonusun bulunmas. gerekir.
Madde ba.l.ml.l...ndaki pozitif peki.tirici etkiye katk. sa.larlar (orn: kokain, amfetamin).
Panik atak ve anksiyete bozukluklar.nda rol oynar. Serotonin sal.verilmesi anksiyete olu.turur.
Uyku fizyolojisinde rol oynar. REM /NREM siklusu-nun duzenlenmesinde katk. sa.lar.
Diurnal ritmi duzenler.
Melatonin, pineal bezde serotoninden sentezlenir. Jet lag sendromu profilaksisi ve uykusuzluk tedavisinde
kullan.labilir.
Doygunluk merkezini uyar.r, i.tah. azalt.r.
SSS'nde nosiseptif refleksleri inhibe ederek analjezi sa.lar. Ancak periferde (otakoid etkili serotonin) ise
serbest sinir uclar.n. uyararak a.r.ya neden olur.
Endokrin i.levlerin duzenlenmesine katk. sa.lar. Prolaktin ve ACTH, GH, tirotropin salg.lanmas.n.
art.rabilir. GnRH sal.n.m.n. azalt.r.
Ekstrapiramidal sistemi etkileyerek myoklonus ve ofistik davran..lara neden olabilir.
Hipotermi ya da hipertermiye yol acabilir.
Halisunasyon olu.umunda katk.s. vard.r. (LSD gibi maddelerle olu.an duygusal artma reaksiyonu)
Bili.sel i.levlere katk. sa.lar. Serotonin, belle.i ve assosiyatif o.renmeyi art.r.r.
Serotonin agresivite ve .iddet davran...n. bask.lar. Serotoninin fetal donemde beyin geli.mesini
duzenleyen mitojenik bir etken oldu.u ileri surulmu.tur.
7) Peptid Norotransmitterler
Peptid norotransmitterler, peptid olmayanlardan iki yonuyle farkl.d.r:
1- Peptidler noron govdesinde sentezlenir ve aksonal transport ile sinir ucuna ta..n.r.
2- Etkilerinin sonland.r.lmas.nda, norona gerial.m ya da enzimatik mekanizmalar. tan.mlanmam..t.r.
a) Opioid Peptidler
3 grupta toplanabilirler:
1) Proopiyomelanokortin (POMK) peptidler
On hipofizde POMK, kortikotropin ve inaktif -endorfine donu.ur. Daha sonra -endorfin (en guclu do.al opioid)
aktif hale gelir.
Hipotalamus arkuat hucrelerinde ise ayn. prekursor -melanosit stimule edici hormon [MSH] ve aktif-endorfine
donu.ur.
160
2) Enkefalin pentapeptidler
Proenkefalin adl. prekursorden ba.l.ca met-enkefalin ve leuenkefalin olu.ur.
3) Prodinorfin peptidler:
Bu prekursorden dinorfin A, dinorfin B, ƒ¿-neoendorfin, ƒÀ-neoendorfin olu.ur.
ƒÀ-endorfin iceren noronlar uzun projeksiyonlara sahip iken, enkefalin ve dinorfin iceren noronlar ise orta ya da
k.sa projeksiyonlara sahiptir.
Medulla spinalisteki intrinsik internoronlar dinorfin icerirken, pons ve medulla oblangatadan c.kan inici uzun
aksonlar enkefalin icerir.
OP3 (eski ad.yla reseptoru) supraspinal analjeziye arac.l.k eder. Agonisti ƒÀ-endorfin, antagonisti
naloksondur.
OP2 (eski ad.yla kappa) reseptorunun do.al agonisti dinorfin, antagonisti naloksondur. Spinal
analjeziden sorumludur.
OP1 (eski ad.yla delta) reseptorunun do.al agonisti enkefalin, antagonisti naloksondur.
Her uc reseptor de, cAMP'yi azaltarak; postsinaptik inhibitor (K+ kanallar.n.n ac.lmas.), ve presinaptik
inhibitor (Ca++ kanallar.n.n kapat.lmas.) etki gosterir.
b) Di.er peptidler
Bu grupta, somatostatin, P maddesi, kolesistokinin, norotensin, vazoaktif intestinal peptid (VIP), noropeptid Y,
kalsitonin geni ile ili.kili peptid (CGRP), Beyin natriuretik peptid (BNP) ve kortikotropin salg.lat.c. faktor
bulunur.
P maddesi ta.ikinin grubundan bir peptidtir. Primer sensoriyal noronlarda bulunur ve .P3, DAG arac.l...yla ile
K+ kanallar.n. kapayarak eksitator etki gosterir. A.r.l. uyarana cevap veren miyelinsiz sensorial liflerden
sal.n.r.
8) Nitrik oksit (NO)
Sadece bir azot ve bir oksijen atomundan olu.an bir molekuldur. Noronal nitrik oksit sentaz (n-NOS) enzimi
kalsiyum-kalmodulin ve NMDA reseptorleri taraf.ndan aktive edilir.
NO, hipokampus noronlar.nda NMDA reseptorleri taraf.ndan tetiklenen uzun sureli potansiyalizasyonu
guclendirir. Fizyolojik duzeyde bellek ve o.renme performans.n. art.r.r.
NO, hipotalamusta oksitosin, vazopressin ve ACTH sal.n.m.n. azalt.r.
NO birikmesi hiperaljeziye neden olur. Opioid ilaclara ba.l. tolerans ve fiziksel ba..ml.l.k geli.mesinde rol
oynar.
NO'.n di.er bir santral etkisi beyin kan ak.m.n.n lokal duzenlenmesidir. Vazodilator etkilidir.
9) Adenozin
Adenozin hipokampus, serebral ve serebellar korteksteki sinapslarda onemli bir inhibitor noromediyatordur.
161
.ekil 4.11 Proopiyomelanokort.n (POMC) ve icerdi.i di.er peptidler
.ekil 4.12 Adenozinin kimyasal yap.s.
Adenozinerjik (ya da purinerjik) reseptorler G proteini kenetli reseptor ailesindendir.
A1 ve A3 adenilat siklaz. inhibe ederken, A2 aktive eder.
Teofilin gibi metilksantinler A1 reseptorlerini antagonize ederler.
Benzodiazepin, barbiturat ve karbamazepinin sedatif ve antikonvulsif etkinli.ine k.smen adenozin arac.l.k
eder.
10) Histamin
Histidin dekarboksilasyonu ile olu.ur. En cok mediobazal hipotalamusta bulunur.
Eksitatordur.
.ekil 4.13 Histamin kimyasal yap.s.
Uyan.kl.k, uyku kontrolunde yard.mc.d.r (H1). Vazopressin sal.n.m.n. art.r.r (H1). H1 reseptorler arac.l... ile
prolaktin salg.lanmas. artar, H2 reseptorler arac.l... ile azal.r. Simetidin bu inhibisyonu kald.rarak
hiperprolaktinemiye ve erkeklerde jinekomastiye neden olur.
Analjezik etkisi vard.r (H2).
Vestibuler sistemde bulunur (H1). H1 blokerleri ta..t tutmas.nda kullan.l.r. ..tah. azalt.r.
162
.yon kanallar.na etki eden toksinler
Kanal tipi Etki yolu Kaynak
Voltaja ba.l.
Sodyum
. Tetrodotoksin (TTX) D..ar.dan blokaj Bal.k
. ƒ¿- akrep toksini inaktivasyonun yava.lamas. Akrep
. Batrakotoksin Sodyum kanal.n. ac.k tutma Bal.k
Potasyum
. Apamin Kucuk Ca++ kanal. ile aktive olan K+ kanal blokaj. Ar.
. Karibotoksin Buyuk Ca++ kanal ile aktive olan K+ kanal blokaj. Akrep
. Dendrotoksin K+ kanal blokaj. Y.lan
Kalsiyum
. Omega konotoksin N-tipi kanal blokaj. Salyangoz
. Aga toksin P tipi kanal blokaj. Orumcek
Ligand ba.l.
Nikotinik
. ƒÊ-Bungarotoksin irreversible antagonist Su y.lan.
. Tubokurarin Kompetetif antagonist Amazon bitkisi
GABAA
. Pikrotoksin Kanal blokaj. Guney Pasifik bitkisi
. Bikukulin Kompetetif antagonist Bitki
Glisin
. Striknin Kompetetif antagonist Hint bitkisi
AMPA reseptoru
. Filantotoksin Kanal blokaj. E.ekar.s.
H.PNOSEDAT.F .LACLAR
Sedatif (anksiyolitik) ilaclar anksiyeteyi azaltarak, motor ya da mental i.levleri minimal etkileyerek,
sakinle.tirici etki gosterirler.
Hipnotik ilaclar ise, uyku halinin ba.lamas.n. ve idamesini kolayla.t.r.rlar. Hipnotik etki, sedasyondan daha
fazla bir santral depresyon olu.turur ki, bu etki sedatif ilaclar.n dozunun art.r.lmas. ile sa.lanabilir.
Sedatif-hipnotik ilaclar, SSS'de kademeli, doza ba.l. depresyon olu.tururlar.
Barbituratlar ve eski tip sedatif hipnotik ilaclar.n (.ekil 4.3 A ilac.) sedatifhipnotik dozlar.n.n art.r.lmas. ile
do.rusal olarak SSS'de ileri derecede depresyon olu.mas.na kar..l.k, benzodiazepinlerin (.ekil 4.3 B ilac.)
SSS depresyonu yapabilmeleri icin dozlar.n.n cok fazla art.r.lmas. gerekir. Dolay.s.yla benzodiazepinlerin
tedavi indeksleri, barbituratlara oranla daha yuksektir.
Benzodiazepin turevi hipnosedatif ilaclar.n; di.er hipnosedatiflerden onemli bir fark., bu grup ilaclarda sedatif
veya anksiyolitik olarak kullan.lan uyelerle hipnotik olarak kullan.lan uyelerin genellikle farkl. ilaclar olmas.d.r.
Sedatif veya anksiyolitik olarak kullan.lan ilac.n dozunu art.rmak suretiyle hipnotik olarak kullan.lmas.
yakla..m., benzodiazepinler icin genellikle gecerli de.ildir.
163
.ekil 4.14 Sedatif-hipnotik ilaclar.n doz yan.t e.risi
Benzodiazepinler Farmakokinetik:
Hepatik metabolizma, benzodiazepinlerin eliminasyonu icin ana yoldur.
Benzodiazepinlerin co.u N-dealkilasyon ve alifatik hidroksilasyon gibi Faz-I mikrozomal oksidasyona
u.rad.ktan sonra, metabolitleri glukuronid konjugasyonu ile (Faz-ll metabolizma yoluyla) idrardan at.l.r.
Ancak Faz-I metabolitlerinin co.u aktiftir ve ana ilaca gore yar. omurleri daha uzundur.
Etki sureleri bak.m.ndan yar. omurlerine gore uc gruba ay.r.l.rlar:
Etki suresi Anksiyolitik Hipnotik
K.sa Midazolam
Triazolam
Orta Alprazolam Temazepam
Lorazepam Nitrazepam
Oksazepam Flunitrazepam
Estazolam
Uzun Diazepam Flurazepam
Klorazepat Kuazepam
Klordiazepoksid
Prazepam
Halezepam
Medazepam
Mide-barsak kanal.ndan emilimi en h.zl. olan benzodiazepin diazepamd.r (Diazem). Emilim h.z. ona yak.n
olan flurazepam (Dalmadorm), hipnotik olarak kullan.lan uzun etkili benzodiazepindir. Bu ilaclar.n kesilmesi
ile rebound uykusuzluk gorulmez, ancak art.k etki nedeniyle gunduze sarkan sedasyon sorunu ortaya c.kar.
Hipnotik olarak kullan.lan benzodiazepinler icinde triazolam (Halcion) oral emilimi h.zl. olan bir ilact.r. Uykuya
dalmakta zorlananlara verilir. Ancak k.sa etkili benzodiazepinler uzun sureli kullan.l.rsa fiziksel ba..ml.l.k
yapma potansiyelleri ve bu nedenle birden kesildiklerinde yoksunluk belirtileri (rebound uykusuzluk) yapma
olas.l.klar. daha yuksektir.
Orta etkili benzodiazepinlerden nitrazepam (Mogadon) ve flunitrazepam (Rohypnol) mide barsak
kanal.ndan cabuk emilen; temazepam (Remestan) ise daha az lipofilik oldu.u icin etkisi ancak 30-60 dakika
sonra ba.layan hipnotik ilaclard.r. Orta etkili benzodiazepinlerde gun ici sedasyon sorunu pek gorulmez.
Temazepam s.k uyananlarda tercih edilir.
Klordiazepoksit (Librium) anksiyolitik etkisi en uzun olan, oksazepam (Serepax) ise anksiyolitik etkisi en
k.sa olan benzodiazepindir.
Benzodiazepinler icinde en uzun plazma yar. omru olanlar diazepam ve flurazepamd.r. Diazepam.n aktif
metabolitine donu.umu 30 saat; flurazepam.n ise 2-3 saattir. Ancak flurazepam.n aktif metabolitinin (desalkil
flurazepam) yar. omru, diazepam.n aktif metabolitinin (desmetildiazepam) yar. omrunden az da olsa uzundur.
164
.ekil 4.15 Benzodiazepinleri karacei.erdeki biyotransfosyonlan sonucu olu.an metabolitleri
Oksazepam, lorazepam ve estazolamin aktif metaboliti yoktur do.rudan konjugasyona girerler).
En k.sa yar. omurlu benzodiazepinler, midazolam (1-3 saat) ve triazolam d.r (2-5 saat).
Kitlesine gore en guclu benzodiazepin triazolamd.r. Triazolam, diazepama gore 20 kat; flunitrazepam ve
alprazolama gore 10 kat; lorazepam ve klonazepama gore ise 5 kat daha gucludur.
Ya.l.larda ozellikle Faz-I yolu daha fazla etkilendi.i icin, anksiyolitik ve hipnotik olarak uzun sure
benzodiazepin kullan.lmas. sonucu birikici etkiler ve toksik reaksiyonlar s.k gorulur. Oksazepam, lorazepam,
estazolam ve temazepam ise bu ac.dan ya.l.larda daha guvenlidir.
Klorazepat (Tranxilene.ekil 4.15 Benzodiazepinleri karacei.erdeki biyotransfosyonlan sonucu olu.an
metabolitleriR), midede asit hidroliz sonucu aktif metaboliti olan desmetildiazepama (nordiazepam) donu.ur.
Antiasit ilaclarla birlikte al.nd...nda, bu ilac.n emilimi, dolay.s.yla etkinli.i azal.r.
Benzodiazepinler plasentaya ve anne sutune gecerler. Barbituratlar gibi redistribusyona u.rarlar.
%60-95 oran.nda plazma proteinlerine ba.lan.rlar.
Benzodiazepinler (barbituratlar.n aksine) karaci.erde ilac metabolize eden enzimlerin aktivitesini
etkilemezler.
Farmakodinamik
Benzodiazepinlerin etkilerini gosterdikleri reseptorleri beyinde ozellikle talamus, limbik sistem ve serebral
kortekste bulunur.
Benzodiazepinlerin reseptorleri, GABAA reseptor-klorur iyon kanal. makromolekuler kompleksinin bir
parcas.d.r.
Bu kompleksin ve altbirimlerinin kombinasyonu i.levsel GABAA reseptorunu olu.turur. Fakat bunlar
benzodiazepinleri ba.layamaz ve benzodiazepinler taraf.ndan potansiyelize edilemezler. Benzodiazepinlerin
GABAA reseptorune ba.lanabilmesi icin y alt birimi gerekir.
Benzodiazepinler bu reseptorun uzerinde kendilerine ozgu ba.lanma yerlerine (omega benzodiazepin
reseptorleri olarak bilinir) ba.lanarak, GABA'n.n klorur iyonu ak.m.n. art.rmas.yla olu.an inhibitor etkisini
h.zland.r.rlar. Benzodiazepinler, GABA'ya ba.l. klorur iyonu kanal.n.n ac.lma frekans.n. art.r.rlar
(barbituratlar ise bu kanal.n ac.lma suresini art.r.rlar).
165
Benzodiazepinlerin etkinlik gosterebilmesi icin ortamda GABA bulunmas. .artt.r. Ortamda GABA yoksa,
benzodiazepinler klorur kanallar.n. etkileyemezler.
Beyinde benzodiazepin reseptorlerine ba.lanan endojen benzodiazepinlerin; yine bu reseptorlere afinitesi
olan non-benzodiazepin molekullerin (endozepin) oldu.u gosterilmi.tir. Yine endojen baz. maddeler,
benzodiazepinlerin reseptorleri ile olan etkile.imini bloke ederler. Bu maddelere diazepam-ba.lanma
inhibitoru (DB.) ad. verilir.
ƒÀ-karbolinler, ters agonist ozellikleri nedeniyle anksiyete ve nobetlere neden olabilirler (bkz. Genel
farmakoloji/ negatif antagonizma)
Benzodiazepinlerin, serotonerjik ve noradrenerjik sistemi inhibe etmelerinin anksiyolitik etkiye katk.da
bulundu.u du.unulmektedir. Ayr.ca benzodiazepinler, inhibitor bir norotransmitter olan adenozinin gerial.m.n.
inhibe ederler.
Benjzodiazepinlerin etkileri
1) Sedasyon
Klinik olarak gorulen anksiyolitik etkinin, sedatif etki ile ayn. ya da farkl. oldu.u kesinlik kazanmam..t.r.
Hayvan modellerinde, benzodiazepinlerin ceza ile bask.lanm.. davran..lar. ortaya c.kard..., gosterilmi.tir. Bu
disinhibisyonun anksiyolitik etkiye denk oldu.u kabul edilmi.tir.
Sedatif etki, psikomotor aktivitenin azalmas., hipnotik etkinin potensiyelizasyonu ile gosterilebilir. Sedatif etki
genellikle anksiyolitik etkili ilaclar.n yan etkisi olarak kabul edilir.
Benzodiazepinler anterograd amnezi yapabilirler. Oldukca seyrek olarak ve paradoksik bir .ekilde
anksiyetede art.., hiperaktivite, agresyon, halusinasyon ve paranoid davran..lara neden olabilirler (ozellikle
triazolamve flunitrazepam).
2) Hipnoz
Benzodiazepinler uykuya dalma zaman.n. k.salt.rlar; 2. faz non-REM uyku suresini uzat.rlar; REM suresini
k.salt.rlar; uyur-gezerlik ve gece korkular.n.n goruldu.u 4.faz yava. dalga non-REM suresini k.salt.rlar.
Kronik olarak kullan.lan ilac.n kesilmesi ile rebound REM faz.nda art.. gorulebilir.
.lac.n 1-2 haftadan uzun kullan.lmas. ile etkilerine kar.. tolerans geli.ir.
3) Anestezi
K.sa etkili midazolam (DormicumR) anestezi induksiyonu amac.yla kullan.l.r.
4) Antikonvulzan etki
SSS depresyonu yapmadan, selektif olarak epileptiform aktivitenin olu.umunu ve yay.l.m.n. engellerler
(klonazepam - RivotrilR), absans ve miyoklonik nobetlerde kullan.l.r).
Yuksek dozlar. intravenoz olarak status epileptikus tedavisinde kullan.labilir (diazepam, lorazepam,
midazolam). Bu durumda sedatif etki belirgindir.
Benzodiazepinler icinde antikonvulzan etkisi en guclu olan diazepamd.r.
5) Miyorelaksan etki
Polisinaptik refleksleri ve intemoronal iletiyi inhibe ederler.
Diazepam, sedatif dozlarda serebral palsililerde gorulen spastisite durumlar.nda etkilidir.
6) Solunum ve kardiyovaskuler etkileri
Sa.l.kl. ki.ilerde hipnotik dozlarda solunumu etkilemezler.
166
KOAH'l. hastalarda, terapotik dozlarda bile alveolar hipoksiye neden olabilirler. Obstruktif apnesi olan
hastalarda, ust solunum yollar.n. kas tonusunu azaltarak, apneik nobetleri .iddetlendirebilirler.
Sa.l.kl. bireylerde hipnotik dozlarda bile kardiyovaskuler sisteme etkileri yoktur.
Hipovolemik durumlarda ve kalp yetmezli.i gibi durumlarda normal dozlar bile tehlikeli olabilir.
7) Tolerans ve ba..ml.l.k
Tolerans (tekrarlanan dozlarda cevab.n azalmas.) benzodiazepin kullan.m.nda s.k gorulebilir. Beyindeki
benzodiazepin reseptorlerinin ice cekilmesi (down regulasyon) ile olu.ur (farmakodinamik tolerans).
Alkol ya da di.er sedatif hipnotik ilaclarla capraz tolerans gosterirler.
Anksiyeteyi azaltmak icin ilac.n kompulsif kullan.m., psi.ik ba..ml.l..a neden olur. Fiziksel ba..ml.l.k ise
yoksunluk belirtilerinin onlenmesi icin ilac.n surekli kullan.lmas.n.n zorunlu oldu.u durumdur. .lac kesildi.i
zaman, yoksunluk belirtileri (anksiyete, tremor, hiperrefleksi, konvulsiyon) ortaya c.kar. Bu belirtiler ozellikle
k.sa yar. omru olan benzodiazepinlerin (triazolam) kullan.m.nda gorulur.
Yine de benzodiazepinlere ba.l. yoksunluk belirtileri, barbiturata ba.l. olana gore daha yava. ortaya c.kar ve
daha az .iddetlidir.
Yoksunluk belirtilerinin .iddeti, ilac.n kesilmesinden once kullan.lan dozu ile do.ru orant.l.d.r.
Benzodiazepin antogonis
Flumazenil (AnexateR)
Parsiyel agonist tipte bir antagonisttir.
Benzodiazepin d... sedatif hipnotikler, alkol, opioidler ve genel anesteziklerin etkilerini antagonize etmez.
Benzodiazepinlerin sedatif etkilerini antagonize ederken, respiratuvar etkilerini pek fazla etkilemez.
K.sa yar. omurludur (0.7-1.3 st), bu yuzden tekrarlanan dozlar. gereklidir.
Hepatik ensefalopatili hastalarda mental durumu gecici olarak duzeltebilir.
Fizyolojik benzodiazepin ba..ml.lar.na verildi.inde yoksunluk sendromuna; triksiklik antidepresan ve
benzodiazepin beraber kullanan hastalara verildi.inde aritmi ve konvulziyona yol acabilir.
A tipik benzodiazepin agonistieri
Atipik benzodiazepin reseptor agonistieri, yap. olarak benzodiazepinlere benzemedikleri halde, GABA-klorur
reseptor kompleksini etkileyerek benzodiazepinlere benzer etki gosteren ilaclard.r.
Bu ilaclar.n etkisi cabuk ba.lar ve cabuk biter. Ozellikle uykuya dalma problemi olan hastalarda kullan.l.rlar.
Daha az sedasyon, tolerans ve ba..ml.l.k olu.tururlar. Antikonvulzan ve kas gev.etici olarak kullan.lmazlar.
Fizyolojik uykuyu en az de.i.tiren hipnotik ilaclard.r.
Etkileri flumazenil ile antagonize edilebilir.
ZOP.KLON (.movaneR)
ZOLP.DEM (AmbienR)
ALP.DEM
ZALEPLON (SonataR)
Baz. hipnotiklerin etki sureleri kar..la.t.r.l.ra: Zaleplon 500 Solunum depresyonu, olum
Tolerans geli.mi. kronik alkolikler, daha yuksek kan konsantrasyonlar.nda bile daha az etkilenmi. olabilirler.
172
Fenotiyazin, trisiklik antidepresan ve sedatif hipnotik ilaclarla beraber kullan.m.nda aditif SSS
depresyonu gorulur.
Etanolun SSS etkilerinin molekuler mekanizmas. tam olarak bilinmemektedir. Etanole ait ozgun bir reseptor
bulunamam..t.r. Ancak etanolun GABAA reseptorunde GABA'n.n etkisini h.zland.rd... ve glutamat.n
NMDA (N-metil-D-aspartat) reseptorunu inhibe etti.i gosterilmi.tir (NMDA reseptoru o.renme ve haf.za
gibi kognitif fonksiyonlardan sorumludur).
2) Kalp
Du.uk doz etanol bile miyokard i.levlerini bozar.
Bu etkiden miyokardiyal katekolaminleri bo.altan asetaldehid sorumludur.
3) Duz kas
Etanol vazodilatordur. Bu etkisini santral yolla (vazomotor merkezin depresyonu) ya da direkt duz kas
etkisiyle (asetaldehite ba.l.) gosterir.
Vazodilatasyona ba.l. hipotermi gorulebilir.
Uterus duz kas.n. gev.etir. Oksitosin salg.lanmas.n. inhibe eder.
Yuksek dozlarda serebral kan ak.m.n. art.r.r ve oksijen al.m.n. azalt.r.
4) Di.er
Etanol, sulfonilurelerin hipoglisemik etkisini ve aspirinin antitrombosit etkilerini artt.r.r. ADH sal.n.mn. inhibe
ederek, diuretik etki gosterir.
Du.uk-orta dozlarda solunum merkezini uyar.r. A..r. dozda al.nd...nda ise solunumu belirgin derecede
deprese eder.
Kronik Etkiler
1) Karaci.er
Alkolik karaci.er ya.lanmas. (geri donu.umlu) sonucunda alkolik hepatit, siroz ve karaci.er yetmezli.i
geli.ebilir.
E.lik eden hepatit B, ozellikle hepatit C prognozu ko-tule.tirir.
Gunde 70 gr uzerinde etanol al.nmas. karaci.erde metabolik i.lev bozuklu.una yol acar.
NAD / NADH oran.n azalmas. sonucunda:
a. Piruvat.n laktata donu.umu artar. Piruvat.n azalmas. nedeniyle, glukoneogenez azal.r, hipoglisemi
olu.ur.
b. Trigliserid sentezi artar, karaci.er ya.lan.r.
c. Ya. asitlerinin oksidasyonu azal.r. Ketoasidoz geli.ebilir.
Asetaldehit-protein kompleksi kollajen sentezini art.rarak hepatik inflamasyonu h.zland.r.r.
Kad.nlar hepatotoksik etki icin daha yuksek risk ta..rlar.
Malnutrisyonlu alkoliklerde azalan karaci.er glutatyon deposu, toksik serbest radikal hasar.n. h.zland.r.r.
2) Gastrointestinal sistem
Do.rudan mukozal hasar sonucu gastrit ve pankreatit geli.ebilir.
Kan kayb.na ba.l. anemi, protein kayb.na ba.l. protein malnutrisyonu geli.ir.
.nce barsak hasar.na ba.l. diare, kilo kayb. ve vitamin eksikli.i gorulebilir.
Yuksek dozlarda yapt... bulant. ve kusma, mide irritas yonu ile birlikte SSS'deki kusma merkezinin
uyar.lmas.na ba.l.d.r.
Alkol i.tah. art.r.r.
173
3) Tolerans ve ba..ml.l.k
Tolerans, SSS'in adaptasyonu sonucu geli.ir (%70 -farmakodinamik tolerans). Ayr.ca etanol
metabolizmas.ndaki art.. da katk.da bulunur (%30 - farmakokinetik tolerans).
Kronik alkol kullan.c.lar., alkolu azalt.r ya da b.rak.rlarsa cekilme sendromu olu.ur (fiziksel ba..ml.l.k).
Tolerans ve ba..ml.l...n molekuler temeli bilinmemektedir. Alkol cekilme sendromu geli.en hastalarda,
glutamat NMDA reseptorlerinin ve voltaj duyarl. kalsiyum kanallar.n.n art... gosterilmi.tir. Ayr.ca kronik
alkoliklerde GABAA reseptorlerinde ice cekilme oldu.u du.unulmektedir.
Alkol, beyindeki sinapslarda rol oynayan serotonin, dopaminve endojen opioid duzeylerini art.r.r. Kronik
kullan.c.larda ise bu norotransmitterlerin azald... gorulmu.tur. Alkol icme arzusunun, bu kimyasallar. tekrar
normal duzeyine art.rmak amac.yla geli.ti.i du.unulebilir.
Tolerans geli.ti.inde, letal doz, sedatif dozla ayn. oranda artmaz. Dolay.s.yla alkolun guvenlik s.n.r. daral.r.
4) Santral sinir sistemi
En s.k gorulen norolojik bozukluk; el ve ayaklarda distal parestezi ile ba.layan jeneralize simetrik periferal
noropatidir.
Alkol kullan.m. ile beraber, tiamin eksikli.i Wernicke Korsakoff sendromuna (ataksi, konfuzyon, ekstraokuler
kaslar.n paralizisi) yol acar. Parenteral tiamin tedavisi kal.c. beyin hasar.n. engellemek icin hemen
ba.lanmal.d.r.
Alkol, bilateral simetrik optik sinir dejenerasyonuna (bulan.k gorme, gorme keskinli.inin azalmas.) yol acar.
Alkoliklerde bilgisayarl. tomografi (BT) ile yap.lan incelemelerde korteks ve beyaz cevherde atrofi geli.ti.i
saptanm..t.r.
5) Kardiyovaskuler sistem
Uzun sure fazla miktarda alkol kullan.m., dilate kardiyomiyopatiye neden olur.
Atrial ve ventrikuler aritmiler (ozellikle cekilme sendromunda) gorulebilir.
Hipertansiyonda risk faktorudur.
Miyokard infarktusu riskini art.r.r.
Tiamin eksikli.ine ba.l. kardiyak beriberi gorulebilir.
Duzenli olarak hergun al.nan du.uk doz (10-15 gr/gun) alkolun HDL art... ile koroner arter hastal... riskini
azaltt... gosterilmi.tir.
6) Kan
Alkol, kemik ili.indeki hucre proliferasyonunu engeller.
Folik asit eksikli.ine ba.l. megaloblastik anemi gorulebilir.
G.S'de kanamaya ba.l. demir eksikli.i anemisi geli.ir.
Lokosit i.lev bozuklu.una ba.l. enfeksiyon riski artm..t.r. Ayr.ca alkol, hucresel immuniteyi bask.lar.
7) Endokrin sistem
Jinekomasti, libido azalmas., impotans ve testikuler atrofi (siroz geli.meden de gorulebilir) yapar.
Hormonal etkiler:
Artan Azalan
Prolaktin LH
ACTH Testosteron
Noradrenalin
Adrenalin
Ostrojen (erkeklerde)
174
8) Fotal alkol sendromu:
Buyume-geli.me gerili.i, mikrosefali, midfasial hipoplazi, mental retardasyon, eklem anomalileri, konjenital
kalp defektleri gorulebilir.
Ozellikle ilk trimesterde al.nan alkol daha yuksek risk olu.turur.
Fotal karaci.erin alkol dehidrogenaz aktivitesi du.uktur. Dolay.s.yla alkolun eliminasyonu icin, fetus, maternal
ve plasental enzimlere gereksinim duyar.
Etanol, noronal ve glial migrasyon icin gerekli immunglobulin hucre adhezyon molekulu ve gangliozid
sentezini bozar.
Fotal alkol sendromlu bebeklerde noroblastom geli.ebilir.
9) Kanser
Kronik alkol kullan.m., a..z, farenks, larenks, ozefagus ve karaci.er kanseri riskini art.r.r.
Meme kanseri riskinde minimal bir art.. saptanm..t.r.
Alkolun kendisi karsinojen olmad... halde, alkollu ickilerde fermentasyonla olu.an di.er urunler karsinojenik
etki gosterirler.
10) Di.er
Alkol serum urik asit duzeyini artt.r.r ve gutlularda akut gut nobetine yol acabilir.
Porfirial.larda akut intermitent porfiria nobeti yapabilir.
A..r. miktarda alkol ve ondan olu.an asetaldehit, do.rudan etkiyle cizgili kas hucrelerinde Ca++ dengesini
bozar ve aktinmiyozin kenetlenmesini inhibe eder. Sonuc olarak akut (miyoglobinurik bobrek yetmezli.i) ya da
kronik rabdomiyopati (proksimal kas gucsuzlu.u) geli.ir.
Etanolun klinik farmakolojisi
1) Alkol intoksikasyonu
.ntoksikasyon derecesi .u etkenlere ba.l.d.r:
.. Kan etanol duzeyi
.. Alkol duzeyinin yukselme h.z.
.. G.S emilim yuzeyinin durumu
.. Di.er ilaclar.n kullan.m.
.. Alkolizm derecesi
Akut intoksikasyonda en onemli amac solunum depresyonunu ve kusmaya ba.l. aspirasyonu
onlemektedir.
Hipoglisemi ve ketozu onlemek icin glukoz, (karaci.erde glikojen depolar. tukendi.i icin glukagon verilmesi
yarars.zd.r). Wernicke Korsakoff sendromunu engellemek icin tiamin verilir.
Elektrolit dengesizli.i duzeltilir (hipopotasemi ve hipofosfatemi). Hipofosfatemi, yara iyile.mesini geciktirir,
norolojik defisit ve enfeksiyon riskini art.rabilir. Glukoz tedavisi hipofosfatemiyi art.rabilir.
Hipereksitasyon ve konfuzyon icindeki ajite sarho.lar. sakinle.tirmek icin klorpromazin, ufak dozda
diazepam injeksiyonu yap.labilir. Barbiturat ve di.er hipnotikler solunum depresyonu yapaca..ndan
kontrendikedirler.
2) Alkol yoksunluk sendromu
Alkol yoksunluk sendromunun belirtileri ve .iddeti; ki.inin duzenli olarak kulland... alkol miktar.na ve kullan.m
suresine ba.l.d.r.
175
Alkol kullan.m. akut olarak kesildi.inde; hafif formda 6-8 saat sonra uykusuzluk, ba.a.r.s., ta.ikardi, terleme,
bulant., anksiyete ve tremor geli.ir. Bu doneme "sinirden titreme" sendromu ad. verilir. Bu belirtiler 1-2 gun
icinde kaybolur. Ancak ki.inin alkol alma iste.i daha uzun sure devam eder.
.iddetli formunda ise; ilk 24 saat icinde genelde akut olarak konfuzyon, otonomik bozukluklar ve surekli
halusinasyonlar (daha cok i.itme halusinasyonlar.) geli.ir. 24 saat suren bu donemden sonra tonik klonik
konvulsiyonlar ortaya c.kar. Alkolun kesilmesinden sonra, en gec olu.an (48-72 saat sonra), en ciddi ve
oldurucu olabilen sendrom "deliryum tremens"tir. Dezorientasyon, konfuzyon, ajitasyon, halusinasyon,
tremor ve sempatik hiperaktivite (ate., titreme, ta.ikardi, ta.ipne, midriazis) belirtileri ile kendini gosterir. 2-3
gun devam eder; ancak 4-5 hafta boyunca hafif .ekilde zaman zaman tekrarlayabilir.
Tedavide amac ozellikle konvulziyon, deliryum ve aritmiyi onlemektedir.
Uzun etkili benzodiazepinler, klordiazopoksid, klorazepat, diazepam tedavisi ba.lan.r ve haftalar icinde doz
azalt.larak kesilir. Karaci.er i.levleri bozuk olan hastalarda, k.sa etkili lorazepam, oksazepam kullan.labilir.
Konvulziyonu agreve edebilece.i icin fenotiyazin iceren ilaclardan kac.n.l.r.
Artm.. transmitter sal.n.m. ve sempatik aktivite icin klonidin ve propranolol kullan.labilir.
Elektrolit dengesizli.i duzeltilir, tiamin replasman. yap.l.r.
3) Alkolizm tedavisi
Alkolizmin genetik yatk.nl... oldu.u gosterilmi.tir.
Alkol ve aldehid dehidrogenaz enzimlerindeki polimorfizm nedeniyle baz. insanlarda asetaldehitin daha cok
birikti.i ve buna ba.l. belirtiler nedeniyle alkolizm riskinin azald... du.unulmektedir.
Detoksifikasyon sonras. hastan.n alkol kullanmas. farmakolojik ve psikolojik yakla..mlarla engellenmeye
cal...l.r.
E.lik edebilen depresyon ve anksiyete, relapslar. onlemek ac.s.ndan hasta mutlaka tedavi edilmelidir.
a) Disulfiram (AntabusR)
Kaucuk (otomobil lasti.i) endustrisinde solvent olarak kullan.l.r.
Etanol almayanlarda herhangi bir etki yapmaz.
Tedaviye ba.lamak icin hastan.n en az 24 saat alkol almam.. olmas. gerekir.
Alkol al.m.n. takiben; 5-10 dakika icinde ate. basmas., zonklay.c. ba. a.r.s., bulant., kusma, terleme,
hipotansiyon ve konfuzyon meydana getirir. Bu etkiler 30 dakika ile birkac saat devam eder. Hasta belirtiler
kaybolunca bitkin du.er ve uyur.
Disulfiram aldehit dehidrogenaz inhibitorudur. Belirtilerden sorumlu olan y.k.lmayarak vucutta biriken
asetaldehittir.
Disulfiram ayn. zamanda baz. ilaclar.n (izoniazid, feni-toin, oral antikoagulan) metabolizmalar.n. da inhibe
edebilir.
Disulfiram ayr.ca dopamin ƒÀ-hidroksilaz. da inhibe etti.i icin, noradrenalin depolar.n.n bo.almas.na ve
sempatik iletimin bozulmas.na neden olur.
Disulfiram hepatotoksiktir.
Gunluk dozu 250 mg'd.r.
b) Naltrekson (DepadeR)
Oral yolla kullan.lan opioid antagonistidir (50 mg/gun).
Endojen opioid peptidlerin etkisini engelleyerek relaps h.z.n. ve alkol alma arzusunu azalt.r.
Naltrekson ile beraber alkol kullanan hastalarda bile, hastalar.n daha fazla alkol al.m.ndan kac.nd.klar.
gozlenmi.tir.
Naltrekson hepatotoksiktir. Disulfiram ile beraber kullan.lmamal.d.r.
c) Di.er ilaclar
176
Akomprosat, NMDA glutamat reseptor inhibitorudur. Alkolun NMDA reseptorleri uzerindeki antagonistik
etkisini taklit etti.i ve alkol icme arzusunu azallt... icin Avrupa'da kullan.lmaktad.r.
Fluoksetin, SSRI etkili antidepresand.r. Alkol tuketimini azaltt... gosterilmi.tir.
Ayr.ca di.er ilaclar uzerinde klinik cal..malar devam etmektedir (buspiron, ondansetron, ritanserin, D1 ve
D2 antagonistleri)
Di.er alkoller
Metanol (Metil alkol)
Endustride solvent (cozucu) olarak kullan.lan toksik bir maddedir.
.ekil 4.17 Metanolun (metil alkol) kimyasal yap.s.
Metil alkolun kendisi veya metil alkol iceren alkollu icecekler zehirlenmeye ve olume neden olabilir.
Deriden, inhalasyonla ya da oral yoldan emilirler. SSS depresyonu etkisi etil alkole gore daha zay.ft.r ve daha
gec ortaya c.kar.
Formaldehid, sitrik asit siklusundaki enzimleri inaktive eder. Formik asit, asetik asit gibi TCA siklusunda
kullan.lamaz ve kendisi de doku hasar. yapar. Formik asit, metanol zehirlenmesinde asidoz ve olumden
sorumlu olan metabolitidir.
Metanol intoksikasyonundaki klinik bulgular
.. Gorme bozuklu.u "kar f.rt.nas. bulgusu"
.. Korluk (retinada olu.an formaldehite ba.l.)
.. Nefes ya da idrarda formaldehit kokusu
.. Bradikardi, konvu'iziyon, koma
.. Metabolik asidoz (formik aside ba.l.)
177
Metanol zehirlenmesinde tedavi:
.. Etanol (.V) (alkol dehidrogenaz enzimine afinitesi daha yuksektir).
.. Fomepizol (alkol dehidrogenaz inhibitoru)
.. Hemodiyaliz
.. Bikarbonat (asidoz tedavisi)
.. Folik asit (formik asitin C02 ve H20'ya donu.umu folata ba.l. enzimler arac.l...yla olur).
Etilen glikol
Antifriz ve endustride solvent olarak kullan.l.r.
.ekil 4.18 Etilen glikolun kimyasal yap.s.
Etilen glikol al.m.ndan sonra, k.sa sureli bir santral eksitasyon gorulur. Daha sonra metabolik asidoz ve
oksalat.n yapt... tubulus hasar.na ba.l. renal yetmezlik ve hipokalsemi tablosu ortaya c.kar.
Etilen glikol zehirlenmesinde tedavi:
.. .V Etanol
.. Fomepizol (Antizol)
.. Hemodiyaliz
.. Bikarbonat
ANT.EP.LEPT.K .LACLAR
Epilepsi, paroksismal olarak ba.layan, k.sa suren ve genellikle kendili.inden gecen, bazen bilinc kayb.na
neden olan, pozitif belirtilerin (fokal ve/veya jeneralize kas.lmalar ve halusinasyonlar gibi) ya da negatif
belirtilerin (cevreyle ili.kinin kesilmesi gibi) e.lik etti.i nobetler .eklinde seyreden kronik bir hastal.kt.r.
Etosuksimid ve trimetadion gibi absans epilepside etkili antiepileptiklerin hayvanlarda absans ataklar.lar.n. ve
pentilentetrazole ba.l. klonik konvulsiyonlar. bask.lad..., ayr.ca fenitoin, karbamazepin, lamotrijin gibi
jeneralize tonik klonik ya da kompleks parsiyel nobetlerde etkili antiepileptik ilaclar.n da maksimal elektro.ok
testinde (MES) tonik ekstansor faz. bask.lad... gosterilmi.tir.
178
Epilepsi nobetlerinin s.n.fland.r.lmas.
Parsiyel nobetler
.. Basit parsiyel
.. Kompleks parsiyel
.. Jeneralize hale gelen parsiyel
Jeneralize nobetler
.. Jeneralize tonik-klonik (grand mal) nobetler
.. Absans (petit mal) nobetler
.. Atonik nobetler
.. Klonik nobetler
.. Miyoklonik nobetler
.. infantil spazm
S.n.fland.r.lmam.. nobetler
FEN.TO.N (difenilhidantoin) (EpanutinR, EpdantoinR)
.ki adet fenil grubu icerir. Daha cozunur halde bulunan on ilac formu fosfenitoin parenteral olarak kullan.l.r ve
plazmada fenitoine donu.ur (on ilac).
Oral emilimi tam oldu.u halde, .M emilimi iyi de.ildir. Fosfenitoin ise parenteral (.M, .V) kullan.labilir.
%97-98 oran.nda plazma proteinlerine ba.lan.r. Karaci.erde parahidroksilasyon ile hidroksifenil
fenilhidantoine (HPPH) cevrilir ve glukuronid konjugasyonu sonucu idrarla at.l.r.
Yuksek dozlar.nda eliminasyonu s.f.r derece kineti.i ile olur. Bu yuzden, dozun daha da art.r.lmas. ile yar.
omru uzar ve minimal doz art.r.lmas. fenitoinin kan duzeylerinde buyuk de.i.iklik yapabilir.
Etki mekanizmas.: Hucre icine Na+ ve Ca2+ giri.ini engeller. Na+ kanal.n.n inaktive durumunu ve noronun
refrakter periyodunu uzat.r, boylece noron membran. stabilize olur. Yuksek dozlarda serotonin ve
noradrenalin salm.min., MAO aktivitesini inhibe eder; dopamin geri al.m.n. stimule eder. Sedasyon yapmadan
antiepileptik etki olu.turur.
Grand mal epilepside kullan.l.r. Kompleks ve basit parsiyel nobetleri ve postoperatif epilepsiyi
onleyebilir. Status epileptikusta kullan.labilir.
Absansta etkisizdir. Hatta, absans nobetlerini art.rabilir.
Miyokard membran.n. da stabilize ederek antiaritmik etki gosterir.
Migren ve trigeminal nevraljide a.r.y. gecirebilir.
Serum fenitoin duzeylerinin (terapotik duzeyi 10-20 mg/mL) tedavi s.ras.nda izlenmesi gerekir.
Yan etkileri
En s.k gorulenler doza ba.l. norolojik yan etkilerdir. En erken geli.en norolojik belirti goz d..a bakarken
beliren nistagmustur. Daha yuksek dozlarda; ataksi, dizatri, diplopi, periferal noropati (alt ekstremitede derin
tendon reflekslerinin azalmas.) ortaya c.kar.
179
.. Gingiva hipertrofisi cocuklarda daha s.kt.r. Gingivan.n ba. dokusunda kollajen metabolizmas.n.n
bozulmas.na ba.l.d.r. Tedavinin ilk 6 ay.nda geli.ir ve geri donu.umlu de.ildir. Di. eti kanamalar.na
neden olur. Baz. olgularda fenitoinin akci.erde de ba. dokusu hiperplazisi yapt... ve akci.er fibrozisine
neden oldu.u bildirilmi.tir.
.. D vitamini eksikli.ine ba.l. osteomalasi
.. Hirsutizm
.. insulin sal.n.m.n.n azalmas.na ba.l. hiperglisemi
.. Cocuklarda yuz hatlar.nda kabala.ma
.. ADH sal.n.m.n.n azalmas.
.. Cilt dokuntusu, ate. ve Steven-Johnson sendromu
.. Hodgkin lenfomay. and.ran lenfodenopatiler
.. Uzun suren fenitoin tedavisi folik asit kullan.m.n. art.r.r (folik asit, fenitoini parahidroksilasyona u.ratan
enzimin kofaktorudur). Ayr.ca fenitoin (fenobarbital ve primidon gibi) besinler icinde poliglutamat .eklinde
bulunan folik asitin emilimini elveri.li monoglutamat .ekline donu.umunu inhibe eder. Makrositoz, kronik
kullan.c.lar.n %3(M0'.nda gorulur.
.. Nadiren agranulositoz, SLE ve hepatit yapabilir.
.. Fenitoin, fazla alkali olan sodyum tozu .eklinde kullan.ld... icin; ac karna al.nd...nda mideyi tahri. eder.
Bulant., kusma, epigastrik a.r.ya neden olur.
.. Serumda K vitamini duzeyini du.urur, ilac. alan gebelerden do.an cocuklarda erken hemorajik hastal..a
neden olabilir.
.. Teratojeniktir (fotal hidantoin sendromu).
.lac etkile.imleri
Fenilbutazon ve sulfonamid, fenitoinin plazma proteinlerine ba.lanmas.n. azalt.p kandaki serbest k.sm.n.
art.r.r.
Hipoalbuminemide, toplam plazma konsantrasyonu azal.r. Ancak serbest formu de.i.meyece.i icin doz
art.r.m. toksikasyona yol acabilir.
Fenitoin TBG'e ba.lanabildi.i icin, tiroid hastal.klar.nda TSH de.erlendirilmesi daha guvenlidir.
.zoniazid, kloramfenikol, dikumarol, simetidin, fenitoinin karaci.erde mikrozomal enzimlerce y.k.lmas.n.
onleyip plazma konsantrasyonunu art.r.r. Fenobarbital, karbamazepin ve rifampin fenitoin metabolizmas.n.
artt.r.r.
Fenitoin mikrozomal enzimleri indukleyerek, di.er ilaclar.n metabolizmas.n. art.r.r. Otoinduksiyon etkisi pek
yoktur.
Fenitoin, karbamazepin, etosuksimid, valproat ve primidonun serum duzeylerini enzim induksiyonu sonucu
azalt.r.
Folik asit kullan.m. ve kronik alkol al.nmas. fenitoin duzeylerini azalt.r. Bu nedenle fenitoin kullanan
ki.ilerin fazla miktarda folik asit almas. epilepsi nobetlerini s.kla.t.rabilir.
FENOBARB.TAL VE TUREVLER. (LuminalR, LuminalettenR)
Zay.f asit yap.s.nda antiepileptiklerdir.
Karaci.erde parahidroksilasyon ile inaktive edilir. %25'i bobreklerden de.i.meden at.l.r.
Etki mekanizmas.: Fenitoin gibi Na+ kanallar.n. bloke ederek etki eder. Ancak bu etkisi yuksek dozlarda
gercekle.ir. Yine yuksek dozlarda Ca+2 kanallar.n. (L ve N tipi) bloke eder. GABA-klorur kanal.n.n ac.k
kalma suresini uzat.r. Glutamat.n AMPA reseptorunu bloke eder.
Febril konvulsiyonda kullan.m. s.kt.r.
Basit parsiyel nobetlerde ve jeneralize tonik I klonik nobetlerde etkilidir. Kompleks parsiyel nobetlerde
180
cok etkili de.ildir.
Petit mal, atonik nobetler ve infantil spazmda kullan.lmaz. Kullan.l.rsa bu tip nobetleri s.kla.t.rabilir.
Status epileptikus tedavisinde .V kullan.l.r.
Plazma konsantrasyonu 15-40 mg/mL'dir.
Yan etkileri
Sedasyon, ataksi, nistagmus, vertigo, psikoz, bulant.-kusma, dokuntu yapabilir.
Fenitoin ile oldu.u gibi makrositik anemi, ra.itizm, osteomalasi, K vitamini eksikli.ine ba.l. kanamalar,
lenfadenopati, SLE gorulebilir.
Tedavinin ani kesilmesi rebound nobetlere neden olabilir.
Cocuklarda paradoksik hiperaktivite yapabilir.
.lac etkile.imleri
Karaci.er mikrozomal enzimleri indukleyerek; fenitoin, lamotrijin, duzeylerini azalt.r. Ancak fenobarbitalin
fenitoin metabolizmas.n. inhibe etti.i de gosterilmi.tir. Fenitoin'in G.S absorpsiyonunu azalt.r.
Valproat, fenobarbital metabolizmas.n. inihibe ederken, karbamazepin indukler.
Folik asit fenobarbital serum konsantrasyonunu du.urur.
Hayvanlarda fenobarbitalin karaci.er tumoru olu.turdu.u saptanm..t.r.
Primidon: (GranmidR, MysolineR)
Vucutta fenobarbital ve feniletilmalonamide (FEMA) metabolize olur. Aktif metabolitlerinden fenobarbital tonik
klonik, FEMA ise kompleks parsiyel nobetlere etkilidir. Absansta etkisizdir. Yan etkileri fenobarbitale benzer.
Esansiyel tremora kar.. da etkilidir.
KARBAMAZEP.N: (TegretolR)
Trisiklik yap.dad.r. Yap.s. trisiklik antidepresanlara (imipramin) benzer.
Etki mekanizmas.: Fenitoine benzer. Na+ kanallar.n. bloke ederek, anormal uyar.n.n beyinde yay.l.m.n.
onler. Ayr.ca norepinefrin sal.n.m.n. beyinde azalt.r. GABA'n.n postsinaptik etkilerini potansiyelize eder.
Adenozin agonistik etkinli.i vard.r.
Tum parsiyel nobetlerin tedavisinde etkili ve ilk secilebilecek ilact.r. Ayr.ca tonik-klonik nobetlerde
kullan.l.r.
Absans ve miyoklonik nobetler haric, butun nobet tiplerine kar.. kullan.labilir.
Trigeminal nevraljide etkilidir (fenitoinden daha etkili).
Antimanik ve antidepresan olarak da kullan.l.r. Duygudurum stabilizasyonu yapar.
Diabetes inspidus tedavisinde kullan.labilir (plazma ADH duzeyini yukseltir).
Karbamazepin baz. kanser a.r.lar. gibi .iddeti a.r.larda klasik analjeziklerle adjuvan olarak da kullan.l.r.
Plazma proteinlerine di.erlerine gore daha az (%70) ba.lan.r. Da..l.m h.z. du.uktur. Karaci.er mikrozomal
enzimlerini indukler (oto-induksiyon da yapabilir). Metabolize olurken bir epoksid ara urunu olu.ur.
Mikrozomal enzim induksiyonu sonucu valproik asit, klonazepam, primidon, fenitoin ve etosuksimid
konsantrasyonu azal.r.
Fenitoin ve fenobarbital, karbamazepin duzeylerini azalt.rken; propoksifen, valproik asit, izoniazid ve
troleandomisin karbamazepin duzeyini art.rabilir.
181
Yan etkileri
Doza ba.l. en s.k yan etkisi diplopi ve ataksidir.
Uygunsuz ADH sal.n.m.na ba.l. dilusyonel hiponatremi yapabilir.
Gastrointestinal rahats.zl.k (bulant., kusma) ve uyku hali yapabilir.
En s.k idiosinkratik reaksiyon eritamatoz deri dokuntusudur.
.diosinkratik agranulositoz ve aplastik anemi yapabilir. Bu ozellikle trigeminal nevralji tedavisi alan ya.l.
hastalarda kullan.m.n ilk 4 ay.nda gorulur.
Karbamazepin, imipramine yap.ca benzedi.inden antikolinerjik etkiler olu.turur (a..z kurulu.u,
midriyazis, idrar retansiyonu vb.).
Karaci.er toksisitesi yapabilir.
Gebelerde dikkatli kullan.lmal.d.r.
Karbamazepin, kalpte AV ileti bozuklu.u olanlarda ve porfirial.larda kontrendikedir.
Antiepileptiklerin di.er klinik kullan.mlar.
.lac Belirgin etki Muhtemel etki
Karbamazepin Mani, trigeminal nevralji Demans gibi davran.. bozukluklar.
Valproik asit Mani, migren Demans gibi davran.. bozukluklar.,
hareket bozuklu.u
Lamotrijin Yok Mani, migren
Fenitoin Yok Noropatik a.r., trigeminal nevralji
Gabapentin Noropatik a.r. (orn: diyabetik
noropati)
Mani hareket bozuklu.u (orn: Parkinson)
OKSKARBAZEP.N (TrileptalR)
Karbamazepinin 11-keto turevidir.
Mikrozomal enzimleri pek induklemez.
Antiepileptik ve antimanik efikasitesi karbamazepininkine e.ittir.
Karbamazepinin etkile.ti.i ilaclarla etkile.mez.
VALPRO.K AS.T (DepakinR, ConvulexR)
Kimyasal olarak di.er antikonvulsanlardan farkl.d.r. Karboksilik asit (ya. asidi) yap.s.ndad.r. Yap.s. GABA'ya
benzer.
Etki mekanizmas.: Yuksek dozlarda fenitoin ve karbamazepin gibi Na+ kanallar.n. bloke eder Yuksek
dozlarda GABA transaminaz. inhibe ederek GABA duzeylerini art.r.r. Glutamik asit dekarboksilaz (GAD)
enzimini stimule ederek GABA sentezini art.r.r. Membran K+ kanallar.n. acarak, valproat
hiperpolarizasyona yol acar.
En geni. spektrumlu antiepileptiktir.
Petit mal'de tek ba..na etkindir (petit mal epilepside etosuksimid ilk secenektir, ancak jeneralize tonik-klonik
182
nobet e.lik ediyorsa valproik asit ilk secenek haline gelir).
Miyoklonik nobetlerin tedavisinde kullan.lan ilact.r. Parsiyel ve atonik nobetlerde de etkisi gosterilmi.tir.
Bipolar hastal.k (duygudurum stabilizasyonu) ve migren profilaksisinde kullan.l.r.
Noroleptik ilaclara ba.l. tardif diskineziyi duzeltebilir.
Postherpetik noraljide kullan.labilir.
Valproat.n oral emilimi ve biyoyararlan.m. iyidir (%80). Yemeklerle birlikte al.nmas. emilimini azaltarak, toksik
etkilerini onler.
Fizyolojik plazma pH's.nda tamamen iyonize olur ve plazma proteinlerine %90 ba.lan.r. Bu nedenle ilac daha
cok ekstraseluler s.v.da da..l.r.
.lac etkile.imleri
Valproik asit, baz. ilaclar.n (fenobarbital, lamotrijin fenitoin, karbamazepin) metabolizmas.n. inhibe eder.
Kendi metabolizmas.n. da inhibe eder (otoinhibisyon).
Fenitoinin ve diazepam.n plazma proteinlerine ba.lanmas.n. azalt.r.
Yan etkileri
Doza ba.l. en s.k yan etki gastrointestinal rahats.zl.kt.r (bulant., kusma, kar.n a.r.s.).
Fenobarbital ile kullan.m.nda sedasyon gorulur.
Yuksek dozlarda tremor olu.abilir.
..tah art..., kilo al.m. ve alopesi gorulebilir.
.diosenkratik olarak trombosit i.lev bozuklu.u, hepatotoksisite ve pankreatit yapar.
Karaci.erde koenzim A'y. ba.layarak ya. asitlerinin ƒÀ-oksidasyonunu inhibe eder. Mikrovezikuler steatoz,
hiperamonyemi ve ensafalopati (karaci.erde ure sentezini inhibe eder) gorulebilir.
Fibrinojen duzeylerini du.urur.
Trisiklik antidepresanlar.n etkilerini potansiyelize eder.
Teratojendir. Gebelerde kullan.m. spina bifidaya yol acar.
Suksinimidler
Bu grupta etkinli.i en cok olan etosuksimiddir. (Petimid)
Etosuksimid du.uk e.ikli kalsiyum kanallar.n. (T tipi) bloke eder. Bu kanallar ozellikle ritmik kortikal de.arj
olu.turan talamik noronlarda yerle.iktir. Bu etkisi absans tedavisinin temelini olu.turur.
Ayr.ca yuksek konsantrasyonlarda GABA transminaz. da inhibe eder.
Suksinimidler absans (petit mal) tedavisinde ilk tercihtir.
Jeneralize nobetlerde nobeti s.kla.t.r.r, kontrendikedir.
Cok yava. elimine oldu.u icin, yar. omru oldukca uzundur (40 saat). Plazma proteinlerine ba.lanmaz.
Yan etkileri
Doza ba.l. en s.k yan etki gastrik irritasyondur (bulant., kusma, a.r.)
Uyku hali, ba.a.r.s., h.ck.r.k, ofori, Parkinson belirtileri davran.. bozuklu.u di.er doza ba.l. yan etkilerdir.
.diosenkratik etkiler; Steven-Johnson sendromu, eosinofili, lokopeni, trombositopeni ve SLE'dir.
Valproik asit, etosuksimid metabolizmas.n. inhibe eder.
Etosuksimid p-450 sistemini etkilemez. Karaci.er ve renal toksisistesi yoktur.
183
TR.METAD.ON (TridioneR)
Oksazolidindion grubundand.r.
Etki mekanizmas. etosuksimide benzer.
Etosuksimid gibi pentilentetrazole ba.l. nobetleri engeller.
Karaci.erde aktif metaboliti dimetadion olu.ur.
Yan etkisinin coklu.u sebebiyle kullan.m. s.n.rl.d.r. Sadece refrakter absansta ve etosuksimid alerjisi
olanlarda kullan.labilir.
Yan etkileri: Sedasyon, gorme bulan.kl... (hemeralopi), dimetadiona ba.l. metabolik asidoz, idiosenkratik
dokuntu ve pansitopeni, immunolojik yolla nefrotik sendrom, SLE ya da miyasteni gorulebilir.
Teratojenitesi en yuksek antiepileptiktir. Gebelikte kullan.lmaz.
Benzodiazepinler
Diazepam (DiazemR): .V ya da rektal olarak, ozellikle jeneralize tonik-klonik status epileptikus gibi devam
eden nobet aktivitesini engeller. Febril konvu'lsiyonda etkilidir. Oral kullan.m.nda tolerans cok cabuk geli.ir.
Lorazepam (Ativan)R: .V olarak status epileptikus da kullan.l.r.
Klonazepam (RivotrilR): Absans nobetlerinde en etkili antiepileptiklerden biridir. Miyoklonik nobetlerde
kullan.l.r ve infantil spazmada denenmektedir. Status epileptikusta ve jeneralize tonik-klonik nobetlerde .V
kullan.labilir. Antidepresan, antimanik etki gosterir ve panik bozuklu.un tedavisinde kullan.l.r. En onemli yan
etkisi sedasyondur.
Klorazepat (TranxileneR): Eri.kinlerde kompleks parsiyel nobetlerde di.er ilaclarla birlikte kullan.l.r.
Nitrazepam (MogadonR): .nfantil spazm ve miyoklonide etkilidir.
Klobazam: Bir cok epilepsi turunde kullan.lan sedatif etkisi minimal benzodiazepindir. Ozellikle direncli
Lennox-Gestaut sendromunda tedaviye eklenmektedir.
Di.er antiepileptik ilaclar:
V.GABATR.N (gama-vinil gaba) (SabrilR)
GABA'y. inaktive eden GABA-T'yi (GABA aminotransferaz=transaminaz) geri donu.umsuz inhibe ederek
etkisini gosterir. Ayr.ca GABA ta..y.c.lar.n. inhibe ederek, GABA etkilerini potansiyelize eder.
Di.er ilaclara direncli parsiyel nobetlere kar.. etkilidir.
Di.er ilaclara direncli infantil spazmlarda tuberoz skleroza ba.l. (West sendromu) kullan.l.r.
Akut psikoz yapabilir.
Gorme alan. defekti, hastalar.n ucte birinde gozlenebilir ve reversibl olmayabilir.
Hayvanlarda intramiyelinik odem olu.turdu.u bildirilmi.tir.
Aktif metaboliti yoktur ve de.i.meden idrarla bobreklerden at.l.r.
GABAPENT.N (Neurontin)R
GABA analo.udur. Onceleri spazmolitik olarak kullan.lmas. planlanm..t.r.
Basit parsiyel ya da kompleks parsiyel nobetlerde, jeneralize tonik klonik nobetlerde kullan.l.r. Absansta
etkisizdir.
Noropatik a.r., bipolar hastal.k ve migren tedavisinde kullan.labilir.
Plazma proteinlerine ba.lanmaz, bobreklerden de.i.meden at.l.r. Aktif metaboliti yoktur, enzim
induksiyonu yapmaz, di.er ilaclarla etkile.ime girmez.
184
Somnolans, ataksi, nistagmus, ba.a.r.s., tremor yapabilir.
T.AGAB.N (GabatrilR)
Nipektoik asit turevidir.
GABA uptake'ni (geri al.m.n.) inhibe ederek etki gosterir.
Basit ve kompleks parsiyel nobetlerde ve jeneralize tonik-klonik nobetlerde kullan.l.r.
Proteinlere yuksek oranda ba.lan.r, enzim induksiyonu ya da inhibisyonu yapmaz.
TOP.RAMAT (TopamaxR):
Monosakkarid turevidir. Zay.f bir karbonik anhidraz inhibitorudur.
Fenitoin ve karbamazepin gibi voltaja duyarl. Na kanallar.n. bloke eder. GABA'n.n etkilerini potansiyelize
eder. Kainat.n AMPA reseptorlerine olan etkisini bloke eder.
Parsiyel ve jeneralize tonik-klonik nobetlerde etkilidir. Hatta Lenaux-Gestaut sendromu, West sendromu ve
absansta da etkili bulunmu.tur.
Hem hepatik metabolizmaya u.rar hem de bobreklerden de.i.meden at.l.r. Di.er ilaclarla etkile.ime pek
girmez. Ancak oral kontraseptif etkisini azaltabilece.inden, ostrojen dozu artt.r.lmas. gerekir.
Somnolans, konfuzyon, kelimeleri bulmada zorluk parestezi ve urolityazis yapabilir. Hayvanlarda teratojen
etkisi bulunmu.tur.
LAMOTR.J.N (LamictalR)
Fenil triazin turevidir.
Fenitoin gibi Na kanallar.n. bloke eder. Bu mekanizma fokal epilepsideki etkisini ac.klar. Jeneralize tonikklonik
epilepside ve absantaki etkisinin, voltaja duyarl. Ca- kanal blokaj.na ba.l. oldu.u du.unulmektedir.
Glutamat ve aspartat sal.n.m. da bloke eder.
Parsiyel ve jeneralize tonik-klonik nobetlerde, absans, miyoklonik nobetlerde ve Lennox-Gastaut sendromu
tedavisinde etkilidir.
Sedasyon, ataksi ve ozellikle cocuklarda olumcul dermatit (Steven Johnson sendromu) ya da toksik
epidermal nekroz yapabilir (ozellikle valproat ile beraber kullan.ld...nda).
Folik asit antimetaboliti etkisi vard.r. Dihidrofolat reduktaz. zay.f inhibe etti.inden gebelerde dikkatli
kullan.lmal.d.r.
Fenitoin ve karbamazepin metabolizmas.n. indukler, valproat ise inhibe eder.
Hepatik glukuronidasyon ile elimine olur.
FELBAMAT (FelbatrolR)
Karbamat turevidir. Yap.s. anksiyolitik meprobamata benzer.
Glutamat NMDA reseptorlerinin glisin ba.lanma yerlerini bloke eder.
Parsiyel ve jeneralize tonik-klonik nobetlerde ve ozellikle Lennaux-Gestaut sendromunda kullan.l.r.
Aplastik anemi ve hepatotoksisite yapabilir. ABD'nde kullan.m. s.n.rland.r.lm..t.r.
Bir cok antiepileptik ilacla etkile.ime girer (plazma fenitoin ve valproik asit duzeylerini art.r.rken,
karbamazepin duzeyini azalt.r).
Varfarinin antikoagulan etkinli.ini art.r.r.
ZON.SAM.D
Sulfonamid turevidir. Japonya'da bulunmu.tur.
Na+ kanallar.n. bloke eder.
185
Parsiyel ve jeneralize tonik-klonik nobetlerde, infantil spazmda, miyoklonilerde etkilidir.
Urolityazis yapabilir.
.lac etkile.imi yapmaz. .drarla de.i.meden at.l.r.
LEVETR.ASETAM (KeppraR)
Etki mekanizmas. bilinmemektedir.
Parsiyel nobetlerde etkilidir.
Ucte ikisi de.i.meden idrarla at.l.r.
ilac etkile.imi minimaldir.
ASETAZOLAM.D (DiamoxR)
Karbonik anhidraz inhibitoru bir diuretiktir.
Bikarbonat.n depolarize edici etkisini onler.
Antiepileptik etkisine cabuk tolerans geli.ir.
Mentruasyon doneminde jeneralize tonik-klonik nobetleri artan kad.nlarda ozellikle kullan.l.r. Bu
donemde kullan.l.rsa etkisine tolerans geli.mez. Absans nobetlerinde de etkilidir.
P.RASETAM (NootropilR)
Kortikal miyoklonus tedavisinde kullan.lan antiepileptik ilact.r.
BROM.D
.lk bulunan antiepileptiktir.
Etki mekanizmas. bilinmemektedir.
Profirili hastalar.n epilepsisinde kullan.labilir.
Bugun icin antiepileptik kullan.m. pek yoktur.
REMASEM.D
NMDA reseptorlerini bloke eder. Deneysel a.amadad.r.
PROGAB.D
Hem GABAA hem de GABAB agonisti olan deneysel olarak antiepileptik etki gosteren ilact.r.
186
Antiepileptik ilaclar.n etkilerini gosterdikleri
norotransmitterler.
Glutamat uzerinden etki
gosterenler
GABA uzerinden etki
gosterenler
Felbamat Fenobarbital
Lamotijin Benzodiazepinler
Fenobarbital Valproik asit
Topiramat Gabapentin
Dizosilpin Tiagabin
Magnezyum sulfat Vigabatrin
Progabid
Topiramat
Antiepileptik ilaclar.n klinik kullan.mlar.
1) Jeneralize tonik-klonik ve parsiyel nobetler:
Valproik asit, karbamazepin ve fenitoin, jeneralize tonik klonik (grand mal) nobetler ve co.u basit ve kompleks
parsiyel nobetler icin ilk seceneklerdir.
Fenobarbital (ya da primidon) sut cocuklar.nda ilk tercihtir.
Lamotrijin alternatif bir ilact.r. Gabapentin refrakter vakalarda adjuvan olarak kullan.l.r. Topiramat parsiyel
nobetlerde di.er ilaclarla beraber kullan.l.r.
2) Absans
Sedasyon yapmayan etosuksimid ve valproik asit ilk seceneklerdir. Valproik asit ozellikle etosuksimide
direncli durumlarda, e.lik eden jeneralize tonik-klonik ve miyoklonik nobetlerde etkilidir.
Klonazepam, etkili alternatiftir. Ancak sedasyon ve toleransa neden olabilir.
Lamotrijin de yararl. olabilir.
Asetazolamid ve trimetadion da di.er tedavi secenekleridir.
3) Miyoklonik sendromlar
Valproik asit ilk secenektir.
Klonazepam da oldukca etkilidir, ancak yuksek dozlarda verildi.inde sedasyon yapabilir.
Lamotrijin cocuklarda miyoklonik sendromlarda etkilidir.
Felbamat da primer ilaclara adjuvan olarak eklenir ancak aplastik anemi ve hepatotoksisiteye neden olabilir.
Hipoksiye sekonder geli.en intensiyonel miyoklonus durumlar.nda 5-hidroksitriptofan etkili bulunmu.tur.
4) Atonik nobetler
Valproik asit ve lamotrijin etkilidir.
Benzodiazepinler baz. durumlarda etkilidir, baz.lar.nda ise ataklar. kotule.tirebilir.
187
5) .nfantil spazm
Kortikotopin (Synacten) ya da kortikosteroidler (prednisolon, deksametazon) ilk seceneklerdir. Vakalar.n bir
k.sm. pridoksine yan.t verir.
Etki gostermediklerinde veya yan etkileri nedeniyle di.er ilaclar denenebilir. Klonazepam, nitrazepam,
vigabatrin etkilidir.
6) Status epileptikus
.V diazepam (k.sa etkili) ve lorazepam (diazepama gore daha uzun etkili) oldukca etkilidir. Solunum
depresyonu yapabilirler.
Uzun sureli tedavi icin fenitoin (.V) kullan.l.r. Fenitoin kardiyotoksiktir (olas.l.kla cozucusu propilen glikole
ba.l.). Oysa ki suda cozunen fosfenitoin formunun kardiyotoksik etkisi minimaldir.
Fenitoine cevap vermeyen olgularda fenobarbital denenebilir.
Lidokain infuzyonuna da cevap vermeyen olgularda genel anestezi uygulan.r.
Cekilme
Antiepileptik ilaclar.n dozu basamak basamak azalt.lmal.d.r. Bu .ekilde tekrar konvulsiyon riski azalt.l.r.
Genel olarak, absans. onleyen ilaclar.n b.rak.lmas., parsiyel veya jeneralize tonik-klonik nobetlerde kullan.lan
ilaclara gore daha kolay ba.ar.l.r.
GENEL ANESTEZ.LER
Genel anestezi; bilinc kayb., analjezi, amnezi, kas gev.emesi ve reflekslerin kayb. ile kendini gosteren bir
durumdur.
Geneksel olarak anestezi (yava. etkili dietil eterin kullan.m. sonucu tarif edilmi.tir). Guedel'in belirtileri ad.
verilen 4 basama.a ayr.lm..t.r.
I. Donem (analjezi): Analjezi ve amnezi olu.ur. Bilinc tamamen kaybolmasa bile azalm..t.r.
II. Donem (eksitasyon): Bilinc kaybolmu.tur. Hasta deliryum ve eksitasyon donemindedir. Amnezi vard.r.
Refleksler artm..t.r. Solunum duzensizdir. Ge.irme, kusma ve inkontinens vard.r. Kan bas.nc. yukselir.
Anestezinin bu donemi ce.itli ilaclar.n birarada kullan.lmas.yla geci.tirilmeye cal...l.r.
III.Donem (cerrahi anestezi): Solunum duzenlidir, iskelet kaslar.nda gev.eme ortaya c.kar. Goz refleksleri
giderek azal.r ve sonunda goz hareketleri ortadan kaybolur, pupiller sabit dilate hale gelir. Solunum tamamen
durur ve mekanik ventilasyon ihtiyac. do.ar.
IV.Donem (meduller depresyon): Bulber paralizi olur. Bu evrede solunum merkezinin yan. s.ra vazomotor
merkezler de bask.lanm..t.r. Hasta bu donemde kaybedilir. O nedenle anestezide bu evre istenmez.
Genel anestezideki olaylar.n bu s.rayla olmas.n.n nedeni, SSS'daki noronlar.n genel anesteziklere
duyarl.l.klar.n.n farkl. olmas.d.r.
1) En duyarl. yap. omurilikte arka boyunun substantia gelatinosadaki 1. a.r. noronunun akson uclar. ile
spinotolamik noronlar aras.ndaki sinapst.r (analjezi donemi).
2) Serebellumdaki inhibitor Golgi-ll noronlar.n.n inhibisyonu (eksitasyon donemi)
3) Retikuler aktive edici sistemin c.kan yollar.n ve spinal reflekslerin inhibisyonu (cerrahi anestezi
donemi)
4) Solunum ve dola..m merkezlerinin inhibisyonu (meduller paralizi donemi)
Beyin korteksinde genel anesteziklere en duyarl. tabaka ise V. tabakadaki (piramidal hucreler) noronlard.r.
Genel anestezikler iki gruba ayr.l.r:
188
1) .nhalasyon anestezikleri (ucucu s.v. veya gaz)
2) .ntravenoz anestezikler (kat.)
.nhalasyon anestezikleri
.. Halotan
.. Azot protoksit (nitroz oksit)
.. Enfluran
.. .sofluran
.. Metoksifluran
.. Sevofluran
.. Desfluran
.. Eski inhalasyon anestezikleri (zenon, kloroform, eter ve siklopropan)
Farmakokinetik
.nhalasyon anesteziklerinin inhale edilen havadaki (veya kan veya dokudaki) parsiyel bas.nc.,
konsantrasyonlar.n.n bir gostergesidir.
.nhale edilen havan.n standart bas.nc. deniz duzeyinde 760 mmHg'd.r.
Parsiyel bas.nc yuzde olarak ifade edilir. Orne.in inhale havadaki %50 nitroz oksitin parsiyel bas.nc. 380
mmHg'd.r.
Emilim
.nhalasyon anesteziklerin etkilerinin induksiyon h.z. (yani beyinde etkili konsantrasyona ula.ma h.z.) bir cok
etkene ba.l.d.r:
1) Cozunurluk
Kandaki cozunurlu.u du.uk olan ilaclar (kan/gaz partisyon katsay.s.=Ostwald katsay.s. du.uk olanlar)
akci.erden kana gectiklerinde; ilac.n birkac molekulu parsiyel bas.nc. art.r.r ve dolay.s.yla beyine geci.leri
(anestezik etki) h.zlan.r.
Kan gaz partisyon katsay.s. du.uk olan desfluran, nitroz oksit, sevofluran anestezik etkisi en h.zl.
ba.layanlard.r. Ostwald katsay.s. fazla olan metoksifluran.n ise etkisi en gec ba.lar.
Ayn. .ekilde kandaki cozunurlu.u du.uk ilaclarla, induksiyon gibi, anesteziden ay.lmaler. da h.zl. olurken;
cozunurlu.u yuksek olanlar.n beyin ve kandan kaybolmalar. uzun surer ve ay.lmalar. gecikir.
2) Solunum havas.ndaki anestezik konsantrasyonu:
.nhale edilen anestezi.in, solunum havas. icindeki konsantrasyonu (parsiyel bas.nc.) art.r.ld...nda, Fick
yasas.na gore alveolden kana geci. h.z. artar, dolay.s.yla induksiyon h.zlan.r.
.lac.n alveollerden kana geci.i (emilim) h.zl. ise, birbirini izleyen inspirasyonlar s.ras.nda alveol havas.ndaki
anestezik konsantrasyonunda yukselme olanaks.z hale gelebilir. Dolay.s.yla verilecek gaz.n parsiyel bas.nc.,
gaz.n kana geci. h.z.na gore ayarlan.r (Henry yasas.).
Bu ozellikten yararlanarak, idame anestezisinde gaz konsantrasyonu azalt.l.r.
3) Ventilasyon
Ventilasyon h.z.n.n art.r.lmas. cozunurlu.u orta ya da yuksek olan ilaclar.n (orn: halotan) kan bas.nc.n.
dolay.s.yla induksiyon h.z.n.; cozunurlu.u du.uk olanlara gore (orn: nitroz oksit) cok daha fazla art.r.r.
Cozunurlu.u yuksek olan anesteziklerin, alveollerden kana geci. h.z., akci.erden gecen kan ak.m.n.n
h.z.ndan etkilenmez ve buyuk olcude solunumun dakika hacmine yani gaz.n alveollere sunulma h.z.na
ba.l.d.r.
189
4) Akci.er kan ak.m.
Cozunurlu.u cok du.uk olan anesteziklerin induksiyonu ise akci.erlerden gecen kan ak.m.n.n h.z. ile
orant.l.d.r. Kalp debisi dolay.s.yla akci.er kan ak.m. artt...nda bu anesteziklerin emilimi h.zlan.r.
Dola..m .okunda, kalp debisinin azalmas.na ba.l. olarak akci.er kan ak.m. azal.r. Cozunurlu.u yuksek olan
ilaclar.n, da..lmas. gereken kan miktar. azalaca..ndan parsiyel bas.nclar. daha cabuk artar, dolay.s.yla
induksiyon h.zlan.r.
5) Alveoler hava ile venoz kan aras.ndaki parsiyel bas.nc fark.:
Alveol ceperinden gecerken arteriyalize edilmi. kandaki anestezik konsantrasyonu alveollerdekine genellikle
e.it oldu.u icin, bu parametre arteriyel ve venoz kan aras.ndaki parsiyel bas.nc fark. olarak da ifade edilir. Bu
fark pasif difuzyon h.z.n. belirleyen konsantrasyon gradientini yans.t.r. Anestezik inhalasyonu devam etti.i
surece; kandan dokuya kacan ilac miktar., dokudaki depolar.n giderek dolmas. sonucu azal.r ve
akci.erlerden emilme h.z. giderek du.er.
Da..l.m
Kan ak.m.n.n az oldu.u ya. dokusunda birikim; beyin, splanknik alan, karaci.er ve bobre.e gore cok daha
gec olmaktad.r.
Denge hali olu.tu.unda; adipoz dokunun kitlesinin, beyininkinden buyuk olmas. nedeniyle ilac.n buyuk bir
k.sm. ya. dokusunda toplanm.. olur (redistribusyon).
Eliminasyon
Kandaki (du.uk kan/gaz partisyon katsay.s.) ve beyindeki cozunurlu.u az olan ilaclar (nitroz oksit,
sevofluran, desfluran) daha h.zl. elimine edilirler. Ozellikle daha cozunur anestezik kullan.m.nda (orn:
metoksifluran) anesteziye maruz kalma suresi uzad.kca, (deri, kas, ya.da birikmesi nedeniyle) eliminasyon
zaman. da uzar.
.nhalasyon anesteziklerinin ana eliminasyon yolu olan akci.er d...nda, ikinci eliminasyon .ekli
biyotransformasyondur (metabolizma).
Oksidatif metabolizma sonucu halotan trifluoro-asetik asite donu.ur ve brom ve klor iyonlar. olu.ur.
Hipoksi durumunda ise halotan.n metabolizmas. sonucu hepatotoksik serbest radikal (klorot-rifIuroetiI) olu.ur.
Hucrede yeterli miktarda indirgenmi. glutatyon varsa, bu serbest radikalin neden oldu.u lipid
peroksidasyonu engellenir.
Metoksifluran.n metabolizmas.yla da nefrotoksik flor iyonlar. meydana gelir.
Nitroz oksit metabolize olmaz.
.nhalasyon anesteziklerinin metabolize olma oranlar. s.ralanacak olursa: metoksifluran > halotan > enfluran
> sevofluran > isofluran > desfluran > nitroz oksit.
Bir genel anestezik ilac, karaci.erde ne kadar fazla metabolize ediliyorsa o kadar toksiktir.
Farmakodinamik
Etki mekanizmas.
.nhalasyon anestezikleri spontan ve uyar.lm.. noron aktivitesini bask.larlar.
Potensleri, ya.da cozunurlukleri ile orant.l.d.r. Membran lipid veya proteinleri ile etkile.erek iyon kanallar.n.n
ya da norotransmitter reseptorlerinin etkilerini de.i.tirirler.
Genel anestezikler lipid membran.n kal.nl...n. ve ak..kanl...n. art.r.rlar. Bu durum Na+ kanallar.n.n ac.lmas.n.
engeller. Genel anestezikler Na+ kanal blokerleridir.
Halojenli genel anestezikler, voltaja ba..ml. L ve T tipi Ca+2 kanallar.n. bloke ederler.
K+ kanallar.n. aktive ederek membran hiperpolarizasyonu; nikotinik asetilkolin katyon kanal.n.n ac.kl...n.n
azalt.lmas.; GABAA reseptorlerini do.rudan aktive etmesi di.er onemli etki mekanizmalar.d.r.
Doz-yan.t ili.kisi, minimum alveoler anestezik konsantrasyonu (MAK)
190
inhalasyon anesteziklerinin potensi MAK, kuvantal doz-yan.t ili.kisi sonucu hesaplan.r. MAK, hastalar.n
%50'sinin a.r.l. uyarana hareketsizlik gosterdi.i inhalasyon anestezik konsantrasyonudur (gaz kar...m.ndaki
parsiyel bas.nc.).
MAK, kuvantal doz-yan.t ili.kisindeki ED50'ye denk gelir.
Sut cocuklar.nda ve ya.l.larda MAK azal.r. .lac kar...mlar (opioid analjezikler, sedatif hipnotikler) MAK
de.erini du.urur.
.lac.n MAK de.eri ne kadar du.ukse, ilac o kadar gucludur. En guclu genel anestezik metoksifluran;
en zay.f ise nitroz oksittir.
.nhalasyon aneteziklerinin klinik farmakolojisi ve etkileri
HALOTAN (FluothaneR)
Solunum merkezine do.rudan etki ile solunum derinli.ini bask.lar. Belirgin bronkodilatasyon olu.turur.
Silier aktiviteyi ve larenks reflekslerini inhibe eder; entubasyonu kolayla.t.r.r.
Kalp kontraktilitesini doza ba.l. olarak azalt.p, kalp debisini du.urur ve hipotansiyon yapar. Vagomimetik
etki ile bradikardi olu.turur. Ancak kalbin katekolaminlere duyarl.l...n. art.r.r ve supraventrikuler
aritmilere neden olur. Kalbin katekolamin duyarl.l...n. en fazla art.ran inhale genel anestezik halotand.r.
Beyin kan ak.m.n. ve intrakranyal bas.nc. art.r.r. Hipokapni (hiperventilasyon) bu art... onler.
Uterus tonus ve kontraktilitesini azalt.r. Mide barsak kanal.nda duz kas tonus ve motilitesini de azalt.r.
Cizgili kas gev.etici etkisi zay.ft.r. Bu nedenle bir kas gev.eticisi ile birlikte kullan.lmal.d.r.
Analjezik etkisi olmad...ndan, nitroz oksit ile kar...m. guclu bir analjezi sa.lar.
En hepatotoksik genel anesteziktir. Obezite, ilerlemi. ya., ameliyat s.ras.nda geli.en hipoksi, 4 haftadan
k.sa yinelenen dozlar, hastan.n uzun suredir karaci.er mikrozomal enzim induksiyonu yapan ilac kullanmas.
gibi etkenler hepatotoksisiteyi belirginle.tirir. Cocuklarda hepatotoksisite nadirdir. As.l korkulan toksisitesi,
metabolitlerine ba.l. transaminaz yukseli.i ile seyreden hafif karaci.er i.lev bozuklu.u de.il; metabolitlerin
olu.turdu.u immun reaksiyona ba.l. a..r karaci.er nekrozu ile seyreden halotan hepatitidir.
Di.er inhalasyon genel anestezikleri gibi bobrek kan ak.m.n., glomeruler filtrasyon h.z.n. ve karaci.er kan
ak.m.n. azalt.r.
ENFLURAN (EthraneR)
Solunumu (solunum h.z.n. da azaltt...ndan dolay.) izofluran ve halotandan daha fazla deprese eder. Halotan
ve isofluran gibi bronkodilatordur.
Kalp debisini ve periferik damar direncini azaltarak hipotansiyon yapar. Ta.ikardiye neden olur. Miyokard.
halotandan daha fazla deprese eder.
.ntrakranyal bas.nc. art.r.r.
Yuksek dozlarda SSS stimulasyonu, cizgili kaslarda miyoklonik s.cramalara ve konvulsiyonlara neden olur.
Epilepsi hastalar.nda kullan.lmamal.d.r.
Nitroz oksit ile beraber kullan.m.nda konvulsif ve miyokard depresyonu etkileri onlenebilir.
Flor iyonu metaboliti nedeniyle nefrotoksiktir.
191
.nhalasyon anesteziklerinin ozellikleri
Anestezik Kan: gaz
p. katsay.s.
Beyin: kan p.
katsay.s. MAK (%) Buhar bas.nc.
(20‹ C) Metabolizma
Zenon 0.12 - 71 Gaz Yok
Nitroz oksit 0.47 1.1 >100 Gaz Yok
Desfluran 0.42 1.3 7-Jun 664 < 0.05 %
Sevofluran 0.69 1.7 2 160 2-5 % (florur)
.sofluran 1.4 2.6 1,4 250 <%2
.SOFLURAN (ForaneR)
Periferik damar direncini azaltarak vazodilatasyon nedeniyle hipotansiyona neden olur. Vazodilatasyona
sekonder ta.ikardi olu.turur.
Kalbi katekolaminlere duyarl. k.lma potansiyeli du.uktur. Feokromasitoma operasyonlar.nda tercih edilir.
Cizgili kas gev.etici etkisi ve analjezik etkisi halotana gore daha fazlad.r.
.ntrakraniyal bas.nc. di.er halojenli anesteziklere gore daha az art.r.r. Bu nedenle K.BAS olgular.nda tercih
edilir.
Koroner damar yata..nda da vazodilatasyon yapar; ancak intrakoroner "calma olay." nedeniyle, koroner kalp
hastal... olanlarda kullan.lmamal.d.r.
Bronkodilatasyon yapar. Ayr.ca kalbi katekolamin ve aminofiline duyarl. k.lmamas. nedeniyle, bu ilaclar.n
kullan.lmas. olas.l... bulunan ast.ml. hastalar.n anestezisinde tercih edilir.
SSS stimulasyonu olu.turmaz.
Hepatotoksik ve nefrotoksik etkisi halotan ve enflurana gore oldukca du.uktur.
DESFLURAN (SupraneR)
Etkisinin cabuk ba.lamas. ve cabuk gecmesi nedeniyle poliklinik hastalar.nda tercih edilir.
Vazodilatasyon yaparak hipotansiyona neden olur.
.ntrakranyal bas.nc. art.r.r.
Hava yolu irritasyonu, oksuruk ve laringospazma yol acabilir. Bu nedenle induksiyonda tercih edilmez.
Kokusu kotudur.
Belirgin hepatotoksik ve nefrotoksik etkisi yoktur.
SEVOFLURAN (SevoraneR)
Vazodilator etki ile hipotansiyon yapar.
Cozunurlu.u du.uk oldu.u icin induksiyon ve ay.lma h.zl.d.r.
Toksisitesi oldukca du.uktur. Ancak, karbondioksit adsorbanlar. taraf.ndan parcalanmas.yla olu.an metaboliti
"bile.ik-A" proksimal tubuler nekroz yapabilir.
Solunum yollar.ni irrite etmez. Desfluran ve isoflurandan farkl. olarak ta.ikardi yapmaz ve miyokard iskemili
hastalarda tercih edilir. Aritmojenik etkisi minimal oldu.u icin isofluran gibi feokromositomada tercih
edilmelidir.
AZOT PROTOKS.T (nitroz oksit - N20R)
Genel anestezik etkisi zay.f, fakat analjezik etkisi guclu bir ilact.r.
192
Guldurucu etkisi vard.r. Cinsel icerikli ruyalara neden olabilir.
Solunum ve kardiyovaskuler sisteme belirgin bir depresan etkisi yoktur.
Antikonvulzan etkinlik gosterir. Kas gev.emesi yapmaz. Uterusta gev.eme olu.turmaz.
Nitroz oksit ile induksiyon yaparken, bu i.i kolayla.t.rmak icin mutlaka narkotik bir analjezik veya
hipnosedatifle premedikasyon yapmak gerekir. Anesteziyi surdurmek icin tek ba..na kullan.lmaz, ucucu
ba.ka bir genel anestezik ile kar..t.r.lm.. olarak kullan.l.r.
Nitroz oksit derlenme doneminde h.zl. da..l.m nedeniyle alveollere kandan k.sa zamanda fazla miktarda
gecer ve oksijen al.m.n. bozarak difuzyon hipoksisine neden olur. Azot protoksit kesilince, hastaya hava
solumadan once bir sure saf oksijen inhale ettirilmelidir. Kandan vucut bo.luklar.na kolayca gecer. Bu vucut
bo.luklar. kapal.ysa buralarda bas.nc. yukseltir. Yumu.ak ceperli bo.luklarda ise intraluminal bas.nc art...na
neden olabilir. Bu durum pnomotoraks, bullu amfizem, hava embolisi gibi problemler yaratabilir.
Nitroz oksit, kobalt atomunu oksitleyerek B12 Vitamini inaktive eder ve megaloblastik anemiye yol acar.
Gebeli.in ilk aylar.nda spontan du.uk insidans.n. art.r.r.
Malign hipertermi olu.turmaz.
.ntrakranyal bas.nc. pek art.rmaz.
METOKS.FLURAN (PenthraneR)
En guclu genel anesteziktir. (MAK de.eri en du.uk). Ancak toksisitesi nedeniyle kullan.m. s.n.rland.r.lm..t.r.
Genellikle veterinerlikte kullan.l.r.
En fazla metabolize edilen genel anesteziktir. Ac..a c.kan florur iyonu nedeniyle nefrojen diabet
inspidus ve idrar yollar.nda oksalat ta.. olu.umuna neden olur.
Uterusu gev.etmez.
.ntrakranyal bas.nc. art.r.r.
ETER
Guvenlik aral... dar oldu.u icin art.k kullan.lmamaktad.r.
Cok guclu bir kas gev.eticidir.
Solunumu di.er anesteziklerin tersine stimule eder.
Miyokard. deprese etmez.
.ntravenoz anestezikleri
.. Tiyopental
.. Midazolam
.. Opioidler
.. Propofol
.. Etomidat
.. Ketamin
1) BARB.TURATLAR (tiyopental, tiyomilal, metoheksital)
En potentleri metoheksitaldir.
Tiyopental (PenthotalR) inhalasyon anestezikleriyle beraber, anestezi induksiyonu icin kullan.l.r. Lipofilikli.i
yuksek oldu.u icin yakla..k 1 dakika icinde plazma/SSS dengesine ula..l.r. Etkisi redistribusyon yoluyla (ya.,
kas ve di.er dokulara da..larak) sonlan.r. Tiyopentalin eliminasyonu ise karaci.er metabolizmas. ile olur ve
redistribusyona gore daha yava.t.r.
30-40 saniye icinde hipnoz hali ve daha sonra da genel anestezi olu.turur.
K.sa operasyon (kuretaj gibi), konvulsiyon tedavisi ve narkoanaliz icin kullan.l.r.
Solunum ve kardiyovaskuler depresan etkilidir.
Serberal kan ak.m.n. azalt.r, intrakranial bas.nc. ve goz ici bas.nc.n. du.urur.
193
Analjezik etkisi yoktur, hatta hiperaljezik etkilidir.
Cizgili kaslarda yeterli gev.eme yapmaz.
Termoregulator merkezin felci nedeniyle, cilt damarlar.n. geni.letir ve hipotermi yapabilir.
Porfiri krizini alevlendirebilir. Barbituratlara alerjisi olanlarda, status astmatikusta, porfirililerde ve .V verili. icin
uygun birven bulunamayan hastalarda kesinlikle kontrendikedir. A..r kardiyovaskuler hastal.k,
hipotansiyon, karaci.er ve bobrek i.lev bozuklu.u, uremi, miksodem, ast.m, miyasteni, a..r anemi, Addison
hastal... ve gebelik nispi kontrendikasyonlar.d.r.
2) BENZOD.AZEP.NLER
Midazolam (DormicumR), suda cozunen bir ilact.r (suda cozunmeyen diazepam ve lorazepam gibi lokal
irritasyon yapmaz). Plazmada lipofilik hale gelerek, SSS'e gecer.
SSS etkilerinin ba.lang.c., tiyopentale gore daha yava.t.r. Postanestezik iyile.me donemini uzat.r.
Anterograd amnezi etkisi ise yararl.d.r.
Benzodiazepinler premedikasyon olarak ya da intra-operatif sedasyon amac.yla veya di.er ilaclarla beraber
dengeli anestezi icin kullan.l.r. Benzodiazepin antagonisti olan flumazenil etkilerini geri dondurur (solunum
depresyonu etkisini pek fazla de.i.tiremez).
3) OP.O.DLER
Ozellikle kardiyak cerrahide veya dola..m rezervinin az oldu.u buyuk cerrahilerde kullan.l.r.
Morfin, fentanil (FentanylR) ve di.er fentanil turevleri olan sufentanil (SufentaR), alfentanil (AlfentaR)
remifentanil (UltivaR) en s.k kullan.lanlard.r.
.ntravenoz opioidler go.us duvar. rijiditesine, dolay.s.yla ventilasyonun azalmas.na ve postoperatif
solunum depresyonuna yol acabilirler. Bu durumda nalokson kullan.l.r.
Solunum depresyonu sonucu biriken pC02'nin yapt... vazodilatasyon nedeniyle intrakraniyal bas.nc artar.
Guclerine gore:
Sufentanil > remifentanil > fentanil > alfentanil .eklinde s.ralan.rlar. Eliminasyon yar. omru, etki suresi ve
analjezik etkinin doru.a eri.me suresi bak.m.ndan ise .oyle s.ralan.rlar:
Remifentanil < alfentanil < sufentanil< fentanil
Remifentanil, di.erlerinden farkl. olarak plazmada esterazlar ile metabolize edildi.inden etkisi en cabuk
sonlanand.r.
Anestezi induksiyonu icin di.er .V genel anesteziklerle (propofol, etomidat, midazolam vb) birlikte veya
dengeli anestezide di.er ilaclarla birlikte genel anestezinin idamesi icin kullan.l.rlar. Di.erlerine gore daha
uzun etkili olan fentanil cerrahi giri.imden 30-60 dakika once anestezi premedikasyonu icin .M kullan.labilir.
4) PROPOFOL (DiprivanR)
Anestezi idamesinde ve induksiyonunda kullan.l.r.
.ntravenoz barbituratlar kadar h.zl. anestezi induksiyonu sa.lar (40-50 saniye) ve anesteziden c.k.. da
h.zl.d.r. Etki suresi 4-5 dakikad.r. Yar. omru en k.sa .V genel anesteziktir.
Birikici etkisi yoktur.
Antiemetik etkilidir.
Dengeli anestezinin bir komponenti olarak kullan.labilir. Ayaktan poliklinik cerrahisi icin uygundur.
Analjezik etki icin opiodlerle kombine edilmelidir.
Yo.un bak.m unitelerinde sedasyon amacl. kullan.labilir.
NO arac.l... ile periferik vaskuler direnci du.urur, induksiyon s.ras.nda belirgin hipotansiftir. Refleks
ta.ikardiye neden olur.
194
Tiyopentalden daha h.zl. metabolize edilir. Anestezik etkisi tiyopental gibi redistribusyon suretiyle sona erer.
Beyin kan ak.m.n. ve intrakranyal bas.nc. azalt.r.
5) ETOM.DAT(HypnomidateR)
Fentanil veya benzeri bir ilacla birlikte, k.sa sureli giri.imlerde genel anestezik olarak kullan.l.r. Ayr.ca uygun
bir premedikasyondan sonra anestezi induksiyonu ve idamesi icin kullan.labilir.
Analjezik etkisi yoktur.
Kardiyovaskuler ve solunum merkezine depresif etkisi minimaldir.
Etki profili tiyopentale benzer. K.sa etkilidir.
Kusma, bulant., miyoklonilere neden olur.
Adrenal kortekste steroid sentezini (11-hidroksilaz) inhibe ederek plazma hidrokortizon duzeyini du.urur.
Ameliyat sonras.nda Adison benzeri adrenal yetmezlik tablosu ortaya c.karabilir.
.ntrakranyal bas.nc. du.urur. Bu nedenle beyin cerrahisinde tercih edilir.
6) KETAM.N (KetalarR)
Yap.s. fensiklidine benzer.
Korteks ve limbik sistemdeki glutamat NMDA reseptorlerini bloke eder.
Dissosiyatif anestezi olu.turur; hasta uyan.k gibi gorunur fakat bilinci kaybolmu.tur ve hasta hareketsizdir.
Guclu analjezik etkisi nedeniyle hasta a.r.l. uyaranlara yan.t vermez ve amnezi icindedir. Katalepsiye
benzeyen bir "cevreden kopma" durumu olu.ur. Larengeal refleksler korunur.
Kardiyovaskuler stimulan etkisi olan tek intravenoz anesteziktir. Kalp h.z., kan bas.nc. ve kardiyak debi artar
(SSS'nde sempatik sistemi stimule eder, sempatik sinir ucunda da noradrenalin geri al.n.m.n. inhibe eder)
Solunum uzerinde belirgin depresyon olu.turmaz. Ast.ml. hastalarda kullan.labilir.
D.. salg. bezlerinin salg.s.n. art.rd... icin antikolinerjiklerle birlikte kullan.lmas. gerekebilir.
Serebral kan ak.m., intrakranyal kan bas.nc. ve goz ici bas.nc.n. art.r.r.
Ketamin, ay.lma s.ras.nda disorientasyon, halusinasyonlar korkulu ruyalar ve gecici psikoza neden olabilir.
Bu belirtiler, ketamin verilmeden 5 dakika once .V diazepam veya droperidol verilmesi ile onlenebilir.
K.sa sureli cerrahi giri.imler icin kullan.l.r (orn; bobrek biyopsisi).
Buyuk giri.imlerde induksiyon d...nda kullan.lmaz. .V enjeksiyondan (2 mg/kg) sonra etkisi 30 sn sonra
ba.lar; bilinc kayb. 10-15 dakika, analjezi 40-45 dakika kadar surer. Maskesiz anestezi sa.lad... icin yuze
yap.lan cerrahi giri.imlerde, yan.k greftlemesinde, ac.k kalp ameliyatlar.nda, hava yolu kontrolunun zor
oldu.u durumlarda, cocuklarda tan. ve tedavi giri.imlerinde ve bulant.-kusma yapmad... icin, tok karna
ameliyat etme zorunda kal.nan acil olgularda tercih edilir
.ntrakraniyal bas.nc. etkileyen anestetikler
Art.ranlar Azaltanlar
.nhale genel anestezikler Tiyopental
Ketamin Etomidat
Midazolam Propofol
Opioidler
195
OZEL KOMB.NASYON ANESTEZ.LER.
a) Dengeli anestezi
Narkotik analjezik (fentanil) + tiyopental + nitroz oksit + noromuskuler bloker kombinasyonudur.
Dengeli anestezide amac anestezinin dort amac.n. (analjezi, narkoz hali, cizgili kas gev.emesi, hiporefleksi)
bunlar.n her birine uygun du.en birer ilacla ve onlar.n minimum dozu ile sa.lamakt.r.
a) Norolept analjezi
Guclu bir narkotik analjezik olan fentanil ile noroleptik olan droperidolun (kombine preparat. Innovar) .V
kullan.lmas.d.r.
Kucuk cerrahi giri.imler veya kalp kateterizasyonu gibi diyagnostik giri.imler icin kullan.l.r.
Bu kombinasyonun Parkinsonlu hastalarda kullan.lmas. kontrendikedir.
b) Norolept anestezi
Fentanil + droperidol + nitroz oksit (+ noromuskuler bloker) kombinasyonudur.
Preanestezik medikasyon
Hastan.n genel anesteziye haz.rlanmas. icin, ameliyattan once ilac verilmesidir. Bu uygulama .u amaclarla
yap.l.r:
.. .nduksiyonu kolayla.t.rmak
.. Anksiyete ve korkuyu azaltmak
.. SSS'in eksitabilitesini azaltmak suretiyle ihtiyac duyulan genel anestezik dozunu azaltmak
.. Genel anestezinin yan etkilerini (solunum yollar.nda a..r. salg., oksuruk) ve bradikardi gibi otonom
refleksleri onlemek
.. A.r.y., bulant. ve kusmay. azaltmak
.. Pre- ve/veya perioperatif amnezi olu.turmak
.. Aspirasyonu onlemek icin mide iceri.inin hacmini ve asiditesini azaltmak
Preanestezik medikasyon icin kullan.lan ilaclar:
.. Narkotik analjezikler (morfin, fentanil, meperidin .M)
.. Anksiyolitikler: (diazepam .V, .M, PO; midazolam .M; flunitrazepam .M, P.O, lorazepam .M)
.. Barbituratlar: (pentobarbital .M)
.. Noroleptikler: (droperidol .M)
.. Antikolinerjikler: (atropin, skopolamin .M)
.. Antihistaminikler (hidrosizin, difenhidramin .M)
.. Antasit ve H2 reseptor blokerleri
.. Gastrokinetik ilaclar (metoklopramid)
196
LOKAL ANESTEZ.KLER
Bu gruptaki ilaclar, periferden SSS'ne duysal uyar.lar.n iletisini engellerler.
Kimyasal Yap. ve S.n.fland.rma
Lokal anestezikler zay.f bazd.r. pKa de.erleri genellikle 8-9 aras.nda oldu.u icin, fizyolojik pH'daki vucut
s.v.lar.nda veya asidik enfekte dokularda iyonize halde (katyon formunda) bulunurlar.
Kimyasal yap.lar.na gore ester ve amid yap.l.lar olmak uzere ba.l.ca iki gruba ayr.l.rlar.
Lokal anesteziklerin yap., etki gucu ve etki sureleri
Yap. .lac Potens* Etki suresi
Esterler Prokain 1 K.sa
Kokain** 2 Orta
Kokain 2 Orta
Tetrakain** 16 Uzun
Benzokain** 2 K.sa
Klorprokain 2 K.sa
Amidler Lidokain 4 Orta
Mepivakain 2 Orta
Prilokain 3 Orta
Bupivakain 16 Uzun
Etidokain 16 Uzun
Ropivakain 16 Uzun
Dibukain** 17 Uzun
* Prokain: 1
** Yaln.zca yuzeyel (topikal) kullan.m icin
Farmakokinetik
1. Absorbsiyon
Lokal anesteziklerin emilimi, kan ak.m.n.n yuksek oldu.u bolgelerde (orn; trakeal mukoza) cok, az kanlanan
yap.larda ise (orn; tendon) daha azd.r.
Lokal anesteziklerin uyguland.klar. yere gore kan dola..m.na geci. (emilim) miktarlar.: .nterkostal > kaudal >
epidural > brakial pleksus > siyatik sinir.
Lokal anesteziklerin sistemik dola..ma gecmeleri, uyguland.klar. bolgedeki duzeylerini, dolay.s.yla da
etkilerini azaltaca.. icin bu olay vazokonstriksiyon yapan ilaclarla beraber uygulanmalar. ile onlenmeye
cal...l.r. Ayr.ca sistemik dola..mda yan etki olu.umu da azalt.lm.. olur.
Vazokonstriktor madde olarak alfa agonist sempatomimetikler (adrenalin, fenilefrin, noradrenalin), kan
ak.m.n. azaltmak amac.yla kullan.l.rlar. Bu, ozellikle k.sa ve orta etkili lokal anestezikler icin gecerlidir.
197
Ancak lidokain, mepivakain ve prilokain vazokonstriktorsuz de kullan.labilir.
Vazokonstriktorler daha lipid-solubl, uzun etkili ilaclar.n etkilerini uzatmada daha az etkilidir (bupivakain,
tetrakain, etidokain). Bunun nedeni olas.l.kla bu ilaclar.n dokuya daha fazla ba.lanmalar.d.r. Bu nedenle
bu ilaclar vazokonstriktorsuz kullan.lmal.d.rlar. Kokain ise vazokonstriktor maddeye ihtiyac duymaz
(intrinksik sempatomimetik etkisi nedeniyle kendisi vazokonstriktordur).
Parmaklar, burun, kulak kepcesi ve penis gibi nekroz ve gangrene do.al olarak elveri.li organlarda lokal
anestezi yaparken vazokonstriktor kullan.lmaz. Ayn. .ekilde, spinal anestezide omurili.in kan ak.m.n.
azaltmamak icin vazokonstriktor iceren solusyonlar tavsiye edilmez. Bu durumda, vazokonstriktor
gerektirmeyen bupivakain ve etidokain tercih edilebilir.
2. Distribusyon
Amid grubu lokal anestezikler intravenoz olarak verildi.inde ilk once kan ak.m.n.n yuksek oldu.u bolgelere
(beyin, karaci.er, bobrek) daha sonra da az oldu.u bolgelere (kas, adipoz) da..l.r.
Ester grubunun da..l.m. yeterince bilinmemektedir.
3. Metabolizma ve itrah
Ester yap.l. lokal anestezikler plazmada butirilkolinesteraz (psodoklinesteraz) taraf.ndan hidrolize edilirler. Bu
nedenle yar. omurleri cok k.sad.r (Orne.in prokain ve klorprokain icin 1 dakika).
Amid yap.l. lokal anestezikler karaci.erde mikrozomal P-450 sistemi ile N-dealkilasyon yoluyla metabolize
edilirler. Yar. omurleri 1,8-6 saat aras.nda de.i.ir. Metabolize edilme s.ralar.; prilokain (en h.zl.) > etidokain
> lidokain > mepivakain > ropivakain > bupivakain (en yava.)
Karaci.er i.lev bozuklu.u, amid lokal anestezikler toksisitesi geli.ebilir.
P-450 sistemi ile metabolize olan alfentanil ve midazolam, ropivakainin metabolizmas.n. yava.latabilir.
Halotan alan hastada lidokain metabolizmas., karaci.er kan ak.m.n.n azalmas.na ba.l. olarak azal.r.
Farmakodinamik
1) Etki mekanizmas.
Lokal anestezikler, voltaj duyarl. aksonal sodyum kanallar.n. bloke ederek, hucre icine sodyum giri.ini
engellerler, boylece membran depolarizasyonu ve aksiyon potansiyelinin iletimi onlenir. Daha ya.da cozunur
formlar. (non-iyonize) intraselluler konsantrasyona daha cabuk ve efektif ula..r. Aksonun icinde ise iyonize
formu kanal blokaj.nda daha etkilidir. Lokal anestezikler, ac.k ya da inaktive kanallara daha cok ba.lan.r.
Dolay.s.yla lokal anestezikler, dinleme durumundaki liflerden cok, h.zl. uyar.lan aksonlarda daha etkilidir.
Depolarizasyon aralar.nda, sodyum kanallar.n.n blokajdan kurtulmas., normale gore daha gec olaca..ndan,
refrakter period uzar ve sinir iletimi yava.lar.
Ekstraselluler Ca+2 art... (hiperkalsemi) sodyum kanallar.n.n du.uk afiniteli duruma gecmesine neden
olarak, lokal anestezik etkiyi antagonize ederken, ekstraselluler K+ art... (hiperpotasemi) sodyum
kanallar.n. yuksek afiniteli inaktif duruma sokarak lokal anestezik etkiyi art.r.r.
D.. ortamda Na+ konsantrasyonu art.l.rsa (hipernatremi), Na+ ile yar..maya girece.inden lokal
anestezik etki azal.r.
Lokal anestezik solusyonu ayn. yere yinelenerek uygulan.rsa ilac.n etkisi ta.iflaksi olu.mas. sonucu giderek
azal.r.
.nfenkte dokulara infiltre edilen lokal anestezik solusyonunun etkinli.i, ekstraselluler pH'n.n du.mesine ba.l.
olarak azal.r.
2) Sinirler uzerine etkiler
Daha kucuk ve daha lipofilik lokal anestezikler, daha h.zl. Na+ kanal blokaj. yaparlar, ilaclar.n potensi lipid
cozunurlukleri ile do.ru orant.l.d.r. Tetrakain, etidokain ve bupivakain; lidokain, mepivakain ve prokaine gore
198
daha ya.da cozunur, dolay.s.yla daha potent ve uzun etkilidirler.
Lokal anesteziklerin spinal anestezide, P-maddesinin postsinaptik etkilerini inhibe ederek etki etti.i
du.unulmektedir.
Lokal anestezik uygulamas.ndan sonra;
1) Once a.r. duyusu
2) S.cal.k
3) Dokunma
4) En son derin bas.nc ve motor kaybolur
Sinir liflerinin Lokal anesteziklere duyarl.l.klar. .u .ekilde s.ralan.r:
B ve C > A delta > A gamma = A beta > A alfa
Kucuk capl. lifler, buyuk capl. liflere gore, miyelinli lifler miyelinsizlere gore daha kolay bloke edilir. Capla ilgili
kural ozellikle A grubuna giren farkl. captaki lifler icin gecerlidir. Cap. birbirine yak.n olan B ve C lifleri soz
konusu oldu.unda miyelinli olan B lifleri once bloke olur.
Sinir blo.unun periferindeki lifler, merkezdeki liflere gore daha kolay bloke edilir. Bu yuzden ekstremitelerde
proksimal duysal lifler, distal duyusal liflere gore daha once etkilenir. Yine bu yuzden, buyuk sinirlerin (siyatik
sinir gibi) etraf.na enjeksiyon yap.ld...nda cevrede yer alan motor sinirler, duyusal liflerden once bloke
edilirler.
Lokal anestezi .ekilleri
1) Yuzeyel anestezi (topikal blok)
Lokal anestezik solusyonu konjonktiva, burun, bo.az, trakeo-bron.iyal kanal, uretra, mesane gibi mukoza
yuzeylerine uygulan.r. Solusyon d...nda sprey ve merhem .eklinde de uygulanabilirler.
Yuzeyel anestezi icin en fazla tercih edilen lidokaindir. Lidokain ile prilokain birle.imi olan EMLA, merhem
olarak injeksiyon ve ponksiyon yap.lacak, kateter tak.lacak, debridman yap.lacak bolgelere surulur.
Sinir liflerinin lokal anestezikler taraf.ndan bloke edilme duyarl.l.klar.
Tip ..lev Cap Miyelinizasyo
n .leti h.z. Blokaj duyarl.l...
Tip A
alfa
Propriosepsiyon,
motor
1 2 - 2 0 Yuksek 7 0 - 1 2 0 +
beta Dokunma, bas.nc 5 - 1 2 Yuksek 30 -70 ++
gamma Kas i.cikleri 3-6 Yuksek 15- 3 0 ++
delta A.r., .s. 2-5 Yuksek 1 2 - 3 0 +++
Tip B Pregangliyonik
t
<3 data-blogger-escaped--2="" data-blogger-escaped--="" data-blogger-escaped-..="" data-blogger-escaped-.="" data-blogger-escaped-.ekil="" data-blogger-escaped-.eklinde="" data-blogger-escaped-.izoaffektif="" data-blogger-escaped-.izofreni="" data-blogger-escaped-.izofrenide="" data-blogger-escaped-.izofreninin="" data-blogger-escaped-.izofreniye="" data-blogger-escaped-.izofreniyi="" data-blogger-escaped-.izofrenlerde="" data-blogger-escaped-.lac="" data-blogger-escaped-.laclar.n="" data-blogger-escaped-.laclar="" data-blogger-escaped-.leri="" data-blogger-escaped-.m="" data-blogger-escaped-.nfiltrasyon="" data-blogger-escaped-.nfiltrasyondan="" data-blogger-escaped-.unlard.r:="" data-blogger-escaped-.yi="" data-blogger-escaped-0="" data-blogger-escaped-199="" data-blogger-escaped-1="" data-blogger-escaped-200="" data-blogger-escaped-201="" data-blogger-escaped-202="" data-blogger-escaped-203="" data-blogger-escaped-204="" data-blogger-escaped-2="" data-blogger-escaped-3="" data-blogger-escaped-4.20="" data-blogger-escaped-4="" data-blogger-escaped-5-ht2="" data-blogger-escaped-5.1="" data-blogger-escaped-5="" data-blogger-escaped-5ht2="" data-blogger-escaped-60="" data-blogger-escaped-6="" data-blogger-escaped-a..r.="" data-blogger-escaped-a..r="" data-blogger-escaped-a..z="" data-blogger-escaped-a..zda="" data-blogger-escaped-a.="" data-blogger-escaped-a.r.="" data-blogger-escaped-a.r.s.na="" data-blogger-escaped-a="" data-blogger-escaped-acmaktad.r.="" data-blogger-escaped-adrenalin="" data-blogger-escaped-afekt="" data-blogger-escaped-afektte="" data-blogger-escaped-agonisti="" data-blogger-escaped-agonistleri="" data-blogger-escaped-ajanlar="" data-blogger-escaped-ajitasyon="" data-blogger-escaped-akatizi="" data-blogger-escaped-aktivite="" data-blogger-escaped-aktiviteyi="" data-blogger-escaped-akut="" data-blogger-escaped-al..kanl.klar.="" data-blogger-escaped-al.nmadan="" data-blogger-escaped-alan="" data-blogger-escaped-alana="" data-blogger-escaped-alfa="" data-blogger-escaped-alfamimetik="" data-blogger-escaped-alifatik:="" data-blogger-escaped-alifatik="" data-blogger-escaped-alt.na="" data-blogger-escaped-alt.ndan="" data-blogger-escaped-alt="" data-blogger-escaped-alzheimer="" data-blogger-escaped-amac.yla="" data-blogger-escaped-amacl.="" data-blogger-escaped-ambivalans="" data-blogger-escaped-amfetamin="" data-blogger-escaped-ana="" data-blogger-escaped-ancak="" data-blogger-escaped-anestezi:="" data-blogger-escaped-anestezi="" data-blogger-escaped-anestezik="" data-blogger-escaped-anesteziklere="" data-blogger-escaped-anestezinin="" data-blogger-escaped-anestezisi="" data-blogger-escaped-anksiyete="" data-blogger-escaped-ant.ps.kot.k="" data-blogger-escaped-antagonistleri:="" data-blogger-escaped-antidepresan="" data-blogger-escaped-antiemetik="" data-blogger-escaped-antihistaminik="" data-blogger-escaped-antikolinerjik="" data-blogger-escaped-antikolinerjikler="" data-blogger-escaped-antimuskarinik="" data-blogger-escaped-antioksidan:="" data-blogger-escaped-antipruritiktirler.="" data-blogger-escaped-antipsikotik="" data-blogger-escaped-antipsikotikler="" data-blogger-escaped-apati="" data-blogger-escaped-aral..a="" data-blogger-escaped-aras.ndaki="" data-blogger-escaped-argactilr="" data-blogger-escaped-arka="" data-blogger-escaped-arkinson="" data-blogger-escaped-art.ran="" data-blogger-escaped-artt...="" data-blogger-escaped-artt.r.lmas.="" data-blogger-escaped-asepromazin="" data-blogger-escaped-asetofenazin="" data-blogger-escaped-asosiasyon="" data-blogger-escaped-ata..n.n="" data-blogger-escaped-atipik="" data-blogger-escaped-atropin="" data-blogger-escaped-autism="" data-blogger-escaped-ay.rt="" data-blogger-escaped-ay="" data-blogger-escaped-ayr.ca="" data-blogger-escaped-ayr.l.r:="" data-blogger-escaped-az="" data-blogger-escaped-azalm..t.r.="" data-blogger-escaped-azalmas.="" data-blogger-escaped-azalt.larak="" data-blogger-escaped-azalt.r.="" data-blogger-escaped-azaltarak="" data-blogger-escaped-azd.r.="" data-blogger-escaped-b.="" data-blogger-escaped-b="" data-blogger-escaped-ba.l.="" data-blogger-escaped-ba.lad.ktan="" data-blogger-escaped-ba.lan.rlar.="" data-blogger-escaped-ba.lang.c="" data-blogger-escaped-bacaklarda="" data-blogger-escaped-baklofen="" data-blogger-escaped-bas.nc.n.="" data-blogger-escaped-baz.="" data-blogger-escaped-bazal="" data-blogger-escaped-belirgin="" data-blogger-escaped-belirgindir.="" data-blogger-escaped-belirtiler="" data-blogger-escaped-belirtilerden="" data-blogger-escaped-belirtilere="" data-blogger-escaped-belirtileri="" data-blogger-escaped-belirtilerin="" data-blogger-escaped-belirtilerini="" data-blogger-escaped-belli="" data-blogger-escaped-benzeri="" data-blogger-escaped-benzodiazepin="" data-blogger-escaped-benzperidol="" data-blogger-escaped-beyinde="" data-blogger-escaped-beyindeki="" data-blogger-escaped-beynin="" data-blogger-escaped-bilinmektedir.="" data-blogger-escaped-bir="" data-blogger-escaped-birbirine="" data-blogger-escaped-blo.u="" data-blogger-escaped-blo.un="" data-blogger-escaped-blok:="" data-blogger-escaped-blok="" data-blogger-escaped-blokaj.="" data-blogger-escaped-blokaj.n.n="" data-blogger-escaped-blokaj="" data-blogger-escaped-blokaja="" data-blogger-escaped-bloke="" data-blogger-escaped-blokerle-ridir.="" data-blogger-escaped-blokerleri="" data-blogger-escaped-bo.lu.a="" data-blogger-escaped-bolge="" data-blogger-escaped-bolgelerinde="" data-blogger-escaped-bolgesel="" data-blogger-escaped-bolgesi:="" data-blogger-escaped-bolgeye="" data-blogger-escaped-bolgeyi="" data-blogger-escaped-bos="" data-blogger-escaped-boylece="" data-blogger-escaped-boyun="" data-blogger-escaped-bozuklu.u="" data-blogger-escaped-bozuklu.un="" data-blogger-escaped-bozukluk="" data-blogger-escaped-bozukluklar.="" data-blogger-escaped-bradikinezi="" data-blogger-escaped-brakial="" data-blogger-escaped-bromokriptin="" data-blogger-escaped-bu="" data-blogger-escaped-bukolingomastikatuvar="" data-blogger-escaped-bulan.kl...="" data-blogger-escaped-bulgudur.="" data-blogger-escaped-bulgular.="" data-blogger-escaped-bulgular="" data-blogger-escaped-bupivakain-fentanil="" data-blogger-escaped-butrofenon="" data-blogger-escaped-butun="" data-blogger-escaped-c.kabildi.i="" data-blogger-escaped-c.kan="" data-blogger-escaped-c.kar.="" data-blogger-escaped-c.kmas.="" data-blogger-escaped-c="" data-blogger-escaped-ce.itli="" data-blogger-escaped-cekilme="" data-blogger-escaped-cerrahi="" data-blogger-escaped-cevap="" data-blogger-escaped-cevrilmesi="" data-blogger-escaped-ci.neme="" data-blogger-escaped-ciddi="" data-blogger-escaped-cilt="" data-blogger-escaped-co.u="" data-blogger-escaped-cok="" data-blogger-escaped-cozulerek="" data-blogger-escaped-cunku="" data-blogger-escaped-d...="" data-blogger-escaped-d..ar.="" data-blogger-escaped-d..avurum="" data-blogger-escaped-d1="" data-blogger-escaped-d2="" data-blogger-escaped-d3="" data-blogger-escaped-d4="" data-blogger-escaped-d4ve="" data-blogger-escaped-d="" data-blogger-escaped-da..l.m.n.n="" data-blogger-escaped-da="" data-blogger-escaped-daha="" data-blogger-escaped-dantrolen="" data-blogger-escaped-davran..="" data-blogger-escaped-de.ildir.="" data-blogger-escaped-de="" data-blogger-escaped-dekstroz="" data-blogger-escaped-deluzyon="" data-blogger-escaped-demanstaki="" data-blogger-escaped-depresyonda="" data-blogger-escaped-destekleyen="" data-blogger-escaped-di.="" data-blogger-escaped-di.er:="" data-blogger-escaped-di.er="" data-blogger-escaped-di.erlerine="" data-blogger-escaped-diazepam="" data-blogger-escaped-difenhidramin="" data-blogger-escaped-dikkate="" data-blogger-escaped-dilde="" data-blogger-escaped-dilin="" data-blogger-escaped-diltiazem="" data-blogger-escaped-direncli="" data-blogger-escaped-diskinezi="" data-blogger-escaped-diskineziyi="" data-blogger-escaped-distoni="" data-blogger-escaped-distonik="" data-blogger-escaped-do.rudan="" data-blogger-escaped-do.umda="" data-blogger-escaped-donem="" data-blogger-escaped-doneminde="" data-blogger-escaped-donu.umsuzdur.="" data-blogger-escaped-dopamin="" data-blogger-escaped-dopamine="" data-blogger-escaped-dopaminerjik="" data-blogger-escaped-dorsal="" data-blogger-escaped-dorsolateral="" data-blogger-escaped-doz="" data-blogger-escaped-doza="" data-blogger-escaped-dozlarda="" data-blogger-escaped-dozunun="" data-blogger-escaped-droperidol="" data-blogger-escaped-du.uk="" data-blogger-escaped-du.unce="" data-blogger-escaped-du.uncede="" data-blogger-escaped-du.unceler="" data-blogger-escaped-du.undurur.="" data-blogger-escaped-du.unulmektedir.="" data-blogger-escaped-du.urebilece.inden="" data-blogger-escaped-dura="" data-blogger-escaped-durum="" data-blogger-escaped-durumda="" data-blogger-escaped-durumu="" data-blogger-escaped-duyarl.="" data-blogger-escaped-duygu="" data-blogger-escaped-duyusunun="" data-blogger-escaped-duzeltilmesi="" data-blogger-escaped-duzeltmesine="" data-blogger-escaped-duzeyde="" data-blogger-escaped-duzle.me="" data-blogger-escaped-e.lik="" data-blogger-escaped-e="" data-blogger-escaped-eden="" data-blogger-escaped-ederler.="" data-blogger-escaped-edil="" data-blogger-escaped-edilen="" data-blogger-escaped-edilerek="" data-blogger-escaped-edilir.="" data-blogger-escaped-edilirler.="" data-blogger-escaped-edilmemi.="" data-blogger-escaped-edilmesidir.="" data-blogger-escaped-egemen="" data-blogger-escaped-ejakulasyon="" data-blogger-escaped-ekstrapiramidal="" data-blogger-escaped-ekstrapramidal="" data-blogger-escaped-ekstremiteler="" data-blogger-escaped-ekstremitelerde="" data-blogger-escaped-ellerilr="" data-blogger-escaped-emilirler.="" data-blogger-escaped-emosyonel="" data-blogger-escaped-en="" data-blogger-escaped-endikasyonlar:="" data-blogger-escaped-enfeksiyon="" data-blogger-escaped-enjekte="" data-blogger-escaped-epidural="" data-blogger-escaped-eponexr="" data-blogger-escaped-erjik="" data-blogger-escaped-erken="" data-blogger-escaped-erlectr="" data-blogger-escaped-eroquelr="" data-blogger-escaped-etki:="" data-blogger-escaped-etki="" data-blogger-escaped-etkidir.="" data-blogger-escaped-etkiler:="" data-blogger-escaped-etkiler="" data-blogger-escaped-etkilere="" data-blogger-escaped-etkileri:="" data-blogger-escaped-etkileri="" data-blogger-escaped-etkileridir.="" data-blogger-escaped-etkili="" data-blogger-escaped-etkilidir.="" data-blogger-escaped-etkinin="" data-blogger-escaped-etkinli.e="" data-blogger-escaped-etkinli.i="" data-blogger-escaped-etkinli.in="" data-blogger-escaped-etkinlik="" data-blogger-escaped-etkisi="" data-blogger-escaped-etkisidir="" data-blogger-escaped-etkisinin="" data-blogger-escaped-etmektedir.="" data-blogger-escaped-etti.i="" data-blogger-escaped-etyoloji="" data-blogger-escaped-fakirle.mesi="" data-blogger-escaped-faktorleridir.="" data-blogger-escaped-farkl.="" data-blogger-escaped-farmakokinetikleri="" data-blogger-escaped-farmakoloj.s.="" data-blogger-escaped-fasikulasyonlarla="" data-blogger-escaped-fazla="" data-blogger-escaped-fazlad.r.="" data-blogger-escaped-fenilefrin="" data-blogger-escaped-fenotiazin="" data-blogger-escaped-fenotiazinler="" data-blogger-escaped-fenotiazinlere="" data-blogger-escaped-fenotiyazin="" data-blogger-escaped-fensiklidin="" data-blogger-escaped-fikirler="" data-blogger-escaped-fizostigmin="" data-blogger-escaped-flufenazin="" data-blogger-escaped-flupentiksol="" data-blogger-escaped-gaba="" data-blogger-escaped-gabaerjik="" data-blogger-escaped-gangliyonlarda="" data-blogger-escaped-garip="" data-blogger-escaped-gec="" data-blogger-escaped-geci.leri="" data-blogger-escaped-gecici="" data-blogger-escaped-geleneksel="" data-blogger-escaped-geli.ebilir.="" data-blogger-escaped-geli.enler="" data-blogger-escaped-geli.ir.="" data-blogger-escaped-geli.ir="" data-blogger-escaped-geli.ti.inde="" data-blogger-escaped-genel="" data-blogger-escaped-genellikle="" data-blogger-escaped-geni.="" data-blogger-escaped-geri="" data-blogger-escaped-getirilir="" data-blogger-escaped-gibi.="" data-blogger-escaped-gibi="" data-blogger-escaped-giri.im="" data-blogger-escaped-giri.imlerde="" data-blogger-escaped-glutamat="" data-blogger-escaped-glutaminerjik="" data-blogger-escaped-gore="" data-blogger-escaped-gorme="" data-blogger-escaped-gorulebilir.="" data-blogger-escaped-gorulebilir="" data-blogger-escaped-gorulen="" data-blogger-escaped-gorulur.="" data-blogger-escaped-gosteren="" data-blogger-escaped-gosterilmi.tir.="" data-blogger-escaped-gosterir.="" data-blogger-escaped-govde="" data-blogger-escaped-govdesinin="" data-blogger-escaped-gozlenir.="" data-blogger-escaped-grubun="" data-blogger-escaped-grup="" data-blogger-escaped-gruptaki="" data-blogger-escaped-h.ck.r.k="" data-blogger-escaped-h.zl.="" data-blogger-escaped-h1="" data-blogger-escaped-hafifletir.="" data-blogger-escaped-hale="" data-blogger-escaped-haloperidol="" data-blogger-escaped-haloperidolun="" data-blogger-escaped-halusinasyon="" data-blogger-escaped-hareketler="" data-blogger-escaped-hareketlilik="" data-blogger-escaped-haric="" data-blogger-escaped-hastalar="" data-blogger-escaped-hastalarda="" data-blogger-escaped-heavyr="" data-blogger-escaped-hekimli.inde="" data-blogger-escaped-hemen="" data-blogger-escaped-her="" data-blogger-escaped-hiperaktivite="" data-blogger-escaped-hiperdopaminejik="" data-blogger-escaped-hiperdopaminerjik="" data-blogger-escaped-hipertermi="" data-blogger-escaped-hipodopaminerjik="" data-blogger-escaped-hipotansiyon="" data-blogger-escaped-hizas.n.n="" data-blogger-escaped-huntington="" data-blogger-escaped-i.levler="" data-blogger-escaped-i="" data-blogger-escaped-ice="" data-blogger-escaped-iceren="" data-blogger-escaped-icin="" data-blogger-escaped-icinde="" data-blogger-escaped-icindeki="" data-blogger-escaped-idrar="" data-blogger-escaped-ii="" data-blogger-escaped-iki="" data-blogger-escaped-ikiye="" data-blogger-escaped-ilac.n="" data-blogger-escaped-ilac="" data-blogger-escaped-ilaca="" data-blogger-escaped-ilaclar.n="" data-blogger-escaped-ilaclar:="" data-blogger-escaped-ilaclar="" data-blogger-escaped-ilaclard.r.="" data-blogger-escaped-ilaclarda="" data-blogger-escaped-ilaclarla="" data-blogger-escaped-ile="" data-blogger-escaped-ileri="" data-blogger-escaped-iletim="" data-blogger-escaped-ileus="" data-blogger-escaped-ilgi-istek="" data-blogger-escaped-ilk="" data-blogger-escaped-implante="" data-blogger-escaped-impotans="" data-blogger-escaped-inatc.="" data-blogger-escaped-infiltre="" data-blogger-escaped-inhibisyonu="" data-blogger-escaped-innerve="" data-blogger-escaped-intermitent="" data-blogger-escaped-intratekal="" data-blogger-escaped-irreversibl="" data-blogger-escaped-isperdalr="" data-blogger-escaped-istendi.i="" data-blogger-escaped-iyi="" data-blogger-escaped-k.sa="" data-blogger-escaped-kad.nlar="" data-blogger-escaped-kad.nlarda="" data-blogger-escaped-kadar="" data-blogger-escaped-kald.r.lmak="" data-blogger-escaped-kalsiyum="" data-blogger-escaped-kan="" data-blogger-escaped-kanala="" data-blogger-escaped-kanser="" data-blogger-escaped-kapanma="" data-blogger-escaped-kar...m.="" data-blogger-escaped-kar..="" data-blogger-escaped-kar..abilir.="" data-blogger-escaped-karaci.erde="" data-blogger-escaped-kardinal="" data-blogger-escaped-karfenazin="" data-blogger-escaped-kaslarda="" data-blogger-escaped-kateter="" data-blogger-escaped-katk.s.="" data-blogger-escaped-kaudal="" data-blogger-escaped-kayb.="" data-blogger-escaped-kaybolur.="" data-blogger-escaped-kelime="" data-blogger-escaped-kemoreseptor="" data-blogger-escaped-kendini="" data-blogger-escaped-kesilmemelidir.="" data-blogger-escaped-kesilmesi="" data-blogger-escaped-ketiapin="" data-blogger-escaped-kinaz="" data-blogger-escaped-kinezi="" data-blogger-escaped-klinik="" data-blogger-escaped-klopentiksol="" data-blogger-escaped-klorpromazin="" data-blogger-escaped-klorprotiksen="" data-blogger-escaped-klozapin="" data-blogger-escaped-klozapinin="" data-blogger-escaped-kok="" data-blogger-escaped-koklerdeki="" data-blogger-escaped-kolin="" data-blogger-escaped-kolinerjik="" data-blogger-escaped-konstipasyon="" data-blogger-escaped-kontrendikedir.="" data-blogger-escaped-kontrolu="" data-blogger-escaped-konusu="" data-blogger-escaped-konvulsiyon="" data-blogger-escaped-korele="" data-blogger-escaped-koreoatetoik="" data-blogger-escaped-koresi="" data-blogger-escaped-korkulan="" data-blogger-escaped-kortekste="" data-blogger-escaped-kotu="" data-blogger-escaped-kotule.tirdi.i="" data-blogger-escaped-kotule.tirebilir.="" data-blogger-escaped-kotule.tirirler.="" data-blogger-escaped-kreatin="" data-blogger-escaped-kriz="" data-blogger-escaped-kronik="" data-blogger-escaped-kullan.l.r.="" data-blogger-escaped-kullan.labilir.="" data-blogger-escaped-kullan.lan="" data-blogger-escaped-kullan.larak="" data-blogger-escaped-kullan.lmamal.d.r.="" data-blogger-escaped-kullan.m.="" data-blogger-escaped-kullan.m.na="" data-blogger-escaped-kullan.mlar.="" data-blogger-escaped-kuntle.me="" data-blogger-escaped-kurulu.u="" data-blogger-escaped-kusma="" data-blogger-escaped-l2="" data-blogger-escaped-la="" data-blogger-escaped-lesitin="" data-blogger-escaped-levodopa="" data-blogger-escaped-levomepromazin="" data-blogger-escaped-liflerinde="" data-blogger-escaped-lipofilik="" data-blogger-escaped-lokal="" data-blogger-escaped-lokositoz="" data-blogger-escaped-loksapin.="" data-blogger-escaped-lomber="" data-blogger-escaped-m="" data-blogger-escaped-maddelerin="" data-blogger-escaped-major="" data-blogger-escaped-malign="" data-blogger-escaped-mandibuler="" data-blogger-escaped-mani="" data-blogger-escaped-marcaine="" data-blogger-escaped-mater="" data-blogger-escaped-meduller-periventrikuler:="" data-blogger-escaped-mekanizmalar.="" data-blogger-escaped-mekanizmas.="" data-blogger-escaped-metabolitlerinin="" data-blogger-escaped-metabolize="" data-blogger-escaped-metabolizmas.="" data-blogger-escaped-mezokortikal="" data-blogger-escaped-mezolimbik-mezokortikal:="" data-blogger-escaped-mezolimbik="" data-blogger-escaped-mezoridazin="" data-blogger-escaped-midriazis="" data-blogger-escaped-minipompa="" data-blogger-escaped-mistir.="" data-blogger-escaped-molindon="" data-blogger-escaped-morfin="" data-blogger-escaped-musimol="" data-blogger-escaped-muskarinik="" data-blogger-escaped-nde="" data-blogger-escaped-ne="" data-blogger-escaped-nedeni="" data-blogger-escaped-nedenlere="" data-blogger-escaped-negatif="" data-blogger-escaped-neolojizm="" data-blogger-escaped-neoplazi="" data-blogger-escaped-nigrostriatal:="" data-blogger-escaped-nmda="" data-blogger-escaped-nokta="" data-blogger-escaped-noktadan="" data-blogger-escaped-noradrenalin="" data-blogger-escaped-normal="" data-blogger-escaped-noroleptanestezide="" data-blogger-escaped-noroleptik="" data-blogger-escaped-noroleptikler:="" data-blogger-escaped-noroleptikler="" data-blogger-escaped-norolojik="" data-blogger-escaped-noron="" data-blogger-escaped-okulogrik="" data-blogger-escaped-oland.r.="" data-blogger-escaped-olanlar="" data-blogger-escaped-olanlard.r.="" data-blogger-escaped-olanzapin="" data-blogger-escaped-olarak="" data-blogger-escaped-olay.="" data-blogger-escaped-olcutlere="" data-blogger-escaped-oldu.u="" data-blogger-escaped-oldu.undan="" data-blogger-escaped-oldu.unu="" data-blogger-escaped-olduklar.="" data-blogger-escaped-olsa="" data-blogger-escaped-olu.abilir.="" data-blogger-escaped-olu.an="" data-blogger-escaped-olur.="" data-blogger-escaped-omurilik="" data-blogger-escaped-omurleri="" data-blogger-escaped-on="" data-blogger-escaped-onemi="" data-blogger-escaped-onemli="" data-blogger-escaped-onun="" data-blogger-escaped-opistotonus="" data-blogger-escaped-oral="" data-blogger-escaped-oranda="" data-blogger-escaped-orn:="" data-blogger-escaped-orne.in="" data-blogger-escaped-orodolr="" data-blogger-escaped-orta="" data-blogger-escaped-ortaya="" data-blogger-escaped-ortostatik="" data-blogger-escaped-otizm="" data-blogger-escaped-otonom="" data-blogger-escaped-otonomik="" data-blogger-escaped-oynar.="" data-blogger-escaped-ozellikle="" data-blogger-escaped-paraservikal="" data-blogger-escaped-parkinsonizm="" data-blogger-escaped-patogenezde="" data-blogger-escaped-pelviste="" data-blogger-escaped-perfenazin="" data-blogger-escaped-periferik="" data-blogger-escaped-perine="" data-blogger-escaped-perioral="" data-blogger-escaped-pimozid="" data-blogger-escaped-pimozidin="" data-blogger-escaped-piperazin:="" data-blogger-escaped-piperidin:="" data-blogger-escaped-piperidinli="" data-blogger-escaped-plandad.r.="" data-blogger-escaped-plazma="" data-blogger-escaped-pleksus="" data-blogger-escaped-postganglionik="" data-blogger-escaped-postsinaptik="" data-blogger-escaped-postur="" data-blogger-escaped-pozitif="" data-blogger-escaped-prefrontal="" data-blogger-escaped-preoperatif="" data-blogger-escaped-preparatlar="" data-blogger-escaped-preservasyon="" data-blogger-escaped-prognoz="" data-blogger-escaped-proklorperazin="" data-blogger-escaped-prolaktin="" data-blogger-escaped-promazin="" data-blogger-escaped-prometazin="" data-blogger-escaped-propranolol="" data-blogger-escaped-proteinlerine="" data-blogger-escaped-psikiyatri="" data-blogger-escaped-psikiyatrik="" data-blogger-escaped-psikotik="" data-blogger-escaped-psikoz="" data-blogger-escaped-pudental="" data-blogger-escaped-reaksiyonlar="" data-blogger-escaped-rektum="" data-blogger-escaped-remoksiprid="" data-blogger-escaped-reseptor="" data-blogger-escaped-reseptorlerini="" data-blogger-escaped-retansiyonu="" data-blogger-escaped-reversibl="" data-blogger-escaped-rijidite="" data-blogger-escaped-risk="" data-blogger-escaped-riskidir.="" data-blogger-escaped-risperidon="" data-blogger-escaped-risperidonun="" data-blogger-escaped-rol="" data-blogger-escaped-s.k="" data-blogger-escaped-s.n.fland.rmas.:="" data-blogger-escaped-s.n.r="" data-blogger-escaped-s.n.rland.r.lmas.="" data-blogger-escaped-s.stem.="" data-blogger-escaped-sakral="" data-blogger-escaped-sal.n.m.n.n="" data-blogger-escaped-salatas.="" data-blogger-escaped-sald.rganl.k="" data-blogger-escaped-santral="" data-blogger-escaped-sedasyon:="" data-blogger-escaped-sedasyonda="" data-blogger-escaped-sedatiftirler.="" data-blogger-escaped-selektif="" data-blogger-escaped-sempatik="" data-blogger-escaped-semptomlar.="" data-blogger-escaped-sendrom="" data-blogger-escaped-sendromu="" data-blogger-escaped-sertindol="" data-blogger-escaped-seyir="" data-blogger-escaped-silikon="" data-blogger-escaped-sinir="" data-blogger-escaped-sinirlerin="" data-blogger-escaped-sistem="" data-blogger-escaped-sistemdeki="" data-blogger-escaped-sistemik="" data-blogger-escaped-solusyonu="" data-blogger-escaped-sonra="" data-blogger-escaped-sonucu="" data-blogger-escaped-sorumlu="" data-blogger-escaped-soz="" data-blogger-escaped-spinal="" data-blogger-escaped-sss="" data-blogger-escaped-stimulanlar.na="" data-blogger-escaped-stimulasyonuna="" data-blogger-escaped-subaraknoid="" data-blogger-escaped-sulpirid="" data-blogger-escaped-supersensitizasyonu="" data-blogger-escaped-surulmu.tur.="" data-blogger-escaped-tablosu="" data-blogger-escaped-tan="" data-blogger-escaped-tardif="" data-blogger-escaped-tav.an="" data-blogger-escaped-tedavi:="" data-blogger-escaped-tedavi="" data-blogger-escaped-tedavide="" data-blogger-escaped-tedavinin="" data-blogger-escaped-tedavisi="" data-blogger-escaped-tedavisinde="" data-blogger-escaped-tedaviye="" data-blogger-escaped-tepkiler="" data-blogger-escaped-tercih="" data-blogger-escaped-terleyememe="" data-blogger-escaped-tersine="" data-blogger-escaped-tikler="" data-blogger-escaped-tilizanr="" data-blogger-escaped-tip="" data-blogger-escaped-tipc="" data-blogger-escaped-tipi="" data-blogger-escaped-tiyoksanten="" data-blogger-escaped-tiyoridazin="" data-blogger-escaped-tiyoridazinin="" data-blogger-escaped-tiyotiksen="" data-blogger-escaped-toksik-konfuzyonel="" data-blogger-escaped-toksik="" data-blogger-escaped-toksisitesine="" data-blogger-escaped-toplumsal="" data-blogger-escaped-torakal="" data-blogger-escaped-tortikolis="" data-blogger-escaped-tourette="" data-blogger-escaped-tremor.="" data-blogger-escaped-tremor="" data-blogger-escaped-trifluoperazin="" data-blogger-escaped-trifluperazin="" data-blogger-escaped-trifluperidol="" data-blogger-escaped-triflupromazin="" data-blogger-escaped-trigger="" data-blogger-escaped-trisiklik="" data-blogger-escaped-trismus="" data-blogger-escaped-tuberoinfundibuler:="" data-blogger-escaped-turevleri:="" data-blogger-escaped-turevleri="" data-blogger-escaped-turudur.="" data-blogger-escaped-uclar.ndan="" data-blogger-escaped-ustundeki="" data-blogger-escaped-uygulama="" data-blogger-escaped-uyguland.klar.nda="" data-blogger-escaped-uygunsuz="" data-blogger-escaped-uykuda="" data-blogger-escaped-uzaktad.r.="" data-blogger-escaped-uzerine="" data-blogger-escaped-uzundur.="" data-blogger-escaped-valproat="" data-blogger-escaped-vb.="" data-blogger-escaped-vb="" data-blogger-escaped-ve="" data-blogger-escaped-verapamil="" data-blogger-escaped-verilebilir="" data-blogger-escaped-verilir.="" data-blogger-escaped-verilir="" data-blogger-escaped-vertebral="" data-blogger-escaped-vertigonun="" data-blogger-escaped-veya="" data-blogger-escaped-vitamini="" data-blogger-escaped-y.llar="" data-blogger-escaped-ya.="" data-blogger-escaped-ya.taki="" data-blogger-escaped-ya="" data-blogger-escaped-yabanc.la.ma="" data-blogger-escaped-yan.na="" data-blogger-escaped-yan="" data-blogger-escaped-yap.l.r.="" data-blogger-escaped-yap.lacak="" data-blogger-escaped-yap.lan="" data-blogger-escaped-yap.ld...="" data-blogger-escaped-yap.sal="" data-blogger-escaped-yar.="" data-blogger-escaped-yay.l.m="" data-blogger-escaped-yemek="" data-blogger-escaped-yeni="" data-blogger-escaped-yer="" data-blogger-escaped-yerle.imi="" data-blogger-escaped-yo.unlu.unun="" data-blogger-escaped-yok="" data-blogger-escaped-yoktur.="" data-blogger-escaped-yoktur="" data-blogger-escaped-yol="" data-blogger-escaped-yolaklar="" data-blogger-escaped-yoldan="" data-blogger-escaped-yolla="" data-blogger-escaped-yollar:="" data-blogger-escaped-yprexar="" data-blogger-escaped-yuksek="" data-blogger-escaped-yuksektir.="" data-blogger-escaped-yukselir.="" data-blogger-escaped-yuzde="" data-blogger-escaped-z.t="" data-blogger-escaped-zincir="" data-blogger-escaped-ziprasidon.="" data-blogger-escaped-ziprasidon="" data-blogger-escaped-zuplopentiksol=""> D2 > D1
Haloperidol D2 > D1 = D4 > ƒ¿1 > 5HT2
Klozapin D4 = ƒ¿1 > 5HT2 > D2 = D1
7) Endokrin ve Metabolik
Hiperprolaktinemi (kad.nda amonere-galaktore, infertilite; erkekte impotans, libido kayb., infertilite)
Kilo al.m. (histamin blokaj.na ba.l.)
Jinekomasti
Pigmentasyon art... (MSH salg.lanmas.)
8) Kardiyak toksisite
En fazla kardiyotoksik ilac tiyoridazindir. Kinidin benzeri etkisi vard.r. QT aral...n. uzat.r. Yuksek dozda,
ventrikuler aritmi yapabilir.
Sertindol, ziprasidon ve olanzapin, QT aral...n.n uzamas.na ve ventrikuler aritmilere neden olabilir.
205
9) Goz
Kornea ve lenste opasite (klorpromazin)
Pigmenter retinopati (tiyoridazin)
Klorpromazin alfa blokaja ba.l. daha cok miyozis yaparken, di.er fenotiyazinler (tiyoridazin) ve klozapin
antimuskarinik etkiye ba.l. olarak midriyazise neden olurlar.
10) Toksik ya da Allerjik Reaksiyonlar:
Agranulositoz (klozapin)
Hepatotoksisite, kolestaz (klorpromazin)
Fotosensitizasyon (klorpromazin)
11) Di.er
Noroleptik ilaclar deney hayvanlar.nda katalepsi yaparlar ve .artland.r.lm.. sak.nma reaksiyonunu inhibe
ederler. Yine deney hayvan.nda spontan hareketlerde yava.lama, cevreye ilgisizlik, merakta azalma ve
heyecans.zl.k olu.tururlar (psododepresyon). Bilinc bulan.kl... meydana getirmezler.
Ofori meydana getirmezler. Psi.ik ve fiziksel ba..ml.l.k olu.turmazlar. Antipsikotik etkilerine kar.. tolerans
geli.mez; ancak sedatif, antikolinerjik ve ƒ¿-blokaj etkilerine kar.. tolerans geli.ir.
Ozellikle fenotiyazin grubu (klorpromazin) opiyat reseptorlerini aktive ederek hipotermi ve kab.zl.k
olu.turabilirler.
Klorpromazin, gama motor noronlar uzerindeki supraspinal fasilitator etkiyi bask.lar, cizgili kaslar. gev.etir ve
deserebrasyon rijiditesini cozer.
.LAC Potens Ekstrapiramidal yan
etkiler Sedasyon Hipotansiyon
Klorpromazin du.uk orta en fazla en fazla
Tiyoridazin du.uk az en fazla fazla
Flufenazin yuksek en fazla az cok az
Haloperidol yuksek en fazla az cok az
Tiyotiksen yuksek orta orta orta
Klozapin orta cok az az orta
Risperidon yuksek az az az
Sertindol yuksek cok az cok az cok az
Ketiapin du.uk cok az orta orta
Olanzapin yuksek cok az orta cok az
Ziprasidon orta cok az az cok az
Aripiprazol yuksek cok az cok az Az
206
Antipsikotik ilaclar.n genel yan etkileri
Antimuskarinik etki A..z kurulu.u, idrar retansiyonu, konstipasyon, akomodasyon bozuklu.u, toksik
konfuzyon
Dopamin blokaj etkisi Parkinsonizm, akatizi, distoni, noroleptik malign sendrom, perioral tremor,
hiperprolaktinemi (amonere-galaktore, infertilite, impotans)
Dopamin
supersensitizasyonu Tardif diskinezi
Alfa blokaj etkisi Ortostatik hipotansiyon, impotans, ejakulasyon bozuklu.u
Histamin blokaj etkisi Sedasyon, kilo al.m.
Selektif noroleptikler
Sulpirid (DogmatilR)
Guclu antidepresan ve antiotistik ozellik gosterir. Antiemetik etkisi vard.r. Di.er noroleptiklerden farkl. olarak
hipertansiyona (ozellikle feokromositomal. hastalarda) yol acabilir.
Pimozid (NorofrenR)
Yar. omru en uzun olan antipsikotiktir (55 saat).
Glukozuri yapabilir. Tourette sendromunda ilk tercih noroleptiktir.
Molindon (MobanR)
A Tipik noroleptikler
Antiserotonerjik etkileri on plandad.r.
Genel olarak parkinsonizm, akatizi ve tardif diskinezi gibi yan etki insidanslar. du.uktur.
Klozapin
Negatif semptomlu direncli olgularda etkilidir.
D4 ve 5HT2A2C,6,7 blokaj. yapan noroleptiktir. Ekstrapiramidal yan etkisi en az oland.r (ketiapin gibi). Sedasyon
yap.c. etkisi azd.r. Antikolinerjik ve alfa blokaj etkileri belirgindir.
Agranulositoz yapar ve prokonvulzand.r. Bu nedenle hastalarda her ay kan say.m. yap.lmal.d.r.
Hiperprolaktinemi ve katalepsi yapmaz.
Risperidon
Klozapinden daha gucludur.
D2 blokaj etkisi belirgin oldu.u icin hiperprolaktinemi ve 6 mg/gun dozun ustunde ekstrapiramidal yan etkiler
yapabilir (kantitatif atipik noroleptik olarak adland.r.l.r).
Olanzapin
Uzun etkili atipik noroleptiktir (30 saat).
Ayn. zamanda antidepresan etkili (.izoafektif bozuklukta ve mani ata.. tedavisinde tercih edilir).
207
Klozapin gibi kilo al.m. ve tip-ll diyabet geli.imi riski vard.r.
Uzun QT yapabilir.
Sertindol
Bu gruptan antikolinerjik ve antihistaminik etkisi olmayand.r (en az sedatif).
Uzun QT yapabilir.
Ekstrapiramidal yan etkileri azd.r.
Ketiapin
Yar. omru en k.sa antipsikotik (6 saat).
Ozellikle kognitif (bili.sel) i.levleri art.r.c. etkisi belirgindir (demansta kullan.l.r).
Dopamin D2 bloker etkisi az oldu.u icin ekstrapiramidal ve endokrin yan etkileri azd.r (hiperprolaktinemi
yapmaz).
Ziprasidon
Direncli anksiyetede kullan.lan atipik noroleptiktir.
Uzun QT yapabilir.
ANT.MAN.K .LACLAR
Lityum karbonat
a) Farmakokinetik
Barsaktan h.zla ve tamamen emilir.
Tum vucut s.v.lar.na da..l.r. Bir element oldu.u icin vucutta biyotransformasyona u.ramaz ve tamam.
bobreklerden de.i.meden at.l.r (yar. omur yakla..k 20 saat). Glomeruler filtrata gecen lityumun %80'i
proksimal tubullerden geri emilir.
Gastrik distresi azaltmak icin bolunmu. dozlarda, yemekle beraber veya hemen sonra kullan.l.r.
Plazma duzeyleri; tedavinin ozellikle ilk haftas.nda kontrol edilir. Terapotik plazma konsantrasyonu 0,6-1,4
mEq/L'dir. .lac duzeyi >2mEq/L ise ilac.n dozu azalt.lmal. veya ilac bir sureli.ine kesilmelidir.
Dehidratasyon veya diuretik (tiyazid) kullan.m.nda lityum duzeyleri yukselir.
Tiyazid gibi sodyum kayb.na neden olan durumlarda, lityumun tubuler geri emilimi artar. .ndometazin gibi
NSA. ilaclar (sulindak ve aspirin haric) lityumun geri emilimini art.r.rlar. ACE inhibitorleri de lityumun renal
klirensini azalt.rlar.
Teofilin, aminofilin (aferent arterioldeki dilatasyona sekonder GFR art...na ba.l. olarak) ve ozmotik
diuretikler ise lityum at.l.m.n. art.r.rlar. Furosemidin lityum duzeylerini yukseltici etkisi daha azd.r.
Zehirlenme durumunda aktif komur kullan.m. faydal. de.ildir. A..r. doz al.m.nda tedavi hemodiyalizdir.
Gebelikte, GFR artaca.. icin lityumun itrah. h.zlan.r ve plazma duzeyi azal.r. Plazma hacminin artmas. da
lityum duzeyinin du.mesine neden olur. Ancak Ebstein anomalisine neden oldu.u icin teratojeniktir ve
gebelikte kullan.lmamal.d.r.
Lityum, noromuskuler blokerlerin kas gev.etici etkinli.ini; noroleptiklerin ekstrapiramidal yan etkilerini ve
malign noroleptik sendrom riskini ve karbamazepinin norotoksik etkisini art.r.r. Elektrokonvulsif tedavi (EKT)
lityum toksisitesini art.r.r.
208
Lityumun plazma duzeyini art.ranlar
.. Dehidratasyon, hiponatremi
.. Tiazid grubu diuretikler
.. ACE inhibitorleri
.. NSA.. (ozellikle indometasin, naproksen, ibuprofen) (aspirin ve sulindak haric)
.. Renal yetmezlik
Lityumun plazma duzeyini azaltanlar
.. Teofilin ve aminofilin
.. Ozmotik diuretikler
.. Gebelik
B) Etki Mekanizmas.:
En onemli etkisi ikinci haberci sistemi uzerindedir. .nozitol monofosfataz enzimini inhibe eder. Boylelikle
serbest inozitol olu.amaz ve sinyal iletimi yava.lar.
GABAerjik iletiyi art.r.p dopaminerjik aktiviteyi azalt.r. Valproat ve karbamazepinin antimanik etkisi bu
mekanizma arac.l...yla gercekle.ti.i du.unulmektedir.
Kolinerjik aktiviteyi art.r.r (fizostigminin antimanik etkisi).
Serotonerjik aktiviteyi h.zland.r.r.
Sodyuma benzedi.i icin, hucre icine girer. Ancak aksiyon potansiyeli olu.tuktan sonra, hucre d...na
c.kmad... icin, hucre depolarizasyon durumunda kal.r. Boylece hucre ba.ka bir uyar.ya cevap veremez hale
gelir.
C) Klinik kullan.m.
Bipolar hastal...n tedavisinde kullan.l.r. Antimanik etkinli.i daha belirgindir. Ruhsal durumu stabilize eder.
Sedatif ve narkotik de.ildir.
Hafif manide tek ba..na yeterlidir. A..r formlarda ba.lang.cta benzodiazepin ve antipsikotiklerle birlikte verilir.
Tedaviye direncli unipolar depresyonda, trisiklik antidepresan veya SSRI ile birlikte verilebilir.
Mani tedavisinde etkisi 1-2 hafta sonra ortaya c.kar.
Ayr.ca lityumun pankreatik kolera sendromunu duzeltti.i, histamin (cluster) tipi tek tarafl. ba. a.r.lar.na kar..
yararl. oldu.u bulunmu.tur.
D) Toksisite
En s.k olu.an yan etki tremordur. Propranolol ve atenolol gibi beta adrenerjik reseptor blokerleri tremoru
azalt.r.
Koreoatetoz, dizartri, ataksi, afazi, motor hiperaktivite, somnolans, konfuzyon, intihar e.ilimi, kaslarda
fasikulasyonlar ve epileptiform konvulsiyonlar yuksek plazma lityum duzeylerinde gorulebilir.
Guatr (hipotiroidi veya cok nadir hipertioidi) e.lik edebilir. Alt. ayda bir TSH duzeyleri ile izlenmelidir.
Poliuri ve polidipsi olu.turur. S.kl.k bak.m.ndan tre-mordan sonra gorulen yan etkilerdir. Renal ADH
cevab.n. azaltt... icin nefrojenik diyabetes inspidus olu.ur. Bu durumun tedavisinde amilorid kullan.labilir.
Kronik intertisyel nefrit ve minimal change nefrotik sendrom yapabilir.
Odem ve kilo al.m. yapar.
209
EKG'de T duzle.mesi ve tersle.mesi yapabilir. Bradikardi ve ta.ikardi yapabilir, bu nedenle hasta sinus
sendromunda kullan.m. kontrendikedir.
Gebelikte kullan.mda Ebstein anomalisi geli.ebilir.
Sute belirgin olcude gecer. Bebekte letarji, siyanoz, emmeme, Moro refleks kayb., hepatomegali, gev.ek
bebek sendromu (floppy infant) olu.turabilir.
Lokositoz (agranulositoz ve aplastik aneminin tedavisinde denenmektedir).
Tukruk bezlerinde .i.me, akne, follikulit olu.abilir
Mani Tedavisinde Alternatif .laclar
Lityuma refrakter durumlarda, akut mani ya da idame tedavisinde kullan.labilen di.er ilaclar:
.. Karbamazepin
.. Valproat
.. Klonazepam
.. Gabapentin, lamotrijin, topiramat
.. Noroleptikler
.. Verapamil, nimodipin
.. L-triptofan
210
ANT.DEPRESAN .LACLAR
Depresyon tipleri
1) Reaktif depresyon (%60)
2) Major (endojen) depresyon (%25)
3) Bipolar afektif bozukluk (%15)
Amin hipotezi: Noradrenerjik, dopaminerjik veya serotonerjik aktivitede azalman.n depresyona yol act...
du.unulur. Bu hipotezi zora sokan iki neden bulunmaktad.r:
1) Antidepresan ilaclar SSS'nde saatler icinde amin duzeylerini art.r.rlar; ancak antidepresan etkiler
haftalar sonra ortaya c.kar (gec etki).
2) Co.u antidepresan ilaclar, amin reseptorlerinde aktivite azalmas.na yol acar.
Uzun sureli antidepresan uygulanmas. sonucu beyinde norotransmiter sistemlerinde .u de.i.iklikler olu.ur.
.. Presinaptik inhibitor 5-HT-1A otoreseptorlerinin desensitizasyonuna ba.l. serotonin sal.verilmesi
artar.
.. Beta reseptor dansitesi ve cAMP olu.umu azal.r (SSRI d... antidepresanlar).
.. Noroadrenerjik sinapslarda ƒÀ-adrenerjik reseptor duyarl.l... artar.
.. Presinaptik dopaminerjik duyarl.l.k azal.r, postsinaptik dopaminerjik duyarl.l.k artar.
.. Glutamat NMDA etkinli.i azal.r.
.. Glukokortikoid hormon reseptorleri artar.
Baz. depresyon tiplerinde ise beyindeki serotonerjik a..r.m hipoaktif de.il, hiperaktiftir. Bu hipoteze gore
postsinaptik 5-HT2 reseptor blokerleri (trazodon, nefazodon, mianserin, mirtazapin) antidepresan etkinlik
gosterir.
S.n.flama
Trisiklik antidepresaniar
Trisiklik antidepresaniar (TSA) yap. olarak fenotiyazin grubu antipsikotiklere benzerler. .lk geci. etkileri
belirgindir. Da..l.m hacimleri geni.tir. Lipofiliktirler ve bu nedenle plazma proteinlerine yuksek oranda
ba.lan.rlar. Diyalize edilebilir de.illerdir. Yar. omurleri 8-36 saat aras.nda de.i.ir.
Hepatik metabolizmaya u.rarlar. Baz.lar. demetile olarak aktif metabolit olu.turur (amitriptilin ¨ nortriptilin;
imipramin ¨ desipramin). Bu donu.umu sa.layan CYP3A4 enzimi kinidin, terfenadin, simetidin,
ketokonazol, eritromisin, siklosporin taraf.ndan inhibe edilir.
TSA ilaclar. hidroksilasyon ile metabolize ederek inaktif hale getiren CYP2D6 enzimi ise genetik polimorfizm
gosterir ve fluoksetin, paroksetin ve kinidin taraf.ndan inhibe edilir.
Hem noradrenalin (NA) hem de serotonin (5-HT) geri al.m.n. bloke ederler.
Protriptilin en uzun etkili trisiklik antidepresand.r (yar. omru 74-78 saat). NA geri al.m.n. daha cok bloke
eder, sedasyon etkisi minimaldir. Bu nedenle narkolepside, uyu.ukluk ve yorgunluktan .ikayet eden major
depresyonda kullan.l.r. NA geri al.m.n. bloke eden, sedasyon ve antikolinerjik etkileri az olan di.er TSA
desipramindir.
Doksepin oral verildi.inde sistemik biyoyararlan.m. en du.uk olan TSA'd.r. Antihistaminik etkilidir.
Klomipramin, TSA aras.nda serotonin geri al.m.n. en selektif inhibe eden ilact.r. Antiobsesyonel etkinli.i en
fazla olan TSA'd.r. Antiobsesyon etkisi, antidepresan etkisinden ba..ms.zd.r. Amitriptilin TSA icinde antikolinerjik
ve sedatif etkisi en fazla oland.r. .mipramin ve amitriptilin en kardiyotoksik antidepresanlard.r.
Opipramol (.nsidonR) farmakolojik etki profili bak.m.ndan amitriptiline benzer. Sedatif etkinli.i belirgindir. Bu
nedenle uyku ilac. olarak da kullan.l.r.
TSA (ozellikle imipramin) eliminasyonu bireyler aras.nda buyuk farkl.l.k gosterir. Onun icin dozun hastaya
gore bireyselle.tirilmesi gerekir.
211
.mipraminin kullan.m endikasyonlar.
.. Cocukluk ca.. depresyonu
.. Enurezis noktuma
.. Panik atak (anksiyolitik etkisi belirgin)
.. Dikkat eksikli.i hiperaktivite sendromu
.. Kanser a.r.s., kronik noropatik a.r. (analjezik etki)
.. Fibromiyalji, irritabl barsak, tik, uyku apne, migren
Trisiklik antidepresanlar.n yan etkileri
Sedasyon, yorgunluk, konfuzyon
Sempatomimetik etki (ta.ikardi, ajitasyon, terleme, uykusuzluk).
Antikolinerjik etkiler (kab.zl.k, midriyazis, idrar retansiyonu, ta.ikardi, a..z kurulu.u) en s.k gozlenen yan
etkileridir.
Ortostatik hipotansiyon (alfa blokaja ba.l.), aritmi (TSA akut zehirlenmesinde ventrikuler aritmiler olum
nedenidir), kardiyomiyopati.
TSA, kinidin benzeri etki ile intraventrikuler iletiyi yava.lat.rlar. (EKG'de QRS kompleksinin geni.lemesi ve
QT aral...n.n uzamas.)
Tremor (en s.k rastlanan norolojik yan etki); parastezi.
Cinsel i.lev bozuklu.u (libidoyu azalt.rlar, ejakulasyonu bozarlar).
Psikozlu hastalarda psikozu agrave edebilirler (dopamin geri al.m.n. inhibe ettiklerinden).
Bipolar hastal.kta maniyi alevlendirebilirler. Hipnoktiktir (REM faz.n. k.salt.r, 4. evre non-REM faz.n. uzat.r).
Konvulsiyon e.i.ini du.ururler. Epilepsili hastalarda nobetleri s.k..t.rabilirler.
TSA ve butun antidepresanlar uygunsuz ADH sal.n.m.na yol acarak hiponatremi yapabilirler.
TSA tedavinin ilk haftalar. haric, i.tah. art.r.rlar ve kilo almaya neden olabilirler.
Nadiren alerjik reaksiyonlara (fotosensitizasyon, eosinofili, agranulositoz ve obstruktif sar.l.k) neden olabilirler.
A..r. doz al.mlar.na ait belirtiler (uc K)
.. Konvulsiyon
.. Kardiyotoksisite
.. Koma
.. Ajitasyon, deliryum
.. Solunum depresyonu
.. Hiperrefleksi
.. Aritmi, dola..m kollaps.
.ntoksikasyon tedavisi
EKG'de QRS geni.lemesi (>0,10 sn) olu.tu.unda sodyum bikarbonat verilir. Ekstraseluler sodyum miktar.
art.r.larak, sodyum kanal blokaj. onlenmeye cal...l.r.
Aritmi tedavisi icin lidokain verilir QT aral...n. uzatt.klar. icin kinidin ve prokainamid ise kontrendikedir.
Hipotansiyon tedavisi icin noradrenalin veya dopamin (yuksek doz) verilir, kan bas.nc.n. daha da
du.urece.i icin adrenalin kontrendikedir.
Fizostigmin (0,5 mg IV bolus / total 3-4 mg) verilmesi hastay. uyand.rabilir ve supraventrikuler aritmiyi
durdurabilir. Ancak ventrikuler aritmilerde etkili de.ildir; ayr.ca kardiyak iletiyi bozmas. ve konvulsiyon riskini
212
art.rmas. nedeniyle kardiyak sorun geli.mi. hastalarda kullan.lmamal.d.r. Gunumuzde TSA toksisitesinde
art.k kullan.lmamaktad.r.
TSA ilac etkile.imleri
.. Alkol, hiposedatifler, opioidlerle birlikte aditif sedasyon gorulur.
.. Guanetidin, metildopa, klonidin gibi antihi-pertansiflerin etkilerini azalt.rlar. TSA bu ilaclar.n etki
edecekleri noron icine al.nmalar.n. engeller.
.. TSA ilaclar, MAO inhibitorleri ile birlikte veya onlar.n kesilmesini izleyen 15 gun icinde
kullan.lmamal.d.r (MAO enzimi, TSA'lar.n inaktivasyonunda rol oynamaktad.r).
.. Efedrin ve benzeri dolayl. sempatomimetiklerin adrenerjik sinir uclar.na girmesini de
engelleyerek vazokonstriktor etkilerini onlerler.
.. TSA, tiyoridazinin karditoksisitesini art.r.rlar.
.. SSRI (fluoksetin, paroksetin), oral kontraseptifler ve metilfenidat TSA metabolizmas.n. inhibe
ederken; barbituratlar ve sigara inaktivasyonlar.n. indukler.
Heterosiklik antidepresanlar
.kinci jenerasyon (amoksapin, amineptin, bupropiyon, maprotilin, reboksetin, trazodon) ve ucuncu
jenerasyon (mirtazapin, nefazodon, venlafaksin) bu gruptad.r.
Co.unun farmakokineti.i TSA grubuna benzer. Ancak nefazodon, venlafaksin, amoksapin ve trazodon k.sa
yar. omurludur, gunde iki-uc dozda kullan.l.rlar.
Baz.lar. NA geri al.m.n. bloke eder (maprotilin ve reboksetin), baz.lar. ise 5-HT geri al.m.n. bloke eder
(trazodon, nefazodon).
.kinci ku.ak entidepresanlar
Amoksapin
.. Antipsikotik loksapinin metabolitidir.
.. NA geri al.m.n. 5-HT'e gore daha iyi bloke eder.
.. Dopamin antagonistik etkisi vard.r (Parkinson benzeri yan etki ve hiperprolaktinemi yapar).
.. Psikotik depresyon tedavisinde kullan.l.r.
.. Konvulsiyon yapabilir.
Trazodon
.. H1 blokaj. nedeniyle cok belirgin sedatiftir.
.. Daha cok serotonin geri al.m.n. bloke eder.
.. Ayr.ca postsinaptik 5-HT2 reseptor blokeridir.
.. ƒ¿1 blokaj. nedeniyle priapizm yapabilir.
Bupropiyon
.. Zay.f noradrenalin ve serotonin geri al.m inhibisyonu yapar.
.. Dopamin geri al.m inhibitorudur (DA agonistik etki).
.. Sedatif de.ildir.
.. Konvulsiyon yapabilir (>500 mg) (amfetamin benzeri etki).
.. Nikotin ba..ml.l...nda kullan.l.r.
.. En az cinsel i.lev bozuklu.u yapan antidepre-sand.r.
213
.. Kilo ald.r.c. etkisi fazla de.ildir.
Amineptin
.. Sadece DA geri al.m inhibitorudu'r.
Maprotilin
.. Sadece NA geri al.m.n. bloke eder.
.. Konvulsiyon (>250 mg) ve kardiyotoksisite yapabilir.
Reboksetin
.. Sadece NA geri al.m.n. bloke eder.
Ucuncu ku.ak antidepresanlar
Mianserin
.. Presinaptik ƒ¿2 blokeridir.
.. Ayr.ca 5-HT2 reseptor blokeridir.
.. Migren profilaksisinde de kullan.labilir.
.. Aplastik anemi yapar.
Mirtazapin
.. Etki mekanizmas. mianserin gibidir.
.. Presinaptik ƒ¿2 blokeridir.
.. Ayr.ca 5-HT2 reseptor blokeridir.
.. Sedatiftir (H1 blokaj. nedeniyle).
Nefazadon
.. Daha cok serotonin geri al.m inhibisyonu yapar
.. Ayr.ca postsinaptik 5-HT2 blokeridir
.. En k.sa yar. omurlu antidepresand.r (2-4 saat).
.. Sitokrom p450 inhibitorudur. Nefazodon, alprazolam ve triazolam.n metabolizmas.n. inhibe eder.
Venlafaksin
.. Hem 5-HT ve NA geri al.m inhibitorudur. Ancak du.uk dozlarda etkisi serotonin uzerinde belirginken
(SSRI benzeri etki) yuksek dozlarda ise tam tersi noradrenalin geria al.m. uzerindedir (SNRI).
.. Sitokrom p450 inhibitorudur. Venlafaksin haloperidolun metabolizmas.n. inhibe eder.
.. Plazma proteinlerine en az (%30) ba.lanan antidepresand.r.
.. Hipertansiyon yapabilir.
Selektif serotonin geri al.n inhibitorleri (SSRI)
Selektif olarak 5-HT geri al.m.n. bloke ederler.
Fluoksetin: Ozellikle CYP2D6'y. inhibe eder. Boylece TSA metabolizmas.n. azalt.r. Yar. omru en uzun
antidepresand.r (fluoksetinin yar. omru 50 saat ancak aktif metabolitinin yar. omru 240 saattir). Bu nedenle
ilac.n b.rak.lmas. sonras. di.erlerinde gorulen kesilme sendromu en az fluoksetinle gorulur. Plazma
proteinlerine yuksek oranda ba.lanan ilaclar. ba.lanma yerinden kovarak varfarin, kumadin ve dijitoksin
etkinli.ini art.r.r.
Fluvoksamin ise daha cok CYP3A4'u inhibe ederek astemizol ve terfenadine ba.l. kardiyotoksisite yapabilir.
Teofilin yar. omrunu uzat.r. Sitokrom enzimlerini en cok inhibe eden SSRI'd.r.
Paroksetin ve fluvoksamin aktif metabolit olu.turmazlar (bu nedenle kesilme sendromu s.k gozlenir).
Sertralin plazma proteinlerine en cok (%98) ba.lanan antidepresand.r.
214
Alkol ba..ml.l... tedavisinde (fluoksetin), obsesif kompulsif bozukluk, generalize anksiyete, posttravmatik
stres bozuklu.u, panik atak, agorafobi, premenstruel sendrom ve bulimia tedavisinde kullan.l.rlar.
SSRI icinde en belirgin kesilme sendromu yapabilen paroksetindir (irritabilite, parestezi).
Antikolinerjik ve kardiyotoksik de.ildirler. Sedasyon minimaldir. Libido kayb., seksuel disfonksiyon, i.tah
azalmas. yaparlar
5-HT3 uyar.lmas.na ba.l. kusma; 5-HT2C uyar.lmas.na ba.l. ajitasyon ve yerinde duramama (akatizi benzeri
durum) yapabilirler (ozellikle fluoksetin).
SSRI grubu antidepresan ilaclar, .u ilaclarla beraber kullan.ld...nda serotonin sendromuna yol acabilirler:
.. MAO inhibitorleri
.. TSA
.. Meperidin
.. Selejilin
.. MDMA (ecstasy)
MAO inhibitorleri
MAOA MAOA ve B MAOB
Substrat
Noradrenalin
Serotonin
Dopamin
Tiramin
Feniletilamin
Inhibitor Moklobemid (AurorixR)
Klorjilin
Fenelzin (NardilR)
.zokarboksazid (MarplanR)
Tranilsipromin (ParnateR)
Nialamid (NiamidR)
Parjilin
iproniazid
Selejilin (deprenil)
NA, 5-HT ve tiramin daha cok MAOA; dopamin ise daha cok MAOB ile metabolize olur.
Moklobemid reversibl selektif MAOA inhibitorudur. Antidepresan etkisi k.sa surede (10 gun icinde) ba.lar.
Sedatif ve antikolinerjik de.ildir.
Atipik depresyonda, fobi, anksiyete, hipokondiyaziste kullan.l.rlar.
MAO inhibitorleri peynir, bira ve .arap gibi tiramin iceren besinlerle birlikte al.nd.klar.nda hipertansiyona yol
acarlarken tek ba.lar.na ise yalanc. norotransmitter olan oktapamine ba.l. sempatolitik etki gosterirler ve
ortostatik hipotansiyona neden olabilirler.
Non selektif MAO inhibitorleri tiramin al.m. sonras. hipertansif krize yol acabilirler. Yiyeceklerle al.nan
tiramin (beyaz peynir, cikolata, sosis, bakla, bira, k.rm.z. .arap vb) barsakta MAO enzimi taraf.ndan
parcalan.r. E.er hasta non-selektif MAO inhibitoru kullanm..sa, tiramin parcalanamaz. Bu durum selektif
inhibitorlerin (moklobemid, selejilin) kullan.m.nda gorulmezya da daha az gorulur.
SSRI ile birlikte kullan.l.rsa serotonin sendromu (hipertermi, kas rijiditesi, a..r. terleme, miyoklonus,
hiperrefleksi, mental durumda h.zl. de.i.meler ve olum); meperidin ile birlikte kullan.l.rsa hiperpireksi, L-dopa
ile birlikte kullan.l.rsa hipertansiyona yol acarlar.
..tah art..., libido kayb., impotans yaparlar.
215
Geri al.m blokerlerinden farkl. olarak, sa.lam ki.ilerde de psi.ik stimulasyon yaparlar, (ofori, uyar.lma, motor
hiperaktivite).
Sedasyon
Ozellikle TSA'.n etkisidir, (desipramin ve protripitilin icin daha az)
Sedatif etkisi (H1 blokaj.) en fazla Sedatif etkisi en az
Doksepin Venlafaksin
Mirtazapin Fluvoksamin (SSRI)
Trazodon Bupropion
Amitriptilin Moklobemid
Muskarinik blokaj
Ozellikle amitriptilin ve doksepin icin belirgindir.
En fazla En az
Amitriptilin Trazodon
Doksepin Venlefaksin
Fluvoksamin (SSRI)
Bupropion
Alfal blokaj.
Ozellikle amitriptilin ve doksepin icin belirgindir.
En fazla En az
Amitriptilin Venlafaksin
Doksepin Paroksetin
(SSRI)
216
.LAC Sedatif etki
(H1 blokaj)
Muskarinik
blokaj
NA geri al.m
blokaj.
5-HT geri al.m
blokaj.
Trisiklik
Amitriptilin, Doksepin, Klomipramin +++ +++ ++ +++
Desipramin, Protriptilin + + +++ -
.mipramin, Nortriptilin ++ ++ ++ +++
Heterosiklik (2‹)
Amoksapin ++ + ++ +
Bupropion, Amineptin - - -/ + -/ +
Trazodon +++ - - ++
Maprotilin, Reboksetin ++ + +++ -
Heterosiklik (3‹)
Mirtazapin +++ - - -
Nefazodon ++ ++ - ++
Venlafaksin - - ++ +++
SSRI
Fluoksetin + + /- + /- +++
Paroksetin + + /- - +++
Sertralin + - - +++
Fluvoksamin - - - +++
Sitalopram - - - +++
Essitalopram - - - +++
217
PARK.NSON VE D..ER HAREKET BOZUKLUKLARINDA
KULLANILAN .LACLAR
Parkinsonizm
.leri ya.larda ortaya c.kan, korpus striatumdaki dopamin duzeylerinin azalmas. ve nigrostriatal yoldaki
striatal GABAerjik noronlar. inhibe eden dopaminerjik noronlar.n dejenerasyonu ile seyreden bir
ekstrapiramidal sistem hastal...d.r. Dopaminerjik etkinlik azal.nca, korpus striamtumdaki kolinerjik etki ise
artmaktad.r.
Parkinson hastal...n.n mekanizmas.
.laca ba.l. parkinsonizm nedenleri
.. Monoamin depolar.n. bo.altan rezerpin, tetrabenazin
.. Dopamin reseptorlerini bloke eden antipsikotikler (orn; haloperidol, flufenazin)
Nigrostriatal dopaminerjik noronlar. parcalayan ve geri donu.umsuz deneysel parkinsonizm olu.turan MPTP
(metilfeniltetrahidropiridin, suni eroin) ve 6-OHDA (6-hidroksidopamin). MPTP noronlar icinde MAOB enzimi
ile toksik metabolitlerine donu.ur.
MPTP'nin etkisi MAOB inhibitoru (selejilin) ve vitamin E taraf.ndan onlenir.
Yuksek doz meperidin
Zehirlenmeler (karbonmonoksit, mangan, civa, siyanur, metanol)
Santral etkili kolinerjikler (oksotremorin, fizosigmin)
218
Parkinson hastal...n.n korpus striatumdaki kolinerjik ve dopaminerjik denge
Parkinsonda Klinik Bulgular (MART)
.. Maske yuzu
.. Akinezi (hareketsizlik), bradikinezi (spontan hareketlerde azalma)
.. Rijidite (hem agonist hem antagonist kaslarda)
.. Tremor (istemli hareket ve uykuda kaybolur, incedir)
.lac tedavisi
.. Tedavi icin, dopaminerjik aktivite art.r.l.r ve/veya kolinerjik aktivite azalt.l.r.
Antiparkinson ilaclar
.. Dopamin prekursoru: L-dopa
.. Dopamin reseptor agonistleri: Ergot alkaloidleri olan romokriptin (D2), lizurid (D2), pergolid (DT
ve D2), kabergolin (D2), ve ergot olmayan ropinirol (D2), pramipeksol (D3)
.. Dopamin sal.n.m.n. art.ran ve geri al.m.n. inhibe eden: Amantadin
.. MAOg inhibitoru: Selejilin (deprenil)
.. KOMT inhibitoru: Tolkapon, entakapon
.. Dopa dekarboksilaz inhibitoru: Karbidopa ve benserazid
.. Antikolinerjikler: Biperiden, benztropin, bornaprin, triheksifenidil, difenhidramin
A) Dopamin prekursoru : L-Dopa (levodopa)
1) Etki mekanizmas.
Dopamin SSS'ne gecemedi.inden, prekursoru L-dopa kullan.l.r. L-dopa beyinde dopa dekarboksilaz enzimi
yard.m.yla dopamine donu.ur. Levodopa (L-dopa) vucutta tirozinden sentezlenen dihidroksifenilalanin (DOPA)
ile ayn.d.r. Ancak ilac olarak d..ar.dan kullan.lan formuna kar..l.kl.k olmas.n diye L-dopa denilmi.tir.
Vucutta bulunan da L-dopad.r.
Levodopan.n periferdeki dopa dekarboksilaz taraf.ndan y.k.l.p, SSS'ne gecen miktar.n.n azalmas.n. onlemek
icin, dopa dekarboksilaz inhibitorleriyle (karbidopa, benserazid) birlikte kullan.lmal.d.r.
(L-dopa + benserazid 4:1 = MadoparR)
(L-dopa + karbidopa 10:1 = SinemetR)
219
.. Karbidopa kullan.m. ile periferde levodopa daha az y.k.laca.. icin, SSS etkisi icin gerekli doz
azalt.lm.. olur. SSS'ne geci. %1'den %10'a c.kar.
.. Periferde L-dopan.n dopamine donu.umu azalaca..ndan perferik yan etkiler de azal.r.
.. Piridoksin (B6), dopa dekarboksilaz enziminin kofaktorudur. Periferde dopamine donu.umu
art.rarak, L-dopan.n santral etkilerini azalt.r.
Levodopan.n perifer SSS'ndeki metabolizmas. (KOMT: Katekol-O-metiltransferaz;
L-AaaD: Aromatik L-aminoasit dekarboksilaz; 3-MD: 3-O-metil-DOPA).
2) Farmakolojik etkiler:
L-dopa en belirgin olarak bradikineziyi duzeltir.
Levodopa, antiparkinson ilaclar aras.nda terapotik etkinli.i en yuksek olan ilact.r.
Hastal...n do.al seyrini etkilemez, sadece palyatif etkinlik gosterir.
Hastal...n ba.lang.c.nda belirtilerin hafif oldu.u ve di.er ilaclarla kontrol alt.na al.nd... erken donemde
kullan.lmas. tavsiye edilmez.
Tedaviye ba.lanan hastalar.n 1/3'u ilaca iyi cevap, 1/3'u daha az ama yeterli cevap verir; 1/3'u ise yeterli
cevap vermez.
Zamanla (3-5 y.l sonra) ilaca olan klinik cevap azalmakta, hatta kaybolmaktad.r. L-dopay. dopamine ceviren
noronlar.n hastal.k ilerledikce azalmas. nedeniyle ilac etkisinin azald... du.unulmektedir.
Tedavinin ilk y.l.ndan sonra ortaya c.kan doz-sonu akinezisi ve ac-kapa olay. (on-off fenomeni), tedavinin
ileri donemlerinde olgular.n yakla..k %50'sinde gorulur.
Doz sonu akinezisi, ac-kapa olay.na gore daha erken ba.lar ve daha s.k gorulur. Her bir levodopa dozunun
etkinlik suresinin (3-4 saat) sonuna do.ru, ilac.n plazma duzeyinin du.me doneminde duzenli bir .ekilde,
hastal.k belirtilerinin (rijidite, tremor, akinezi) geri donmesidir. Hastal.k ilerledikce, her bir dozdan sonra daha
erken ortaya c.kar. Onlenmesi icin, levodopa daha kucuk dozda ve daha k.sa aral.klarla verilir.
Ac-kapa (on-off) olay. her gun genellikle belirsiz bir zamanda bir veya birkac kez, tedavinin surdurulmesine
ra.men ilac.n etkinli.inin k.sa bir sure icin (birkac dakikadan birkac saate kadar) hemen kaybolmas. ile
kendini gosterir. Ne zaman ortaya c.kaca.. genellikle on gorulemez.
Onlenmesi icin levodopa dozunun azalt.l.p doz aral...n.n k.salt.lmas., ilac.n bir sureyle kesilmesi (ilac tatili),
levodopan.n enzim inhibitorler ile beraber kullan.lmas., tedaviye amantadin, bromokriptin, antikolinerjik ilac
veya selejilin eklenmesi, du.uk proteinli diyet uygulanmas. gibi yontemlere ba.vurulabilir. Ac-kapa olay.n.n
220
nedeni striatumdaki sa.lam noronlar.n azalmas.na ve dopamin tutma, depolama kapasitesinin azalmas.na
ba.l. olarak striatumda dopamin duzeyinin geni. fluktuasyon gostermesidir.
L-dopa hepatik ensefalopatide de bilinci duzeltmek amac.yla kullan.labilir.
3) Toksisite
a. G.S: En s.k gorulen yan etkisi bulant.-kusmad.r. Dozlar bolunerek ve tok karna al.nd...nda bu yan etki
azal.r. Bulant. ve kusma k.smen mide tahri.ine k.smen de dopaminin kemoreseptor trigger bolgesinin
uyar.lmas.na ba.l.d.r. Kusma etkisine zamanla tolerans geli.ir.
b. KVS: Ozellikle tedavinin ba.lar.nda postural hipotansiyon gorulur. Ta.ikardi, aritmi geli.ebilir.
c. Diskinezi: Uzun sureli kullan.mda ve doza ba..ml. geli.en yan etkidir. Yuzun ve ekstremitelerin
koreoatetotik hareketleri s.kl.kla geli.ir. .lac.n du.uk doz ve daha k.sa aralarla uygulanmas. fayda
sa.lar. Miyoklonus .eklindeki diskineziler, serotonin antagonisti metiserjid ile de onlenebilir.
d. Davran..: Anksiyete, ajitasyon, ofori ve mani, halusinasyon, paranoid davran..lar gorulur (tedavisinde
D2 blokaj etkisi az olan ketiapin ve klozapin kullan.l.r)
e. Di.er:
Mezolimbik dopaminerjik art.. sonucu seksuel istekte art.. ve priapizm gorulebilir.
.drar ve d.. salg.larda siyah-kahverengi renk de.i.ikli.i yapar.
Hemolitik anemi geli.meden Coombs pozitifli.i olu.ur.
Deride s.cak basmas. (flushing - vazodilatasyon)
Metalik tat alma duygusu olur.
Midriyazis
Kontrendikasyonlar.
.. Malign melanom (dopamin, melanin prekursorudur)
.. Psikoz
.. Dar ac.l. glokom
.. Aktif peptik ulser
.. Kalp hastal.klar. (angina pektoris, yeni gecirilen M.) da nispi bir kontrendikasyondur.
.lac-besin etkile.imi
Non-selektif MAO inhibitorleri veya MAOA inhibitorleri ile beraber kullan.lmamal.d.r (hipertansif kriz yapar).
Proteinden zengin (ozellikle losin ve izolosin) g.dalarla beslenme, L-dopan.n SSS'ne geci.ini ve G.S'den
emilimini, aminoasitlerin ta..y.c. proteinlerle yar..mas. nedeniyle azalt.r.
Rezerpin ve dopamin reseptor blokaj. yapan noroleptikler, L-dopan.n santral etkilerini antagonize ederler.
B) Dopamin reseptor agonistleri
1) Etki mekanizmas.
Bromokriptin (ParlodelR) ve kabergolin D2 reseptorlerini aktive ederken; pergolid (PermaxR) D., ve D2
reseptorlerini aktive eder. Lizurid (DoperginR) D1 etkisi zay.f bir D2 agonistidir. Her ucu de ergot alkaloididir.
Pergolid, bromokriptinden daha gucludur. Kabergolin en uzun etkili dopamin reseptor agonistidir.
Ropinirol (RequipR) ergot olmayan dopamin agonistidir (D2).
Pramipeksol (MirapexR) ergot olmayan dopamin agonistidir (D3).
2) Klinik Kullan.mlar.
.. Bromokriptin ve pergolid, L-dopa ile kombine olarak L-dopaya refrakter durumlarda kullan.l.rlar.
.. Pergolid, L-dopaya ba.l. dalgalanmalar. azalt.r ve etkinli.ini uzat.r. Ancak pergolid zamanla etkisini
221
kaybeder.
.. Bromokriptin hiperprolaktinemi, akromegali ve noroleptik malign sendrom tedavisinde de kullan.l.r.
.. Butun bu dopaminerjik agonist ilaclarla tedaviye du.uk dozda ba.lan.r; en az 1 haftal.k aralarla doz al.nan
yan.ta gore art.r.l.r. Tedavi kesilece.i zaman doz en az 1 hafta boyunca azalt.larak kesilir, birden kesilmez.
3) Toksisite
.. G.S: ..tahs.zl.k, bulant., kusma, ozofajit
.. KVS: Postural hipotansiyon, aritmi
.. Diskinezi: L-dopan.n etkisine benzer.
.. Davran..sal: Konfuzyon, halusinasyon, deluzyon.
Davran.. yan etkileri L-dopadan daha s.k ve ciddidir.
a) Di.er (bromokriptine ba.l.)
Eritromelalji ve parmaklarda a.r.s.z vazospazm
Retroperitonal fibrozis
Pulmoner infiltrasyon
Dopamin reseptor antagonistlerinin kontrendikasyonlar.
.. Psikoz
.. Miyokard infarktusu gecirenler
.. Periferik vaskuler hastal.k
.. Aktif peptik ulser
Piribedil ergot turevi olmayan dopamin agonistidir. Antiparkinson etkisi bromokriptinden zay.ft.r. Ancak
serebral vazodilatordur. Apomorfin D1 ve D2 agonistidir. Emetiktir.
C) MONOAM.N OKS.DAZ .NH.B.TORLER.
Selejilin veya di.er ad.yla deprenil (SeldeparR) Selektif ve irreversibl MAOB inhibitorudur. 10 mg ustunde
MAOA enzimini de inhibe edebilir (antidepresan etki gosterir).
Genelde L-dopa ile beraber kullan.l.r. Levodopa alan hastalara verildi.inde, levodopa dozunun azalt.lmas.na
olanak verir. Ac-kapa olay.n.n .iddetini azalt.r, doz sonu akinezisini hafifletir. Ancak selejilin ilerlemi.
olgularda yeterince etkili de.ildir. Ba.lang.c doneminde, tek ba..na kullan.lmas. levodopa tedavisine ba.lama
gereksinimini geciktirir.
Selejilin, ayr.ca serbest radikal olu.umunu engelleyerek, oksidatif strese ba.l., striatal dopaminerjik
noron kayb.n. azalt.r. Hastal...n ilerlemesini engeller.
Selejilin amfetamin turevidir. Karaci.erde metabolizmas. sonucu amfetamin metabolitleri olu.ur
(uykusuzluk, anksiyete yapabilir).
Tiraminden zengin besin al.nmas. hipertansif reaksiyona neden olmaz.
Meperidin ile beraber kullan.m.nda rijidite, hiper-termi, deliryum ve olum gorulebilir.
Di.er bir MAOB inhibitoru rasajilindir.
AMANTAD.N: (AmantadinR)
.nfluenza A profilaksisinde kullan.lan antiviral ilacken Parkinson hastalar.ndaki duzeltici etkisi tesadufen
fark edilmi.tir.
Dopaminerjik noronlardan dopamin salimini ve sentezini art.rarak, geri al.m.n. da inhibe ederek etki gosterir.
Antikolinerjik etkisi de vard.r.
222
Ancak etkisine 1-3 ay icinde tolerans geli.ir.
Antikolinerjik ilaclardan daha etkili, L-dopadan daha zay.ft.r.
Tek ba..na kullan.lmaz. L-dopa veya antikolinerjik ilaclarla kombine edilir.
Livedo retikularis (alt ekstremitelerde mavi beneklenmeler), periferik odem en tipik yan etkileridir.
Psikoz ve kalp yetersizli.inde kontrendikedir.
E) ANT.KOL.NERJ.K .LACLAR
Biperiden (AkinetonR) Benztropin (CogentinR)
Triheksifenedil (ArtaneR) Bornaprin (SormodrenR)
Orfenadrin Prosiklidin (KemadrinR)
Difenhidramin (BenadrylR)
En belirgin olarak tremoru duzeltirler.
Ozellikle ya.l.lar.n bili.sel (kognitif) i.levleri bozabilirler (Alzheimer tablosu).
Antipsikotiklere ba.l. tardif kineziyi kotule.tirebilirler. Parkinson tedavisinde adjuvan olarak kullan.l.rlar. Hafif
olgularda tercih edilirler. Antiparkinson etkilerine, uzun sure kullan.ld.klar.nda tolerans geli.ir. Orfenadrin ve
difenhidramin antihistaminik etkilidirler. Antikolinerjik ilaclar.n yan etkilerine dayanamayan ya.l.larda daha cok
tercih edilirler.
Katekol-O-metil transferaz .NH.B.TORLER.:
Tolkapon ve entakapon (ComtanR)
Katekolorto-metiltransferaz (KOMT) enzimini inhibe ederek, L-dopan.n 3-orto-metildopaya donu.tu.u periferik
metabolizmas.n. azalt.rlar. Tolkapon ayr.ca beyinde de KOMT enzimini k.smen inhibe eder.
L-dopa ile birlikte kullan.larak, L-dopan.n SSS'ne geci.ini art.r.rlar. Tolkapon karaci.er yetersizli.i yapt... icin
terk edilmi.tir.
Di.er haraket bozukluklar.
T.P. YORUM TEDAV.
Fizyolojik
postural
tremor
Ritmik, ufak amplitudlu ossilasyonlar.
Anksiyete, tirotoksikoz, epinefrin taraf.ndan
art.r.l.r.
Propranolol etkilidir.
Metoprolol, etkili de.ildir
(Tremor ƒÀ2 stimuasyonuna ba.l. geli.ir)
Esansiyel
tremor
Postural tremordur. Ailesel olabilir.
Propranolol
Metoprolol (ƒÀ1 i.lev bozuklu.u oldu.u du.unulmektedir)
Primidon, Alprazolam
Tik
H.zl., k.sa sureli, tekrarlay.c. (ancak ritmik
olmayan) istem d... hareketlerdir.
Tourette sendromu otozomal dominant
geci., multipl tikler ve koprolali ile seyreder.
Haloperidol
Molindon
Pimozid
Karbamazepin
Klonidin (fonik tiklere etkili)
Klonazepam
223
K.sa sureli, amacs.z, s.cray.c., duzensiz,
istem d... distal ekstremite ve yuz
hareketleridir.
Huntington koresinde
Otozomal dominant geci., kore ve demans
soz konusudur.
Tetrabenazin ve rezerpin (dopamin gibi amin depolar.
bo.alt.dan)
Haloperidol/fenotiyazin (dopamin blokerleri)
Depresyon bulgular. icin: Fluoksetin, karbamazepin
Psikoz bulgular. icin: Klozapin
GABA ve kolinerjik aktiviteyi art.r.c. ilaclar etkisiz
Kore
.laca ba.l. kore (L-dopa, amfetamin, lityum,
fenitoin, oral kontraseptif)
Hastal..a ba.l.
Tirotoksikoz
P. vera
SLE
Siroz
Hipokalsemi
ARA
(-)
Ballismus Korenin tum bir ekstremiteyi ilgilendiren
geni. .eklidir.
Haloperidol
Distoni Kas tonusundaki de.i.meye ba.l. olarak,
anormal posturde kal..
Triheksifenedil
Diazepam
Haloperidol, Amantadin
Baklofen, L-dopa
Karbamazepin, Botulinum toksin (blefarospazm ve
.laca ba.l.
diskineziler
Akut distoni
Tardif diskinezi
L-dopa tardif diksineziyi a..rla.t.r.r. Bu da
antipsikotiklerin uzun donemde de dopamin
sentezini art.rd... ya da geri al.m.n. inhibe
etti.i du.undurur.
Biperiden, Benztropin
Difenhidramin, Diazepam
GABA erjik aktivite art... tardif diskineziyi azaltabilir:
Musimol (GABAA agonisti)
Benzodiazepin
Valproat *Antikolinerjikler tardif diskineziyi kotule.tirir.
Dopamin blokerleri (tedavi dozunun art.r.lmas. diskineziyi
azalt.r)
Wilson
Hastal...
Beyin ve karaci.erde bak.r birikimi
Hepatik ve norolojik tutulum
Penisilamin (.elator)
Trientin (.elator)
Penisilamine ba.l. SLE, nefrotik sendrom, miyasteni, optik
noropati, aplastik anemi geli.ebilir.
Cinko asetat
Bak.r at.l.m.n. art.r.r.
Cinko sulfat, potasyum disulfid
Bak.r emilimini azalt.r.
Diyet
Miyoklonus S.crama .eklinde olan k.sa sureli istem d...
hareketkerdir.
5-HT (posthipoksik)
Pirasetam (idiopatik kortikal)
Fenitoin
Pirimidon
Barbituratlar
224
NARKOT.K ANALJEZ.KLER
S.n.fland.rma
Morfin ve di.er do.al opium bitkisi (Papaver somniferum - afyon) turevleri opiyat grubundad.r. Morfin
benzeri etki gosteren opiyatlar, sentetik ilaclar ve endojen maddelere opioid ad. verilir.
Opium (afyon), ha.ha. bitkisinin olgunla.mam.. meyve kapsullerinin cizilmesi sonucu s.zan s.v.n.n
kat.la.mas. ile olu.an do.al maddedir. Opium icinde 20'den fazla turde alkaloid bulunur. Bu alkaloidler iki
gruba ayr.l.r:
a) Fenatren turevleri:
Morfin (en cok bulunan)
Kodein
Tebain (veterinerlikte kullan.lan etorfinin prekursorudur).
b) Benzilizokinolin turevleri:
Papaverin (do.rudan etkili vazodilator)
Noskapin (antitusif)
Opioidler uc ozelli.e gore s.n.fland.r.l.rlar:
1) Klinik kullan.m: Analjezik, antitusif veya antidiyareik etkileri vard.r.
2) Analjezik etki: A.r. kesici etkiye gore guclu, orta etkili, zay.f olarak s.n.fland.r.l.rlar.
3) Agonist-antagonist etki oran.: Opioid ilaclar agonist, antagonist veya karma agonist-antagonist olarak
etki gosterirler.
Etki mekanizmas.
1) Endojen opioid peptidler
3 grupta toplanabilirler;
Proopiyomelanokortin (POMK) peptidler
POMK parcalanmas. sonucunda once ACTH, MSH ve ƒÀ-lipotropin olu.ur. ƒÀ-lipotropinden ise ƒÀ-endorfin
olu.ur. ƒÀ-endorfin 31 aminoasit icerir. ƒÀ- endorfin, on hipofizden birlikte sentezlendi.i ACTH ile beraber stres
durumlar.nda sal.n.r.
Enkefalin pentapeptidler
Bu grupta met-enkefalin ve leuenkefalin bulunur. .lk bulunan opioid peptidlerdir. SSS'de en fazla a.r.
yollar.n.n gecti.i substantia gelatinosada bulunurlar. SSS d...nda, vucutta en fazla adrenal medullada
bulunurlar ve katekolaminlerle beraber sal.n.rlar.
c) Prodinorfin peptidler
Bu grupta dinorfin A, dinorfin B, ƒÀ-neoendorfin, ƒÀ-neoendorfin ve rimorfin bulunur.
En fazla substantia nigrada bulunurlar.
Dinorfin 17 aminoasit icerir.
d) Yeni bulunan peptidler:
Orfanin (nosiseptin), endomorfin 1 ve 2
225
Endojen opioid peptidlerin reseptorler uzerindeki etkileri
Agonist Mu Kappa Delta
ƒÀ-endorfin +++ +++
Enkefalin ++ +++
Dinorfin A ++ +++
Neoendorfin + +++ +
2) Reseptorler
A.r. impulslan periferik dokularda A delta ve C grubu duyusal sinirlerle medulla spinalisin arka boynuzuna,
yani substantia gelatinosadaki ikinci s.ra noronlara aktar.l.r. Buradaki iletimde P-maddesi ve glutamat rol
oynamaktad.r.
S. gelatinosada birinci noron ucu ve ikinci norondan ba.ka, a.r.l. impuls giri.ini inhibe eden enkefalinerik
aranoronlar da bulunur.
Substantia gelatinosada a.r. iki yolla SSS'ne iletilir:
a) Lateral spinotalamik yol
Bu yol talamusun ventral posterolateral cekirde.inde sonlan.r. Buradan da parietal lobdaki postsentral girusa
gider. Bu yol; a.r.n.n yer, .iddet, zaman gibi diskriminatif boyutlar. ile alg.lanmas.n. sa.lar.
b) Spino-retikulodiensefalik yol
Bu yol medyal retikuler formasyonda sonlan.r. Bu yol a.r.n.n alg.lanmas.nda de.il, a.r. reaksiyonunun afektif
ve otonomik komponentleri e.li.inde olu.mas.nda rol oynamaktad.r. Ba.ka bir deyi.le, a.r.n.n yapt...
.zd.rab.n anatomik temelini olu.turur.
Periakvaduktal gri maddeden, lokus coeruleustan ve pons ve bulbustaki retikuler formasyondan ba.layan ve
sonras.nda medulladan gecerek omurili.e ula.an inen bir yol ise a.r.n.n modulasyonundan sorumludur. Bu
yolun aktivasyonu ile substtantia gelatinosadaki enkafilenerjik ara noronlar aktive olur ve a.r. duyusu azalt.l.r.
Bu yol a.r.n.n supraspinal kontrolunun temelini olu.turur.
.ntratekal veya epidural olarak omurili.e lokal uygulanan serotonin ve klonidin de ayn. yoldan verilen morfin
gibi spinal analjeziye neden olur. Bu iki maddenin enkefalinerjik ara noron somalar. uzerindeki serotonerjik ve
ƒ¿2 adrenerjik reseptorleri aktive ederek yani inici inhibitor aksonlar.n ucundan sal.verilen noromediyator
serotonini ve noradrenalini taklit ederek analjezi yapmalar. olas.d.r.
226
Reseptor Agonist Etkiler
Mu1 (OP3)
Endomorfin
ƒÀ-endorfin
Enkefalin
Morfin
Etorfin
Supraspinal analjezi, sedasyon,ofori miyozis, ba..ml.l.k,
antidiurez
Mu2 (OP3) ƒÀ-endorfin Morfin Solunum depresyonu, konstipasyon
Kappa (OP2)
Dinorfin
Pentazosin
Butorfanol
Nalbufin
Etorfin
Spinal analjezi, diurez sedasyon, miyozis, psikomimetik etki
Delta (OP1)
Enkefalinler
Etorfin
ƒÀ-endorfin
Spinal analjezi, heyecan ve duygulan.m
Sigma Morfin Disfori, halusinasyon (psikomimetik etkiler)
Bilinmiyor.
Epsilon
ƒÀ-endorfin
Hormonal etkiler??
Opioid reseptorleri arac.l...yla ortaya c.kan etkiler
Etki Reseptor
Supraspinal analjezi ƒÊ
Spinal analjezi ƒÈ, ƒÂ, ƒÊ
Solunum depresyonu ƒÊ
Konstipasyon ƒÊ
Miyozis ƒÊ, ƒÈ
Ofori ƒÊ
Disfori ƒÈ, ƒĞ
Sedasyon ƒÊ, ƒÈ
Ba..ml.l.k ƒÊ
Antidiurez ƒÊ
Diurez ƒÈ
3) .kinci haberciler:
Opioid reseptorleri G proteinleri (Gi) uzerinde etki gosterirler. cAMP duzeylerini azalt.rlar. K+ kanallar.n.
acarak postsinaptik, Ca+2 kanallar.n. kapatarak da presinaptik inhibitor etki gosterirler.
Morfin, P-maddesinin sal.n.m.n. inhibe eder.
227
Morfinin Etkileri
Spinal ve supraspinal analjezi
Antitusif etki
Solunum depresyonu sonucu pCO2 birikimi olur. Serebral vazodilatasyon nedeniyle intrakraniyal bas.nc.
art.r.r.
Akut zehirlenme hallerinde duzensiz ve peryodik solunum (Cheyne-Stokes tipi solunum gibi) ortaya c.kar.
Solunum depresyonu, solunum merkezine kandaki karbondiyoksidin duyarl.l...n.n morfin taraf.ndan
azalt.lmas.na ba.l.d.r. Solunum merkezinin, hipoksi sonucu stimule edilen kemoreseptorlerden gelen
impulslara duyarl.l... azalmad... icin, suni solunum uygulamaks.z.n, do.rudan do.ruya oksijen inhalasyonu
hipoksiyi azaltarak solunumun durmas.na neden olur (oksijen apnesi).
CTZ'u stimule ederek bulant.-kusma olu.turur.
Miyozis (mu ve kappa reseptorleri ile Edinger Westfal cekirde.i uzerindeki supranukleer inhibisyonu kald.r.r).
Miyozis, opioid antagonistleri veya atropin taraf.ndan geri dondurulebilir.
Yuksek dozlarda vazomotor merkezi inhibe ederek ve histamin sal.n.m.na ba.l. periferik vazodilatasyon
nedeniyle hipotansiyon ve bradikardi olu.turur.
Barsak peristalsizmini azalt.r, ince ve kal.n barsak tonusunu art.r.r (spazmojenik etki), geci. suresini uzat.r ve
su emilimini art.rarak konstipasyon olu.turur.
Oddi sfinkterinde ve safra yollar.nda atropin ya da nitrogliserin ile azalt.lan spazm olu.turur. Safra bas.nc.n.
artt.r.r. Safra koli.i yapabilir.
Ureteral sfinkter tonusunu art.rarak ve hem sfinkter kas.n. hem de detrusor kas.n. buzerek miksiyon
guclu.u, idrar retansiyonu yapar.
Uterus tonusunu azaltarak do.umu uzat.r.
Histamin .ahm.na yol acarak; flushing terleme, ka..nt., bronkokonstriksiyon yapabilir.
Tukruk bezinin salg.s.n. inhibe ederek, a..z kurulu.u yapabilir.
Trunkal kas rijiditesi olu.turur.
Hipotermi (hipotalamus uzerine etkisi)
Hormonal etkileri: ADH (mu), prolaktin, GH sal.n.m.n. art.r.r; ADH (kapa), GnRH, ACTH sal.n.m.n. azalt.r.
Katekolamin sal.n.m.n. art.rarak hiperglisemi yapabilir.
Sedasyon, uyku hali, hareketlerde azalma olur.
Ofori (daha s.k) ve disfori (ozellikle a.r.s. olmayanlara verildi.inde anksiyete, endi.e ve korku hali olu.mas.).
Antikonvulsan de.ildir, aksine konvulsiyon e.i.ini du.urur. Yuksek dozlar. striknin-benzeri konvulsan etki
yapar.
Morfin uzun sure kullan.ld...nda, hucresel ve humoral immun mekanizmalar. deprese edebilir.
Tolerans
Opioid reseptorlerin ice cekilmesi (down-regulasyonu) sonucu geli.ir (farmakodinamik tolerans). Opioid
agonistleri aras.nda capraz tolerans gorulebilir. Etkilerine kar.. tolerans, en cabuk epidural uygulamada
geli.ir.
228
Opioidlerin tolerans geli.en ve geli.meyen
etkileri
YUKSEK ORTA AZ/H.C
Analjezi Bradikardi Miyozis
Ofori, disfori Konstipasyon
Sedasyon Konvulsiyon
Solunum depresyon Antagonistik etki
Bulant.-kusma
Antitusif etki
Antidiurezis
Yoksunluk (abstinens) sendromu
Once rinore, lakrimasyon, terleme ve esneme; daha sonra ta.ikardi, midriazis, piloereksiyon (kaz
derisi), hipertansiyon, hap..rma, bulant. kusma, kar.n a.r.s., diyare, ejakulasyon, lokositoz,
dehidratasyon gorulur.
Belirtiler 8-12 saat sonra ba.lar; 36-48 saatte pik yapar ve 7-10 gun icinde kaybolur.
Yoksunluk krizi esnas.nda konvulsiyon gorulmez.
Akut donemden sonra, hipotansiyon, bradikardi, hipotermi, miyozis ve solunum merkezinin karbondiokside
duyarl.l...n.n azalmas. gibi hafif belirtilerin e.lik etti.i kronik yoksunluk donemi gelir ve bu donem 26-30
hafta kadar surer.
Fiziksel ba..ml. bir ki.i; opioid antagonisti al.rsa, daha .iddetli ve h.zl. bir yoksunluk tablosu ortaya c.kar.
Yoksunluk krizi atlat.l.nca, opiyatlar.n etkisine kar.. kazan.lan tolerans kaybolur. Dolay.s.yla, ba..ml. yeniden
son b.rakt... yuksek dozdan opiyat al.rsa olumcul olabilir.
Opioid ba..ml.lar.n.n t.bbi bak.m. konusunda farmakolojik ac.dan iki yakla..m vard.r:
1) Detoksifikasyon: .lac birden kesilir ve ortaya c.kan yoksunluk sendromu belirtileri palyatif yontemlerle
hafifletilmeye cal...l.r.
a. Klonidin veya lofeksidin (a2 agonistler) 7-21 gun uygulan.r.
b. .lac kesildikten sonra, onun yerine hemen e.de.er dozda a..zdan opioid (metadon, buprenorfin)
verilir. Bu yakla..ma ikameli (yerine koyma) detoksifikasyon ad. verilir.
2) .dame: Detoksifikasyondan sonra tekrar ilaca ba.lama olas.l... fazla olan ba..ml.larda uygulan.r. Bu
amacla hastalara duzenli olarak metadon, buprenorfin, naltrekson ve levometadil asetat (LA-AM)
verilmesi denenmektedir.
Akut morfin intoksikasyonu
Bilinc kayb., solunum depresyonu, bulant. kusma, K.BAS, burun cevresinde .iddetli ka..nt., hipotermi,
oliguri, non-kardiyojenik pulmoner odem, tonik-klonik konvulsiyon, toplu i.ne ba.. pupil (miyozis) gorulur.
Nalokson .V tedavide kullan.l.r.
229
Kontendikasyonlar.
.. Kafa travmas.
.. Solunum reservi du.uk hastalar (bron.ial ast.m, amfizem, kifoskolyoz, a..r. .i.manlar)
.. Konvulsif hastal.klar
.. Hipovolemi
.. Adrenal yetmezlik
.. Gebelik
.. Prostat hipertrofisi
.. Prehepatik koma
.. Bilier kolik
.. Deliryum tremens
Bobrek yetersizli.i, ya.l.larda ve hipotiroidide doz azalt.lmal.d.r.
.lac etkile.imleri
Sedatif-hipnotik SSS depresyonu (ozellikle solunum)
Noroleptikler Sedasyon art...
Kardiyovaskuler etkilerin art... (antimuskarinik ve ƒ¿ blokaj)
MAO inhibitorleri Morfin y.k.m. yava.layaca.. icin hiperpireksik koma
Opioid Agonistler
Guclu: Morfin, oksimorfon, hidromorfon, levorfanol, meperidin, metadon, fentanil grubu.
Orta: Kodein, hidrokodon, oksikodon
Zay.f: Propoksifen
Morfin ve Turevleri
Morfin
Fenantren turevi alkaloiddir.
A..zdan al.nd...nda barsaktan tam olarak emilir ancak karaci.er ilk geci. etkisi nedeniyle parcalan.r. Bu
nedenle daha cok .M veya SC kullan.l.r. .V de kullan.labilir.
Karaci.erde polar metabolitlerine cevrildikten sonra, glukuronidasyon ile bobreklerden at.l.r. Morfin 6-
glukuronat aktif metabolitidir.
Plasenta yoluyla bebe.e gecebilir. Ancak morfinin kan beyin baryeri nedeniyle beyin konsantrasyonu, di.er
organlara gore daha du.uktur. Analjezik ve anestezik olarak kullan.l.r. Analjezik amacl. intratekal ya da
epidural kullan.labilir.
Akut pulmoner odem tedavisinde endikedir. Nefes darl... hissini azalt.r, anksiyeteyi engeller, onyuku
(preload) azalt.r (venoz tonus azal.r), ardyuku (afterload) azalt.r (periferik direnc du.er).
Akut miyokard infarktusu: Hastada mevcut a.r., korku, anksiyete ve panik halinin gecirilmesi icin narkotik
analjeziklerden yararlan.l.r. Morfin veya meperidin tercih edilir. Pentazosin (karma etkili opioid) kan bas.nc.n.
yukselterek kalbin yukunu art.rd... icin kullan.lmamal.d.r.
Kodein (metilmorfin)
Morfinin O-metilasyonu sonucu olu.ur. Vucutta demetilasyona u.rayarak, morfine cevrilir.
230
Du.uk dozlarda (10-15 mg) antitusif, yuksek dozlarda (20-40 mg) morfine donu.tu.u icin analjezik etkilidir.
Oral/parenteal potens oran. yuksektir (karaci.er ilk geci. etkisi az)
%10'u karaci.erde CYP2D6 ile demetile olarak morfine donu.ur (genetik olarak etkisinde farkl.l.klar vard.r)
Morfinin yar. sentetik turevleri
Eroin: (diasetil morfin)
.. Vucutta morfine cevrilir (on ilac).
.. En cabuk ba..ml.l.k olu.turan opiyatt.r.
.. Kan beyin bariyerini gecer.
.. Morfinden 2,5 kat daha gucludur.
.. Hidromorfon: Morfinden 5 kat daha gucludur
.. Oksomorfon: Morfinden 10 kat daha gucludur
.. Levorfanol
.. Oksikodon
.. Dihidrokodein
.. Hidrokodon
Antitusifler
1) Santral etkiler
Opioidler
.. Kodein (metilmorfin)
.. Hidrokodon
.. Oksikodon
.. Folkodin (analjezik etkisi yoktur)
.. Dionin (morfin hidroklorur)
.. Levopropoksifen (dekstropropoksifenden farkl. olarak analjezik etkisi yoktur)
.. Noskapin (do.al opium alkaloidi)
.. Dekstrometorfan (analjezik etkisi ve ba..ml.l.k potansiyeli yoktur; opioid reseptorleri uzerinden
cal..maz; santral oksuruk e.i.ini yukseltir; glutamat NMDA antagonistidir).
Opioid olmayan antitusifler
.. Pentoksiverin (karbetapentan)
.. Butamirat
.. .zoaminil
.. Difenhidramin
.. Benzonatat (ayn. zamanda periferik etkilidir)
Periferik etkililer
.. Levodropropizin
.. Oksolamin
231
Sentetik agonistler
.lac Mu Kappa Delta
Morfin +++ ++ +
Etorfin +++ +++ +++
Fentanil +++
Levorfanol +++
Metadon +++
Meperidin ++ + +
Meperidin di.er ad.yla petidin (DolantinR, AldolanR): Mu reseptorlerine etkilidir.
Oral, .M ve .V olarak kullan.labilir. Analjezik etkisi morfinden daha k.sa surer.
Analjezik potensi morfinin 1/10'dir.
Belirgin antikolinerjik (atropin benzeri) etkiler olu.turur. Ta.ikardili hastalarda dikkatli kullan.lmal.d.r. Ayr.ca
kalbe negatif inotropik etkisi vard.r. Atropin benzeri etkisi nedeniyle miyozis etkisi cok azd.r, hatta yuksek
dozlarda midriazis yapabilir.
Do.um a.r.lar.n., uterus kontraksiyon gucunu azaltmad... icin obstetride tercih edilir.
Karaci.erde demetilasyon ile olu.an metaboliti normeperidin nedeniyle konvulsiyona, SSS eksitasyonuna
ve halusinasyonlara yol acabilir.
Safra ici bas.nc.n. morfine gore daha az art.r.r.
Antitusif etkisi yoktur.
Serotonin geri al.m.n. inhibe etti.inden MAO inhibitorleri ile kullan.m.nda hipertermi, hipertansiyon /
hipotansiyon, konvulsiyon gorulebilir.
Fentanil / Alfentanil / Sufentanil / Remifentanil
Mu reseptorlerini aktive ederler.
Analjezik etki gucu en yuksek opiyatlard.r (en guclu sufentanildir). Fentanil, morfinden 80 kat; sufentanil de
fentanilden 10 kat daha potenttir.
Analjezik etki guclerine gore kar..la.t.r.ld...nda: sufentanil > remifentanil > fentanil > alfentanil
Analjezik olarak fentanil, alfentanil ve sufentanil .V / epidural / intratekal kullan.l.r.
Remifentanil gecici motor paralizi nedeni ile intraspinal kullan.lmaz.
Fentanil transdermal ve bukkal (lolitop) analjezik olarak kullan.l.r.
Analjezik etkinin ba.lama suresi en k.sa olan opioidler remifentanil ve alfentanildir.
Analjezi surelerine gore kar..la.t.r.ld...nda: remifentanil < alfentanil < sufentanil < fentanil
Analjezik etkisi en cabuk sonlanan remifentanildir (yar. omru 8-20 dakika). Remifentanil plazmada esteraz ile
parcalan.r di.erleri karaci.erde metabolize edilir.
Etkileri cabuk ba.lay.p, cabuk bitti.i icin genel anestezide kullan.l.rlar.
Histamin sal.n.m. yapmad.klar. icin ve miyokard. depre-se etmedikleri icin kardiyak cerrahide kullan.l.rlar.
Metadon (PolamidonR, DolophineR): Analjezik etki ve potensi morfin gibidir; ancak morfine gore tolerans ve
fiziksel ba..ml.l.k daha yava. geli.ir.
Metadon, ozellikle terminal kanser gibi kronik a.r.s. olanlarda oral analjezik olarak kullan.labilir.
232
.lac.n kesilmesi sonucu en gec ba.layan, en uzun suren ve daha hafif yoksunluk belirtileri olu.ur. Bu
nedenlerden dolay. metadon ve levometadil asetat (L-asetil metadon) (OrlaamR) morfin ba..ml.l... idame
tedavisinde kullan.l.rlar.
Levometadil en uzun etkili saf opioid agonistidir.
Difenoksilat / Loperamid
Difenoksilat, analjezik etkisi bulunmakla birlikte sadece antidiyareik olarak a..z yolundan (atropin ile kombine
preparat. - LomotilR) kullan.l.r.
Loperamid (LopermidR), yap.ca meperidine benzeyen antidiyareik ilact.r.
Dekstropropoksifen ya da di.er ad.yla propoksifen (DoloksenR)
Oral olarak kullan.l.r.
Analjezik potensi kodeinin yar.s.d.r (en zay.f opioid agonist)
Aspirin / asetaminofen ile kombine olarak hafif-orta .iddetli a.r.larda kullan.labilir.
Dekstromoramid (JetriumR)
Etki suresi metadonunkinden k.sa narkotik analjeziktir.
Tramadol (ContramalR) Zay.f mu agonistidir. Daha cok SSS'de NA ve serotonin geri al.m.n. inhibe ederek
etki gosterdi.i anla..lm..t.r.
Hafif-orta a.r.larda meperidin/morfin kadar etkilidir.
Do.um a.r.lar.nda meperidin kadar etkilidir.
Serotonin geri al.m.n. inhibe etti.inden MAO inhibitorleri ile kullan.m.nda hipertermi, hipertansiyon/
hipotansiyon, konvulsiyon gorulebilir.
Nalokson, analjezik etkisini zay.f bir .ekilde inhibe eder; ancak a2 antagonisti yohimbin tama yak.n derecede
bloke eder. Analjezik gucu morfinden 10 kez daha du.uktur. Kronik noropatik a.r.larda kullan.l.r.
KARMA ETK.L. (agonist-antagonist) OP.O.DLER
Bu gruptaki ilaclar; mu, kappa ve delta reseptorleri uzerine parsiyel agonist ve/veya antagonist etki gosterirler.
Parsiyel agonistler morfin benzeri etkiyi tek ba..na verildiklerinde olu.tururlar. Morfin uygulanm.. bireylerde
ise, morfinin etkilerini ortadan kald.r.rlar.
Bu grup ilaclar, agonist ilaclar kadar guclu analjezik etki yapamazlar.
Analjezik etkileri genelde spinal duzeyde olu.ur, morfin gibi supraspinal etkinlik gostermezler.
Karma agonist-antagonistlerin opioid
reseptorler uzerindeki etkileri
.lac Mu Kappa
Nalorfin --- PA
Nalbufin -- ++
Buprenorfin PA --
Butorfanol PA +++
Pentazosin -/ PA ++
Buprenorfin en guclu; pentazosin en zay.f parsiyel agonisttir.
233
Daha az ofori ve ba..ml.l.k olu.tururlar.
Agonist tipteki opioidlere fiziksel ba..ml.l.k kazanm.. bireylere uyguland.klar.nda, t.pk. nalokson gibi
yoksunluk sendromu olu.tururlar, ilginc olarak, agonist ilac.n kesilmesi sonucu yoksunlu.a girmi. olan
ba..ml.larda ise, t.pk. agonist ilaclar gibi yoksunluk belirtilerini hafifletirler.
Daha belirgin sigma reseptor agonist etkinlikleri nedeniyle, yuksek dozda psikomimetik yan etkiler
olu.turabilirler.
Parsiyel agonist olduklar. icin solunum depresan etkileri yuksek dozlarda daha zay.ft.r.
Buprenorfin (TemgesicR), uzun etkilidir. Kitlesine gore analjezik etkisi morfinden 25-40 kez daha gucludur.
Preanestezik medikasyon ve postoperatif analjezi icin .M/.V kullan.labilir. Buprenorfine ba.l. solunum
depresyonu naloksona direnclidir, (reseptorden ayr.lma h.z. yava. oldu.u icin).
Uzun sure buprenorfin uygulananlarda ilac kesildi.inde yoksunluk belirtileri hafif derecede olur. Eroin
ba..ml.lar.na hergun verildi.inde, eroin arama davran...n. ve tuketimini azalt.r. Bu nedenle, opioid
ba..ml.lar.n.n idame tedavisinde metadon yerine sublingual yoldan kullan.lmaktad.r. Metadondan daha
potenttir (60 mg metadon = 6 mg buprenorfin).
Butorfanol
.M/.V analjezi icin kullan.l.r.
Nazal formulasyonu direncli ba.a.r.lar.nda etkili bulunmu.tur.
Opioid antagonistler:
En yuksek afiniteyi mu reseptorune gosterirler.
Mu > delta > kappa > sigma
.lac Mu Kappa Delta
Nalokson --- -- -
Naltrekson --- --- -
NaloxonR, NarcanR)
Naltrekson (DepadeR)
Nalmefen (RevexR)
Nalokson ve nalmefen, .V olarak narkotik zehirlenmelerinde kullan.l.rlar. A..zdan kullan.lmazlar. Naloksonun
etki suresi 1-2 saat, nalmefenin 8-10 saattir.
Solunum depresyonu ilk duzelttikleri bulgulardan biridir.
Tedavi veya kontrol program.na al.nacak narkotik analjezik ba..ml.lar.n.n taranmas. icin naloksonla te.his
testi yap.labilir. On kolda veya go.uste kaz derisi gorunumu olu.mas. ve di.er yoksunluk belirtilerinin
meydana gelmesi ba..ml.l... gosterir.
Nalokson, sadece solunum depresyonunu de.il, analjeziyi, komay., miyozisi, konvulsiyonu, G.S etkileri,
hipotansiyonu, hiperglisemiyi ve ADH sal.n.m.ndaki art... da antagonize eder.
Nalokson ayr.ca septik .oka ba.l. hipotansiyon tedavisinde kullan.l.r.
Naltrekson, oral kullan.labilen, etkisi 24-48 saat suren ve opioid, eroin veya alkol ba..ml.lar.n.n idame
tedavisinde kullan.lan opioid antagonistidir.
Opioid antagonistler, ba..ml.l.k yapmaz, etkilerine tolerans geli.mez.
234
Kanser a.r.s. tedavisi
Uc basamakl. tedavi yakla..m.:
basamak: Hafif-orta .iddetli a.r.larda ilk once narkotik olmayan analjezikler (aspirin, asetaminofen,
naproksen, ibuprofen) kullan.l.r.
basamak: A.r. gecmezse zay.f narkotik ilaclarla kombine tedavi (aspirin / asetaminofen + kodein, aspirin /
asetaminofen + dekstropropoksifen) edilir.
basamak: .lk iki basama.a yan.t vermeyen .iddetli a.r.larda kuvvetli narkotik ilaclar (morfin, metadon,
hidromorfon, levorfanol, buprenorfin) verilir.
Meperidin, morfine gore daha k.sa etki sureli oldu.u icin kanser a.r.s. gibi kronik a.r.lar.n tedavisinde tercih
edilmez.
Analjezik ilaclarla yeterli derecede kontrol alt.na al.namayan a.r.larda analjezik ilaclarla birlikte yard.mc.
(adjuvan) ilaclar kullan.l.r:
.. Antidepresanlar (imipramin, klomipramin, amit-riptilin, fluoksetin)
.. Glukokortikoidler (deksametazon, prednizolon)
.. Antiepileptikler (karbamazepin, fenitoin, valproik asit)
.. Lokal anestezikantiaritmik (flekainid)
.. Amfetaminler (dekstroamfetamin, metilfenidat)
.. Antihistaminik (hidroksizin)
Noroleptikler ve hipnosedatifler, analjezik etkiyi art.rmazlar.
235
ADI Doz(mg) Oral/parenteral Analjezi suresi
(sa)
Etkinlik Ba..ml.l.k
Morfin 10 Du.uk 5-Apr Yuksek Yuksek
Hidromorfon 1,5 Du.uk 5-Apr Yuksek Yuksek
Oksimorfon 1,5 Du.uk 4-Mar Yuksek Yuksek
Metadon 10 Yuksek 6-Apr Yuksek Yuksek
Meperidin 60-100 Orta 4-Feb Yuksek Yuksek
Fentanil 0,1 Du.uk 1-1,5 Yuksek Yuksek
Sufentanil 0,02 Sadece parenteral 1,-1,5 Yuksek Yuksek
Alfentanil 0,3 Sadece parenteral 0,25-0,75 Yuksek Yuksek
Levorfanol 3-Feb Yuksek 5-Apr Yuksek Yuksek
Kodein 30-60 Yuksek 4-Mar Du.uk Orta
Oksikodon 4,5 Orta 4-Mar Orta Orta
Dihidrokodon 16 Orta 4-Mar Orta Orta
Propoksifen 60-120 Sadece oral 5-Apr Cok du.uk Du.uk
Pentazosin 30-50 Orta 4-Mar Orta Du.uk
Nalbufin 10 Sadece parenteral 6-Mar Yuksek Du.uk
Buprenorfin 0,3 Du.uk 8-Apr Yuksek Du.uk
Butorfanol 2 Sadece parenteral 4-Mar Yuksek Du.uk
236
SANTRAL S.N.R S.STEM.
.ki ana gruba ayr.l.rlar:
I) Konvulsiyon Yap.c. .laclar (Analeptikler):
Solunum merkezini stimule ederler (analeptik etki).
Ayr.ca vazomotor merkez uzerinden kalp-damar sistemini de uyar.rlar.
Vagus stimulasyonu (bradikardi) ve bulant.-kusma olu.tururlar.
Bu ilaclar.n bir k.sm. solunum depresyonunu duzeltmek amac.yla kullan.l.r.
Kafein ve Teofilin (TheodurR)
Bu ilaclar metilksantin turevleridir. Etkilerini sinir uclar.ndaki inhibitor adenozin A1 reseptorlerini bloke edip,
beynin adenozinerjik inhibitor sisteminin etkinli.ini azaltarak gosterirler. Ayr.ca fosfodiesteraz enzimini de
inhibe ederler. Sonucta noronlarda cAMP duzeyini art.r.rlar.
Kafein katekolamin sal.n.m.n. art.r.r.
Kafein sarkoplazmik retikulumdan kalsiyum sal.n.m.n. da art.r.r.
Solunum merkezini guclu bir .ekilde stimule ederler (solunum merkezinin C02'ye olan duyarl.l...n. art.r.rlar).
Teofilin ve kafein yenido.anda, solunum depresyonu ve apne tedavilerinde kullan.l.r. Tedavi indeksleri dard.r
(konvulsiyon, ta.ikardi ve kardiyak aritmiye neden olurlar).
Psikostimulan etki olu.tururlar. Uykusuzluk yap.p yorgunlu.u azalt.rlar.
Amfetaminin aksine bellek i.levleri uzerine etkileri yoktur.
Kafein analjezik de.ildir ancak beraber uyguland...nda analjezik ilaclar.n G.S'den (vazodilatasyon yaparak)
emilimini h.zland.rd... icin a.r. kesici etkinin h.zlanmas.na katk.s. oldu.u du.unulmektedir. Kafein, morfin
analjezisini azaltabilir, ayr.ca morfine ba..ml. ki.ilerde yoksunluk sendromuna cok benzeyen bir durum
(kuasimorfin cekilme sendromu) olu.turdu.u bulunmu.tur.
Kafein yuksek dozda anksiyete olu.turur (anksiyojenik etki). Kahve icme benzodiazepin etkinli.ini du.urur,
fenotiazin noroleptiklerin emilimini azalt.r.
Bu ilaclar kalbi stimule ederler (pozitif inotrop ve kronotrop etki). Kalpte adenozinin negatif inotropik etkisini
antagonize ederler. Kalbin oksijen tuketimini art.r.rlar. Aritmi olu.turabilirler (en fazla teofilin).
Periferik damarlar. geni.letmelerine ra.men beyin damarlar.n. kasarlar ve BOS bas.nc.n. du.ururler.
Kafein lipolizi stimule eder ve safra asidi salg.lanmas.n. azaltarak LDL duzeyini art.rabilir.
Bu ilaclar mide asit salg.s.n. art.r.rlar. Az miktarda diuretik etkileri bulunur (diuretik etkisi en fazla olan
teofilindir).
Cizgili kaslar.n kas.lmas.n. art.r.rlar.
Teofilin bron. duz kaslar.n. geni.letir.
Kafein, sitokrom P450 sistemi ile paraksantine metabolize olur. Paraksantin ise, ksantin oksidaz ile metilurik
asite donu.turulur (ancak gut ata..na neden olmaz).
Fluvoksamin ve klozapin, kafeinin; eritromisin ve kinolonlar teofilinin metabolizmas.n. azalt.rlar.
Di.erleri
Almitrin dimezilat (VectarionR) arteryel kemoreseptorleri stimule ederek solunum merkezini dolayl. bicimde
uyaran bir ilact.r. Kronik obstruktif akci.er hastal...nda hipoksemiyi duzeltmek icin oral yoldan kullan.l.r.
Doksapram (DopramR): Amfetamin benzeri dolayl. sempatomimetik etkisi vard.r. Solunum stumulan dozu ile
konvulsan dozu aras. geni.tir. Bu nedenle bu grupta oldukca guvenli bir ilact.r (en guvenli analeptik).
.ntravenoz infuzyon .eklinde kullan.l.r. Benzodiazepin, alkol ve barbiturat zehirlenmelerinde ve yenido.an
apnesinde yararl. bulunmu.tur.
237
Striknin: GlisinA reseptorlerini inhibe eder. Zehirlenmesinde tonik konvulsiyonlar gorulur. Tedavi de.eri
yoktur. Kedi ve kopek zehiri olarak kullan.l.r. En guclu konvulsiyon yap.c. ajanlar.n ba..nda gelir.
Pentilentetrazol / pikrotoksin / bikukulin:
Konvulsiyon yaparlar. Klor kanal.n. kapat.rlar (GABAA blokaj.).
Niketamid (CoraminaR)
Leptozol
Amifenazol
II) Psikostimulanlar Amfetamin:
Feniletilamin turevidir. Meduller solunum merkezini stimule eder. Psi.ik ba..ml.l.k olu.turur, fiziksel ba..ml.l.k
olu.turma potansiyeli daha azd.r. Etkileri dolayl.d.r: Beyinde biyojenik aminlerin (noradrenalin, dopamin ve
serotonin) depolar.n. bo.altarak etki gosterir. Periferde ise adrenerjik uclardan noradrenalin sal.nim.n.
art.rarak ve geri al.m.n. azaltarak sempatomimetik etki olu.turur. Ayr.ca MAO enzimini zay.f inhibe edici etkisi
de bulunur. K.smen, NA geri al.m.n. da bloke eder.
Keyif art.r.c.d.r. Psi.ik eksitasyon ve ofori yapar. Mental performans. artt.r.r. Bellek, dikkat ve o.renmeyi art.r.r.
Psikoaktif etkileri nedeniyle kullan.m. suistimal edilmektedir. Orne.in; MDA (metilendioksiamfetamin) ve
MDMA (metilendioksimetamfetamin, ecstasy).
Fiziksel performans. art.r.r (doping).
Yorgunluk ve uyku duyumsamay. azalt.r.
Solunumu stimule eder.
Metilamfetamin (DesoxynR, MethedrineR) ve d-Amfetamin (DexedrineR).
Cinsel durtuleri art.r.r.
..tah. ve susama hissini bask.lar.
Uykuyu azalt.r, uyan.kl... art.r.r.
Agresiviteye neden olur.
Amfetamin, hayvanlarda stereotipik hareketlere neden olur.
Morfin ve benzeri ilaclar.n analjezik etkinli.ini art.r.r.
Periferik etkileri: Bazal metabolizmay. art.r.p, kalbi stimule eder, vazokonstruksiyon olu.turur. Hipertansiyon,
ta.ikardi, hipertermi ve hiperglisemi yapar. Nek-rotizan arterite ba.l. serebral ve renal kanamaya neden
olabilir.
Akut zehirlenmede hiperpireksi, hipertansiyon, ta.ikardi, uykusuzluk, irritabilite, konvulsiyon gorulur.
Tedavisi icin:
a. Parenteral diazepam ve barbiturat konvulsiyonu durdurur.
b. Alfa bloker fentolamin kan bas.nc.n. du.urur ve bundan kaynaklanabilecek komplikasyonlar. onler.
c. Klorpromazin ve haloperidol SSS'ndeki eksitan etkileri azalt.r.
d. .drar.n asidifikasyonu (amonyum klorur) amfetamin at.l.m.n. art.r.r.
Kronik kullan.mda ise .izofrenik ata.. and.ran amfetamin psikozu (paranoid .izofreni) olu.turur.
Klinik kullan..lar.
Narkolepsi (metilfenidat)
Dikkat eksikli.i hastal...: Hiperaktiviteyi azaltarak, o.renmeyi ve dikkati art.r.rlar. Bu amacla kullan.lan
amfetamin-benzeri ilac metilfenidatt.r (RitalinR, ConcertaR). Ayn. endikasyonda amfetamin benzeri etkinli.i
oldu.una inan.lan antidepresan imipramin de etkili bulunmu.tur. Pirasetam adl. "nootropik" ilac
denenmektedir.
238
Amfetamin baz. epilepsi turlerinde (petit mal) ve Parkinson hastalar.nda yard.mc. ilac olarak kullan.labilir.
SSS'ni deprese eden ilac zehirlenmelerinde analeptik olarak uygulanabilir.
..tah kesici olarak obezite tedavisinde yard.mc. olarak kullan.labilirler. On iki haftadan uzun sureli
kullan.mlarda bu etkilerine kar.. tolerans geli.ir. Mazindol, fenmetrazin (PreludinR) ve art.k kullan.lmayan
fenfluramin buyumeyi bozdu.u icin 18 ya..ndan kucuklerde kullan.lmamal.d.r.
Amfetamin, beslenme merkezini (lateral hipotalamus) inhibe ederek; Fenfluramin ise serotonin sal.vermek
suretiyle doygunluk merkezini (ventromedyal hipotalamus) stimule ederek anoreksijenik etki gosterir.
Fenfluramin, bir amfetamin benzeri ilac olan fenterminle kombine olarak (FenphenR) kullan.lm..; ancak
valvuler kapak hastal... ve pulmoner hipertansiyon yapmas. nedeniyle kald.r.lm..t.r.
Kilo kaybettirici di.er ilaclar: Sibutramin (ReductilR), fenfluraminden farkl. olarak serotonin sal.vermez.
Serotonin ve NA geri al.m.n. inhibe eder.
Orlistat (XenicalR), SSS etkili bir ilac de.ildir. Pankreastan ince barsa.a sal.nan ve ya.lar.n hidrolizini
sa.layan lipaz enzimini inhibe eder. Oral yolla al.nan ya.lar.n yakla..k ucte birinin emilimini onler.
Besin al.m.n. art.ranlar Besin al.n.m. azaltanlar
Noradrenalin (ƒ¿2) Serotonin ve dopamin
Noropeptid-Y Kolesistokinin ve Bombesin
Galanin CRH
Opioidler .nsulin, glukagon
GnRH Noradrenalin (ƒ¿1)
Aguti proteini (ƒ¿MSH antagonisti) ƒ¿-MSH
Leptin (ya. dokusunda sentezlenen
peptid hormon)
.LAC BA.IMLILI.I
Keyif art.r.c. etkisi olan psikoaktif maddelerin kullan.m. zamanla madde ba..ml.l...na (adiksiyon = tutkunluk)
yol acabilir. Periyodik olarak maddeyi alma durtusu ba.ta olmak uzere, ce.itli davran..sal ve di.er
reaksiyonlar.n e.lik etti.i psi.ik bazen de ilave fiziksel bulgularla ortaya c.kan t.bbi bir sorundur.
Ba..ml.l..a yol acan etkenler:
1. .lac.n peki.tirici (reinforcer) etkisi
.. Pozitif peki.tirici: Keyif art.r.c. veya ofori yap.c. etkisi (.V yolla al.mda maksimum duzeye ula..r) psi.ik
ba..ml.l.k geli.mesini sa.lar. Bu olayda mezolimbik / mezokortikal dopaminerjik yolaklar rol oynar
(dopaminerjik etki art...).
.. Negatif peki.tirici: Ba..ml.l.k kazan.lan maddeyi kesmenin keyifte yapaca.. azalma, ba..ml. icin
negatif bir durumdur. Maddenin kesilmesi ile yoksunluk sendromu geli.ir.
2. Kullan.c.n.n ki.isel ozellikleri
3. Sosyokulturel etkenler
Psi.ik ba..ml.l.k: Pozitif peki.tirici etkiyle olu.an maddeye ozlem, a..r. arama iste.i (kompulsiyon) ile
kendini gosteren durumdur. Baz. istisnalar. haric, madde ba..ml.l...n.n vazgecilmez temel kural.n. olu.turur.
Eroin, morfin, kokain, sigara guclu psi.ik ba..ml.l.k olu.turabilir. Fiziksel ba..ml.l.k olu.turmam.. ama sadece
psi.ik ba..ml.l.k olu.turmu. bir madde kesilince, yoksunluk sendromu olu.maz.
Fiziksel ba..ml.l.k: Maddenin vucutta meydana getirdi.i adaptif de.i.meler sonucu (kontradaptasyon)
olu.ur. Derecesi de madde kesildi.i zaman meydana gelen yoksunluk sendromunun derecesi ile olculur.
239
Fiziksel ba..ml.l..a neden olan maddelerin bir k.sm.na ba..ml.l.k olcusunde tolerans da geli.ebilir (opioidler,
alkol, sedatif-hipnotikler gibi).
Psi.ik ba..ml.l.k bireysel farkl.l.k gostermesine ra.men fiziksel ba..ml.l.k de.i.ken de.ildir.
K.sa etkili benzodiazepinler (triazolam), solvent ve nalorfin kullan.m. sonras. sadece fiziksel ba..ml.l.k
gozlenebilir.
Kokainin psi.ik ba..ml.l.k potansiyeli eroine yak.nd.r (kompulsif tip).
Ce.itli maddelerin fiziksel ve psi.ik ba..ml.l.k
olu.turma potansiyelleri
Fiziksel Psi.ik
Opioid ++++ ++++
Alkol +++ +++
Barbiturat +++ +++
Benzodiazepin ++ +++
Tutun + +++
Amfetamin + +++
Kokain + ++++
Esrar + ++
LSD 0 ++
Ba..ml.l.k Tipleri
1) Morfin (opioid) tipi ba..ml.l.k:
Guclu psi.ik ve fiziksel ba..ml.l.k potansiyeli vard.r.
Fiziksel ba..ml.l.k erken ba.lar, bununla birlikte tolerans geli.ir. Kullanma suresi artt.kca gerek fiziksel
ba..ml.l...n derecesi, gerekse tolerans.n derecesi paralel olarak artar.
7-10 gunluk opioid kullan.m. sonras. ilac kesildi.inde hafif fakat fark edilir yoksunluk belirtileri ortaya c.kar. En
cabuk ve en guclu ba..ml.l.k yapan eroindir.
Eroin ba..ml.lar.nda gorulen belli ba.l. medikal problemler:
.. Pulmoner enfeksiyon, aspirasyon pnomonisi, pulmoner odem
.. Viral hepatitler
.. Osteomiyelit (lumbar vertebral)
.. Myositis ossifikans
.. Hipergammaglobulinemi
.. Guillian Barre sendromu, transvers miyelit
.. Toksik amblyopi
.. Bakteryel endokardit
.. Lenfadenit, flebit
2) Alkol tipi ba..ml.l.k:
Barbituratlarla aralar.nda capraz ba..ml.l.k potansiyeli vard.r.
Psi.ik ba..ml.l.k duzeyi son derece de.i.kenlik gosterir. Fiziksel ba..ml.l.k, al.nan miktarla orant.l. olarak gec
ortaya c.kar. Bu nedenle tam bir yoksunluk sendromu tablosu genellikle en az 10 y.l boyunca gunde 100 gr
240
ve daha fazla alkol alan alkoliklerde ortaya c.kar. Di.er ba..ml.l.klardan farkl. olarak siroz gibi organopatolojik
sonuclara yol acabilir.
3) Barbiturat tipi ba..ml.l.k
K.sa ve orta etkili barbituratlar, benzodiazepinler ve di.er sedatif hipnotiklerle olu.an ba..ml.l.k .eklidir. Uzun
etkili olanlar.n ba..ml.l.k potansiyeli du.uktur. Butun bu ilaclar.n ofori yap.c. ve sedatif etkilerine tolerans
geli.irken; di.er santral etkilerine ve solunum merkezini deprese edici etkisine kar.. tolerans geli.mez. Guclu
fiziksel ba..ml.l.k olu.tururlar. Yoksunluk sendromu s.ras.nda grand mal nobetler gorulebilir. Psi.ik ba..ml.l.k
ilac.n turune gore de.i.ir, co.unlukla belirgin derecededir.
4) Amfetamin tipi ba..ml.l.k
Oral amfetamin turevleri veya inhale metamfetamin kullan.l.r.
Psi.ik ba..ml.l.k on plandad.r.
Du.uk duzeyde fiziksel ba..ml.l.k yapar.
Fiziksel etkilerine kar.. tolerans geli.ir.
Psikotoksik etkisiyle paranoid .izofreniye yol acabilir.
Bunun nedeni psikotoksik etkilerine kar.. tolerans geli.memesidir.
5) Kokain tipi ba..ml.l.k
Erythroxylon coca adl. bitkinin yapraklar.ndan elde edilir.
Pozitif peki.tirici etkisi eroine yak.n derecede olan ve psi.ik ba..ml.l.k potansiyeli cok yuksek olan bir
maddedir (kompulsif tip psi.ik ba..ml.l.k). Noroadaptasyona neden olmas.na ra.men genel olarak fiziksel
ba..ml.l.k potansiyeli du.uktur. Fiziksel etkilerine kar.. tolerans geli.ir; ancak amfetaminler gibi psikotoksik
etkilerine kar.. tolerans geli.mez ve uzun sureli kullan.mda santral etkilerine kar.. duyarl.l.k artmas.
(sensitizasyon) geli.ir. Duyarl.l.k artmas.na ters tolerans ad. da verilir. Etkileri kullan.m yoluna gore oldukca
de.i.kenlik gosterir. .V al.m.nda ve inhalasyonla baz kokain (crack) al.m.nda k.sa zamanda (8-12 saniye)
ofori olu.ur. .ntranazal kullan.m.nda etkiler daha hafiftir ve daha gec ba.lar.
Kokain en guclu ofori yapan maddedir. SSS'de mezolimbik ve mezokortikal dopaminerjik noronlarda DA
gerial.m.n. bloke eder. Amfetamin gibi agresif davran.. ortaya c.kar.r.
Hiperstimulasyon, ofori, kendini guclu hissetme duygusu, gorsel ve i.itsel halusinasyon, paranoid
deluzyonlara neden olur. Sempatik stimulasyon nedeniyle hipertansiyon, ta.ikardi, midriazis ve hipertermi
olu.turur.
Akut al.m.nda libidoyu art.rmas.na ra.men, kronik kullan.m.nda libidoyu azalt.r. Erkeklerde impotans
vejinekomasti; kad.nlarda amoneregalaktore ve hiperprolaktinemi yapabilir.
Guvenlik aral... dard.r. Koroner yetmezlik, aritmi, pulmoner konjesyon, intrakraniyal kanama ve konvulsiyon
yapabilir, intranazal kullan.m.nda septal perforasyon gorulebilir.
Gebelerde, 1 .trimesterde abortus, 2. ve 3. trimesterde ablatio plasenta ve erken do.um olu.turabilir.
Teratojendir (kistik kortikal lezyon, intestinal atrezi, serebral infarkt, Prune belly sendromu ve IUBG yapabilir).
Metaboliti olan benzoylekgonin idrarda 2-5 gun sure ile bulundu.u icin test amacl. kullan.l.r.
6) Khat tipi ba..ml.l.k
Catha edulis (Yemen ve Do.u Afrika) bitkisinin filizlerinin ci.nenmesi suretiyle kullan.l.r.
Orta duzeyde psi.ik ba..ml.l.k yapar, fiziksel ba..ml.l.k olu.turmaz.
icindeki aktif madde alfa-aminopropiofenondur (katinon).
Yap.ca ve etki yonunden amfetamine benzer.
A..r. konu.ma arzusu (logore) olu.turur.
7) Esrar (marihuana) tipi ba..ml.l.k
Hint kenevirinden (Canabis sativa) elde edilir. Esrarda en fazla bulunan kanabinoid, farmakolojik etkilerden
sorumlu olan delta-9 tetrahidrokanabinoldur (THC).
241
Lipofiliktir.
Psikotrop etkisi: En belirgin ozellik, engellenemeyen gulme durtu.udur. Ba.lang.cta ofori ve stimulasyon
daha sonra uyu.ukluk ve sedasyon yapar. Agresiviteyi azalt.r. "Ruyadaym.. hissi" verir.
Norolojik etkisi: Kas gev.etici, antikonvulsan, analjezik ve antipiretik etkileri vard.r. Sentetik THC analo.u
levonantradol postoperatif ve kanser a.r.s.na kar.. guclu analjezik etkinlik gosterir.
KVS etkisi: Ortostatik hipotansiyon ve ta.ikardi yapar.
Goze etkisi: Konjunktivada vazodilatasyon (goz k.zarmas.) yapar. Pupil cap.n. de.i.tirmez. Goz ici bas.nc.n.
du.urur.
G.S etkileri: Guclu antiemetik etkilidir. Dranabinol (MarinolR) ve nabilon antikanser kemoterapotik ilaclara
ba.l. direncli kusma tedavisinde kullan.l.r.
Endokrin etkiler: Erkekte testesteronu du.urur, libidoyu azalt.r. Kad.nda LH sal.n.m.n. azalt.r, anovulatuvar
siklusa yol acar. Ancak afrodizyak etkiler de gosterebilir.
..tah. art.r.r (dronabinol A.DS hastalar.nda i.tah. art.rmak amac.yla kullan.l.r), a..z kurulu.u yapar,
hipotermiktir, bronkodilatasyona yol acar.
.mmunsupresif etkinli.i vard.r.
Yuksek dozda THC, gorme halusinasyonlar.n.n, deluz-yon ve paranoid du.uncenin e.lik etti.i psikotoksik
reaksiyona neden olur.
Esrar.n guvenlik indeksi geni.tir. Akut intoksikasyon sonucu olum nadirdir.
Kronik icicilerde sigara tiryakileri gibi kronik bron.it, skuamoz hucre metaplazisi geli.ebilir. Akci.erin vital
kapasitesini azalt.r.
Ta.ikardi, ortostatik hipotansiyon ve artm.. karboksihemoglobin nedeniyle angina pectoris ata..n. art.rabilir.
Esrar; a..z yolundan (3-4 saatte etkisi ba.lar) veya sigara icinde inhalasyon (20 dakikada etkisi ba.lar)
suretiyle al.n.r.
De.i.ik derecede psi.ik ba..ml.l.k olu.turur. Fiziksel ba..ml.l.k yapma potansiyeli ve tolerans geli.mesi
onemsiz derecededir. Uzun sure ve fazla miktarda kullananlarda geli.ebilir.
Kronik kullan.c.larda "amotivasyonal sendrom" gorulur.
8) Halisunojen (LSD) tipi ba..ml.l.k:
Bu gruba psikomimetik (psikozu taklit eden) maddeler d. da verilir.
Bu gruba giren ba.l.ca ilac turleri .unlard.r:
.. LSD (liserjik asit dietilamid)
.. Fensiklidin
.. Antikolinerjikler (skopolamin, triheksifenidil, benz-tropin, biperiden, orfenadrin)
.. Psilosibin, psilosin
.. Meskalin
.. MDMA (Metilendioksimetamfetamin; ecstasy)
.. MDA (Metilendioksiamfetamin)
Hafif-orta duzeyde psi.ik ba..ml.l..a yol acarlar. Fiziksel ba..ml.l.k olu.maz (antikolinerjikler haric), ancak
tolerans geli.imi s.kt.r.
LSD, gorsel halusinasyonlara, du.unme guclu.une, bellek bozuklu.una, zaman alg.s.n.n bozulmas.na, akut
panik reaksiyona ve sempatik hiperaktiveye (ta.ikardi, tremor, midriazis) yol acar.
Genelde oral kullan.l.r.
LSD'nin etkisi gectikten sonra birkac hafta icinde, ilac al.nmad... halde, akut ruhsal bozukluklar kendili.inden
k.sa bir sure icin ortaya c.kabilir (flashback).
Fensiklidin "melek tozu", glutamat NMDA blokeridir. Tutun ile kar..t.r.larak inhalasyonla ya da oral / .V
suistimal edilir.
242
Sistemik lokal anestezik etki nedeniyle vucudun periferinin duyumsanmas.ndan bozuklu.a, disorientasyon,
halusinasyon ve akut .izofreni belirtilerine yol acar.
intoksikasyonunda, sempatik hiperaktivite (hipertansiyon, ta.ikardi, terleme), vertikal ve horizontal nistagmus
gorulur. Ufak dozlarda alkol sarho.lu.unu taklit eder.
Di.er SSS stimulanlar. (kokain, eroin, esrar ve amfetamin) a..z kurulu.u yaparken, fensiklidin salivasyon
art...na neden olur.
Toksikasyon tedavisinde nazogastrik aspirasyon, idrar asidifikasyonu, diazepam ve noroleptik uygulan.r.
9) Tutun tipi ba..ml.l.k
Nikotin, Nicotiana tabacum (tutun) bitkisinin yapraklar.nda bulunan ve guclu psi.ik ba..ml.l.k yapan bir
maddedirr.
Kismi tolerans ve hafif fiziksel ba..ml.l..a yol acar. .ntoksikasyonu nadirdir.
10) Ucucu solvent tipi ba..ml.l.k
Benzin, LPG, toluen, benzol, tiner, karbon tetraklorur gibi ucucu solventler alkol sarho.lu.una benzer klinik
belirtilere neden olurlar.
Genellikle fiziksel ya da psi.ik ba..ml.l..a yol acmazlar. Ancak baz. kimselerde fiziksel ba..ml.l..a ba.l.
yoksunluk sendromu bildirilmi.tir.
Toluen, serebeller ataksi; benzol aplastik anemi ve losemi; ketonlar pulmoner hipertansiyon; florlu
hidrokarbonlar kardiak aritmi; amil nitrit immunsupresyon yapabilir.
Suistimal edilen maddelerin olu.turduklar. toksik etkiler ve yoksunluk belirtileri
.LAC A.IRI DOZ YOKSUNLUK
Amfetamin
Metilfenidat
Kokain
Ajitasyon, hipertansiyon, ta.ikardi, deluzyon, halusinasyon,
hipertermi, konvulsiyon, olum
Apati, irritabilite, uzam.. uyku zaman.,
desorientasyon, depresyon
Barbiturat
Benzodiazepin
Etanol
Sarho. davran.., konu.man.n bozulmas., midriyazis, zay.f
ve h.zl. nab.z, solunum yuzeyelle.mesi, koma, olum
Anksiyete, uykusuzluk, deliryum, tremor,
konvulsiyon, koma
Eroin
Di.er opioidler
Miyozis, so.uk ve .slak deri, bulant., sersemlik, solunum
depresyonu, koma, olum
Bulant., titreme, terleme, kramp,
lakrimasyon, rinore, esneme, hiperpne,
tremor
Suistimal edilen maddelerin kategorisi
GRUP KR.TERLER ORNEKLER
I Medikal kullan.m yok
Yuksek ba..ml.l.k
Eroin, LSD, meskalin, fensiklidin, MDMA
Medikal kullan.m var. Guclu opioid agonistler,
II
Yuksek ba..ml.l.k kokain, k.sa etkili barbituratlar, amfetamin, kanabinoidler
Medikal kullan.m var.
III
Orta riskte ba..ml.l.k
Orta etkili opioidler (kodein), tiyopental
IV Medikal kullan.m var. Du.uk ba..ml.l.k Benzodiazepin, kloral hidrat, meprobomat, zay.f opioid
i tl
243
KARD.YOVASKULER S.STEM FARMAKOLOJ.S.
KALP YETMEZL... TEDAV.S.NDE KULLANILAN .LACLAR
Konjestif kalp yetmezli.i (KKY) kalbin, dokulara ihtiyac. olan oksijen ve di.er maddelerden zengin kan.
pompalayamamas. durumudur. Dokularda kan ak.m. azalmas. yan. s.ra akci.er veya sistemik dola..mda
konjesyon da olu.ur.
Esas olarak sol ventrikulun bazen de sa. ventrikulun pompalama yetene.i bozulmu.tur.
KKY, koroner arter hastal..., hipertansiyon gibi kadriyovaskuler hastal.klar veya diyabet gibi metabolik
hastal.klar.n komplikasyonu olarak ortaya c.kan bir klinik sendromdur. .leri ya.larda s.k gorulur. KKY,
miyokard i.lev bozuklu.u, efora kar.. tolerans.n azalmas., ventrikuler aritmilere kar.. duyarl.l...n artmas. ve
omrun k.salmas.yla giden bir klinik durumdur.
KKY fizyopatolojik olarak uce ayr.labilir:
i- sol ventrikul sistolik i.lev bozuklu.u
ii- sol ventrikul diyastolik i.lev bozuklu.u
iii- sol ventrikul i.levinin normal oldu.u halde geli.en KKY (mitral ve aortik regurjitasyon, mitral
stenoz, hipertiroidi, AV fistul, sepsis beriberi vs)
KKY tedavisinde kullan.lan ilaclar.n bu uc tur uzerine etkileri farkl.d.r. Orne.in kalp glikozidleri sistolik i.lev
bozuklu.una ba.l. KKY'ni etkin bir .ekilde tedavi ederken di.er iki turde terapotik etkinli.i yoktur.
KKY'ne neden olan durumlar ba.lang.ctan itibaren ventrikulun diyastol sonu bas.nc.nda artma yaparlar.
Ventrikul bu durumu hipertrofiye u.rayarak kompanse etmeye cal...r.
Daha ileri donemlerde ise artan diyastol sonu bas.nc. ventrikulun hipertrofi sayesinde art.rmaya cal..t...
ejeksiyon gucu taraf.ndan kar..lanamaz hale gelir ve kalp dekompanzasyona girer.
Kalp dekompanasyona girdi.inde sistol sonunda kan.n tamam.n. pompalayamaz ve bir miktar kan reziduel
olarak ventrikulde kal.r. Boylece kalbin debisi du.meye ba.lar ve pompalanamayan kan kalbin gerisinde
birikerek once pulmoner sonra da sistemik konjesyonu olu.turur.
Kalp yetmezli.i geli.irken vucudun bu duruma bir yan.t. olarak baz. sistemler devreye sokulur.
Bunlardan birisi sempatoadrenal sistemdir. Bu sistem damarlarda tonusu, kalpte de h.z. art.rarak yetmezli.e
girmi. olan kalbin verimini daha da du.urur.
Devreye giren bir ba.ka sistem de renin-anjiyotensin-aldosteron sistemidir. Kalp debisinin ve bobrek kan
ak.m.n.n azalmas.na ba.l. olarak devreye giren bu sistemin etkisiyle su ve tuz tutulumu ve buna ba.l. olarak da
hipervolemi geli.ir.
Hipervolemi dola.an kan hacmini art.rd... icin kalbin yetmezli.ini daha da art.r.r.
Diyastolik i.lev bozuklu.unda ise ventrikulun diyastolik uyuncunda bir azalma vard.r. Ventrikul diyastol
s.ras.nda geni.leyemez ve yeteri kadar kanla dolamaz. Bu duruma neden olan patolojiler ise akut miyokard
infarktusu (M.), gecirilmi. M., kardiyak fibrozis, hipertansiyonda geli.en kompanzatuvar miyokard hipertrofisi
ve konstriktif perikardit gibi durumlard.r.
Sistolik i.lev bozuklu.unun tersine ventriku'lu'n sistol yetene.inde azalma yoktur. Bu duruma diyastolik kalp
yetmezli.i de denir.
Sistolik yetmezli.in tedavisinde kullan.lan kalp glikozidleri ve sadece arterlerde dilatasyon olu.turan ilaclar
diyastolik kalp yetmezli.inde yarars.z hatta kontrendikedirler. Diyastolik yetmezlikte sodyum nitroprusid,
nitratlar, kalsiyum kanal blokerleri ve ACE inhibitorleri kullan.labilir.
Beta adrenerjik reseptor blokerleri de diyastolik yetmezlikte yararl.d.rlar.
244
.ekil 6.1 Kalp yetmezli.inde kompansasyon mekanizmalar. ve yetmezli.in art.mas.
Tablo 6.1 Konjestif kalp yetmezli.i tedavisinde kullan.lan ilaclar
1-Kalp glikozidleri:
Digoksin, Digitoksin, Uvabain, Sedilanid.
2-Beta adrenerjik agonistler:
Dopamin, Dobutamin.
3- fosfodiesteraz (tip III) inhibitorleri:
Amrinon, Milrinon, Flosekuinan, Enoksimon, imazodan
4- ACE inhibitorleri:
Kaptopril, Enalapril, vs.
5- Vazodilatatorler:
Nitroprusid, Prazosin
6- Diuretikler:
K.vr.m Diuretikleri (Furosemid), Tiyazidler.
I - Kalp Glikozidleri
Dijitalis purpurea ve Dijitalis lanata (erguvani ve beyaz yuksuk otu) adl. bitkilerden elde edilen
prekursorlerin i.lenmesi sonucunda t.pta kullan.lan kalp glikozidleri elde edilirler.
Bunlar; digoksin (DigoxinR, NatigoxinR) (digitoksin (DigitoxinR, DigimerckR), uvabain ve sedilaniddir
245
(sedilanid emilim sonras. vucutta digoksine donu.erek etki gosterir).
Farmakolojik Etkileri
. Pozitif inotropik etki: Miyokard.n oksijen tuketimini fazlaca art.rmadan kontraktilitesini art.r.rlar.
Kalbin yapt... i. ile bu i.i yaparken tuketti.i oksijen miktar. aras.ndaki orana kalbin verimi denir. Kalp
glikozidleri kalbin verimini yukseltirler.
Kalp verimi = kalbin yapt... i. / tuketilen 02
Kalp glikozidleri, sistolik i.lev bozuklu.una ba.l. kalp yetmezli.inde:
a. Kalp at.. hacmini ve debisini art.r.r.
b. Yetersizlikte artm.. olan diyastolik hacmi azalt.r.
c. Sistol sonunda ventrikulde kalan reziduel kan hacmini azalt.r boylece at.m hacmini art.r.r.
d. Sistolu k.salt.p, diyastol suresini uzat.r, ventrikul diyastol s.ras.nda dolmak icin daha fazla zaman bulur.
e. Artm.. kalp debisi ile birlikte bobrek kan ak.m. ve glomeruler filtrasyon h.z.n. (GFR) artar, reninanjiyotensin-
aldosteron sistemi bask.lan.r, tubullerden Na+ geri emilimi azal.r ve odem ortadan kalkar.
. Dijitaller, miyokard hucrelerinin membran.nda bulunan Na+-K+-ATPaz pompas.n. geri donu.umlu olarak
inhibe ederek hucre ici serbest Na+duzeyini art.r.rlar. Na+-K+ pompas. 3 Na+ iyonunu hucre d...na atarken
2 K+ iyonunu hucre icine al.r (Bak.n.z .ekil 6.2).
.ekil 6.2 Hucre zar.nda bulunan sodyum-potasyum-ATPaz pompas. ve i.levi
Dijitaller taraf.ndan hucre icinde miktar. art.r.lan Na+, ba.ka bir pompa ile hucre d...na c.kar.l.r.
Bu pompan.n ad. Na+-Ca++ de.i.-toku.udur (bu pompa normalde 3 Na+ iyonunu hucre icine al.rken buna
kar..l.k 1 Ca++ iyonunu da hucre d...na ta..r).
Glikozidler taraf.ndan Na+ pompas.n.n inhibisyonu sonucu hucre ici Na+ duzeyinin yukselmesi, Na+-Ca++
de.i.toku. pompas.n. ters yonde cal..maya zorlar.
Sonuc olarak dijitaller dolayl. yoldan Ca"4-1" iyonunun de.i. toku. suretiyle hucre icine giri.ini art.r.r.
Hucre icinde artan Ca++, yava. Ca++ kanallar.n. da aktive ederek hucre icine daha fazla miktarda Ca++
girmesini sa.lar. Ayr.ca sarkoplazmik retikulumdan Ca++ sal.verilmesi de artar.
Hucre icinde Ca++ miktar.n.n artmas.yla pH du.er (H+ artar) ve Na+-H+ de.i.toku.u devreye girer.
Bu son mekanizmayla hucre icinde artan Na+ iyonu yukar.daki Na+-Ca++ de.i.-toku.u ile azalt.lmaya cal...l.r
ve Ca++ miktar. daha da art.r.lm.. olur. Sonucta dijitallerin etkisiyle hucre icinde Na+ ve Ca++ iyonlar.n.n
miktar. artar.
. Negatif kronotropik etki:
Du.uk dozlarda SSS'nde vagal cekirde.i aktive ederek, SA du.umu dolayl. yoldan inhibe eder ve bradikardi
olu.tururlar (bu etkileri vagus arac.l. oldu.u icin atropin taraf.ndan bloke edilebilir). Daha yuksek dozlarda ise
SA du.umu do.rudan deprese ederler ve c.kan impuls say.s.n. azalt.rlar (bu etkileri atropin taraf.ndan bloke
246
edilemez).
. Negatif dromotropik etki
Dijitaller atriyumdan ventrikullere do.ru olan iletimi de yava.lat.rlar. Bunun sonucu olarak EKG' de P-R suresi
uzar. Yuksek dozlarda hem SA hem de AV du.um uzerinde tam bir blok olu.tururlar.
. Eksitabilite uzerine etkileri
Du.uk dozlarda kalbin eksitabilitesini art.r.rlar. Yuksek dozlarda ise azalt.rlar. Na+-K+ATPaz pompas.n.n
inhibisyonu sonucu hucre icinde K+ miktar.n.n azalmas.na ba.l. olarak hucrelerin depolarize edilebilirli.i
azal.r.
Bunun bir sonucu olarak da ektopik odaklar etkinlik kazan.r ve aritmiler ortaya c.kar. Ventrikuler ekstra
sistollerinin ortaya c.kmas. dijital intoksikasyonunun ilk belirtilerindendir.
Dijital toksisitesinde gorulen aritmiler:
.. AV kav.ak ritmi
.. Premature ventrikuler depolarizasyon
.. Bigemine ritim
.. II. Derece AV blok
.. Ventrikuler ta.ikardi
.. Ventrikuler fibrilasyon
. EKG uzerine etkileri
EKG de dijitallere en duyarl. bolge ST segmenti ve T dalgas.d.r. ST segmentinde QRS'in tersine olacak
.ekilde elevasyon veya depresyon olu.turur. T dalgas.n. bas.kla.t.r.r, izoelektrik hatta ceker veya tersine
cevirir. Repolarizasyonun k.salmas.na ba.l. olarak QT aral... k.sal.r fakat QRS kompleksinin toplam suresi
de.i.mez. PR aral... doza ba.l. olarak uzar.
.ekil 6.3 Kalp glikozidlerinin EKG uzerindeki etkileri.
Dijitalin du.uk dozlar.yla olu.an bu etki atropinle ortadan kald.r.labilirken, yuksek dozlarda direkt olarak etki
ettikleri icin atropin ile ortadan kald.r.lamaz.
Tablo 6.2 Dijitallerin ileti ve EKG uzerindeki etkileri
OZELL.K Atriyum Miyokard. AV Du.um Pukinje ve Ventrikul Miyokard.
Mutlak refrakter
periyod « ª «
.leti h.z. ª « 0
Otomatisite ª ª ª
Aritmi oncesi EKG 0 ª PR aral... « QT aral... T inversiyon ST deprese.
Aritmi s.ras.nda EKG Atrial ta.ikardi,
fibrilasyon
AV nodal ta.ikardi, AV
blok
Prematur ventrikuler ve bigemine vurular,
vent. ta.ikardi, fibrilasyon
. Kalp d... yap.lara etkileri: Bobrekte proksimal tubul hucrelerindeki Na+-K+ATPaz pompas.n. inhibe ederek
247
do.rudan natriuretik ve debiyi art.rarak bobrek kan ak.m.n. art.rd.klar. icin de dolayl. diuretik etki
gosterirler.
Damar duz kaslar.nda da hucre ici Ca++ miktar.n. art.rd.klar. icin periferik vazokonstriksiyon olu.tururlar
(aardyuk art...) ve kan bas.nc.n. bir miktar art.rabilirler.
Vucut genelinde duz kaslar. kasarlar ancak bu etkileri kullan.lan dozlar.nda belirgin de.ildir.
SSS'nde de Na+-K+ATPaz inhibisyonuna ba.l. olarak noronlar.n spontan aktivitelerini art.r.r. Kemoreseptor
bolgesinin (CTZ) uyar.lmas.na ba.l. i.tahs.zl.k, bulant. ve kusma yapabilirler.
Dezoryantasyon, halusinasyon ve konvulsiyon nadir gorulen SSS stimulasyonu bulgular.d.r.
Kimyasal yap.lar.nda steroid halkas. bulundu.u icin uzun sureli kulln.mlar.nda yan etki olarak erkeklerde
jinekomasti yapabilirler.
. Farmakokinetikleri: Lipofilikli.i fazla olan digitoksin oral yoldan al.nd...nda tama yak.n absorbe edilir (%90-
100).
Digoksin oral yoldan %75 emilir.
.ekil 6.4 Digoksinin kimyasal yap.s. (3 adet glukoz icermektedir).
Cizgili kas dokusuna olan afiniteleri nedeniyle .M injeksiyonlar.ndan sonra sistemik dola..ma gecmeleri
duzensiz oldu.u icin bu yolla kullan.lmazlar, parenteral uygulamalar. sadece .V yolla yap.l.r.
Ya.da cozunurlu.u du.uk olan uvabain oral yoldan uyguland...nda G.S'den %1 emildi.i icin oral de.il
sadece .V verilir.
Adsorban etkili antiasidler, (Mg+ ve A+ bile.ikleri) metoklopramid, kolestiramin ve neomisin gibi ilaclar
digoksinin G.S'den emilimini azalt.rlar (biyoyararlan.m. «).
Ya.da cozunurlu.u fazla olan digitoksinin plazma albuminine ba.lanma oran. da fazlad.r (%90).
Digoksin plazma proteinlerine %20-40 oran.nda ba.lan.rken, uvabain cok du.uk oranlarda ba.lan.r.
Tum glikozidler kalp ve iskelet kaslar.nda toplan.p, birikirler. Miyokarddaki miktarlar. plazmaya gore 80-100
kat daha yuksektir, iskelet kaslar.nda miyokarda oranla daha du.uk konsantrasyonlarda bulunmalar.na
ra.men iskelet kas kitlesinin buyuklu.u nedeniyle glikozidlerin vucuttaki en buyuk k.sm. bu dokuda bulunur.
Glikozidler ayr.ca karaci.er, bobrekler ve beyinde de di.er dokulara oranla daha fazla miktarda tutulurlar.
248
Tablo 6.3 Dijitallerin farmakok.netik ozellikleri
Farmakokinetik ozellik Uvabain Digoksin Digitoksin
Etkinin ba.lama suresi 5-10 dak 5-30 dk 1-2 saat
Etkinin maksimuma eri.me suresi tmax 1.5 saat 1.5-3 saat 6-12 saat
Oral biyoyararlan.m <%1 %60-80 %90-100
Plazma yar. omru (t1/2) 20 saat 36-40 saat 170 saat
Esas eliminasyon organ. Bobrek Bobrek Karaci.er *(EHS)
Proteine ba.lanma <%1 % 20-40 > % 90
*EHS: enterohepatik dongu
. Digitoksin karaci.erde glukuronik asitle konjuge edilerek (faz-ll) metabolize edilir. Safrayla at.lan digitoksinglukuronat
barsak bakterilerinin ƒÀ-glukuronidaz enzimleri arac.l...yla kopart.larak yeniden aktif digitoksine
donu.ur. Digitoksin %25'i yeniden emilerek sistemik dola..ma gecer (enterohepatik siklusa girer).
Bu nedenle de ilac etkisi di.er dijitallere k.yasla cok uzun surer.
Digitoksin intoksikasyonunda kolestiramin ve aktif komur gibi ilac. barsaklarda ba.layarak at.l.m.n.
art.ran ilaclar verilir.
Fenobarbital, fenitoin ve rifampin karaci.erde mikrozomal enzim induksiyonu yaparak digitoksin
eliminasyonunu art.r.rlar.
Bobrek yetmezli.inde digitoksin eliminasyonu de.i.mez.
. Digoksinin %80'i de.i.meden bobreklerden at.l.r, %20'si karaci.erde metabolize edilir. Bobrek
yetmezli.i olan hastalarda doz ayarlamas. gerektirirken karaci.er yetmezli.i olanlarda plazma
yar.lanma omru ve toplam klirensi onemli olculerde de.i.mez.
. Hipopotasemi, iskelet kaslar.n.n ve daha az oranda olmak uzere miyokard.n dijital ba.lama kapasitesini
azalt.r ve plazma dijital duzeyini art.r.r.
Hastada hipopotasemi varsa dijital intoksikasyonu cok du.uk plazma dijital konsantrasyonlar.nda dahi ortaya
c.kar.
. Hipomagnezemi de aynen hipopotasemi gibi dijital toksisite ihtimalini art.r.r.
Hiperkalsemi ise dijitale duyarl.l... art.r.r.
. Farmakolojik etkilerinin derecesi plazma dijital duzeyleriyle yak.ndan ilgili de.ildir. .V uygulanmalar.
s.ras.nda bile etkinin ortaya c.kmas. icin latent bir sure gereklidir.
. Dijitaller terapotik indeksi du.uk olan ilaclard.r. Toksik/terapotik konsantrasyonlar.n.n oran. 1.5-2 kadard.r.
Yani, plazma digoksin duzeyi 1 ng/ml olan bir hastada ilac duzeyinin 3 ng/ml'ye c.kmas. toksik belirtileri de
beraberinde getirir.
Tedavide kullan.mlar.
. Du.uk debili kalp yetmezli.i (sistolik yetmezlik)
. Atriyum flatteri ve fibrilasyonu
. PAT ve AV nodal ta.ikardi
Yan etkileri
.. Her turlu ritim bozuklu.u (en s.k ventrikuler bigemine vurular)
.. Olum nedeni genellikle ventrikuler ta.ikardi ve ventrikuler fibrilasyondur.
249
.. Cocuklarda ise ya.l.lar.n tersine ventrikuler de.il atriyal aritmiler gozlenir.
.. CTZ'yi uyararak bulant., kusma, i.tahs.zl.k
.. Gorme bozukluklar. (gormenin netli.i azal.r, koyu renkli cisimlerin etraf.nda beyaz halka gorulur, sar. ve
ye.il diskromatopsi olur)
.. Norolojik belirtiler: Konfuzyon, deliryum, halusinasyonlar, nadiren konvulsiyonlar gorulur.
.. Erkeklerde jinekomasti, kad.nlarda meme bezlerinde buyume gorulur.
.. Ciltte urtiker ve di.er dokuntuler, eozinofili, trombositopeni ve di.er alerjik reaksiyonlar seyrek olarak
gorulebilir.
Kontrendikasyonlar.
.. ve 3. derece kalp bloklar.
.. Hipertrofik obstruktif kardiyomiyopati
.. Wolf-Parkinson-White sendromu
Nispi Kontrendikasyonlar.
.. Hasta sinus sendromu
.. Akut miyokarditler
.. Hipoksi ile karakterize ilerlemi. kronik akci.er hastal.klar.
.lac Etkile.meleri
.. Hipopotasemi yapan ilaclarla dijital zehirlenmesi kolayca geli.ebilir: Amfoterisin B, tiyazid turevleri,
furosemid, etakrinik asid, glukokortikoidler, .V glukoz enjeksiyonu ve -agonistler.
.. Ayr.ca hipopotasemi yapan di.er durumlar: ishal, kusma, laksatiflerle olu.turulan ishal.
.. Digoksini iskelet kaslar.ndaki ba.lanma yerinden cozerek plazma duzeyini yukseltenler: Kinidin,
verapamil, amiodaron.
.. Bobrekten digoksin at.l.m.n. azaltanlar: Kinidin, verapamil, amiodaron ve propafenon.
.. Tiroksin, digoksinin renal klirensini art.r.r. Siklosporin ise azalt.r.
.. Barsak bakterileri dijitalleri inaktive etti.i icin antibiyotik kullan.m.na ba.l. olarak dijitallerin
biyoyaralan.m. ve toksisitesi artabilir. Ayr.ca laksatifler (kaolin, pektin, magnezyum ve aluminyum)
kolestiramin, neomisin, kepek, seluloz barsaktan emilimi azalt.r. Eritromisin, tetrasiklin ve omeprazol
barsaktan emilimini % 40-100 oran.nda art.rabilir.
Akut dijital intoksikasyonu tedavisi
.lk once ilac kesilir (.V infuzyon ise).
Serum K+ olculur, du.ukse KCI (.V yoldan yava. infuzyonla) verilir. Potasyumun h.zl. verilmesi kardiyak
arreste neden olur. Bu nedenle hasta ayn. zamanda monitorize edilmeli ve yak.ndan takip edilmelidir.
Antiaritmik olarak lidokain (.V) veya fenitoin uygulan.r.
Kolestiramin veya aktif komur (digitoksinin enterohepatik siklusunu engellemek icin).
Digoksine kar.. antikor: Fab segmentleri (en etkili tedavi). 80 mg antikor 1 mg dijitalin etkisini notralize
eder (kimyasal antagonizma). Digoksin antikoru (DigibindR), digitoksinin etkisini de notralize edebilir.
II- Kalp Yetmezli.inin Vazodilator Tedavisi:
.. Digoksinden farkl. olarak akut kalp yetmezli.inin tedavisinde de yararl.d.rlar.
.. Hepsi az veya cok arteriyoler dilatasyon yaparlar. Periferik direnci (TPR) du.ururler, ardyuku (afterload)
azalt.rlar.
.. Baz.lar.n.n (sodyum-nitroprusid, alfa-adrenerjik blokerler ve organik nitratlar) venuller uzerine de dilator
250
etkisi vard.r ve onyuku (preload) azalt.rlar.
.. TPR'. du.urdukleri icin kalbin sistolde yenmesi gereken gucu azalt.rlar ve kalp debisini art.r.rlar.
.. Kardiyomiyopati, koroner kalp hastal..., kapak hastal.klar. ve hipertansiyona ba.l. olarak geli.en
konjestif kalp yetmezli.i tedavisinde de kullan.labilirler.
.. Konjestif kalp yetmezli.inin tedavisinde tek ya da kombine .ekilde kullan.l.rlar.
.. Akut yetmezlikte .V, kronik yetmezlikte ise oral yoldan veya yama (transdermal terapotik sistem -TTS)
.eklinde kullan.l.rlar.
.. Ardyuk (afterload) azaltanlar Hidralazin, nifedipin ve fentolamin
.. Onyuku (preload) azaltanlar .zosorbit dinitrat, nitrogliserin
.. Hem onyuku hem de ardyuku azaltanlar Prazosin, sodyum nitroprusid, ACE inhibitorleri, AT reseptor
blokerleri ve di.erlerinin kombinasyonlar..
.. Pozitif inotrop ve vazodilator olanlar: Dopamin, dobutamin, salbutamol, prenalterol
III - Diuretikler
Hipervolemiyi duzeltip kalbin onyukunu azalt.rlar ve bu etkileriyle vaskuler konjesyonu ve dispneyi duzeltirler.
Ba.lang.c tedavisinde tiyazidler tercih edilir, ancak hipopotasemi olu.mamas. icin potasyum tutucu bir
diuretikle (amilorid, spironolakton, vd) kombine edilerek verilir.
A..r konjestif kalp yetmezli.inde furosemid gibi k.vr.m diuretikleri uygulan.r. Hem tiyazidlerin hem de k.vr.m
diuretiklerinin ayr.ca vazodilator etkileri de vard.r.
IV - ACE inhibitorleri
ACE inhibitorleri (kaptopril, enalapril vd) kronik konjestif kalp yetmezli.i s.ras.nda ortaya c.kan reninanjiyotensin-
aldosteron sisteminin (RAAS) a..r. aktivitesini azaltarak kalbin hem ardyukunu, hem dolma
bas.nc.n. hem de onyukunu azalt.rlar.
Kalp debisini ve at.m hacmini orta derecede art.r.rlar, dolayl. diuretik ve natriuretik etki de gosterirler.
Egzersize tolerans. art.r.rlar.
Kompleks ventrikuler aritmilerin ortaya c.kma s.kl...n. azalt.rlar. Miyokard ve arteriyol ceperinde hipertansiyon
ve konjestif kalp yetmezli.inde olu.an kardiyak hipertrofiyi (remodelling) duzeltebilirler. Bu etkileri nedeniyle
kalp yetmezli.inin ilerlemesini (progresyonu) onlerler.
Yap.lan baz. cal..malarda miyokard infarktusu sonras. ACE inhibitorlerinin kullan.lmas.yla kalp yetmezli.i ve
ikinci kalp krizi s.kl...n.n azald... bulunmu.tur.
Anjiyotensin-ll reseptor blokerleri de KKY tedavisinde kullan.labilir (losartan, valsartan, vd).
V - Dijital d... inotropik ilaclar
i- Fosfodiesteraz (tip-lll) inhibitorleri
Aminofilin, Amrinon, Milrinon, .mazodan, Flosekuinan ve Enoksimon.
Dijitaller gibi, oksijen tuketimini fazla art.rmadan kalbin verimini art.rabilirler.
Tip-lll fosfodiesteraz inhibisyonu yaparak hucre icinde cAMP y.k.m.n. azalt.p duzeyini yukseltirler. cAMP,
protein kinaz. aktive ederek hucre ici Ca++ duzeyini art.r.r.
Guclu pozitif inotropik etkileri vard.r.
Dijitalle beraber verildi.inde dijitalin pozitif inotrop etkisini art.r.rlar.
Dijitalden fakl. olarak, damardaki etkisiyle (cAMP ª) duz kas. gev.etir ve kan bas.nc.n. du.urebilir (ardyuk «).
251
Konjestif kalp yetmezli.inde egzersize tolerans. art.r.rlar. Beta blokerlerin yapt... kardiyak deresyonu tersine
cevirebilirler.
Dijitaller gibi aritmi olu.turabilirler.
Trombositopeni, G.S bozukluklar., hepatotoksisite gibi yan etkileri vard.r.
Akut kalp yetmezliklerinde etkilidirler, kronik konjestif kalp yetmezli.inde kullan.lmalar. onerilmez cunku
yap.lan cal..malarda hastalar.n omrunu k.saltt... ve mortaliteyi art.rd... gosterilmi.tir.
ii- Beta agonistler:
Dobutamin (DobutrexR):
Miyokarddaki ƒÀ1 reseptorlerini selektif olarak aktive eder. Ozellikle akut konjestif kalp yetmezli.inin
tedavisinde .V infuzyon .eklinde kullan.l.r (t-1/2=2,5 dakika).
Ta.ikardi, aritmi, ba. a.r.s. ve tremor gibi yan etkiler gorulebilir. Sodyum-nitroprusid ile birlikte kombine
olarak da kullan.labilir. A..r KKY'de de kullan.labilir.
Dopamin (GiludopR):
Dopamin ve dobutamin akut kalp yetmezli.i durumlar.nda k.sa sureli kalp stimulasyon amac.yla kullan.l.rlar.
Dopaminin etkileri doza ba..ml. olarak de.i.ir. Du.uk dozlar.nda (<2 data-blogger-escaped--="" data-blogger-escaped-..="" data-blogger-escaped-.="" data-blogger-escaped-.diopatik="" data-blogger-escaped-.drar.n="" data-blogger-escaped-.ekeri="" data-blogger-escaped-.ekil="" data-blogger-escaped-.ekilde="" data-blogger-escaped-.iddette="" data-blogger-escaped-.lac="" data-blogger-escaped-.laca="" data-blogger-escaped-.laclar.n="" data-blogger-escaped-.laclar="" data-blogger-escaped-.lk="" data-blogger-escaped-.ndapamid="" data-blogger-escaped-.nh.b.torler.:="" data-blogger-escaped-.ntrinsik="" data-blogger-escaped-.sa="" data-blogger-escaped-.stirahat="" data-blogger-escaped-.u="" data-blogger-escaped-.v="" data-blogger-escaped-.zosorbitol="" data-blogger-escaped-.zotonik="" data-blogger-escaped-0.7="" data-blogger-escaped-1-2="" data-blogger-escaped-1-="" data-blogger-escaped-1.75="" data-blogger-escaped-1.="" data-blogger-escaped-10="" data-blogger-escaped-120-130="" data-blogger-escaped-15-20="" data-blogger-escaped-15-25="" data-blogger-escaped-180="" data-blogger-escaped-18="" data-blogger-escaped-2-3="" data-blogger-escaped-2-4="" data-blogger-escaped-2-="" data-blogger-escaped-2-adrenerj.k="" data-blogger-escaped-2.1="" data-blogger-escaped-2.="" data-blogger-escaped-20-70="" data-blogger-escaped-20="" data-blogger-escaped-24="" data-blogger-escaped-25-30="" data-blogger-escaped-252="" data-blogger-escaped-253="" data-blogger-escaped-254="" data-blogger-escaped-255="" data-blogger-escaped-256="" data-blogger-escaped-257="" data-blogger-escaped-258="" data-blogger-escaped-259="" data-blogger-escaped-25="" data-blogger-escaped-260="" data-blogger-escaped-261="" data-blogger-escaped-262="" data-blogger-escaped-2="" data-blogger-escaped-3-4="" data-blogger-escaped-3-5="" data-blogger-escaped-3-="" data-blogger-escaped-3-t.yaz.d="" data-blogger-escaped-3.65="" data-blogger-escaped-3.="" data-blogger-escaped-35="" data-blogger-escaped-4-6="" data-blogger-escaped-4-="" data-blogger-escaped-4.="" data-blogger-escaped-40-50="" data-blogger-escaped-40="" data-blogger-escaped-4="" data-blogger-escaped-5-6="" data-blogger-escaped-5-="" data-blogger-escaped-5-ht2="" data-blogger-escaped-5.="" data-blogger-escaped-50-60="" data-blogger-escaped-50="" data-blogger-escaped-5="" data-blogger-escaped-6-="" data-blogger-escaped-6.4="" data-blogger-escaped-6.5="" data-blogger-escaped-6.6="" data-blogger-escaped-6.7="" data-blogger-escaped-6.="" data-blogger-escaped-60-70="" data-blogger-escaped-60="" data-blogger-escaped-6="" data-blogger-escaped-7-="" data-blogger-escaped-7.="" data-blogger-escaped-75="" data-blogger-escaped-8.="" data-blogger-escaped-85="" data-blogger-escaped-9.="" data-blogger-escaped-a-="" data-blogger-escaped-a..r.="" data-blogger-escaped-a..r="" data-blogger-escaped-a.="" data-blogger-escaped-a.a..daki="" data-blogger-escaped-a.a..dakilerden="" data-blogger-escaped-a="" data-blogger-escaped-absans="" data-blogger-escaped-absorbe="" data-blogger-escaped-ac.k="" data-blogger-escaped-ac.l.="" data-blogger-escaped-acarlar.="" data-blogger-escaped-ace="" data-blogger-escaped-acil="" data-blogger-escaped-adezyon="" data-blogger-escaped-adh="" data-blogger-escaped-adl.="" data-blogger-escaped-adland.r.lan="" data-blogger-escaped-adrenerjik="" data-blogger-escaped-aferent="" data-blogger-escaped-agonist="" data-blogger-escaped-agonisti="" data-blogger-escaped-agonistik="" data-blogger-escaped-agranulositoz="" data-blogger-escaped-agregasyon="" data-blogger-escaped-agregasyonunu="" data-blogger-escaped-ak.m.n.="" data-blogger-escaped-ak="" data-blogger-escaped-akci.er="" data-blogger-escaped-aksine="" data-blogger-escaped-aktif="" data-blogger-escaped-aktivite="" data-blogger-escaped-aktivitesi="" data-blogger-escaped-akut="" data-blogger-escaped-al.n.r.="" data-blogger-escaped-al.namaz="" data-blogger-escaped-al.nan="" data-blogger-escaped-al.nd...="" data-blogger-escaped-al.nmas.="" data-blogger-escaped-al.r.="" data-blogger-escaped-alanlarda="" data-blogger-escaped-aldactazider="" data-blogger-escaped-aldosteron="" data-blogger-escaped-aldosterona="" data-blogger-escaped-aldosteronizm="" data-blogger-escaped-aldosteronun="" data-blogger-escaped-alfa="" data-blogger-escaped-alfuzosin="" data-blogger-escaped-alkali="" data-blogger-escaped-alkalile.me="" data-blogger-escaped-alkalileri="" data-blogger-escaped-alkaloz:="" data-blogger-escaped-alkaloz="" data-blogger-escaped-alkolozda:="" data-blogger-escaped-alprenolol="" data-blogger-escaped-alt.nda="" data-blogger-escaped-alt.ndaki="" data-blogger-escaped-ama="" data-blogger-escaped-amac.yla="" data-blogger-escaped-amacla="" data-blogger-escaped-amaclarla="" data-blogger-escaped-amfizemli="" data-blogger-escaped-amilorid="" data-blogger-escaped-amino="" data-blogger-escaped-aminofilin="" data-blogger-escaped-aminoglikozid="" data-blogger-escaped-amonya..n="" data-blogger-escaped-amonyak="" data-blogger-escaped-amonyum="" data-blogger-escaped-ancak="" data-blogger-escaped-anck="" data-blogger-escaped-anestezik="" data-blogger-escaped-anh.draz="" data-blogger-escaped-anhidraz="" data-blogger-escaped-anjinas.="" data-blogger-escaped-anjiyotensin-ll="" data-blogger-escaped-anjiyotensin="" data-blogger-escaped-annitolr="" data-blogger-escaped-ant.h.pertans.f="" data-blogger-escaped-antagonistik="" data-blogger-escaped-antagonistleri="" data-blogger-escaped-antiandrojenik="" data-blogger-escaped-antiaritmik="" data-blogger-escaped-antibiyotiklerle="" data-blogger-escaped-antidiuretik="" data-blogger-escaped-antihipertansif="" data-blogger-escaped-antihipertansiflerle="" data-blogger-escaped-antineoplastik="" data-blogger-escaped-anyonik="" data-blogger-escaped-ara.t.rmalar="" data-blogger-escaped-arac.l...yla="" data-blogger-escaped-aral...n.="" data-blogger-escaped-aral..a="" data-blogger-escaped-aras.="" data-blogger-escaped-aras.nda="" data-blogger-escaped-aras.ndan="" data-blogger-escaped-ardurar="" data-blogger-escaped-ardyukunu="" data-blogger-escaped-aritmisi="" data-blogger-escaped-arka="" data-blogger-escaped-art...na="" data-blogger-escaped-art.k="" data-blogger-escaped-art.r.l.r.="" data-blogger-escaped-art.r.lmas.="" data-blogger-escaped-art.r.p="" data-blogger-escaped-art.r.r="" data-blogger-escaped-art.r.rken="" data-blogger-escaped-art.r.rlar.="" data-blogger-escaped-art.r.rlar="" data-blogger-escaped-art.raca..="" data-blogger-escaped-art.ran="" data-blogger-escaped-art.rarak="" data-blogger-escaped-art.rd...="" data-blogger-escaped-art.rd.klar.="" data-blogger-escaped-art.rmadan="" data-blogger-escaped-art.rmak="" data-blogger-escaped-art.rmalar.n.n="" data-blogger-escaped-artaca..="" data-blogger-escaped-artan="" data-blogger-escaped-artanlar:="" data-blogger-escaped-artar.="" data-blogger-escaped-artar="" data-blogger-escaped-arteriol="" data-blogger-escaped-arteriolleri="" data-blogger-escaped-arteriyolleri="" data-blogger-escaped-artm..="" data-blogger-escaped-artma.="" data-blogger-escaped-artma="" data-blogger-escaped-artmas.n.="" data-blogger-escaped-asebutolol="" data-blogger-escaped-asetazolamidden="" data-blogger-escaped-asetozolamid="" data-blogger-escaped-asid="" data-blogger-escaped-asidi="" data-blogger-escaped-asidik="" data-blogger-escaped-asidin="" data-blogger-escaped-asidoz="" data-blogger-escaped-asidozu="" data-blogger-escaped-asit="" data-blogger-escaped-asitler="" data-blogger-escaped-asitten="" data-blogger-escaped-asixr="" data-blogger-escaped-aspirin="" data-blogger-escaped-ast.m="" data-blogger-escaped-at.l.m.="" data-blogger-escaped-at.l.m.n.="" data-blogger-escaped-at.l.r.="" data-blogger-escaped-at.l.r:="" data-blogger-escaped-at.laca..na="" data-blogger-escaped-at.lan="" data-blogger-escaped-at.lm..="" data-blogger-escaped-at.lmalar.="" data-blogger-escaped-at.lmas.n.="" data-blogger-escaped-at.lmas.na="" data-blogger-escaped-at.m="" data-blogger-escaped-atenolol="" data-blogger-escaped-atmalar.="" data-blogger-escaped-aturetin-kr="" data-blogger-escaped-av="" data-blogger-escaped-avantaj.na="" data-blogger-escaped-aycaronr="" data-blogger-escaped-ayn.="" data-blogger-escaped-ayn.d.r.="" data-blogger-escaped-ayr.ca="" data-blogger-escaped-az="" data-blogger-escaped-azal.r.="" data-blogger-escaped-azal.r="" data-blogger-escaped-azalanlar="" data-blogger-escaped-azald...="" data-blogger-escaped-azalm..="" data-blogger-escaped-azalmas.="" data-blogger-escaped-azalmas.na="" data-blogger-escaped-azalmaya="" data-blogger-escaped-azalmayla="" data-blogger-escaped-azalt.l.r.="" data-blogger-escaped-azalt.l.r="" data-blogger-escaped-azalt.r.="" data-blogger-escaped-azalt.rlar.="" data-blogger-escaped-azalt.rlar="" data-blogger-escaped-azaltabilirler.="" data-blogger-escaped-azaltan="" data-blogger-escaped-azaltarak="" data-blogger-escaped-azaltt.klar.="" data-blogger-escaped-azd.r.="" data-blogger-escaped-azosemid="" data-blogger-escaped-azosemidin="" data-blogger-escaped-b-="" data-blogger-escaped-b-triamteren="" data-blogger-escaped-b.="" data-blogger-escaped-ba..ml.="" data-blogger-escaped-ba..na="" data-blogger-escaped-ba.ka="" data-blogger-escaped-ba.l.="" data-blogger-escaped-ba.l.d.r.="" data-blogger-escaped-ba.lad.ktan="" data-blogger-escaped-ba.lan.r="" data-blogger-escaped-ba.lanamas.n.="" data-blogger-escaped-ba.land...nda="" data-blogger-escaped-ba.land.ktan="" data-blogger-escaped-ba.lanm..lard.r.="" data-blogger-escaped-ba.lanmazlar.="" data-blogger-escaped-ba.lar.="" data-blogger-escaped-ba.lar.na="" data-blogger-escaped-bak.m.nda="" data-blogger-escaped-bak.m.ndan="" data-blogger-escaped-bak.n.z="" data-blogger-escaped-bakan="" data-blogger-escaped-baroreseptor="" data-blogger-escaped-bas.nc.="" data-blogger-escaped-bas.nc.n.="" data-blogger-escaped-bas.nc.nda="" data-blogger-escaped-bas.y.="" data-blogger-escaped-bask.lanmas.="" data-blogger-escaped-belirgin="" data-blogger-escaped-belirginle.ir.="" data-blogger-escaped-belirler.="" data-blogger-escaped-bendroflumetiyazid="" data-blogger-escaped-benign="" data-blogger-escaped-benzer.="" data-blogger-escaped-benzeri="" data-blogger-escaped-benzerler.="" data-blogger-escaped-benzerleri="" data-blogger-escaped-beraber="" data-blogger-escaped-beraberinde="" data-blogger-escaped-beta="" data-blogger-escaped-betaksolol="" data-blogger-escaped-betapressr="" data-blogger-escaped-beyin="" data-blogger-escaped-beyinde="" data-blogger-escaped-bikarbonat="" data-blogger-escaped-bile="" data-blogger-escaped-bilinir.="" data-blogger-escaped-bilirubin="" data-blogger-escaped-bir="" data-blogger-escaped-biraz="" data-blogger-escaped-biri="" data-blogger-escaped-birikimi="" data-blogger-escaped-birim="" data-blogger-escaped-birkac.="" data-blogger-escaped-birlikte="" data-blogger-escaped-bisoprolol="" data-blogger-escaped-biyoyaralan.m="" data-blogger-escaped-blokaj.="" data-blogger-escaped-bloke="" data-blogger-escaped-bloker="" data-blogger-escaped-blokeri="" data-blogger-escaped-blokeridir.="" data-blogger-escaped-blokerler.="" data-blogger-escaped-blokerler:="" data-blogger-escaped-blokerler="" data-blogger-escaped-blokerlerdir.="" data-blogger-escaped-blokerleri:="" data-blogger-escaped-blokerleri="" data-blogger-escaped-blokerleridir.="" data-blogger-escaped-blokerlerin="" data-blogger-escaped-blokerlerle="" data-blogger-escaped-bobre.in="" data-blogger-escaped-bobrek="" data-blogger-escaped-bobrekler="" data-blogger-escaped-bobreklerden="" data-blogger-escaped-bobrekte="" data-blogger-escaped-bolge="" data-blogger-escaped-bolgede="" data-blogger-escaped-bolgeden="" data-blogger-escaped-bolgelerde="" data-blogger-escaped-bolgenin="" data-blogger-escaped-bolgeyi="" data-blogger-escaped-bolumlerindeki="" data-blogger-escaped-bolumlerine="" data-blogger-escaped-bolumunde="" data-blogger-escaped-bowman="" data-blogger-escaped-boylece="" data-blogger-escaped-bozuklu.u="" data-blogger-escaped-bradikardi="" data-blogger-escaped-bron.larda="" data-blogger-escaped-bronkodilator="" data-blogger-escaped-bronkospazm.="" data-blogger-escaped-bu="" data-blogger-escaped-bulunabilir.="" data-blogger-escaped-bulunan="" data-blogger-escaped-bulunduklar.nda="" data-blogger-escaped-bulunmad...nda="" data-blogger-escaped-bulunmaktad.r="" data-blogger-escaped-bulunmu.tur.="" data-blogger-escaped-bulunur.="" data-blogger-escaped-bumetanid="" data-blogger-escaped-buna="" data-blogger-escaped-bunlardan="" data-blogger-escaped-bunun="" data-blogger-escaped-bununla="" data-blogger-escaped-burada="" data-blogger-escaped-buradan="" data-blogger-escaped-c-="" data-blogger-escaped-c.="" data-blogger-escaped-c.kan="" data-blogger-escaped-c.kar.="" data-blogger-escaped-c.kar.rlar="" data-blogger-escaped-c.karabilirler.="" data-blogger-escaped-c.kart.l.r.="" data-blogger-escaped-c.kart.rlar.="" data-blogger-escaped-c.kma="" data-blogger-escaped-c.kmas.n.="" data-blogger-escaped-c.kmas.yla="" data-blogger-escaped-c.kmaz="" data-blogger-escaped-c.val.="" data-blogger-escaped-ca="" data-blogger-escaped-camp="" data-blogger-escaped-ce.itli="" data-blogger-escaped-cevab.n.="" data-blogger-escaped-ceviren="" data-blogger-escaped-ci-="" data-blogger-escaped-ciliariste="" data-blogger-escaped-cilt="" data-blogger-escaped-cival.="" data-blogger-escaped-civar.ndad.r.="" data-blogger-escaped-cl-="" data-blogger-escaped-cl="" data-blogger-escaped-co2="" data-blogger-escaped-cok="" data-blogger-escaped-cozunurlu.u="" data-blogger-escaped-cunku="" data-blogger-escaped-d...="" data-blogger-escaped-d.="" data-blogger-escaped-d.uret.kler.:="" data-blogger-escaped-d.uret.kler="" data-blogger-escaped-d1="" data-blogger-escaped-d2="" data-blogger-escaped-da.="" data-blogger-escaped-da="" data-blogger-escaped-daha="" data-blogger-escaped-dahi="" data-blogger-escaped-dahil="" data-blogger-escaped-dakikad.r.="" data-blogger-escaped-dakikada="" data-blogger-escaped-damar="" data-blogger-escaped-damarlar.="" data-blogger-escaped-damarlar="" data-blogger-escaped-damarlarda="" data-blogger-escaped-damarlardaki="" data-blogger-escaped-dayan.r.="" data-blogger-escaped-de.i.-toku.="" data-blogger-escaped-de.i.="" data-blogger-escaped-de.i.ik="" data-blogger-escaped-de.i.meden="" data-blogger-escaped-de.i.mez.="" data-blogger-escaped-de.i.tirmezler.="" data-blogger-escaped-de.i.toku.u="" data-blogger-escaped-de.il="" data-blogger-escaped-de.ildir.="" data-blogger-escaped-de="" data-blogger-escaped-debi="" data-blogger-escaped-debisi="" data-blogger-escaped-debisini="" data-blogger-escaped-debisinin="" data-blogger-escaped-dehidratasyon="" data-blogger-escaped-deiyodinaz="" data-blogger-escaped-demeklosiklin="" data-blogger-escaped-den="" data-blogger-escaped-densa="" data-blogger-escaped-depolarizasyona="" data-blogger-escaped-derecede="" data-blogger-escaped-derecedeki="" data-blogger-escaped-derecesi="" data-blogger-escaped-desalr="" data-blogger-escaped-desar="" data-blogger-escaped-di.er="" data-blogger-escaped-di.erleri="" data-blogger-escaped-di.erlerinden="" data-blogger-escaped-di.erlerine="" data-blogger-escaped-diastolik="" data-blogger-escaped-diazoksid:="" data-blogger-escaped-diazomidr="" data-blogger-escaped-dihidrotestosteron="" data-blogger-escaped-dijital="" data-blogger-escaped-dijitaller="" data-blogger-escaped-dilavelol:="" data-blogger-escaped-direnci="" data-blogger-escaped-distal="" data-blogger-escaped-diuertiklerin="" data-blogger-escaped-diuretik="" data-blogger-escaped-diuretikler:="" data-blogger-escaped-diuretikler="" data-blogger-escaped-diuretiklerdir.="" data-blogger-escaped-diuretiklerdir="" data-blogger-escaped-diuretiklere="" data-blogger-escaped-diuretikleri="" data-blogger-escaped-diuretiklerin="" data-blogger-escaped-diuretiklerinin="" data-blogger-escaped-diurez="" data-blogger-escaped-diurezi="" data-blogger-escaped-diyabetes="" data-blogger-escaped-diyastoli.e="" data-blogger-escaped-do.ru="" data-blogger-escaped-do.rudan="" data-blogger-escaped-dobutamine="" data-blogger-escaped-doksazosin="" data-blogger-escaped-dokulara="" data-blogger-escaped-dokuntuleri="" data-blogger-escaped-dokusunda="" data-blogger-escaped-dokusundaki="" data-blogger-escaped-dolay.="" data-blogger-escaped-dolay.s.yla="" data-blogger-escaped-dolayl.="" data-blogger-escaped-donemlerinde="" data-blogger-escaped-doner.="" data-blogger-escaped-donu.umu="" data-blogger-escaped-donu.ur.="" data-blogger-escaped-dopamin="" data-blogger-escaped-dopaminerjik="" data-blogger-escaped-dorsolamid="" data-blogger-escaped-doz="" data-blogger-escaped-dozlar.nda="" data-blogger-escaped-dozlarda="" data-blogger-escaped-dozlarla="" data-blogger-escaped-dozu="" data-blogger-escaped-du.me="" data-blogger-escaped-du.mesi="" data-blogger-escaped-du.u.u="" data-blogger-escaped-du.uk="" data-blogger-escaped-du.uktur.="" data-blogger-escaped-du.uktur="" data-blogger-escaped-du.urmek="" data-blogger-escaped-du.urulmu.="" data-blogger-escaped-du.urur.="" data-blogger-escaped-du.ururler.="" data-blogger-escaped-durumda="" data-blogger-escaped-durumlar="" data-blogger-escaped-durumlarda="" data-blogger-escaped-duyarl.l...="" data-blogger-escaped-duyarl.l...n.n="" data-blogger-escaped-duz="" data-blogger-escaped-duzeltilirse="" data-blogger-escaped-duzeltir.="" data-blogger-escaped-duzenlenir.="" data-blogger-escaped-duzeyi="" data-blogger-escaped-duzeyinde="" data-blogger-escaped-duzeylerini="" data-blogger-escaped-e.="" data-blogger-escaped-e.ilimi="" data-blogger-escaped-e="" data-blogger-escaped-edebilme="" data-blogger-escaped-eder.="" data-blogger-escaped-eder="" data-blogger-escaped-ederek="" data-blogger-escaped-ederken="" data-blogger-escaped-ederler.="" data-blogger-escaped-ederler="" data-blogger-escaped-edici="" data-blogger-escaped-edildikleri="" data-blogger-escaped-edilen="" data-blogger-escaped-edilenidir.="" data-blogger-escaped-edilerek="" data-blogger-escaped-edilir="" data-blogger-escaped-edilirler.="" data-blogger-escaped-edilirlerse="" data-blogger-escaped-edilmesiyle="" data-blogger-escaped-edilmezler.="" data-blogger-escaped-edip="" data-blogger-escaped-eferent="" data-blogger-escaped-egretonr="" data-blogger-escaped-egzersiz="" data-blogger-escaped-eilimini="" data-blogger-escaped-ek="" data-blogger-escaped-ekg="" data-blogger-escaped-eliminasyonlar.n.n="" data-blogger-escaped-eliminasyonuna="" data-blogger-escaped-elimine="" data-blogger-escaped-emilebilmesidir.="" data-blogger-escaped-emilemeyen="" data-blogger-escaped-emilen="" data-blogger-escaped-emilim="" data-blogger-escaped-emilimde="" data-blogger-escaped-emilime="" data-blogger-escaped-emilimi="" data-blogger-escaped-emilimine="" data-blogger-escaped-emilimini="" data-blogger-escaped-emiliminin="" data-blogger-escaped-emilir.="" data-blogger-escaped-emilirken="" data-blogger-escaped-en="" data-blogger-escaped-endikasyonlar.="" data-blogger-escaped-enese-rr="" data-blogger-escaped-engellemek="" data-blogger-escaped-engellenmesine="" data-blogger-escaped-engellerler.="" data-blogger-escaped-ensefalopati="" data-blogger-escaped-ensefalopatiyi="" data-blogger-escaped-enzimi="" data-blogger-escaped-enzimin="" data-blogger-escaped-enzimini="" data-blogger-escaped-enziminin="" data-blogger-escaped-epe="" data-blogger-escaped-epilepsi="" data-blogger-escaped-erkeklerde="" data-blogger-escaped-erken="" data-blogger-escaped-esas="" data-blogger-escaped-esmolol="" data-blogger-escaped-etakrinik="" data-blogger-escaped-etki.="" data-blogger-escaped-etki:="" data-blogger-escaped-etki="" data-blogger-escaped-etkile.meleri="" data-blogger-escaped-etkilenen="" data-blogger-escaped-etkiler.="" data-blogger-escaped-etkiler:="" data-blogger-escaped-etkiler="" data-blogger-escaped-etkileri="" data-blogger-escaped-etkilerinden="" data-blogger-escaped-etkilerine="" data-blogger-escaped-etkilerini="" data-blogger-escaped-etkilerinin="" data-blogger-escaped-etkileriyle="" data-blogger-escaped-etkilerler.="" data-blogger-escaped-etkileyemedi.i="" data-blogger-escaped-etkileyen="" data-blogger-escaped-etkileyenlerden="" data-blogger-escaped-etkileyerek="" data-blogger-escaped-etkili="" data-blogger-escaped-etkilidirler.="" data-blogger-escaped-etkinin="" data-blogger-escaped-etkinli.i="" data-blogger-escaped-etkinli.in="" data-blogger-escaped-etkinli.inin="" data-blogger-escaped-etkinlik="" data-blogger-escaped-etkinlikleri="" data-blogger-escaped-etkinliklerinin="" data-blogger-escaped-etkisi:="" data-blogger-escaped-etkisi="" data-blogger-escaped-etkisine="" data-blogger-escaped-etkisini="" data-blogger-escaped-etkisiyle="" data-blogger-escaped-etkisizdir.="" data-blogger-escaped-etkiye="" data-blogger-escaped-etmezler="" data-blogger-escaped-etokzolamid="" data-blogger-escaped-eu="" data-blogger-escaped-evre-iv="" data-blogger-escaped-evrelerinde="" data-blogger-escaped-f.="" data-blogger-escaped-farkl.l.k="" data-blogger-escaped-farkl.l.klar="" data-blogger-escaped-farklar.="" data-blogger-escaped-farklar.na="" data-blogger-escaped-fazla="" data-blogger-escaped-fazlaca="" data-blogger-escaped-fazlad.r.="" data-blogger-escaped-fazlas.n.="" data-blogger-escaped-fenoksibenzamin="" data-blogger-escaped-fentolamin="" data-blogger-escaped-feokromasitoma="" data-blogger-escaped-filtrasyon="" data-blogger-escaped-filtrasyonla="" data-blogger-escaped-filtrat.n="" data-blogger-escaped-filtrat="" data-blogger-escaped-filtratta="" data-blogger-escaped-filtre="" data-blogger-escaped-flupamidr="" data-blogger-escaped-forter="" data-blogger-escaped-fosfat="" data-blogger-escaped-fosfodiesteraz="" data-blogger-escaped-fraksiyonel="" data-blogger-escaped-furosemid="" data-blogger-escaped-furosemidden="" data-blogger-escaped-furosemide="" data-blogger-escaped-furosemidin="" data-blogger-escaped-g.s="" data-blogger-escaped-g="" data-blogger-escaped-gecen="" data-blogger-escaped-gecer.="" data-blogger-escaped-gecerken="" data-blogger-escaped-geci.="" data-blogger-escaped-gecirenlerde="" data-blogger-escaped-gecirgen="" data-blogger-escaped-gecirgenlik="" data-blogger-escaped-gecmeleri="" data-blogger-escaped-gecti.inde="" data-blogger-escaped-gelen="" data-blogger-escaped-geli.ebilir.="" data-blogger-escaped-geli.en="" data-blogger-escaped-geli.ir.="" data-blogger-escaped-geli.meye="" data-blogger-escaped-gelir.="" data-blogger-escaped-gelmesine="" data-blogger-escaped-genel="" data-blogger-escaped-genellikle="" data-blogger-escaped-geni.letir="" data-blogger-escaped-geni.letirler.="" data-blogger-escaped-gereklidir.="" data-blogger-escaped-gerekmektedir.="" data-blogger-escaped-geri="" data-blogger-escaped-gerisinde="" data-blogger-escaped-gfr="" data-blogger-escaped-gibi="" data-blogger-escaped-gibidir="" data-blogger-escaped-giderek="" data-blogger-escaped-gidermek="" data-blogger-escaped-giren="" data-blogger-escaped-girerler.="" data-blogger-escaped-glikojenolizi="" data-blogger-escaped-glisemi="" data-blogger-escaped-gliserin="" data-blogger-escaped-glokom="" data-blogger-escaped-glokomda="" data-blogger-escaped-glomeruler="" data-blogger-escaped-glomerullere="" data-blogger-escaped-glomerulleri="" data-blogger-escaped-glukoz="" data-blogger-escaped-glukozun="" data-blogger-escaped-gore="" data-blogger-escaped-gorulebilir.="" data-blogger-escaped-gorulmez.="" data-blogger-escaped-gorulur.="" data-blogger-escaped-gorulur="" data-blogger-escaped-gosterdi.i="" data-blogger-escaped-gosterebilmeleri="" data-blogger-escaped-gosteremezler.="" data-blogger-escaped-gosteren="" data-blogger-escaped-gostererek="" data-blogger-escaped-gosterilmi.tir.="" data-blogger-escaped-gosterir.="" data-blogger-escaped-gosterir="" data-blogger-escaped-gosterirler.="" data-blogger-escaped-gosterirler="" data-blogger-escaped-gostermez.="" data-blogger-escaped-gostermez="" data-blogger-escaped-gostermi.tir="" data-blogger-escaped-goz="" data-blogger-escaped-gozde="" data-blogger-escaped-gradiyent="" data-blogger-escaped-grubu="" data-blogger-escaped-grubudur="" data-blogger-escaped-gucleri="" data-blogger-escaped-guclu="" data-blogger-escaped-gucu="" data-blogger-escaped-gun="" data-blogger-escaped-gunde="" data-blogger-escaped-gunumuzde="" data-blogger-escaped-h.pertans.yon="" data-blogger-escaped-h.zl.="" data-blogger-escaped-h.zla="" data-blogger-escaped-h="" data-blogger-escaped-hacmi="" data-blogger-escaped-hacmini="" data-blogger-escaped-hacminin="" data-blogger-escaped-hafif="" data-blogger-escaped-hafta="" data-blogger-escaped-haftada="" data-blogger-escaped-haftalarda="" data-blogger-escaped-hal="" data-blogger-escaped-hale="" data-blogger-escaped-halinde="" data-blogger-escaped-haric="" data-blogger-escaped-hastal...na="" data-blogger-escaped-hastal...ndan="" data-blogger-escaped-hastal.klar.n.n="" data-blogger-escaped-hastal.klar.n="" data-blogger-escaped-hastalar.n="" data-blogger-escaped-hastalarda:="" data-blogger-escaped-hastalarda="" data-blogger-escaped-hatta="" data-blogger-escaped-hc03="" data-blogger-escaped-hdl="" data-blogger-escaped-hem="" data-blogger-escaped-hemen="" data-blogger-escaped-henle="" data-blogger-escaped-hepatik="" data-blogger-escaped-hepsi="" data-blogger-escaped-her="" data-blogger-escaped-hibrid="" data-blogger-escaped-hic="" data-blogger-escaped-hicbir="" data-blogger-escaped-hidrofilik="" data-blogger-escaped-hidroflumetiyazid="" data-blogger-escaped-hidroklorotiyazid="" data-blogger-escaped-hidroklorotiyazidin="" data-blogger-escaped-hiperamoniyemi="" data-blogger-escaped-hiperazotemi="" data-blogger-escaped-hiperglisemi:="" data-blogger-escaped-hiperglisemi="" data-blogger-escaped-hiperkalsemi:="" data-blogger-escaped-hiperkalsemi="" data-blogger-escaped-hiperkloremik="" data-blogger-escaped-hiperlipidemi:="" data-blogger-escaped-hiperlipidemi="" data-blogger-escaped-hiperozmolarite="" data-blogger-escaped-hiperozmolariteyi="" data-blogger-escaped-hiperpotasemi="" data-blogger-escaped-hipertansiyon:="" data-blogger-escaped-hipertansiyon="" data-blogger-escaped-hipertansiyonda="" data-blogger-escaped-hipertansiyondan="" data-blogger-escaped-hipertansiyonu="" data-blogger-escaped-hipertansiyonun="" data-blogger-escaped-hipertiroidi="" data-blogger-escaped-hipertrofik="" data-blogger-escaped-hipertrofisi="" data-blogger-escaped-hiperurisemi:="" data-blogger-escaped-hiperurisemi="" data-blogger-escaped-hipokalemik="" data-blogger-escaped-hipokloremik="" data-blogger-escaped-hipomagnezemi:="" data-blogger-escaped-hiponatremi:="" data-blogger-escaped-hiponatremi="" data-blogger-escaped-hipoozmotik="" data-blogger-escaped-hipoozmotiktir.="" data-blogger-escaped-hipopotasemi:="" data-blogger-escaped-hipopotasemi="" data-blogger-escaped-hipopotasemiden="" data-blogger-escaped-hipopotasemiye="" data-blogger-escaped-hipotansiyon="" data-blogger-escaped-hipovolemi="" data-blogger-escaped-hormon="" data-blogger-escaped-hucre="" data-blogger-escaped-hucreleri="" data-blogger-escaped-hucrelerin="" data-blogger-escaped-hucrelerinde="" data-blogger-escaped-hucrelerinden="" data-blogger-escaped-hucrelerinin="" data-blogger-escaped-hucresi="" data-blogger-escaped-hygrotonr="" data-blogger-escaped-i-="" data-blogger-escaped-i.lem="" data-blogger-escaped-i.levleri="" data-blogger-escaped-i.levsel="" data-blogger-escaped-i="" data-blogger-escaped-iamoxr="" data-blogger-escaped-iarilr="" data-blogger-escaped-iceri.ini="" data-blogger-escaped-icerisinde="" data-blogger-escaped-ici="" data-blogger-escaped-icin:="" data-blogger-escaped-icin="" data-blogger-escaped-icinde="" data-blogger-escaped-icindeki="" data-blogger-escaped-icine="" data-blogger-escaped-ideralr="" data-blogger-escaped-idiopatik="" data-blogger-escaped-idrar="" data-blogger-escaped-idrara="" data-blogger-escaped-idrarda="" data-blogger-escaped-idrarla="" data-blogger-escaped-ii-="" data-blogger-escaped-iii-="" data-blogger-escaped-iii="" data-blogger-escaped-iki="" data-blogger-escaped-ilac.="" data-blogger-escaped-ilac.n="" data-blogger-escaped-ilac="" data-blogger-escaped-ilacla="" data-blogger-escaped-ilaclar.="" data-blogger-escaped-ilaclar.n="" data-blogger-escaped-ilaclar:="" data-blogger-escaped-ilaclar="" data-blogger-escaped-ilaclard.r.="" data-blogger-escaped-ilaclarla="" data-blogger-escaped-ilact.r.="" data-blogger-escaped-ilact.r="" data-blogger-escaped-ile="" data-blogger-escaped-ileri="" data-blogger-escaped-ilerledikce="" data-blogger-escaped-ilerlerken="" data-blogger-escaped-iletim="" data-blogger-escaped-ilk="" data-blogger-escaped-impotans="" data-blogger-escaped-indeksini="" data-blogger-escaped-inen="" data-blogger-escaped-infarktusu="" data-blogger-escaped-inh.="" data-blogger-escaped-inh="" data-blogger-escaped-inhibe="" data-blogger-escaped-inhibisyonu="" data-blogger-escaped-inhibitorleri="" data-blogger-escaped-ini="" data-blogger-escaped-inipressr="" data-blogger-escaped-inotrop="" data-blogger-escaped-inotropik="" data-blogger-escaped-insidans.nda="" data-blogger-escaped-insipidus:="" data-blogger-escaped-insipidusta="" data-blogger-escaped-insulin="" data-blogger-escaped-intoksikasyonlar.nda="" data-blogger-escaped-intoksikasyonu:="" data-blogger-escaped-intoksikasyonu="" data-blogger-escaped-intoksikasyonunu="" data-blogger-escaped-intrinsik="" data-blogger-escaped-isa="" data-blogger-escaped-ise="" data-blogger-escaped-istenir.="" data-blogger-escaped-istenmez.="" data-blogger-escaped-istirahat="" data-blogger-escaped-itrah.:="" data-blogger-escaped-itrah.="" data-blogger-escaped-itrah.n.="" data-blogger-escaped-ival.="" data-blogger-escaped-iyon="" data-blogger-escaped-iyonu="" data-blogger-escaped-izlenmesi="" data-blogger-escaped-izleyerek="" data-blogger-escaped-izozomolar="" data-blogger-escaped-jinekomasti="" data-blogger-escaped-k.s.mda="" data-blogger-escaped-k.s.mlar.="" data-blogger-escaped-k.sad.r.="" data-blogger-escaped-k.saltmaktad.rlar="" data-blogger-escaped-k.sm.="" data-blogger-escaped-k.sm.d.r.="" data-blogger-escaped-k.sm.d.r="" data-blogger-escaped-k.sm.n.="" data-blogger-escaped-k.sm.nda="" data-blogger-escaped-k.vr.m.="" data-blogger-escaped-k.vr.m.n.="" data-blogger-escaped-k.vr.m.n.n="" data-blogger-escaped-k.vr.m="" data-blogger-escaped-k="" data-blogger-escaped-ka="" data-blogger-escaped-kad.nlarda="" data-blogger-escaped-kadar.n.n="" data-blogger-escaped-kadar="" data-blogger-escaped-kadard.r.="" data-blogger-escaped-kafein="" data-blogger-escaped-kal.n="" data-blogger-escaped-kalan="" data-blogger-escaped-kalbin="" data-blogger-escaped-kald.r.r.="" data-blogger-escaped-kalp="" data-blogger-escaped-kalpteki="" data-blogger-escaped-kalsiuri:="" data-blogger-escaped-kalsiyum="" data-blogger-escaped-kan="" data-blogger-escaped-kana="" data-blogger-escaped-kanal="" data-blogger-escaped-kanallar.n.="" data-blogger-escaped-kanallarda="" data-blogger-escaped-kanda="" data-blogger-escaped-kandan="" data-blogger-escaped-kanrenon="" data-blogger-escaped-kanrenona="" data-blogger-escaped-kanrenonun="" data-blogger-escaped-kapsulune="" data-blogger-escaped-kar..="" data-blogger-escaped-kar..l.k="" data-blogger-escaped-karaci.er="" data-blogger-escaped-karaci.erde="" data-blogger-escaped-karar="" data-blogger-escaped-karboik="" data-blogger-escaped-karbon.k="" data-blogger-escaped-karbonik="" data-blogger-escaped-karteolol="" data-blogger-escaped-karvedilol:="" data-blogger-escaped-karvedilol="" data-blogger-escaped-kas.lmaya="" data-blogger-escaped-kas="" data-blogger-escaped-kaslar.="" data-blogger-escaped-kaslar.n.="" data-blogger-escaped-kaslar.n.n="" data-blogger-escaped-kat.d.r.="" data-blogger-escaped-katekolamin="" data-blogger-escaped-katk.s.="" data-blogger-escaped-kay.plar.="" data-blogger-escaped-kayb.="" data-blogger-escaped-kayb.na="" data-blogger-escaped-kaynaklanmaz="" data-blogger-escaped-kendine="" data-blogger-escaped-ketanserin:="" data-blogger-escaped-kez="" data-blogger-escaped-kg="" data-blogger-escaped-ki.iler="" data-blogger-escaped-kimyasal="" data-blogger-escaped-kinetazon="" data-blogger-escaped-kivrim="" data-blogger-escaped-klasik="" data-blogger-escaped-klinikte="" data-blogger-escaped-klirensini="" data-blogger-escaped-klopamid="" data-blogger-escaped-klorotiyazid="" data-blogger-escaped-klortalidon="" data-blogger-escaped-klorur="" data-blogger-escaped-koah="" data-blogger-escaped-kolayca="" data-blogger-escaped-kolayla.t.r.rlar.="" data-blogger-escaped-kolayla.t.rabilir.="" data-blogger-escaped-kolda="" data-blogger-escaped-kolesterol="" data-blogger-escaped-kolu="" data-blogger-escaped-koluna="" data-blogger-escaped-kolunda="" data-blogger-escaped-kolunun="" data-blogger-escaped-kombine="" data-blogger-escaped-kompetetif="" data-blogger-escaped-konjestif="" data-blogger-escaped-kontraksiyonu="" data-blogger-escaped-kontraktilitesini="" data-blogger-escaped-kontrendikedir.="" data-blogger-escaped-koroner="" data-blogger-escaped-kortikal="" data-blogger-escaped-kortikosteroid="" data-blogger-escaped-korunmak="" data-blogger-escaped-kronik="" data-blogger-escaped-kronotropik="" data-blogger-escaped-ksamoterol:="" data-blogger-escaped-ksantin="" data-blogger-escaped-kulbunun="" data-blogger-escaped-kullan.l.r.="" data-blogger-escaped-kullan.l.r="" data-blogger-escaped-kullan.l.rlar.="" data-blogger-escaped-kullan.labildi.i="" data-blogger-escaped-kullan.labilir.="" data-blogger-escaped-kullan.labilir="" data-blogger-escaped-kullan.labilmektedir.="" data-blogger-escaped-kullan.labilmesidir.="" data-blogger-escaped-kullan.lan="" data-blogger-escaped-kullan.lanlar:="" data-blogger-escaped-kullan.ld...nda="" data-blogger-escaped-kullan.ld.klar.="" data-blogger-escaped-kullan.lmaktad.r.="" data-blogger-escaped-kullan.lmaktad.r="" data-blogger-escaped-kullan.lmamaktad.r.="" data-blogger-escaped-kullan.lmamal.d.rlar.="" data-blogger-escaped-kullan.lmas.="" data-blogger-escaped-kullan.lmaya="" data-blogger-escaped-kullan.lmaz.="" data-blogger-escaped-kullan.m.="" data-blogger-escaped-kullan.m="" data-blogger-escaped-kullan.mlar.="" data-blogger-escaped-kullan.rlar="" data-blogger-escaped-kullananlarda:="" data-blogger-escaped-labetalol="" data-blogger-escaped-labetolol:="" data-blogger-escaped-labetolol="" data-blogger-escaped-laksatif="" data-blogger-escaped-ldactoner="" data-blogger-escaped-ldl="" data-blogger-escaped-levobunolol.="" data-blogger-escaped-libido="" data-blogger-escaped-lipidde="" data-blogger-escaped-lipofilik="" data-blogger-escaped-lipofilikli.i="" data-blogger-escaped-lipolizi="" data-blogger-escaped-litre="" data-blogger-escaped-lityum="" data-blogger-escaped-lizikr="" data-blogger-escaped-lokal="" data-blogger-escaped-ludexr="" data-blogger-escaped-lumenden="" data-blogger-escaped-lumene="" data-blogger-escaped-lumenine="" data-blogger-escaped-magnezyumun="" data-blogger-escaped-makula="" data-blogger-escaped-mannitol="" data-blogger-escaped-mannitoldur.="" data-blogger-escaped-medulladaki="" data-blogger-escaped-medulladan="" data-blogger-escaped-medullas.nda="" data-blogger-escaped-meduller="" data-blogger-escaped-mefrusid="" data-blogger-escaped-mekanizmalar.na="" data-blogger-escaped-mekanizmalar="" data-blogger-escaped-mekanizmas.="" data-blogger-escaped-melez="" data-blogger-escaped-membran.="" data-blogger-escaped-membran.ndaki="" data-blogger-escaped-membran="" data-blogger-escaped-menstruasyon="" data-blogger-escaped-merkezini="" data-blogger-escaped-merkezlerin="" data-blogger-escaped-metabolik="" data-blogger-escaped-metaboliti="" data-blogger-escaped-metabolize="" data-blogger-escaped-metazolamid="" data-blogger-escaped-metiklotiyazid="" data-blogger-escaped-metilksantinler="" data-blogger-escaped-metoklorotiyazid="" data-blogger-escaped-metolazon:="" data-blogger-escaped-metoprolol="" data-blogger-escaped-metroraji="" data-blogger-escaped-mezenterik="" data-blogger-escaped-mg="" data-blogger-escaped-mi.="" data-blogger-escaped-mide="" data-blogger-escaped-migrenli="" data-blogger-escaped-miktar.="" data-blogger-escaped-miktar.n.="" data-blogger-escaped-miktarda="" data-blogger-escaped-miyokard.n="" data-blogger-escaped-miyokard="" data-blogger-escaped-mukozas.nda="" data-blogger-escaped-n.n="" data-blogger-escaped-n="" data-blogger-escaped-na="" data-blogger-escaped-nabz.n="" data-blogger-escaped-nacl="" data-blogger-escaped-nadolol.="" data-blogger-escaped-nadolol="" data-blogger-escaped-natriuretik="" data-blogger-escaped-natriurezi="" data-blogger-escaped-nduranyl="" data-blogger-escaped-ne="" data-blogger-escaped-nebivolol="" data-blogger-escaped-neden="" data-blogger-escaped-nedeni="" data-blogger-escaped-nedeniyle="" data-blogger-escaped-nedenle="" data-blogger-escaped-nedenleriyle="" data-blogger-escaped-nefrojenik="" data-blogger-escaped-nefron="" data-blogger-escaped-nefronda="" data-blogger-escaped-nefronun="" data-blogger-escaped-nefrotik="" data-blogger-escaped-nefrozlardaki="" data-blogger-escaped-negatif="" data-blogger-escaped-nekroz="" data-blogger-escaped-neredeyse="" data-blogger-escaped-net="" data-blogger-escaped-nh3="" data-blogger-escaped-nh4="" data-blogger-escaped-nin="" data-blogger-escaped-nodalol="" data-blogger-escaped-non-selektif="" data-blogger-escaped-non="" data-blogger-escaped-nonselektif="" data-blogger-escaped-noradrenalin="" data-blogger-escaped-normal="" data-blogger-escaped-normalde="" data-blogger-escaped-normale="" data-blogger-escaped-normali="" data-blogger-escaped-noromediyatorlere="" data-blogger-escaped-noron="" data-blogger-escaped-nsa.="" data-blogger-escaped-o="" data-blogger-escaped-odem="" data-blogger-escaped-odemi="" data-blogger-escaped-odemlerde="" data-blogger-escaped-odureticr="" data-blogger-escaped-oksijen="" data-blogger-escaped-oksprenolol="" data-blogger-escaped-ola="" data-blogger-escaped-olabilir.="" data-blogger-escaped-olamad...ndan="" data-blogger-escaped-olan.d.r.="" data-blogger-escaped-olan="" data-blogger-escaped-olanlar:="" data-blogger-escaped-olanlar="" data-blogger-escaped-olanlarda="" data-blogger-escaped-olar="" data-blogger-escaped-olarak="" data-blogger-escaped-olas.l...="" data-blogger-escaped-olay:="" data-blogger-escaped-oldu.u="" data-blogger-escaped-oldukca="" data-blogger-escaped-olduklar.="" data-blogger-escaped-olgular.nda="" data-blogger-escaped-oliguriye="" data-blogger-escaped-olmad...="" data-blogger-escaped-olmakla="" data-blogger-escaped-olmaks.z.n="" data-blogger-escaped-olmaktad.r.="" data-blogger-escaped-olmalar.d.r="" data-blogger-escaped-olmas.="" data-blogger-escaped-olmas.d.r.="" data-blogger-escaped-olmas.na="" data-blogger-escaped-olmaz.="" data-blogger-escaped-olmazlar="" data-blogger-escaped-olu.an="" data-blogger-escaped-olu.mas.n.="" data-blogger-escaped-olu.turan="" data-blogger-escaped-olu.turarak="" data-blogger-escaped-olu.turmazlar.="" data-blogger-escaped-olu.turulur.="" data-blogger-escaped-olu.turur.="" data-blogger-escaped-olu.turur="" data-blogger-escaped-olu.tururlar.="" data-blogger-escaped-olu.um="" data-blogger-escaped-olu.umunu="" data-blogger-escaped-olu.ur.="" data-blogger-escaped-olumlu="" data-blogger-escaped-olur.="" data-blogger-escaped-olur="" data-blogger-escaped-olurlar="" data-blogger-escaped-olursa="" data-blogger-escaped-omru="" data-blogger-escaped-on="" data-blogger-escaped-onemli="" data-blogger-escaped-onemlidir.="" data-blogger-escaped-onlemek="" data-blogger-escaped-onler.="" data-blogger-escaped-onler="" data-blogger-escaped-oral="" data-blogger-escaped-oran.d.r="" data-blogger-escaped-orn.="" data-blogger-escaped-orta="" data-blogger-escaped-ortadan="" data-blogger-escaped-ortak="" data-blogger-escaped-ortamda="" data-blogger-escaped-ortaya="" data-blogger-escaped-ortostatik="" data-blogger-escaped-osmolaritesini="" data-blogger-escaped-ostrojenik="" data-blogger-escaped-otomatisiteyi="" data-blogger-escaped-ototoksik="" data-blogger-escaped-ozel="" data-blogger-escaped-ozellikle="" data-blogger-escaped-ozellikleri="" data-blogger-escaped-ozelliklerinden="" data-blogger-escaped-ozgu="" data-blogger-escaped-ozmolaritesi="" data-blogger-escaped-ozmotik="" data-blogger-escaped-pankreastan="" data-blogger-escaped-paradoksik="" data-blogger-escaped-paratiroid="" data-blogger-escaped-parsiyel="" data-blogger-escaped-pasif="" data-blogger-escaped-pazarlanm..="" data-blogger-escaped-penbutolol="" data-blogger-escaped-periferde="" data-blogger-escaped-periferik="" data-blogger-escaped-peritubuler="" data-blogger-escaped-pge2="" data-blogger-escaped-pindolol="" data-blogger-escaped-plazma="" data-blogger-escaped-plazmada="" data-blogger-escaped-politiyazid="" data-blogger-escaped-postmenapozal="" data-blogger-escaped-potasyum="" data-blogger-escaped-potasyumun="" data-blogger-escaped-potent="" data-blogger-escaped-pozitif="" data-blogger-escaped-pr="" data-blogger-escaped-prazosin="" data-blogger-escaped-prazosine="" data-blogger-escaped-premenapozal="" data-blogger-escaped-premensturel="" data-blogger-escaped-primer="" data-blogger-escaped-probenesid="" data-blogger-escaped-processus="" data-blogger-escaped-proderalr="" data-blogger-escaped-profilaktik="" data-blogger-escaped-proksimal="" data-blogger-escaped-proksimalinde="" data-blogger-escaped-propranolol="" data-blogger-escaped-propranololde="" data-blogger-escaped-prostaglandinleri="" data-blogger-escaped-prostat="" data-blogger-escaped-proteinlerine="" data-blogger-escaped-purpura="" data-blogger-escaped-ra.men="" data-blogger-escaped-reabsorbe="" data-blogger-escaped-reabsorbsiyon="" data-blogger-escaped-reabsorbsiyonu="" data-blogger-escaped-redistribusyona="" data-blogger-escaped-refleks="" data-blogger-escaped-relatif="" data-blogger-escaped-renal="" data-blogger-escaped-renin-anjiyotensin="" data-blogger-escaped-renin="" data-blogger-escaped-replasman.="" data-blogger-escaped-resectisolr="" data-blogger-escaped-reseptor="" data-blogger-escaped-reseptorler="" data-blogger-escaped-reseptorleri="" data-blogger-escaped-reseptorlerin="" data-blogger-escaped-reseptorlerine="" data-blogger-escaped-reseptorlerini="" data-blogger-escaped-reseptorlerinin="" data-blogger-escaped-respiratuvar="" data-blogger-escaped-retansiyonu="" data-blogger-escaped-retansiyonuna="" data-blogger-escaped-reversibl="" data-blogger-escaped-reynaud="" data-blogger-escaped-riamterilr="" data-blogger-escaped-rinald.xr="" data-blogger-escaped-riski="" data-blogger-escaped-s.k="" data-blogger-escaped-s.n.f="" data-blogger-escaped-s.ra="" data-blogger-escaped-s.ras.nda="" data-blogger-escaped-s.v.="" data-blogger-escaped-s.v.n.n="" data-blogger-escaped-s.v.s.n.n="" data-blogger-escaped-sa..rl.k:="" data-blogger-escaped-sa.lamak="" data-blogger-escaped-sa.lan.r.="" data-blogger-escaped-sa.land...="" data-blogger-escaped-sa.lar.="" data-blogger-escaped-sa.layan="" data-blogger-escaped-saat="" data-blogger-escaped-saatte="" data-blogger-escaped-sadece="" data-blogger-escaped-safra="" data-blogger-escaped-sahalarda="" data-blogger-escaped-sahiptir.="" data-blogger-escaped-sahiptirler.="" data-blogger-escaped-sal.n.m.n.="" data-blogger-escaped-sal.n.m.n.n="" data-blogger-escaped-sal.n.m.nda="" data-blogger-escaped-sal.nan="" data-blogger-escaped-sal.nmas.="" data-blogger-escaped-salg.lanarak="" data-blogger-escaped-salg.land.klar.="" data-blogger-escaped-salg.lanmas.n.="" data-blogger-escaped-salg.s.n.="" data-blogger-escaped-santral="" data-blogger-escaped-say.="" data-blogger-escaped-say.lan="" data-blogger-escaped-segmentlerde="" data-blogger-escaped-segmentleri="" data-blogger-escaped-segmentlerinde="" data-blogger-escaped-segmentlerine="" data-blogger-escaped-segmentte="" data-blogger-escaped-sekonder="" data-blogger-escaped-sekresyon="" data-blogger-escaped-sekresyonu="" data-blogger-escaped-sekrete="" data-blogger-escaped-selektif="" data-blogger-escaped-seliprolol:="" data-blogger-escaped-seliprolol="" data-blogger-escaped-sempatik="" data-blogger-escaped-sempatolitik="" data-blogger-escaped-sempatomimetik="" data-blogger-escaped-sendromu="" data-blogger-escaped-sendromunun="" data-blogger-escaped-senkobu="" data-blogger-escaped-sentezini="" data-blogger-escaped-serotonin="" data-blogger-escaped-serotoninin="" data-blogger-escaped-seyrek="" data-blogger-escaped-si="" data-blogger-escaped-sidrexr="" data-blogger-escaped-siklopentiyazid="" data-blogger-escaped-siliyariste="" data-blogger-escaped-sinir="" data-blogger-escaped-sinirlerler="" data-blogger-escaped-siroz="" data-blogger-escaped-sirozda="" data-blogger-escaped-sirozuna="" data-blogger-escaped-sirozunda="" data-blogger-escaped-sistemik="" data-blogger-escaped-sistemini="" data-blogger-escaped-sistolik="" data-blogger-escaped-sitimule="" data-blogger-escaped-sitoplazmadaki="" data-blogger-escaped-sodyum-potasyum-2-klorur="" data-blogger-escaped-sodyum="" data-blogger-escaped-sodyuma="" data-blogger-escaped-sodyumdan="" data-blogger-escaped-sodyumu="" data-blogger-escaped-sodyumun="" data-blogger-escaped-sol="" data-blogger-escaped-solunum="" data-blogger-escaped-solut="" data-blogger-escaped-son="" data-blogger-escaped-sonra="" data-blogger-escaped-sonraki="" data-blogger-escaped-sonucu="" data-blogger-escaped-sonucunda="" data-blogger-escaped-sonunda="" data-blogger-escaped-sotalol:="" data-blogger-escaped-spironolakton="" data-blogger-escaped-spironolaktondan="" data-blogger-escaped-splanknik="" data-blogger-escaped-sss="" data-blogger-escaped-st="" data-blogger-escaped-stabil="" data-blogger-escaped-stabilizan="" data-blogger-escaped-stabilizasyonu="" data-blogger-escaped-stabilize="" data-blogger-escaped-stenozda="" data-blogger-escaped-stimulasyonu="" data-blogger-escaped-su="" data-blogger-escaped-subaortik="" data-blogger-escaped-subdiuretik="" data-blogger-escaped-supraventrikuler="" data-blogger-escaped-sureleri="" data-blogger-escaped-surelerinin="" data-blogger-escaped-sureli="" data-blogger-escaped-surenin="" data-blogger-escaped-suresi="" data-blogger-escaped-suresini="" data-blogger-escaped-susuz="" data-blogger-escaped-suya="" data-blogger-escaped-suyu="" data-blogger-escaped-suyun="" data-blogger-escaped-t1="" data-blogger-escaped-t3="" data-blogger-escaped-t4="" data-blogger-escaped-t="" data-blogger-escaped-ta..="" data-blogger-escaped-ta..y.c.="" data-blogger-escaped-ta..yan="" data-blogger-escaped-ta.ikardidir.="" data-blogger-escaped-tablo="" data-blogger-escaped-talazolin:="" data-blogger-escaped-tam="" data-blogger-escaped-tamam.="" data-blogger-escaped-taraf.ndan="" data-blogger-escaped-te.hisi="" data-blogger-escaped-tedav.s.="" data-blogger-escaped-tedavi="" data-blogger-escaped-tedavide="" data-blogger-escaped-tedavisi:="" data-blogger-escaped-tedavisinde="" data-blogger-escaped-tedaviye="" data-blogger-escaped-tek="" data-blogger-escaped-temel="" data-blogger-escaped-teofilin="" data-blogger-escaped-terazosin="" data-blogger-escaped-tercih="" data-blogger-escaped-tersine="" data-blogger-escaped-tertalol:="" data-blogger-escaped-tertalol="" data-blogger-escaped-testosteron="" data-blogger-escaped-timolol="" data-blogger-escaped-tip="" data-blogger-escaped-tipte="" data-blogger-escaped-tiyazid="" data-blogger-escaped-tiyazidler="" data-blogger-escaped-tiyazidlerden="" data-blogger-escaped-tiyazidlere="" data-blogger-escaped-tiyazidlerin="" data-blogger-escaped-tiyazidlerle="" data-blogger-escaped-toksiktir.="" data-blogger-escaped-toksisitelerinin="" data-blogger-escaped-toku.="" data-blogger-escaped-toku.u="" data-blogger-escaped-tolerans="" data-blogger-escaped-tonusu="" data-blogger-escaped-topikal="" data-blogger-escaped-toplam="" data-blogger-escaped-toplay.c.="" data-blogger-escaped-torsemid="" data-blogger-escaped-transportla="" data-blogger-escaped-transportu="" data-blogger-escaped-transportunu="" data-blogger-escaped-triamteren="" data-blogger-escaped-triamterenden="" data-blogger-escaped-triamterenle="" data-blogger-escaped-trigliseritleri="" data-blogger-escaped-trombosit="" data-blogger-escaped-trombositlerin="" data-blogger-escaped-trombositopeni="" data-blogger-escaped-trombositopenik="" data-blogger-escaped-tubuilerin="" data-blogger-escaped-tubul="" data-blogger-escaped-tubulde="" data-blogger-escaped-tubulden="" data-blogger-escaped-tubuler="" data-blogger-escaped-tubuller="" data-blogger-escaped-tubullerde="" data-blogger-escaped-tubullerden="" data-blogger-escaped-tubullere="" data-blogger-escaped-tubulleri="" data-blogger-escaped-tubullerin="" data-blogger-escaped-tubulun="" data-blogger-escaped-tubulusa="" data-blogger-escaped-tubuluslar.na="" data-blogger-escaped-tubuluslar.nda="" data-blogger-escaped-tuketimini="" data-blogger-escaped-tum="" data-blogger-escaped-tumor="" data-blogger-escaped-tumuyle="" data-blogger-escaped-turevi="" data-blogger-escaped-turevleri="" data-blogger-escaped-tutarlar.="" data-blogger-escaped-tutmas.n.="" data-blogger-escaped-tutucu="" data-blogger-escaped-tutulaca..="" data-blogger-escaped-tutulmas.na="" data-blogger-escaped-tuz="" data-blogger-escaped-tuzdan="" data-blogger-escaped-tuzu="" data-blogger-escaped-u.rar.="" data-blogger-escaped-u.ratarak="" data-blogger-escaped-u.rayanlar:="" data-blogger-escaped-u="" data-blogger-escaped-uc="" data-blogger-escaped-uclar.ndan="" data-blogger-escaped-uitrafiitrattaki="" data-blogger-escaped-ultra-filtrat="" data-blogger-escaped-ultrafiltrat="" data-blogger-escaped-ultrafiltratta="" data-blogger-escaped-umidr="" data-blogger-escaped-un="" data-blogger-escaped-unite="" data-blogger-escaped-ure="" data-blogger-escaped-uretimi="" data-blogger-escaped-uretra="" data-blogger-escaped-urik="" data-blogger-escaped-urikozurik="" data-blogger-escaped-urisemiyi="" data-blogger-escaped-urolitiazisi="" data-blogger-escaped-ustunlu.u="" data-blogger-escaped-ustunlukleri="" data-blogger-escaped-uterus="" data-blogger-escaped-uyar.labilir="" data-blogger-escaped-uyar.lar.="" data-blogger-escaped-uyar.rlar="" data-blogger-escaped-uyararak="" data-blogger-escaped-uygulamalar.n.n="" data-blogger-escaped-uygulan.rlar.="" data-blogger-escaped-uygunsuz="" data-blogger-escaped-uzat.rlar.="" data-blogger-escaped-uzatmad...n.="" data-blogger-escaped-uzeinde="" data-blogger-escaped-uzerinde="" data-blogger-escaped-uzerindeki="" data-blogger-escaped-uzerinden="" data-blogger-escaped-uzerine="" data-blogger-escaped-uzun="" data-blogger-escaped-uzundur.="" data-blogger-escaped-uzundur="" data-blogger-escaped-vard.r.="" data-blogger-escaped-vard.r:="" data-blogger-escaped-varl...nda="" data-blogger-escaped-vazodilatasyon="" data-blogger-escaped-vazodilatatorler="" data-blogger-escaped-vazodilator.="" data-blogger-escaped-vazodilator="" data-blogger-escaped-vazokonstriksiyona="" data-blogger-escaped-vazokonstriksiyonu="" data-blogger-escaped-vazokonstriktor="" data-blogger-escaped-ve="" data-blogger-escaped-ventrikullerin="" data-blogger-escaped-venullerdeki="" data-blogger-escaped-verilen="" data-blogger-escaped-verilir="" data-blogger-escaped-verilirse="" data-blogger-escaped-verimini="" data-blogger-escaped-veya="" data-blogger-escaped-vi="" data-blogger-escaped-vldl="" data-blogger-escaped-vucutta="" data-blogger-escaped-vucuttaki="" data-blogger-escaped-vucuttan="" data-blogger-escaped-ya..n="" data-blogger-escaped-ya.="" data-blogger-escaped-ya.am.="" data-blogger-escaped-ya.larda="" data-blogger-escaped-yakla..k="" data-blogger-escaped-yan.="" data-blogger-escaped-yan="" data-blogger-escaped-yap.ca="" data-blogger-escaped-yap.l.r:="" data-blogger-escaped-yap.lan="" data-blogger-escaped-yap.lmas.="" data-blogger-escaped-yap.m.n.="" data-blogger-escaped-yap.s.="" data-blogger-escaped-yapabilir.="" data-blogger-escaped-yapabilirler.="" data-blogger-escaped-yapan="" data-blogger-escaped-yapar.="" data-blogger-escaped-yaparak="" data-blogger-escaped-yaparlar.="" data-blogger-escaped-yaparlar="" data-blogger-escaped-yapma="" data-blogger-escaped-yapmazlar="" data-blogger-escaped-yapt...="" data-blogger-escaped-yapt.klar.="" data-blogger-escaped-yar.lanma="" data-blogger-escaped-yataklar.nda="" data-blogger-escaped-yava.="" data-blogger-escaped-ye="" data-blogger-escaped-yerdir.="" data-blogger-escaped-yeri="" data-blogger-escaped-yerine="" data-blogger-escaped-yerleri="" data-blogger-escaped-yetene.ini="" data-blogger-escaped-yetmezli.i="" data-blogger-escaped-yetmezli.inde="" data-blogger-escaped-yetmezli.ine="" data-blogger-escaped-yetmezli.inin="" data-blogger-escaped-yetmezliklerde="" data-blogger-escaped-yi="" data-blogger-escaped-yokken="" data-blogger-escaped-yoktur.="" data-blogger-escaped-yoktur="" data-blogger-escaped-yol="" data-blogger-escaped-yoldan="" data-blogger-escaped-yonunden="" data-blogger-escaped-yukler="" data-blogger-escaped-yuksek="" data-blogger-escaped-yukselir="" data-blogger-escaped-yukselmi.se="" data-blogger-escaped-yukseltebilir.="" data-blogger-escaped-yukseltebilirler.="" data-blogger-escaped-yukseltip="" data-blogger-escaped-yukunu="" data-blogger-escaped-yuzden="" data-blogger-escaped-yuzlerindeki="" data-blogger-escaped-zaten="" data-blogger-escaped-zay.f="" data-blogger-escaped-zay.ft.r.="" data-blogger-escaped-zehirlenmelerde="" data-blogger-escaped-zehirlenmelerinde="" data-blogger-escaped-zengin="" data-blogger-escaped-ziyade="" data-blogger-escaped-zorlu="">90 20
Sotalol - - -/+ >90 8-18
Selektif ƒÀ Adrenerjik Reseptor Blokeden
Seliprolol -/+ - -/+ 70 4-5
Esmolol - - - - 0.13
Metoprolol - + 2.15 40 3-4
Betaksolol - - ++ 90 16-20
Atenolol - - 0.23 50 5-8
Bisoprolol - - ++ 80 10-13
Asebutolol + + 1.9 40 2-4
Kontrendikasyonlar.:
Kontrol alt.nda olmayan kalp yetmezli.i, varyant anjina, 2. ve 3. derece blok, Raynaud sendromu, intermittant
kladikasyo, bradiaritmi, diyabet, bron.ial ast.m ve major depresyonu olanlarda kullan.lmamal.d.r.
Ayr.ca kanda katekolamin duzeyinin artmas. ile giden sekonder hipertansiyon (feokromasitoma)
durumlar.nda tek ba.lar.na uyguland.klar.nda kan bas.nc.nda du.me de.il aksine artma yapt.klar. icin
kullan.lmamal.d.rlar. (Bu durumda ƒ¿ blokerlerle kombine olarak ƒÀ blokerler kullan.l.r). Karaci.er ve bobrek
yetmezlikleri, 65-70 ya..n uzerindeki ki.iler, gebelik ve cerrahi giri.imler di.er kontrendikasyonlard.r.
. Yan etkileri
ƒÀ adrenerjik reseptor blokaj.na ba.l. olanlar;
a. Bronkokonstriksiyon: Ozellikle, non-selektif ƒÀ blokerler sa.l.kl. ki.ilerde minimal bronkokonstriksiyon
olu.turduklar. halde ast.m ve KOAH'l. ki.ilerde bronkospazm yaparak krize neden olurlar.
b. Kalp yetmezli.i: ƒÀ blokerlerle yap.lan tedavi s.ras.nda seyrek olarak gorulebilir.
c. Sinus bradikardisi ve AV blok: negatif kronotropik ve membran stabilize edici etkilerine ba.l. olarak
geli.ebilir.
d. Glukoz metabolizmas.na olan etkileri: Hipoglisemi olu.turur (glukagon sal.n.m.n. ve glikojenolizi
inhibe ederek) ve hipogliseminin (ta.ikardi gibi) belirtilerini maskeler.
e. Lipid metabolizmas.n.n bozulmas.: Uzun sure ƒÀ bloker kullan.m.na ba.l. olarak plazma kolesterol,
trigliserid ve VLDL duzeylerinde artma yaparken, HDL duzeyini azalt.rlar.
f. Egzersize tolerans.n azalmas.: Kalp debisinin ve cizgili kas kan ak.m.n.n azalmas.na ba.l. olarak
263
ortaya c.kar.
g. Periferik dola..m.n bozulmas.: Reynaud, intermitan klodikasyo, el ve ayaklarda u.ume gibi belirtiler
ortaya c.karabilirler.
h. Kesilme sendromu: Uzun sure ƒÀ reseptorlerin blokaj.na ba.l. olu.an reseptor say.s.n.n artmas.
(upregulasyon) nedeniyle ilac.n birden kesilmesiyle ortaya c.kan ta.ikardi, palpitasyon, kan bas.nc.nda
yukselme, terleme ve ba. a.r.s.. Bu yuzden ilac.n dozu azalt.larak yava. yava. kesilmelidir.
ƒÀ blokaj.na ba.l. olmayanlar;
a. G.S yak.nmalar.: Bulant., kusma, diyare ve gerginlik gibi yan etkiler.
b. SSS ile ilgili yan etkiler: Lipofilikli.i fazla olan ? blokerler SSS'ne kolayca girerler ve letarji, ba.
donmesi, mental depresyon, bellek bozulmas., ve psikotik baz. bulgular ortaya c.karabilirler.
c. Di.er yan etkiler: Cilt, mukoza ve kemik ili.inde de.i.ik alerjik reaksiyonlar olu.turabilirler. Praktolol
taraf.ndan olu.turulan goz-deri sendromu (kornea delinmesi, keratakonjuktivitis sikka ve ciltte psoriazis
benzeri lezyonlarla belirgin durum). Erkeklerde impotans, hiperkalemi seyrek gorulen di.er yan
etkilerdir.
. Akut p bloker zehirlenmesinde; bradikardi, kardiojenik .ok, solunum depresyonu konvulsiyonlar ve
koma ortaya c.kar. Ciddi belirtiler gosteren hastalarda atropin ve ƒÀ mimetik ilaclar (izoproterenol,
dopamin veya dobutamin) verilir. Alternatif di.er tedaviler ise glukagon uygulamas. veya milrinondur.
Son iki secenek ƒÀ reseptorlerine ba..ml. olmaks.z.n miyokard hucrelerinde cAMP duzeylerini art.rarak
etki gosterirler.
. .lac etkile.meleri: .nsulin ve oral hipoglisemik ilaclar.n kan .ekerini du.urucu etkilerini art.r.rlar.
Bronkodilatasyon yapan ilaclar.n etkisini azalt.rlar. Simetidin, karaci.erden ilk geci.te onemli olcude
metabolize edilen ƒÀ blokerlerin y.k.m.n. azaltarak plazma duzeylerini art.rabilir. .ndometazin ve di.er
NSA. ilaclar antihipertansif etkilerini azaltabilir. Fenilefrin, psodoefedrin ve di.er sempatomimetik ilaclar
ƒÀ bloker tedavisi alt.ndaki hastalarda ƒÀ reseptor uyar.s.yla belirgin kan bas.nc. yukselmesi yapabilirler.
Ca++ kanal blokerlerinin AV iletideki depresan etkilerini art.rabilirler.
3- ADRENERJ.K NORON BLOKERLER.
1- Rezerpin (SerpasilR RegretonR)
. Vezikuler amin pompas.n. inhibe ederek dopamin ve noradrenalinin vezikullere giri.ini engeller.
Vezikullere giremeyen katekolaminler sitoplazmada birikir ve MAO taraf.ndan y.k.l.rlar.
Sonucta noronlarda katekolamin duzeyleri azal.r. Bu etkisini gerek santral sinir sistemi gerekse periferdeki
sinirlerin ucunda gosterir. SSS'de dopaminerjik ve serotonerjik noronlar. da etkiler ve depresyon olu.turur.
. Gunde tek doz kullan.l.r. Etkisi ilac ba.land.ktan 3-6 gun sonra ortaya c.kar.
. Hafif ve orta .iddetteki hipertansiyon olgular.nda tiyazidlerle kombine bir .ekilde kullan.l.r.
Yan etkileri
Sempatolitik etkisine ba.l. olarak: Ortostatik hipotansiyon, bradikardi, burun t.kan.kl..., yuzde ve boyunda
k.zarma ve sedasyon gibi belirtiler ortaya c.kar.r.
Peptik ulser: Gastrin ve asid salg.s.n. art.r.r, motiliteyi art.r.r. Bu etkisi, G.S'de parasempatik sistemin hakim
duruma gelmesiyle ortaya c.kar.
Santral etkisiyle: Mental depresyon, psikotik depresyon ve intihara e.ilimi yapabilir (serotonini azaltt... icin).
Erkeklerde ejakulasyon inhibisyonu, su ve tuz retansiyonu, i.tah artmas. ve konvulsiyon e.i.inin du.mesi
di.er yan etkileridir.
2- Guanetidin (IsmelinR)
. Adrenerjik sinir uclar.ndan, noradrenalin sal.verilmesini bloke eder. SSS'ne gecemez ve santral yan etkiler
olu.turmaz. Etkilerini periferdeki adrenerjik sinir uclar.nda gosterir.
264
Maksimal ilac etkisinin gorulmesi 1-2 haftay. bulur. .lac kesildikten sonra da bir sure sempatopleji devam
eder.
3- Guanedrel
Adrenerjik sinir uclar.ndan, noradrenalin sal.verilmesini bloke eder. Guanetidin ve guanedrel, adrenerjik
norondan k.smen noradrenalin s.zmas.na neden olabilir. Guanetidin ve guanedrel etki ettikleri norona,
noradrenalin geri al.m.n. gercekle.tiren pompa arac.l...yla girerler.
Dolay.s. ile geri al.m inhibitorleri (trisiklik antidepresanlar, amfatamin vs) guanetidin ve guanedrelin norona
giri.ini azaltarak etkilerini antagonize ederler.
4- Di.er adrenerjik noron blokerleri: Bretilyum, Debrizokin, Betanidin.
Trimetafan kamsilat: (ArfonadR)
Adrenerjik noron blokeri de.il, k.sa etki sureli bir gangliyon blokeridir. Hipertansif kriz s.ras.nda .V infuzyon
.eklinde uygulan.r. Kan bas.nc.n. cok k.sa bir surede du.urur.
Kontrollu hipotansiyon olu.turmak amac.yla kullan.l.r.
4- SANTRAL ETK.L. SEMPATOL.T.KLER:
Genellikle ƒ¿2 adrenerjik agonisti olan bu ilaclar, periferdeki ƒ¿2 reseptorlerden ziyade SSS'ndeki ƒ¿2 reseptorleri
uyararak etkilerini gosterirler.
Beyin sap.nda kardiyovaskuler sistemin duzenlenmesinde rol oynayan nukleus traktus solitari (NTS) ve
vazomotor merkezdeki post sinaptik ƒ¿2 reseptorlerini selektif bir .ekilde uyararak vazomotor merkezi inhibe
ederler ve bu .ekilde sempatolitik etki gosterirler.
Klonidin (CatapressR):
SSS'nde ozellikle vazomotor merkezdeki postsinaptik yerle.imli ƒ¿2 reseptorleri uyararak periferde sempatik
etkilerde azalma olu.turur.
Beynin opioid sistemini de etkiyerek hipotansif etkiye katk.da bulunur.
Kan bas.nc.n. du.ururken bobrek kan ak.m.n. azaltmaz ve renin salg.lanmas.n. inhibe eder.
SSS yan etkileri: Psikomotor sedatif etki gosterir, GH salg.lanmas.n. art.r.r (cucelik te.hisinde kullan.l.r)
CRH salg.lanmas.n. azalt.r kortizol duzeyini dolayl. olarak du.urur.
Morfin benzeri antinosiseptif etkisi vard.r. A.r. kesici de.ildir ama a.r.n.n alg.lanmas.n. de.i.tirir. Ayr.ca,
yoksunluk sendromu belirtilerini azaltt... icin opioid ba..ml. kimselerin tedavisinde kullan.l.r.
Rebound hipertansiyon yapabildi.i icin fazla kullan.lan bir antihipertansif de.ildir. .lac birden kesildi.inde veya
birkac doz atland...nda gorulur.
Guanfasin (EstulicR)
Klonidine benzer etkinlik gosterir. Eliminasyonu klonidinden daha uzundur.
Hipertansiyon tedavisinde tek ba..na ya da bir diuretikle kombine olarak kullan.labilir.
Hipertansiyondan ba.ka, klonidin gibi opioid ba..ml.l.nda da kullan.labilir.
Rebound hipertansiyon klonidine gore daha seyrek gorulur.
Guanabenz
Hafif veya orta .iddetteki hipertansiyon olgular.nda guanfasin gibi tek ba..na ya da bir diuretikle kombine
olarak kullan.labilir. Di.erlerinden farkl. olarak diuretik ve natriuretik etkinlik gosterir.
Opioid ba..ml.l...nda kullan.labilir. Son iki ilac.n antihipertansif ac.dan klonidine bir ustunlukleri yoktur.
265
Metildopa (AldometR AlfametR)
Adrenerjik noronlarda noradrenalin sentezinde kullan.lan do.al prekursor L-dopan.n ƒ¿-metil turevidir.
Periferde ve SSS'nde adrenerjik noronlara girerek noradrenalin sentezine kat.l.r ve sonucta ƒ¿2 agonisti olan
ƒ¿-metil noradrenalin olu.ur.
Bu madde bir yalanc. norotransmitterdir ve sinirsel uyar. sonucu noradrenalin ile beraber sinaptik aral..a
sal.n.r ve esas olarak NTS ve vazomotor merkezdeki post sinaptik ƒ¿2 adrenerjik reseptorleri uyararak klonidin
benzeri antihipertansif etki olu.turur.
Karaci.erden ilk geci.te % 50 oran.nda elimine olur. Plazma yar.lanma omru k.sa olmas.na ra.men
farmakolojik etkisi uzun surer.
Hafif ve orta derecedeki hipertansiyonda oral olarak kullan.l.r.
En s.k gorulen yan etkileri ortostatik hipotansiyon yorgunluk hissi ve sedasyondur.
SSS yan etkileri: Dopaminerjik noronlarda da iletimi bozarak; sedasyon, depresyon, vertigo, ekstrapiramidal
bulgular verebilir, prolaktin sal.n.m.n. art.r.p laktasyon, jinekomasti ve memelerde dolgunlu.a neden olabilir.
Di.er yan etkiler: Pozitif coombs testi, ilac ate.i erkeklerde impotans ve ejekulasyon bozuklu.u, libido
azalmas. ve hemolitik anemidir.
Santral etkili di.er ilaclar:
Moksonidin, Rilmenidin (HiperiumR): .midazolin (I1) reseptorlerine SSS'nde ve bobrekte selektif olarak
ba.lan.rlar ve sempatik tonusu azalt.rlar (klonidin benzeri antihipertansif etkinlik gosterirler).
Bobrekteki etkileri ise su ve tuz geri emilimini azaltarak (zay.f) diuretik etki olu.turmas.d.r.
.midazolin reseptorlerinin endojen ligand. agmatin adl. maddedir.
5- KALS.YUM KANAL BLOKERLER.
Vucuttaki kalsiyum kanallar.:
1) Reseptorlere ba..ml. kalsiyum kanallar..
2) Voltaja ba..ml. kalsiyum kanallar..
Voltaj ba..ml. kalsiyum kanallar.n.n tipleri:
a- T tipi (transient): Du.uk voltajla aktive edilen kanallard.r,
b- Yuksek voltajla aktive edilen kanallar;
N tipi: Noron tipi Ca++ kanallar.
P tipi: serebellar purkinje kanallar.
L tipi: Miyokard ve duz kaslarda bulunan Ca++ kanallar.
Ca++ kanal blokerleri bu Ca++ kanallar.ndan sadece L tipi Ca++ kanallar.n. bloke ederler. Uyar.labilir hucrelerin
depolarizasyonu s.ras.nda ekstraseluler Ca++ iyonlar., voltaja ba..ml. Ca++ kanallar.n.n ac.lmas.yla hucre icine
girerler ve depolarizasyonun olu.umuna katk.da bulunurlar.
Ayr.ca Ca++ miyokard ve damar duz kas. hucrelerinde eksitasyonkontraksiyon kenetini olu.tururlar. Ca++
kanal blokerleri sitoplazma membran.ndaki kalsiyum kanal proteini uzerindeki ozel ba.lanma yerine yuksek
afinite ile ba.lanarak hucre icine Ca++ giri.ini azalt.rlar.
Kardiyovaskuler hastal.klar.n tedavisinde kullan.lan Ca++ kanal blokerleri uc tiptedir;
a. Dihidropiridin (DHP) turevleri: Nifedipin, nikardipin, vs.
b. Fenilalkilamin turevleri: Verapamil ve gallopamil
c. Benzotiazepin turevleri: Diltiazem
. Bu ilaclar.n damar d... duz kaslara afiniteleri du.uktur. Damar geni.letici etkileri arteriolllerde daha
belirgindir, venullere olan etkileri onemsiz derecededir.
. Hipertansiyon ne kadar a..rsa bu ilaclar.n kan bas.nc.n. du.urucu etkileri de o kadar fazlad.r.
266
. Kan bas.nc.n. du.urmelerine ra.men beyin ve bobrek kan ak.m.n. azaltmazlar, GFR'yi art.r.rlar. GFR
deki bu artma Ca++ kanal blokerlerlerinin afferent arteriolu, efferent arteriole gore daha fazla
gev.etmesinden kaynaklanmaktad.r. GFR'yi art.rd.klar. icin idrar c.k...n. bir miktar art.r.rlar. Baz. DHP
turevlerinin (orn. nifedipin) buna ilave olarak do.rudan tubulus hucrelerine etki etmeleriyle natriuretik ve
diuretik etkileri vard.r.
. Damar duz kas. ve miyokard hucrelerindeki L tipi kalsiyum kanallar.n.n 2 ayr. alt tipi vard.r. DHP
turevleri esas olarak damar duz kaslar.ndaki tipi Ca++ kanallar.n. bloke ederlerken di.er fenilalkilamin ve
benzotiazepin turevi Ca++ kanal blokerleri hem miyokarddaki hem de damar duz kaslar.ndaki L tipi Ca++
kanallar.n. bloke ederler. Yani DHP turevi Ca++ kanal blokerleri vazoselektiftirler ve esas olarak damar
duz kaslar.n.n geni.letilmesi amac.yla kullan.l.rlar. Bu yuzden komplikasyonsuz hipertansiflerde kalp ile
ilgili ba.ka bir problem olmad... icin vazoselektif olan DHP turevleri tercih edilir. Angina ve/veya
ta.iaritmisi bulunan hipertansif ki.ilerde her uc duruma da etkili di.er iki tip Ca++ kanal blokeri tercih
edilir.
. Trombosit agregasyonunu zay.f bir .ekilde inhibe edebilirler ama bu endikasyon amac.yla
kullan.lmazlar.
. Hafif ve orta .iddetteki esansiyel hipertansiyonda genellikle tek ba.lar.na kullan.l.rlar. ACE inhibitorleri
ile de kombine edilebilirler ancak Ca++ kanal blokerinden sadece DHP turevleri ve benzotiazepin
turevleri ƒÀ blokerlerle kombine edilebilir. Verapamilin kardiyak depresan etkisi ƒÀ blokerlerle birlikte
kullan.lmas.n. engeller. Ca++ kanal blokerleri diuretiklerin natriuretik ve diuretik etkilerini art.rd.klar. icin
hipertansiyon tedavisinde kombine olarak genellikle tercih edilmezler.
A- Dihidropiridin (DHP) Turevleri:
Damarlar. geni.lettikleri dozda kalbe ve di.er organlara etkisi yoktur, yani vazoselektiftirler. Antihipertansif ve
antianginal olarak kullan.labilirler. Ancak di.er iki grup Ca++ kanal blokerinin tersine antiaritmik etkileri yoktur.
Pulmoner arter ve vec bas.nc.n. du.urdukleri icin pulmoner hipertansiyon tedavisinde de kullan.l.rlar. A..r
hipertansiyonda da etkilidirler.
Nifedipin (AdalatR KardilatR NidilatR):
Vazodilator etkisi arteriyollerde belirgindir, venullere etkisizdir.
GFR'yi art.rarak ve tubulleri do.rudan etkileyerek natriuretik ve diuretik etki gosterir.
Kalp uzerinde negatif etkisi belirgin olmad...ndan beta blokerlerle kombine edilebilir. Ventrikul i.lev bozuklu.u
olanlarda ve ast.ml.larda kullan.labilir.
Esansiyel hipertansiyonun butun derecelerinde ve hipertansif kriz tedavisinde kullan.l.r.
Primer pulmoner hipertansiyon tedavisinde kullan.l.r. Reynaud sendromunda krizleri azalt.r.
Yan etkileri: Yuzde ve bacaklarda yanma ve k.zarma, ba. a.r.s., palpitasyon, hafif hiperkalemi (%4-6). Daha
seyrek olarak ayak bile.i odemi, ba. donmesi, a..z kurulu.u, bacak kramp., postural hipotansiyon ve urtiker
gorulebilir. Nadiren hiperprolaktinemi ve jinekomasti yapabilir. Uzun donem kullan.ld...nda bu yan etkilerin
co.u kendili.inden ortadan kalkar.
Nikardipin (LoxenR):
Etki kal.b., yap.s. ve yan etkileri bak.m.ndan nifedipine oldukca benzeyen bir DHP turevi ilact.r. DHP turevleri
aras.nda en vazoselektif olan ilact.r. Bu nedenle konjestif kalp yetmezli.inin vazodilatorlerle tedavisinde
di.er DHP turevlerine tercih edilir. Antihipertansif olarak kullan.l.r.
Nitrendipin (BaypressR NitrensinR):
Farmakolojik etki kal.b. nifedipine benzer. Eliminasyon yar.lanma omru nifedipin ve nikardipinden daha
uzundur.
Nifedipine benzeyen yan etkilerinin yan. s.ra serum alkalen fosfotaz duzeyini de yukseltebilir.
267
Nizoldipin (SyscorR):
DHP turevleri aras.nda Ca++ kanallar.ndaki DHP ba.lanma bolgesine en yuksek afiniteyle ba.lanan oldukca
selektif bir ilact.r.
Etkileri ve yan etkileri bak.m.ndan nitrendipine benzer. Uzun donem kullan.ld...nda gingiva hipertrofisi
yapabilir.
Amlodipin: (NorvascR VasocardR)
Di.er DHP turevlerinden farkl. olarak hem voltaja hem frekansa ba..ml. blok yapar.
Ca++ kanallar.nda sadece DHP turevlerinin ba.land... yere de.il ama verapamil ve diltiazemin de ba.lanma
bolgelerine ba.lanabilir.
Yar.lanma omru en uzun oland.r, bu yuzden gunde tek doz kullan.labilme avataj.na sahiptir.
Oral biyoyararlan.m. en yuksek olan Ca++ kanal blokeridir (%65-90).
Hem kalpte hem de damarlarda etki gosterdi.i icin kalp h.z.n. de.i.tirmez ve bu yuzden di.er tum kalsiyum
kanal blokerlerine ustunlu.u vard.r. DHP'ler ta.ikardi, di.erleri ise bradikardi yapar.
Terapotik etkinli.i yava. geli.ir (ortalama 1 hafta).
Felodipin (PlendilR):
Yar.lanma omru uzundur, bu yuzden gunde tek doz kullan.labilme avataj.na sahiptir.
Miyokard uzerindeki depresan etkisi nifedipine gore daha da du.uktur. Bu yuzden konjestif kalp yetmezli.i
olan hastalarda nifedipine gore daha ustundur.
Nimodipin (NimotropR):
Serebral damar yataklar.na periferik damar yataklar.na gore daha selektiftir. Antihipertansif olarak de.il
periferik vazodilator olarak kullan.l.r. Serebrovaskuler bozukluklarda tercih edilir. Esas olarak subaraknoid
kanama tedavisinde serebral arter spazm.n. onlemek amac.yla kullan.l.r.
Migren tedavisinde de kullan.labilir.
Yar.lanma omru en k.sa olan DHP turevi Ca++ kanal blokeri ilact.r. (t1/2 =1 st)
B- Fenilalkilamin turevi Ca++ kanal blokerleri
Verapamil: (isoptinR)
Yap.ca papaverine benzeyen antiaritmik, antianginal ve antihipertansif etkinli.i olan bir Ca++ kanal blokeri
ilact.r. Vazodilator etkinli.i DHP turevlerinden daha azd.r. Kan bas.nc.nda nifedipinden daha hafif bir du.me
yapar ancak kardiyak depresan etkisi nifedipinden daha fazlad.r.
Koroner kan ak.m.n. art.r.r ve miyokard.n oksijen tuketimini azalt.r. Ayr.ca damarlar. geni.leterek kan
bas.nc.n. du.urdu.u icin kalbin yukunu de azalt.r. Bu etkilerinden dolay. antianginal olarak kullan.l.r.
Negatif inotrop: Bu etkisi nedeniyle hipertrofik kardiyomiyopatinin tedavisinde de kullan.l.r.
Negatif kronotrop: SA du.umu deprese ederek bradikardi yapar.
Negatif dromotrop: AV iletimi yava.lat.r. Yuksek dozda AV blok olu.turabilir.
Zay.f ƒ¿ adrenerjik reseptor blokeri etkisi vard.r. Bu etkisi antihipertansif etkisine katk.da bulunur.
Anginada krizlerin say.s.n. azalt.r, egzersize tolerans. art.r.r ve sublingual nitrat ihtiyac.n. azalt.r.
En s.k gorulen yan etkisi konstipasyondur. Di.erleri: Bradikardi, 2. ve 3. Derece AV blok, yuzde k.zarma, ba.
a.r.s., ba. donmesi, ayak bile.inde odem ve ortostatik hipotansiyon. Digoksin duzeyini yukseltir.
Kontrendikasyonlar.: Sinus bradikardisi, AV blok, kardiyomegali, kardiyojenik .ok, kalp yetmezli.i, hasta sinus
sendromu.
268
Hem diltiazem hem de verapamil (-) inotropik etkilerinden dolay. konjestif kalp yetmezli.inin vazodilatator
tedavisinde kulllan.lmazlar.
Kardiyak depresan etkilerinden dolay. hipertansiyon tedavisinde ƒÀ blokerlerle kombine olarak kullan.lmaz.
C- Benzotiazepin turevi Ca++ kanal blokerleri
Diltiazem: (DiltiazemR AltizemR DilticardR)
Verapamil gibi antihipertansif, antianginal ve antiaritmik etki gosteren bir Ca++ kanal blokeri ilact.r. Kardiyak
etkileri verapamilden daha zay.ft.r.
Negatif inotrop etkinli.i vard.r.
AV du.umun refrakter periyodunu azalt.r ve AV iletimi deprese eder.
Akut miyokard enfarktusu gecirenlerde mortaliteyi azalt.r, kardiyoprotektif etkinlik gosterir. Pulmoner
konjestiyon geli.mi. olanlarda mortaliteyi olumsuz etkiler.
Yan etkileri: Odem, ba.a.r.s., ba. donmesi, asteni, sinus bradikardisi, flushing, 1. Derece AV blok. Karaci.er
transaminazlar.n. yukseltebilir.
Genel olarak Ca++ kanal blokeri ilac zehirlenmelerinde antidot olarak Ca glukonat kullan.l.r. Blo.u kald.rmak
icin ise atropin ve beta agonitler (EKG kotrolunde) kullan.l.r.
Kalsiyum kanal blokerlerinin endikasyonlar.
. Hipertansiyon
. Angina Pektoris
. Aritmi (dihidropiridinler haric)
. Migren nobetlerinin onlenmesi ve s.kl...n.n azalt.lmas..
. Siklosporin toksisitesinde tubul hucrelerine ve kalp durmas.nda miyokard hucrelerine Ca++ birikiminin
onlenmesi.
. Diffuz osefagus spazm. alt osefagial sfinkterin gev.etilmesi ve a.r.n.n giderilmesi.
. Dismenore ve erken do.umda miyometriumun gev.etilmesi.
. Unstable mesane sendromu ve uriner inkontinansta antikolinerjik bir ilacla kombine olarak.
. Hipertrofik kardiyomyopatide kalp belirtileri ve egzersize tolerans.n duzeltilmesi.
. .nternal anal sfinkter gev.etilmesi ve proktaljinin giderilmesi.
. Pulmoner hipertansiyon tedavisi.
. Erektil impotans tedavisi.
6- ANJ.YOTENS.N DONU.TURUCU ENZ.M (ACE) .NH.B.TORLER.
Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminde kilit rol alan ve anjiyotensin-l'den anjiyotensin-ll olu.umunu
sa.layan enzim olan ACE'nin inhibe edilmesi plazma ve dokulardaki AT-II duzeyini du.urerek hem
arteriyollerde hem de venullerde vazodilatasyona, periferik direncin azalmas.na neden olur. Aldosteron
salg.lanmas. azal.r. Renin salg.lanmas. negatif "feed-back"ten kurtuldu.u icin artar ve hiperreninemi olu.ur.
ACE ayn. zamanda vazodilator olan kininlerin de y.k.m.ndan sorumlu enzimdir (kininaz-ll) ve ACE
inhibisyonu, vazodilator etkisi olan kinin peptitlerin (bradikinin ve kallidin) birikimine neden olur, bu da
antihipertansif etkinin artmas.na katk.da bulunur.
Baz. ACE inhibitorleri (kaptopril ve perindopril) vazodilator prostoglandinler olan PG-E2 ve PG-I2 sentezini
art.r.rlar.
Bobrek kan ak.m.n. art.r.r ancak GFR'yi art.rmaz (effe-rent arteriolleri, afferent arteriollerden daha fazla
geni.letir).
Aldosteron duzeyini du.urduklerinden K+ dengesini pozitifle.tirirler (hiperpotasemi).
269
Antihipertansif tedavinin ba.lang.c.nda hastada kan bas.nc.n.n surdurulmesi renin-anjiyotensin-aldosteron
sistemine (RAAS) ne kadar ba..ml. ise kan bas.nc. du.mesi de o kadar belirgin olur, ancak ilerleyen
donemlerde bu kural gecerli de.ildir. Butun hipertansiyon tiplerinde kan bas.nc.n. du.ururler.
Hastalar.n sodyum dengesi ve dola.an kan hacmi ACE inhibitorlerine olan cevab.n buyuklu.unde rol oynar.
ACE inhibitorlerine ba.lang.cta yan.t vermeyen hastalarda du.uk sodyumlu diyet uygulamas.yla veya bir
diuretik ilac eklenmesiyle kan bas.nc.nda du.me art.r.labilir.
Hafif hipertansiyonda tek ba.lar.na kullan.labilirler. Bu tur olgularda kan bas.nc.nda % 50 oran.nda yeterli bir
du.me sa.larlar. Tedaviye bir diureti.in eklenmesiyle bu oran % 85'e kadar c.kar.
Deney hayvanlar.nda damar ceperinde aterosklerotik de.i.imlere yol acan hiperplastik reaksiyonu
yava.lat.rlar.
Hipertansiyonun bobrek uzerindeki olumsuz sonuclar.na kar.. bobre.i koruyabilirler. Diyabetik nefropatililerde
proteinuriyi azalt.rlar.
Hipertansiyon d...nda klasik tedaviye cevap vermeyen a..r konjestif kalp yetmezli.i tedavisinde ve
sklerodermaya ba.l. renal tutulumda kullan.l.rlar.
Di.er antihipertansiflere ustunlukleri: hemodinamik etkilerinin ozelli.i ve yan etkilerinin du.uk olmas.d.r.
Ancak antihipertansif etkileri di.er ilaclardan ustun de.ildir. Kalp debisini du.urmezler, kalp h.z.nda belirgin
bir de.i.iklik yapmazlar.
Di.er antihipertansif ilaclarla gozlenen vital organlara giden kan ak.m.n.n azalmas. ACE inhibitorleri ile
gozlenmez, hatta kalp, beyin ve bobrek kan ak.mlar.n. art.rabilirler (ama GFR'yi art.rmazlar). Egzersize
tolerans. azaltmazlar. Mental depresyon, uyu.ukluk, hava yollar.nda direnc artmas. ve glukoz ve lipid
metabolizmas.nda bozukluk yapmazlar. Hipopotasemi olu.turmazlar. Erkeklerde cinsel i.lev bozuklu.u
yapmazlar.
Yan etkileri: Oksuruk, anjiyoodem, hiperpotasemi, ilk doz senkobu.
Kontrendikasyonlar.: Bilateral renal arter stenozu (bu durumda glomeruler filtrasyon AT-II taraf.ndan eferent
arteriolun ileri derecede konstriksiyonu ile sa.lanmaktayken ACE inhibisyonu ile AT-N'nin yap.m.n.n
bask.lanmas. GFR'yi tamamen durdurabilir), gebelik (teratojeniktir).
Kaptopril (KaprilR LoprilR)
.lk ACE inhibitorudur. Formulunde sulfidril grubu icerir. Baz. yan etkilerden sulfidril grubu sorumlu tutulmu.tur.
Daha sonra c.kanlar bu grubu icermezler. Tiyazidlerle ve furosemidle kombine edilebilir.
Yan etkileri: Ciltte morbiliform ve makulopapuler dokuntuler, tat duyusunun gecici kayb. (aguzia), proteinuri,
nefrotik sendrom, notropeni, hiperpotasemi, anjioodem.
Hiperpotasemiye neden olduklar. icin genellikle potasyum tutucu diuretiklerle kombine edilmezler.
Enalapril (EnaprilR KonverilR RenitecR)
On ilact.r. Vucutta hidrolizle enalaprilata donu.ur. Sulfidril grubu icermez. Enalapnlat de.i.memi. .ekilde
bobreklerden at.l.r, bobrek yetmezli.inde birikebilir.
Lizinopril (AcerilinR SinoprylR)
On ilac de.ildir. ACE inhibitorlerinden ikisi d...nda (lizinopril ve kaptopril) di.erlerinin hepsi on ilact.r.
Fosinopril:
Di.er tum ACE inhibitorlerinden farkl. olarak % 50 de.i.meden bobreklerden, % 50 de karaci.erden safraya
itrah .eklinde elimine edilir. Bobrek yetmezli.inde di.er tum ACE inhibitorlerinin dozunun azalt.lmas.
gerekirken fosinoprilin dozunu azaltmaya gerek yoktur.
Di.er ACE inhibitorleri: Yar.lanma omurleri usttekilerden daha uzundur.
Benazepril (CibacenR CibadrexR)
Perindopril (CoversylR)
Ramipril (DelixR)
Silazapril (.nhibaceR)
Kinapril Moeksipril
270
Teprotid: .lk geli.tirilen ve peptid yap.l. olan bir ACE inhibitorudur.
7-ANJ.YOTENS.N RESEPTOR BLOKERLER.:
Bu ilaclar anjiyotensin-II'nin sentetik benzerleridir.
Saralazin: Anjiyotensinin benzeridir (yap.s.nda iki aminoasit farkl.d.r). Anjiyotensin ll'nin 1. reseptorunun (AT-|
reseptoru) blokeridir. Anjiyotensin ll'nin benzeri oldu.u icin parsiyel agonistik etkisi de vard.r.
Sadece .V kullan.ld...ndan (peptid yap.l. oldu.u icin) ve damarlar uzerindeki etkisini onceden kestirmek
mumkun olmad...ndan kullan.lmamaktad.r. Deneysel amacla kullan.l.r.
Losartan (CozaarR), Valsartan (HyzaarR): AT1 reseptor blokedendir. Bradikinin metabolizmas. uzerine
etkileri yoktur. ACE inhibitorlerine gore AT'nin etkilerini daha etkin olarak bloke ederler.
Losartan AT1 reseptorlerinin selektif blokeridir, karaci.erde aktif metabolitine donu.erek etki gosterir. Hem
hipertansif hem de normotansif ki.ilerde kan bas.nc.n. ve varolan anjiyotensin etkinli.ini azalt.rlar.
ACE inhibitorlerinde gorulen ve kininlerin artmas.na ba.l. olarak ortaya c.kan oksuruk yan etkisi yoktur.
Di.erleri:
.rbesartan Eprosartan
Kandesartan Tasosartan
Telmisartan Fosasartan
8- DO.RUDAN ETK.L. VAZOD.LATORLER
Hidralazin (ApresolinR AdelphanR)
. Do.rudan arteriyolleri dilate eder.
. Vazodilator etkisi k.smen endotele ba..ml.d.r. NO ve PG-I2 sal.verilmesine neden olur. .ntraselluler Ca++
sal.verilmesini de azalt.r.
. Renal kan ak.m.n. art.rd...ndan kronik bobrek yetmezli.i olan hipertansiflerde, akut glomerulonefritte
ve gebelik toksemisinde (uteroplesental kan ak.m.n. ª icin) tercih edilir.
. Refleks olarak kalbi stimule eder, kalp debisini art.r.r. Renin salg.lanmas.n. da stimule eder.
Antihipertansif olarak tek ba..na kullan.lmaz.
. Refleks ta.ikardiyi ve renin sal.n.m.n. onlemek icin beta blokerlerle birlikte kullan.l.r.
. Yan etkileri: .yatrojenik lupus, polinoropati, artralji, miyalji, deri dokuntuleri.
Lupus benzeri tablo olu.turan di.er ilaclar: Prokainamid (en onemlisi), Penisilamin, INH, Fenitoin ve
Labetalol
Koroner artelerde de vazodilatasyon yap.p calma sendromu olu.turabildi.i icin angina pektoriste
kontrendikedir.
Minoksidil
. Arterioller uzerine etkilidir. K+ kanallar.n. ac.p hucreden K+ c.k...n. art.r.r. Venuller uzerine etkisi yoktur.
. Olu.turdu.u arterioler vazodilatasyon hidralazinin olu.turdu.undan daha fazlad.r ve daha uzun surer.
. Karaci.erde konjugasyona u.ray.p aktif metaboliti olu.ur.
. Malign hipertansiyon ve ilerlemi. bobrek hastal...na ba.l. ikincil hipertansiyon tedavisinde kullan.l.r.
. En onemli yan etkisi hipertrikozdur. Topikal formu (%2 - % 3) kellik tedavisinde kullan.l.r.
Kromakalim
. Potasyum kanal ac.c.s.d.r. Damar duz kas.ndan bron.iyal duz kas uzerine de guclu gev.etici etkisi
271
vard.r.
Sodyum nitroprussid (NiprussR)
. Molekulunde nitro ve siyanur grubu icerir. Hem arteriyolleri hem de venulleri gev.etir. Damar d... duz
kaslar. da gev.etir.
. NO sal.verilmesine neden olur (NO donorudur).
. Reseptorle cal..an Ca++ kanallar.n. inhibe eder. Potasyum kanallar.n. acar.
. Hipertansif acil durumlar.n tedavisinde kullan.l.r. Rutin hipertansiyon tedavisinde kullan.lmaz.
. Vucutta siyanure donu.ur. Siyanur toksisitesi halinde (syanomethemoglobinemi yapar) antidot olarak
tiyosulfat kullan.l.r veya amil nitrit koklat.labilir.
. Tekrarlayan uygulamalar.nda fazla miktarda olu.an tiyosiyanat, tiroid uzerine inhibitor etki gostererek
hipotiroidizm yapabilir.
. Molekul ...ktan bozuldu.u icin infuzyon s.ras.nda .i.esi sar.lmal.d.r.
Diazoksid
. Arteriyolleri gev.etir. ATP'ye duyarl. K+ kanallar.n. acarak hiperpolarizasyon olu.turur. Ayr.ca Ca++
iyonunun hucreye giri.ini de antagonize eder.
. Hipertansif acil durumlar.n tedavisinde kullan.l.r. Hipertansiyonun rutin tedavisinde kullan.lmaz.
. Bobrekte hemodinami.i de.i.tirerek ve olas.l.kla sempatik noron aktivitesine neden olarak antidiuretik
etki gosterir.
. Pankreastan insulin sal.nmas.n. azaltarak hiperglisemi yapabilir. Tedavi suresi 3 gunu gecmemelidir.
. Ayr.ca su ve tuz retansiyonunu onlemek icin diuretikle birlikte kullan.l.r.
272
ANG.NA PEKTOR.S VE ANT.ANG.NAL .LACLAR
Angina pektoris, kalp dokusunun oksijenli kana olan ihtiyac. ile koroner arterlerle kalbe sunulan kan miktar.
aras.ndaki uyumsuzluk sonucu meydana gelen ve .iddetli retrosternal a.r. ile kendini belli eden gecici
miyokard iskemisidir. Angina pektoris nobetinin ortaya c.kmas.nda;
Koroner arter dallar.nda yerle.mi. aterosklerotik plaklar nedeniyle kan ak.m.n.n azalmas. ve
Bunun uzerine egzersiz ya da benzeri bir durumda miyokard.n oksijen ihtiyac.n.n artmas. rol oynar.
.ekil 6.8 Normal ve plak nedeniyle t.kanm.. arter yap.lar.
Koroner kan ak.m.n.n azalmas. ve/veya miyokard.n oksijen tuketiminin artmas. sonucu ortay c.kan angina
pektoris ata.. ba.lad.ktan sonra durumu daha da art.ran k.s.r donguler ba.lar;
a. Sol ventrikul iskemi s.ras.nda dilate olur ve uyuncu azal.r, bu durumda miyokard.n oksijen ihtiyac. daha
da artar,
b. Sol ventrikul diyastolik dolma bas.nc. artar, bu da ozellikle subendokardiyal bolgenin kanlanmas.n.
azalt.r,
c. iskemi s.ras.nda sempatik sistemin devreye girmesiyle kalp h.z.n.n artmas. ve diyastol suresinin
k.salmas.yla diyastolde kanlanabilen koroner arterler olumsuz etkilenir,
d. Sal.nan katekolaminler stenotik ve endotel i.lev bozuklu.unun oldu.u bolgelerde buzulme yaparak
zaten iskemik olan bolgeye daha da az kan gitmesine neden olur.
Nobet s.ras.nda;
1) .skemi ba.lad.ktan saniyeler sonra sol ventrikul i.levleri bozulur, (diyastolik i.lev bozuklu.u)
2) Ard.ndan EKG de.i.iklikleri (ST cokmesi) gozlenir.
3) Son olarak da angina a.r.s. ortaya c.kar. Angina pektoris klinik olarak;
. Kronik stabil angina
. Stabil olmayan angina
. Prinzmetal (variant) angina
olarak uc grupta incelenir.
Olgular.n buyuk bir co.unlu.u (%95) efor s.ras.nda ortaya c.kan stabil anginad.r ve efordan ba.ka stres,
anksiete, so.u.a maruz kalma gibi nedenlerle de ortaya c.kabilir. Stabil olayan (unstabil) angina, stabil
anginaya gore daha uzun suren ve eforla ilgili olmayan angina turudur.
273
Miyokard infarktusu ile sonlanabilir.
Variant (prinzmetal veya vazospastik) angina ise nadiren gorulur ve koroner artelerin spazm.na ba.l. olarak
ortaya c.kar.
Angina pektoris tedavisinde amac; koroner arterlerde geni.leme yaparak koroner kan ak.m.n. art.rmak, kalbin
on ve arka yuklerini azaltarak oksijene olan gereksinimini azaltmak ve kalp uzerindeki sempatik etkinli.i
azaltmakt.r.
Bu amacla angina pektoris tedavisinde;
a. nitratlar
b. Beta blokerler
c. Kalsiyum kanal blokerleri kullan.l.r.
1- ORGAN.K N.TRATLAR
Damar duz kaslar.na do.rudan etki ile buyuk arter ve venleri, arteriyolleri ve nitratlara en duyarl. damar
segmenti olan venulleri gev.etirler. Organik nitratlar.n damar geni.letici etkisi NO uzerinden gercekle.ir.
.ekil 6.9 Nitrogliserinin kimyasal yap.s.
Fazla lipofilik bile.ikler olduklar. icin duz kas hucresi icine kolayca girerler ve -SH (tiyol) gruplar. ile
etkile.erek stabil olmayan S-nitrozotiol turevleri olu.tururlar.
Bu ara urunler NO olu.umuna neden olur. NO damar duz kaslar. icinde bulunan soluble guanilat siklaz. aktive
ederek GTP'den cGMP olu.umunu h.zland.r.r ve damar duz kaslar.nda gev.eme yan.t. ortaya c.kar.
. NO'yu ba.lay.p inaktive eden hemoglobin ve guanilat siklaz. inhibe eden metilen mavisi NO'nun
dolay.s.yla nitratlar.n vazodilator etkisini onler.
. Uzun sure nitratlara maruz kalma sonucu zamanla hucre icinde -SH grubu iceren bile.ikler azald... icin
nitratlar.n etkilerine tolerans geli.ir.
. Nitratlar, duz kas hucreleri icinde ve esas olarak da karaci.erde, nitrat reduktaz enzimi taraf.ndan
inorganik nitrit iyonuna cevrilir ve etkileri sonland.r.l.r.
. Nitratlar.n antianginal etkisi esas olarak sistemik dola..mda yapt.klar. hemodinamik de.i.iklikler sonucu
olur.
Koroner dola..mdaki etkileri 2. planda kal.r:
. Ven ve venullere olan etkileri daha fazlad.r. Kan periferde gollenir. Kalbin onyuku azal.r. Kalp at..
hacmi (debi) dolay.s.yla da i. gucu azal.r.
. Arterve arteriyolleri geni.leterek periferik direnci du.ururler. Kalbin ardyuku azal.r ve oksijen tuketimi
du.er. Ancak kan ba.mandaki du.u. nedeniyle refleks ta.ikardiye neden olup oksijen tuketimini bir
miktar art.rabilirler.
. Koroner kan ak.m.nda global bir artma yapmaks.z.n ak.m.n iskemik bolgelerin lehine da..lmas.na
neden olurlar. Bu etkilerini iskemik bolgede kollateral damarlar. geni.leterek yaparlar. Ancak baz.
olgularda iskemik bolgeler nitratlarla geni.lemez ve koroner calma sendromu denilen durum geli.ir.
. Damar d...ndaki butun duz kaslar. da gev.etirler (Oddi sfinkterini, safra kanal.n., mide barsak kanal.,
bron., uterus).
274
. Fazlaca lipofilik maddeler olduklar. icin uyguland.klar. yerlerden h.zla ve buyuk oranda emilirler.
Oral uygulanmalar.ndan sonra nitratlar buyuk oranda karaci.erden ilk geci. etkisine u.rarlar.
Plazma yar.lanma omurleri k.sad.r (2-8 dakika).
. Stabil anjina pektoriste 1. secenek olarak kullan.l.rlar. Profilaktik olarak duzenli .ekilde
kullan.ld.klar.nda ataklar.n s.kl...n. azalt.rlar, egzersize tolerans. art.r.rlar ancak etkilerine h.zla tolerans
geli.ti.i icin bu uygulama pek tercih edilmez.
. Stabil olmayan anjina pektoriste, nobetin gecirilmesinde ve miyokard infarktusunun onlenmesinde
birinci tercih ilaclard.r. Bu endikasyonda genellikle .V nitrogliserin, beta bloker, aspirin ve heparinle
kombine tedavi yap.l.r.
. Akut miyokard infarktusunde, e.er kan bas.nc. 90 mm/Hg ve uzerinde ise ilk tercih edilecek ilac
nitratlard.r. Ancak sa. ventrikulu de tutan alt duvar infarktusunde ve kan bas.nc.n.n 90 mm/Hg'n.n
alt.nda oldu.u durumlarda kontrendikedirler.
. Variant anginada nitratlar.n etkinli.i kalsiyum kanal blokerleri kadard.r.
Nitratlar.n yan etkileri
Vazodilator etkilerine ba.l. olarak kan bas.nc.nda du.me, senkop, k.zarma, filiform nab.z, ba. a.r.s. (en s.k)
ve refleks ta.ikardi ortaya c.kar.rlar.
Kafa ici bas.nc art... (koroid pleksuslar geni.ler ve BOS salg.s. artar).
Goz ici bas.nc art... (akoz humor salg.s. artar).
Yuksek dozda methemoglobinemi ve buna ba.l. si-yanoz yapabilirler. Tedavisinde: .V metilen mavisi ve
sodyum tiyosulfat uygulan.r.
Nitratlar.n kontrendikasyonlar.
Hipertrofik obstruktif kardiyomiyopati: kalbe olan ve noz donu.u azaltarak kalp debisini du.urur.
Kor pulmonale ve di.er nedenlere ba.l. arteriyel hipoksemide kullan.lmazlar.
Nitratlar oral - sublingual uygulanmalar.ndan sonra etkilerinin devam surelerine gore k.sa ve uzun etkili olmak
uzere iki grupta incelenir.
K.sa Etkili Nitratlar
. Amilnitrit: En k.sa etkili ve etkisi en h.zl. ortaya c.kan nitratt.r. Etkisi 30 saniyede ba.lar (koklanarak
al.n.r) ve 5-10 dakika surer.
. Nitrogliserin: (TirinitrinR, NitrodermR, PerlinganitR): Trinitrogliserin veya gliserin trinitratt.r olarak da
bilinir. Gliserolu'n azatlanmas.yla elde edilen, a..r, ya.s., renksiz, .s. ve ...ktan cabuk bozulabilen ucucu
ve patlay.c. bir s.v.d.r. Patlay.c. ozelli.inden dolay. dinamit yap.m.nda kullan.l.r. Sublingual
uyguland...nda, a..z mukozas.ndan h.zla emilir ve etkisi 1-1,5 dakikada ba.lar. Plazmadaki yar.lanma
omru 7 dakikad.r. Etkisi 30-60 dakika devam eder. Nobet s.ras.nda, nobetin erken belirtileri
ba.lamadan once ya da egzersiz oncesi kullan.labilir. Ce.itli farmosotik .ekilleri vard.r (sprey,
transmukozal kontrollu sal.veren tabletler, ampul, transdermal terapotik sistem veya flaster), bunlardan
sublingual tablet ve lingual sprey formlar. k.sa, di.erleri uzun etki surelidir.
. .zosorbid dinitrat: .sordilR, .soketR, CardioketR) Etki kal.b. bak.m.ndan nitrogliserine benzer ancak
vucutta hidroliz yapan enzimlere biraz daha dayan.kl.d.r. Yar.lanma omru 45 dakikad.r. Karaci.erde
hidrolizle izosorbid mononitrata (bir k.sm.) donu.ur.
. .zosorbid mononitrat: (MonoketR, MonodurR) Etki gucu izosorbid dinitrata gore daha fazlad.r (2 kat
daha guclu). Etki suresi de izosorbid dinitrattan daha uzundur.
.zosorbid mononitrat ve dinitrat.n sublingual formlar.n.n yan. s.ra oral uygulanan formlar. da mevcuttur ve
sublingual yola gore daha uzun etki gosterirler.
B- Uzun Etkili Nitratlar
. Nobet s.ras.nda uygulanmazlar, nobetlerin onlemesi amac.yla profilaktik olarak duzenli kullan.l.rlar.
275
. Pentaeritritol tetranitrat: Etkisi 15 dakikada ba.lar ve 2-4 saat devam eder.
. Eritritil tetranitrat: Etkisi 15-30 dakikada ba.lar ve 2-4 saat devam eder.
. Mannitol hekzanitrat: Etkisi 30 dakikada ba.lar ve 4-6 saat devam eder.
. Molsidomin ve Pirsidomin : Etki mekanizmas. yonunden nitratlara benzerler. Nitratlar gibi damar duz
kas hucrelerinde guanilat siklaz. aktive ederek vazodilatasyon yaparlar. Karaci.erde aktif
metabolitlerine donu.erek etkinlik kazan.rlar. Etkileri, venoz yatakta, arteriyel yataktakinden daha
belirgindir. Zay.f antitrombotik etki gosterirler. Eliminasyon yar. Omurleri ise nitratlardan daha uzundur.
II- BETA BLOKERLER
. Angina pektoris tedavisinde nitratlarla kombine olarak kullan.labilirler. Angina ata..n. onlemede
sinerjistik etkileri vard.r. Birbirlerinin olumsuz etkilerini notralize ederler. ƒÀ blokerler surekli kullan.lmalar.
ile profMaksi olu.tururken, nitratlar atak s.ras.nda kullan.l.rlar ve boylece uzun donem kullan.lmad.klar.
icin etkilerine tolerans geli.mez. Beta blokerler nitratlarla ortaya c.kan refleks ta.ikardiyi onlerler.
. Kalbin at.. h.z.n., kontraktilitesini, debisini ve arteriyel kan bas.nc.n. du.urerek miyokard.n oksijen
gereksinimini azalt.rlar.
. Kalbin h.z.ndaki azalma sonucu koronerlerin diyastolde dolum suresini uzat.rlar, boylece miyokard.n
perfuzyonu art.r.rlar.
. Tum bu etkilerinden dolay. kronik stabil anginada nobet s.kl...n. azalt.rlar. ƒÀ blokerler normal ki.ilerin
efor kapasitesini k.s.tlad.klar. halde angina pektorisli ki.ilerde egzersize tolerans. art.r.rlar.
. Damar duz kaslar.ndaki ƒÀ2 adrenerjik reseptorlerin blokaj.na ba.l. olarak periferik vazokonstriksiyon
yapabildikleri ve anginay. olumsuz etkileyebildikleri icin tedavide esas olarak kardiyak ƒÀ1 reseptorleri
selektif olarak etkileyenler kullan.l.r. Ancak angina ataklar.n.n engellenmesinde selektif olanlarla
olmayanlar aras.nda terapotik ac.dan belirgin bir fark yoktur.
. Angina pektoris tedavisinde nitratlardan sonra ikinci s.rada tercih edilirler. Esas olarak angina
pektorisin kronik profilaksisinde endikedirler.
. Stabil olmayan anginada miyokard oksijen tuketimini, kalp at.. say.s.n., kalp debisini, ve duvar
gerilimini azalt.klar. icin terapotik yarar sa.larlar.
. Variant (prinzmetal) anjinada koroner arterlerdeki spazm. art.rd.klar. icin kullan.lmalar.
kontrendikedir.
. Akut miyokard infarktusunun tedavisinde ve sekonder ataklar.n profilaksisinde ƒÀ blokerler kullan.labilr.
Akut atak tedavisinde a..r. sempatik etkinli.i azaltt..., hemodinami.i duzeltti.i ve mortaliteyi azaltt...
bulunmu.tur. Sekonder profilakside ise ataklar. engelledi.i ve ilk infarktusten sonraki beklenen hayat.
art.rd... bulunmu.tur.
. .ntrinsik sempatomimetik aktivitesi (.SA +) olan ƒÀ blokerler (pindolol gibi) kullan.lmamal.d.r.
. Beta bloker tedavisinin birdenbire kesilmesi angina nobetlerinin s.kla.mas.na, ventrikuler aritmilerin
ortaya c.kmas.na ve hatta akut miyokard infarktusune neden olabilir.
. Nitratlarla kombine olarak rahatl.kla kullan.labilmelerine ra.men kalsiyum kanal blokerleri ile ancak
belirli ko.ullar gecerliyse (ventrikul i.levleri normal veya hafif bozulmu. olan ki.ilerde) birlikte
kullan.labilirler.
III- KALS.YUM ANTAGON.STLER.
. Periferik arteriyollerde geni.leme olu.turarak kalbin ardyukunu (afterload) azalt.rlar, boylece
ventrikullerin sistolde yenmeleri gereken guc ve kalbin oksijen tuketimi azal.r.
. Hem koroner arterlerdeki duz kas hucrelerinde hem de miyokard hucrelerinde kalsiyum kanallar.n.
bloke ederek hucre icine kalsiyum giri.ini engellerler. Boylece miyokard.n kas.lma gucunu azalt.p,
oksijen tuketimini azalt.rlar.
. Koroner damar yata..nda hem normal hem de stenotik segmentlerde geni.leme sa.larlar. Fokal
koroner arter spazm.n. giderirler. Variant anjinan.n primer mekanizmas.n. etkiledikleri icin bu hastal.kta
en etkili ilac grubudur. Ancak stabil olmayan anginada ve akut miyokard infarktusunde terapotik
etkinlikleri nitratlar ve ƒÀ blokerlerden daha azd.r.
276
. Nifedipin ve di.er dihidropiridin turevleri vazoselektif ozellikleri nedeniyle AV iletimi ve miyokard.n
kas.labilirli.ini etkilemediklerinden dolay. antianginal olarak en cok kulan.lan kalsiyum kanal blokeridir.
. Antianginal olarak kullan.lan kalsiyum kanal blokerleri;
Nifedipin, nitrendipin, nikardipin, dihidropiridin, nizoldipin, amlodipin, felodipin, verapamil ve
diltiazemdir.
. Angina pektoris tedavisinde tek ba.lar.na ya da nitratlarla kombine olarak kullan.labilirler. Ancak
verapamil ve daha az olmak uzere diltiazemin kardiyak depresan etkilerinin olmas. nedeniyle ƒÀ
blokerlerle kombine kullan.lmalar. baz. hastalarda sorun olu.turabilir.
IV- D..ER KORONER D.LATORLER
Dipiridamol, karbakromen, benziodaron, heksobendin, fendilin ve perheksilin gibi baz. ilaclar koroner
arterlerde geni.leme yaparak angina ataklar.n. engelleyebilirler ancak dipiridamol haric di.erlerinin yan
etkilerinin fazla olmas. ve etkinliklerinin du.uk olmas. nedeniyle tedavide fazlaca kullan.lmamaktad.rlar.
Dipiridamol ise koroner vazodilator olarak kullan.ma girmesine ra.men gunumuzde antitrombotik olarak
kullan.lmaktad.r. Koroner arterlerde vazodilatasyon yapmak icin sadece talyum sintigrafisinde kullan.l.r.
ANT.AR.TM.K .LACLAR
. Aritmiler kompleks bozukluklard.r ve ce.itli tipleri bulunmaktad.r. De.i.ik tipteki aritmilerin
elektrofizyolojik ozellikleri de birbirine z.t yonde olabilir. Bu nedenle bir tip aritmide kullan.lan ilac bir
ba.ka tip icin z.t etki olu.turup aritminin .iddetlenmesine neden olabilir. Aritmilerin tedavisinde
kullan.lan ilaclar duruma gore aritmi olu.turan maddelerdir, yani proaritmik maddelerdir.
. Kalp normal .artlar alt.nda SA du.umden duzenli olarak c.kan impulslar.n etkisi alt.ndad.r. SA
du.umden c.kan impulslar s.ras.yla atriyum miyokard., AV du.um, His demeti, sol ve sa. dallar ve
Purkinje lifleri arac.l...yla tum miyokarda da..l.r ve miyokard hucreleri uzerinde sonlanarak
kontraksiyona neden olurlar. Ventrikul kas.nda ileti, endokarddan epikarda ve ventrikulun apeksinden
taban.na do.ru yay.l.r
. SA du.um hucreleri otomatisiteye sahiptir yani kendi kendilerine depolarize olabilmektedirler. SA
du.umden ba.ka AV du.um ve cevresindeki atriyum myokard.. His demeti ve Purkinje lifleri de
otomatisiteye sahiptir. Ancak normalde SA du.um di.erlerine gore daha cabuk kendini uyard... icin
di.er bolgelerde uyar. olu.amaz ve kalp SA du.ume ba.l. olarak cal...r.
. SA du.umden daha yava. olarak kendini uyarabilen di.er odaklara latent odaklar ad. verilir. SA
du.umun yava.lamas. veya iletiminde meydana gelen bir bozukluk sonras. latent odaklar aktive olup
uyar. c.kartmaya ba.layabilirler. .skemi gibi patolojilerde ise artiyum ve ventrikul miyokard. da
otomatisite gosterebilir.
Kalp hucrelerinde aksiyon potansiyelinin fazlar.:
Faz 0: Transmembran potansiyelin istirahat halinden (-90, -80 mV) pozitif de.erlere (+20, +30 mV) f.rlad...
fazd.r. H.zl. Na+ kanallar.n.n ac.lmas.na ba.l.d.r. Aksiyon potansiyelinin en k.sa suren faz.d.r (1-2 milisaniye).
Faz 1: Yukselmi. membran potansiyelinin biraz du.mesi sonucu ortaya c.kar (k.sa repolarizasyon). Na+
kanallar.n.n faz 0 sonunda h.zl. bir .ekilde kapanmas.na, CI" kanallar.n.n ac.lmas.na ve hucre icine k.sa sureli
klorur giri.ine ba.l.d.r.
Faz 2: Aksiyon potansiyelinin en uzun surdu.u fazd.r. Plato faz. olarak da adland.r.l.r. Yuksek voltajla aktive
edilen, yava. ac.l.p, uzun sure ac.k kalan ve yava. kapanan kalsiyum kanallar.n.n ("long lasting" - L tipi
kanallar) ac.lmas.na ba.l.d.r. Hucre icine kalsiyum giri.i olur. Hucre d...ndan iceri giren kalsiyum, (kendisi
kas.lma yapacak duzeyde de.ildir) hucre icindeki depolardan kalsiyum sal.n.m.na neden olarak kas.lmay.
sa.lar.
Faz 3: Ana potasyum kanallar.n.n ac.lmas.na ba.l. esas repolarizasyon faz.d.r. Bu fazda hucre, elektriksel
yukunu yeniden eksi de.erlere cekmek icin potasyumunu kaybeder (potasyum hucre d...na c.kar).
Faz 4: Aksiyon potansiyelinin kayboldu.u istirahat faz.d.r. Aksiyon potansiyelinin ilk fazlar.nda hucre icine
giren sodyum ile kalsiyumun d..ar. at.ld... ve potasyumun tekrar hucre icine al.nd... fazd.r. Bu fazda SA
du.umdeki "pacemaker" hucreleri erken spontan depolarizasyona u.rar (hucre icine yava. yava. Na+ve Ca+2
girmesi ile olur).
277
.ekil 6.10 Kalp hucrelerinde aksiyon potansiyelinin fazlar.n. gosteren voltaj-zaman grafi.i. Bu
grafikte voltaj.n birimi milivolt, zaman.n birimi de milisaniyedir.
Aksiyon potansiyeli profili kalbin ce.itli bolgelerinde de.i.iklik gosterir:
H.zl. elektriksel cevap veren yap.lar: Purkinje lifleri, ventrikul ve atriyum miyokard hucreleridir. Bu hucrelerde
faz 0 cok k.sa ve belirgindir. Faz 0'daki depolarizasyon Na+ taraf.ndan olu.turulur.
Ventrikul hucresi ile Purkinje lifindeki ileti profili birbirine benzer ancak Purkinje lifinde aksiyon potansiyelinin
suresi daha uzundur. Atriyum myokard.nda ise aksiyon potansiyeli cok k.sa surer. Bir di.er onemli fark ise
Purkinje lifinde depolarizasyon ventrikul myokard hucrelerinden daha uzun surer.
Yava. elektriksel cevap veren yap.lar: SA du.um, AV du.um, AV halka, mitral ve trikuspid kapakc.k icindeki
hucrelerdir. Depolarizasyon (faz 0) yava. olarak geli.ir ve esas olarak Na+ de.il Ca+2 giri.ine ba.l.d.r.
Aritmilerin Olu. Mekanizmalar.
1- Otomatisitenin veya impuls uretiminin bozulmas.:
a. Normal otomatisitedeki de.i.iklikler: Vagal uyar., sempatik uyar., kolinerjik ilaclar ve
sempatomimetik ilaclar SA du.umde istirahat halindeki spontan depolarizasyonun h.z.n. veya duzeyini
bozabilirler.
b. Anormal otomatisite: E.er SA du.um inhibe olursa ya da AV du.ume olan iletide bir bozukluk
olu.ursa, AV du.um ve His-Purkinje sistemindeki odaklar etkin hale gecer.
Antiartmik ilaclar anormal otomatizmaya ba.l. geli.en ta.iaritmilerde .u temel etkileri gosterirler:
1) En du.uk diyastolik potansiyelin du.urulmesi (istirahat halinde daha fazla hiperpolarize edilmesi):
Lidokain, propranolol, fenitoin bu .ekilde etki gosterir.
2) E.ik potansiyelinin yukseltilmesi (daha az negatif yap.lmas.): Kinidin.
3) Diyastolik depolarizasyonun e.iminin azalt.lmas.: Kinidin, lidokain, ƒÀ blokerler bu .ekil etki gosterirler.
c) Art depolarizasyon (tetiklenmi. etkinlik)
Aksiyon potansiyelinin repolarizasyonu tamamlanmas.ndan sonra meydana gelen ikinci ve e.ik alt. bir
depolarizasyondur. Art-depolarizasyon taraf.ndan impuls uretilmesine ve bu impulslara ba.l. olu.an aritmilere
tetiklenmi. etkinlik denir.
Di.er aritmilerden farkl. olarak tek ba.lar.na geli.emezler, kendilerinden onceki aksiyon potansiyellerine
kenetli bir bicimde ortaya c.karlar. .leti sistemindeki baz. patolojilerde ve dijitallere ba.l. olarak geli.ebilirler.
2-.letimin bozulmas.
Ce.itli bloklar ve "re-entry"'e ba.l. aritmiler olarak ikiye ayr.l.r. De.i.ik ektopik at..lar, atriyum fibrilasyonu ve
278
flatteri, supraventrikuler ta.iaritmiler, ventrikul ta.ikardisi ve ventrikul fibrilasyonu gibi s.k gorulen aritmilerin
nedeni re-entry'dir (re-entry aritmilerin en s.k rastlan.lan nedenidir).
Bu olay impuls iletiminin anormal duruma gecmesi sonucu yay.lan bir impulsun kalbin tumunu aktive ettikten
sonra sonmemesi durumudur. Boylece ayn. uyar. atriyum veya ventrikul miyokard.n. defalarca uyarabilir. Reentry'nin
iki tipi bulunmaktad.r:
a) Rastgele re-entry
Atriyum ve ventrikul fibrilasyonundan sorumludur. Ca+2 ak.mlar.ndaki duzensizlikten meydana gelir ve Ca+2
kanal blokerleri taraf.ndan tedavi edilebilir.
b) Duzenli re-entry
Fibrilasyonlar d...ndaki baz. aritmilerin olu. mekanizmas. bu .ekildedir. Na+ ak.mlar.ndaki duzensizlikten
meydana gelir ve Ca+2 kanal blokerlerinin tedavide yeri yoktur.
.ekil 6.11 Bir tur aritmi olan ventrikuler ekstrasistolun EKG goruntusus.
Anti Aritmiklerin Major Etki Mekanizmalar.:
. Na+ kanal blokaj.
. Ca+2 kanal blokaj.
. K+ kanal blokaj.
. Kalpteki sempatik etkilerin blokaj.
. Refrakter periyodun uzat.lmas.
I- SINIF-I ANT.AR.TM.K .LACLAR:
. S.n.f-I ilaclar (Na+ kanal blokerleri) kalp hucrelerine faz 0 s.ras.nda hucre icine Na++ giri.ini yava.lat.p,
aksiyon potansiyeli amplitudunu azalt.rlar. Efektif refrakter periyodu uzat.rlar. Nodal hucrelerin
otomatisitesine dokunmadan h.zl. elektriksel cevap veren yap.lardan kaynaklanan anormal
otomatisiteyi selektif olarak bask.lar.
. Re-entry'de tek yonlu blo.u iki yonlu bloka donu.tururler ve boylece re-entry'i ortadan kald.r.rlar.
Terapotik doz duzeyinin uzerindeki dozlarda lokal anestezik etki yaparlar ve miyokard.n kontraktil
gucunu deprese ederler.
Aritmojenik potansiyelleri vard.r.
. S.n.f-I antiaritmik ilaclar mutlak refrakter periyodun (MRP) toplam suresi uzerine olan de.i.ik etkileri
nedeniyle l-a, l-b ve l-c olmak uzere 3 alt grupta toplan.rlar. S.n.f l-a antiaritmikler MRP'un toplam
suresini uzat.r, I-b'ler k.salt.r Ic'ler ise de.i.tirmez.
S.n.f l-a Antiaritmikler
Kinidin (QuinicardineR, LongacorR, NatisedineR)
Antimalaryal olarak kullan.l.lan kininin dekstro formudur. Otomatisite ozelli.i olan hucrelerde taban sodyum
ak.m.n. azaltarak diyastolik depolarizasyon h.z.n. azalt.r. .stirahat potansiyelini etkilemez fakat e.ik
potansiyelini yukseltir, boylece eksitabiliteyi azalt.r ve negatif kronotrop etki yapar. Kalpte impuls iletim h.z.n.
du.urur. Re-entry olay.n., ters yonlu iletimi bloke ederek durdurabilir. Bu etkisiyle atriyum ve ventrikul
fibrilasyonunu kald.rabilir.
. Antikolinerjik etkisi vard.r (atropin gibi ta.ikardi yapar) ancak yuksek dozda verildi.inde do.rudan
bask.lay.c. etkisi ustun gelip bradikardi olu.turur.
. Zay.f ƒ¿-adrenerjik reseptor bloke edici etkisi vard.r. Hipotansiyon olu.turabilir ve bunun sonucu olarak
279
refleks sempatik aktivite art... yapabilir.
. EKG'de PR aral..., QRS kompleksi, QT aral...n. biraz uzat.r (MRP'u uzatt... icin).
. Plazmada albumin ve ƒ¿-1-asit-glikoproteine ba.lan.r. Karaci.erde metabolize edilir, %20'si
de.i.meden bobreklerden at.l.r. Eliminasyon yar. omru 6 saattir. Fenobarbital ve fenitoin gibi karaci.er
mikrozomal enzimlerini indukleyen ilaclar kinidinin plazma duzeyini du.ururler ve etkisini azalt.rlar.
. Digoksin tedavi alan bir hastaya kinidin verilirse digoksinin plazma duzeyi %50-100 oran.nda yukselir
ve digoksin intoksikasyonu geli.ebilir (iskelet kaslar.nda ba.land... yerden dijitali ay.r.r). Kinidin
uygulanmas.na ba.lamadan once digoksin dozu yar.ya indirilmelidir.
. Endikasyonlar.: Geni. spektrumlu bir antiaritmik ilact.r. Atriyum flatteri, fibrilasyonu, ekstrasistolleri,
supraventrikuler ve ventrikuler ta.ikardiler. (Elektriksel kardioversiyon ventrikuler aritmilerde en iyi
antiaritmik tedavi yontemi haline geldi.inden beri kinidinin de.erini azaltm..t.r).
. Yan etkileri: Oldukca fazla yan etkiye sahiptir. S.kl.kla bulant., kusma, diyare ve kar.n kramp. yapar.
. Alerjik trombositopenik purpura uzun donem kullan.ld...nda gorulebilir.
. .V verildi.inde astmatik reaksiyon, hipotansiyon ve dola..m kollaps. yapabilir.
. Yuksek dozda cinkonizm yapar (kulak c.nlamas., i.itme kayb., kusma, diyare, gorme bozukluklar.,
konfuzyon).
. Atriyum fibrilasyonunun duzelmesiyle birlikte fibrilasyon s.ras.nda olu.an trombuslerin dola..ma
at.lmas.na ba.l. emboliler gozlenebilir.
. Mutlak refrakter periyodu farkl. hucrelerde farkl. .ekilde uzatt... icin re-entry ortaya c.kart.p polimorfik
ventrikuler ta.ikardi yapabilir (torsades de pointes). Bu durumun tedavisinde amiodaron kullan.labilir.
Kontrendikasyonlar.
AV tam blok
Hasta sinus sendromu
Trombositopenik purpura oykusu olanlar.
Prokainamid Lokal anestezik olan prokainin amid turevidir, ester yap.l. olmad... icin plazmada
psodokolinesteraza dayan.kl.d.r ve etki suresi prokainden daha uzundur.
. Kalpteki elektrofizyolojik etkileri ayn. kinidin gibidir. Otomatisitesi olan hucrelerin ve ektopik odaklar.n
etkinli.ini bask.lar. Kalbin impuls iletimini yava.lat.r. Kinidinden fark. antikolinerjik etkisinin daha zay.f
olmas.d.r. Kinidinden daha zay.f olarak miyokard.n kontraktilitesini deprese eder. Anormal ektopik
"pacemaker" aktivitesini bask.lamada kinidinden daha etkilidir.
. Ventrikul kaynakl. aritmilere daha etkilidir. Atriyal aritmilerde ayn. etkiyi elde etmek icin daha yuksek
dozda kullan.lmas. gerekir.
. Ventrikul fibrilasyonuna onculuk eden aritmileri duzeltebildi.i halde ventrikul fibrilasyonu geli.mesini
onleyemez ve onu tedavi edemez.
. Karaci.erde asetillenmeye u.rar ve olu.an N-asetil prokainamidin de antiaritmik etkinli.i vard.r.
. Yan etkileri: Ventrikul kaynakl. ektopik at.., ventrikuler ta.ikardi, paradoksik ta.ikardi. .V
uygulamalarda hipotansiyona neden olabilir. Oral yolla al.nd...nda ise; bulant., kusma, i.tahs.zl.k,
diyare gibi genel yan etkiler olu.turabilir.
SSS'ne gecer ve hallusinasyon, psikoz ve paresteziler olu.turabilir.
Uzun sureli kullan.mda hastalar.n hemen hemen tumunde serolojik anormallikler (antinukleer antikor
art...) ve 1/3 de geri donu.umlu lupus benzeri tablo olu.turur. Prokainamid ilaca ba.l. geli.en lupusun en
onemli nedenidir.
Nadiren agranulositoz ve trombositopeni de yapabilir.
280
Dizopiramid (NorpaceR)
Farmakolojik etkileri bak.m.ndan kinidin ve prokainamide benzer. Aksiyon potansiyelinin f.rlama h.z.n. azalt.r,
aksiyon potansiyelinin suresini ve refrakter periyodu uzat.r. Otomatisite ozelli.i olan hucrelerde spontan
depolarizasyonun h.z.n. azalt.r.
. Oldukca guclu antikolinerjik aktivitesi vard.r.
. EKG' de PR, QRS ve QT aral.klar.nda belirgin bir uzama yapmaz. QRS ve QT'nin %25'den fazla
uzamas. toksik etkilerin ba.lad...na i.aret eder.
. Belirgin derecede negatif inotrop etkisi vard.r.
. Kinidine oranla daha az yan etkiye neden olur.
. Verilen dozun buyuk k.sm. de.i.meden bobreklerden at.l.r. Bobrek yetmezli.inde doz ayarlanmal.d.r.
K.smen karaci.erde metabolize edildi.i icin karaci.er yetmezli.inde de doz azalt.lmal.d.r. Normalde
plazma yar.lanma omru 5-8 saattir.
. Endikasyonlar.: Ventrikuler ektopik at..lar.n ve ventrikuler ta.ikardinin onlenmesi icin a..z yolundan,
tedavisi icin ise .V yoldan kullan.l.r. Supraventrikuler ta.ikardilerde kullan.labilir.
. Yan etkileri: Atropin benzeri etkiler (hipotansiyon, kalp blo.u ve ta.iaritmiler)
. E.ilimi olan hastalarda konjestif kalp yetmezli.i olu.turabilir.
. Kontrendikasyonlar.: Kardiyojenik .ok, 2. ve 3. derece AV blok ve ƒÀ bloker ilac alanlarda
kullan.lmamal.d.r.
S.n.f l-b Antiaritmikler
. Ozellikle ventrikuler ta.iaritmilerin tedavisinde kullan.l.rlar. Ventrikuler fibrilasyonlara etkinlikleri
du.uktur. Mutlak refrakter periyodu k.salt.rlar.
. Lidokain: (AritmalR) Lokal anestezik (20 mg) bir ilac olarak piyasaya c.kar.lm.. ancak sonradan
antiaritmik etkisi (100 mg) icin de kullan.lmaya ba.lanm..t.r.
. Kalp cerrahisi, kalp kateterizasyonu ve miyokard infarktusu s.ras.nda ortaya c.kan akut ventrikuler
aritmilerin tedavisinde .V yoldan oldukca s.k kullan.lan etkin bir ilact.r.
. Kinidin daha cok aktif haldeki Na+ kanallar.n. bloke eder. Lidokain ise h.zla aktif ve inaktif
durumdaki Na+ kanallar.n. bloke eder. Lidokain normal depolarize olmu. kardiyak dokuda etki
gostermezken, iskemi ve dijital intoksikasyonu gibi depolarize durumdaki dokularda selektif olarak
etkilidir.
. Atriyal kaynakl. aritmilerde ise etkisizdir.
. Dijital intoksikasyonunda gorulen aritmilerin tedavisinde kinidin ve prokainamidden daha etkilidir.
. iskemi ve hipoksi durumundan k.smen depolarize olmu. miyokard hucrelerini selektif olarak
deprese eder ve Purkinje liflerinde ard depolarizasyon ve osilasyon bicimindeki elektriksel etkinli.i
inhibe eder.
. EKG' de QT aral...n. k.salt.r (MRP'u k.saltt... icin). Normal olan yolaklarda impuls iletimini
azaltmaz.
Otonom sinir sistemiyle etkile.ime girmez.
. Karaci.erden ilk geci. s.ras.nda %70 oran.nda y.k.ld... icin oral yoldan etkisizdir.
. En az kardiyotoksik antiaritmik ilact.r. Negatif inotrop etkisi yoktur.
. Endikasyonlar.: Dar spektrumlu bir antiaritmiktir. Atriyal ve nodal kaynakl. aritmilere kar..
etkisizdir. Ventrikuler aritmilerde kardiyoversiyondan sonra ilk secenektir.
. Akut miyokard infarktusunde ventrikuler kaynakl. aritmileri onler (unifokal kaynakl. ventrikuler
aritmileri onler, multifokal kaynakl. olanlarda etkisi daha azd.r).
281
. Dijital zehirlenmesine ba.l. ventrikuler aritmilerin tedavisinde kullan.l.r.
. Yan etkileri: Uyu.ukluk, parestezi, ataksi, dizartri, nistagmus, ajitasyon, konvulsiyonlar, solunum
depresyonu ve koma gorulebilir.
. Meksiletin (MexitilR) ve Tokainid: Yap.ca ve etkileri bak.m.nda lidokaine benzerler. .lk geci.
etkisine direncli olduklar. icin a..zdan kullan.labilirler. Ventrikuler aritmilerin ozellikle de akut
miyokard infarktusu s.ras.nda olu.an ventrikuler aritmilerin tedavisinde kullan.l.rlar.
. Plazma yar.lanma omurleri; Meksiletin icin 8-12, tokainid icin 15-20 saattir.
. Yan etkileri: Tremor, bulan.k gorme, letarji, bulant. gibi yan etkileri vard.r.
. Fenitoin (Difenilhidantoin): (EpanutinR, EpdatoinR) Antiepileptik bir ilact.r. Etkisi lidokaine benzer.
Esas olarak dijital zehirlenmelerindeki aritmilerin tedavisinde kullan.l.r.
S.n.f l-c Antiaritmikler
Purkinje lifleri ve ventrikul myokard hucrelerinin depolarizasyon (faz 0) h.z.n. azalt.rlar ve iletimi yava.lat.rlar.
MRP'un toplam suresini etkilemezler.
. Flekainid, Enkainid ve Lorkainid: Hem supraventrikuler hem de ventrikuler aritmileri guclu bir .ekilde
bask.larlar. Ancak beraberinde belirgin negatif inotropik etki de gosterirler ve intrakardiyak iletimi
deprese ederler. Di.er ilaclara yeterli cevap vermeyen ventrikuler ve kav.ak aritmilerinin tedavisinde
kullan.l.rlar.
. Miyokard infarktusu Oykusu olanlarda ve belirtisiz ya da hafif belirtili ventrikuler aritmilerde
kontrendikedirler.
. Propafenon: (RytmonormR) Karma etkili antiaritmiktir. l-c etkilerinden ba.ka, propranolole benzerli.i
nedeniyle zay.f ƒÀ bloker, zay.f kalsiyum kanal blokeri ve amiodaron benzeri etkinlik gosterir (s.n.f l-c +
II + III + IV ozellik gosterir).
. EKG'de PR ve QRS'i uzat.r. Uzama %25'den fazla ise toksisite ba.l.yor demektir.
. Primer olarak supraventrikuler ta.ikardilerde kullan.l.r. Ayr.ca ventrikuler ta.ikardilerde ve Wolf-
Parkinson-White (WPW) sendromunda kullan.l.r.
. Di.er I. Grup antiaritmikler gibi proaritmojen ozelli.i vard.r. 2. Derece kalp blo.u ve iletim bozukluklar.
yapabilir. Negatif inotrop etkisi bulunmaktad.r.
. Morisizin: S.n.f I antiaritmik ilact.r ancak herhangi bir alt gruba dahil de.ildir, l-a'lar gibi QT suresini
uzat.r, l-b'ler gibi aksiyon potansiyelinin suresini k.salt.r ve l-a'ler gibi PR aral...n. uzat.r. Esas olarak
ventrikuler aritmilerin tedavisinde etkilidir.
II- SINIF II (Beta blokerler)
Propranolol (DideralR)
Bu grup icinde antiaritmik olarak en fazla kullan.lan ƒÀ bloker propranololdur. Propranololun sinir lifleri
uzerindeki lokal anestezik etkisi (membran stabilize edici etkisi) prokainden fazlad.r. Ancak ƒÀ adrenerjik
reseptorleri bloke etti.i dozlar.nda bu etkisi belirgin de.ildir. Ayr.ca lokal anestezik etkisi olmayan di.er baz.
pblokerlerinin antiaritmik etkileri propranololden daha az de.ildir. Bu yuzden antiaritmik etkinli.i lokal
anestezik etkisine (Na+ kanal blokaj.na) ba..ml. de.ildir.
. ƒÀ blokerler, katekolaminlerin (adrenalin ve noradrenalin) kalp uzerindeki etkinli.ini azalt.rlar.
. Propranolol, AV du.umde sempatoadrenal tonusu kald.rmas. nedeniyle refrakter periyodu uzat.r.
. Re-entry'nin rol oynad... supraventrikuler ta.ikardilerde olu.an dairesel dolan.m. refrakter peryodun
uzamas.na ba.l. olarak ortadan kald.r.r. AV iletim h.z.n. azalt.r. SA du.umu yava.lat.r.
. EKG' de PR'yi uzat.r ve QT'yi k.salt.r.
. Endikasyonlar.: Ozellikle supraventrikuler ta.ikardilerde kullan.l.r. Ayr.ca heyecan, stres, egsersiz ve
hipertiroidizm gibi sempatoadrenal sistem aktivitesinin artt... durumlardaki aritmilere etkindir.
. Ventrikuler aritmilere s.n.f Herden daha az etkilidir.
282
. Stabil iskemik kalp hastal... bulunan ve daha once miyokard infarktusu geciren kimselerde ventrikuler
ektopik at..lar. onleyebilir.
. Dijital intoksikasyonuna ba.l. ventrikuler aritmileri etkin bir .ekilde onleyebildi.i halde, atriyum kaynakl.
aritmilerde etkisizdir. Ancak dijital kullanan kalp yetmezli.i olan hastalarda negatif inotrop etki
gosterdi.i icin kontrendikedir.
. Asebutolol: (PrentR) Kardiyoselektif olmas. nedeniyle prematur ventrikuler kompleksleri bulunan
hastalarda di.er ƒÀ blokerlere tercih edilir.
. Esmolol: Etki suresi en k.sa olan ve kardiyoselektif etkinlik gosteren ve membran stabilize edici etkisi
olmayan bir beta blokerdir.
. Esmolol eritrosit, karaci.er ve bobrekte esterazlar ile h.zla inaktive edilir (t1/2 = 8 dakika).
. Atriyum fibrilasyonu veya flatteri bulunan hastalarda ameliyat s.ras.nda ventrikul h.z.n.n kontrolu gibi
acil durumlarda k.sa sureli beta blokaj icin kullan.l.r.
III- SINIF III (K+ kanal blokerleri)
H.zl. hucrelerde (Purkinje ve ventrikul myokard hucrelerinde) K+ kanallar.n. kapatarak repolarizasyon faz.n.
(faz 3) yava.lat.rlar. Boylece h.zl. hucrelerde aksiyon potansiyelinin suresini ve efektif refrakter periyodu
uzat.rlar.
Amiodaron (CordalinR, CordaroneR)
En geni. spektrumlu antiaritmiktir. Ancak di.er antiaritmik ilaclara cevap vermeyen ve ya.am. tehdit eden
ventrikuler aritmilerin tedavisi icin tercih edilir.
. Yuksek dozlarda s.n.f I, II, IV etkileri de gosterir (propafenon gibi karma etkili).
. Zay.f ƒÀ bloker etkinlik gosterir. Vazodilator etkisi de vard.r.
. Atriyum fibrilasyonu, WPW sendromuna e.lik eden supraventrikuler ta.ikardiler, hipertrofik
kardiyomiyopatinin komplikasyonu olarak geli.en ventrikuler aritmiler ve di.er ilaclarla duzeltilemeyen
ventrikul ta.ikardisi ve fibrilasyonunda ozellikle tercih edilir.
. Kendisi de torsade de pointes yapabildi.i halde s.n.f l-a antiaritmiklerin (kinidin) yapt... bu aritmiyi gecirir.
. Prematur ventrikuler at..lara ve sureksiz ventrikuler ta.ikardilere kar.. en etkili 3 ilactan biridir
(di.erleri: enkainid ve flekainid).
. Enterohepatik sirkulasyona girdi.i icin eliminasyon yar. omru oldukca uzundur (t 1/2=40-63 gun).
. Yan etkileri oldukca ciddidir; hipotansiyon (.V uyguland...nda), bradikardi, SA ve AV blok (atropine
direnclidir). Torsade de pointes (nadir) ve kardiyojenik .ok olu.turabilir.
. Kalp d... yan etkileri ise tiroid i.lev bozuklu.u (hipotiroidizm veya hipertiroidizm), SGPT yukselmesi,
ciltte gri-mavi renk de.i.ikli.i, ....a duyarl.l.k, uyku bozukluklar., karaci.erde ya. infiltrasyonu,
pulmoner alveolit ve korneada mikroopazitelerdir.
. .lac etkile.meleri: Digoksin duzeyini yukseltir, varfarinin antikoagulan etkinli.ini art.r.r. ƒÀ bloker ve
verapamilin kardiyak depresan etkilerini art.r.r.
Bretilyum
Kuartemer amonyum turevi adrenerjik noron blokeri bir ilact.r. Hipotansif etkisine cok cabuk tolerans geli.ti.i
icin hipertansiyon tedavisinde kullan.lmaz. Anti-aritmik etkisi adrenerjik noron blokaj. etkisinden ba..ms.zd.r.
. Kimyasal defibrilator (medikal kardiyoversiyon) olarak da adland.r.l.r.
. Purkinje lifi ve ventrikul myokard.nda aksiyon potansiyeli ve refrakter periyodun surelerini onemli
olcude uzat.r. Boylece re-entryi onler.
. Kullan.m yeri oldukca spesifiktir; Lidokain gibi rutin olarak kullan.lan ilaclara cevap vermeyen ventrikul
fibrilasyonunun tedavisinde kullan.l.r.
283
. Elektriksel defibrilasyondan sonuc al.namazsa bretilyum uygulamas.ndan sonra tekrarlanan
kardiyoversiyonun ba.ar.l. oldu.u gosterilmi.tir. Bu nedenle de kimyasal defibrilator denmi.tir.
. En onemli yan etkisi ortostatik hipotansiyondur.
. Sotalol: (DarobR) Non-selektif, .SA's. olmayan ve membran stabilize edici etkisi bulunmayan bir ƒÀ
blokerdir. Antihipertansif olarak piyasaya c.km.. ancak daha sonra ventrikul kas. ve purkinje liflerinin
repolarizasyon faz.n. uzatt... bulunmu.tur.
. S.n.f-lll antiaritmik etkisi ƒÀ blokaj.ndan ba..ms.zd.r. ƒÀ bloker (s.n.f-ll) etkisiyle SA ve AV du.umde iletimi
yava.lat.rken, s.n.f-lll antiaritmik etkisiylede AV du.um, ventrikul miyokard hucreleri ve Purkinje
liflerinde repolarizasyonu yava.lat.r ve refrakter periyodu uzat.r.
. Di.er s.n.f antiaritmiklere cevap vermeyen ve hayat. tehdit eden ventrikuler ta.iaritmilerde, paroksismal
supraventrikuler ta.iaritmilerde ve surekli ventrikuler ta.iaritmili ki.ilerin tedavisinde kullan.l.r.
. SSS'ne gecmez. Eliminasyon yar. omru 5-15 saat aras.nda de.i.ir. Esas olarak bobreklerden at.l.r.
. Yan etki olarak en s.k yorgunluk, dispne ve bradikar-di gorulur. Seyrek olarak konjestif kalp yetmezli.i,
hipotansiyon, depresyon ve torsades de pointes yapabilir.
ibutilid
Potasyum kanallar.n. bloke ederek repolarizasyon faz.n. yava.lat.r ve aksiyon potansiyalinin toplam suresini
uzat.r. Potasyum kanallar.n.n yan. s.ra sodyum kanallar.n. da bir miktar bloke eder.
Dofetilid
Potasyum kanallar.n. di.er dort ilactan daha selektif olarak bloke eder. Bu yuzden saf s.n.f-lll antiaritmik
olarak kabul edilmektedir.
Atriyum fibrilasyonu ve flatterinde normal sinus ritmine dondurmek ve bunu surdurmek icin kullan.l.r. Oral
kullan.l.r. %3 oran.nda torsades de pointes yapt... bulunmu.tur.
IV- SINIF IV (Kalsiyum Antagonistleri)
Dihidropiridin (DHP) turevleri vazoselektif olmalar. nedeniyle kalpte etki gosteremedikleri icin antiaritmik
olarak kullan.lmazlar.
Esas olarak SA du.um ve AV du.um gibi yava. cevap veren kalp hucrelerini deprese ederler, iletimi
yava.lat.rlar ve refrakter periyodu uzat.rlar. Boylece supraventrikuler impulslar.n AV du.umden geci.ini
k.smen bloke ederler. Bu bolgede olu.an re-entryi engellerler. Klinikte esas olarak paroksismal
supraventrikuler ta.ikardilerin tedavisi icin kullan.l.rlar.
Verapamil (.soptinR, VeramilR)
. AV du.um ve cevresinde iletimi yava.lat.r, AV du.umde i.levsel ve mutlak refrakter periyodu uzat.r.
SA du.umde spontan de.arj ve iletim h.z.n. yava.lat.r.
. Paroksismal supraventrikuler ta.iaritmilerin tedavisinde ve profilaksisinde kullan.l.r.
. .skemi ve reperfuzyon sonras. gorulen ventrikuler aritmileri de onleyebilir.
. Miyokard kontraktilitesi uzerine depresan etkisi nedeniyle verapamil, beta blokerlerle birlikte
kullan.lmamal.d.r. Ayn. etkile.im metildopa ve rezerpin icin de soz konusudur.
. Verapamil WPW'de ventrikul h.z.n. art.r.r. Bu durumda lidokain, prokainamid veya kardiyoversiyon
uygulan.r.
. Diltiazem: (DiltizemR, AltizemR, DilticardR) Antiaritmik etkisi verapamilden daha zay.ft.r.
284
V- ANT.AR.TM.K ETK.L. D..ER MADDELER:
Adenozin
. Vucutta olu.an do.al bir nukleoziddir. Yar.lanma omru 8-10 saniye kadard.r.
. Adenozinin A1, A2 ve A3 olmak uzere 3 reseptoru vard.r ve bu reseptorler G-proteini ile kenetli
reseptorlerdir. A1 reseptorleri arac.l...yla adenilat siklaz inhibisyonu ve potasyum kanallar.n.n
ac.lmas.na neden olarak hiperpolarizasyon (inhibisyon) yapar.
. Antiaritmik etkisi A: reseptoru arac.l...yla gercekle.ir. Ayr.ca A1 reseptoru arac.l...yla
bronkokonstriksiyon ve renal damarlarda vazokonstriksiyon yapar.
. A2 reseptoru ile ise reaktif hiperemi ve aferent sinir uclar.nda a.r. olu.umuna neden olur.
. Potasyumun, AV iletimde ve miyokard hucrelerinde tutulmas.n. art.r.r. Ca+2'un ice ak...n. da azalt.r.
Hiperpolarizasyon olu.turur.
. AV du.umde iletiyi azalt.r. AV refrakter periyodu uzat.r. SA du.um uzerine cok hafif etkisi vard.r.
. Paroksismal supraventrikuler ta.ikardi tedavisinde en etkili ilact.r ancak sadece .V kullan.labilir.
Profilakside kullan.lamaz.
. Teofilin ve kafein gibi adenozin reseptor blokelerinin varl...nda etkisi azal.r, adenozin uptake inhibitoru
olan dipiradomol ise etkinli.ini art.r.r.
. Yan etkileri: Flushing, ba. a.r.s., bronkokonstriksiyon, bulant., kusma, parestezidir.
. Digoksin: Purkinje liflerinde ileti h.z.n. azaltarak ve mutlak refrakter periyodu uzatarak etki gosterir.
. Atriyal fibrilasyon ve flatter gibi durumlarda (negatif kronotrop ozelli.inden dolay.) ventrikul h.z.n.
azaltmak icin kullan.l.r. Ancak orijinal aritmiyi duzeltmez. Bunun icin di.er antiaritmikler
kullan.lmal.d.r.
. Magnezyum: Dijitale ba.l. aritmilerin (hipomagnezemi varsa) ve torsade de pointes tedavisinde
kullan.l.r.
. Potasyum: Hipopotasemi ard depolarizasyonlar olu.turarak ektopik odaklar. uyar.r. Ozellikle dijitalize
hastalarda hipopotasemi aritmi nedenidir. Hiperkalemi de aritmojenik oldu.undan duzeltilmelidir.
. Torsades de pointes: Miyokarddaki repolarizasyondan sorumlu K+ kanallar.n.n genetik bozuklu.u
sonucu konjenital olarak gorulebilece.i gibi QT'yi uzatan ilaclarla (astemizol, terfenadin, eritromisin,
trisiklik antidepresanlar (orn amitriptilin), antipsikotiklerin (orn. tioridazin, olanzapin ve pimozid) kullan.m.
s.ras.nda ya da, kinidin, prokainamid, dizopiramid gibi s.n.f l-a, l-c ve s.n.f
III antiaritmiklerin yan etkisi olarak da gorulebilir. Ayr.ca hipopotasemi, hipomagnezemi, acl.k, ventrikul
hipertrofisi, mitral kapak prolapsusu ve akut serebral lezyonlar ile de beraber gorulebilir.
VI- BRAD.AR.TM.LERDE KULLANILAN .LACLAR:
. Atropin: (AtropinR) Parasempatolitik bir ilact.r. SA ve AV du.um uzerindeki vagal tonusu kald.rarak
sinus ritmini h.zland.r.r ve AV ileti h.z.n. art.r.r.
. Sinus bradikardisi, SA durma, SA blok, 2. derece AV blok ve dijital intoksikasyonuna ba.l. olarak
ortaya c.kan bradiaritmilerin tedavisinde kullan.l.r.
. .zoproterenol ve ƒÀ mimetik di.er ilaclar: Kalpteki ƒÀ adrenerjik reseptorleri uyararak, kalp at.. h.z.n., AV
iletimi h.z.n. ve kalp debisini art.r.rlar. 2. ve 3. derece AV blok tedavisinde kullan.l.rlar.
285
PER.FER.K VAZOD.LATORLER
Periferik vazodilatorler, periferik arter ve arteriyollerin daralma ve t.kanmas.yla olu.an lokal dola..m
yetmezliklerinin (vazospastik hastal.klar: Reynaud sendromu, akrosiyanoz ve pernio gibi; ya da arter
ceperindeki lezyonlar: ateroskleroz, Buerger hastal... gibi) tedavisinde kullan.l.rlar. Bu ilaclar be. grupta
incelenmektedir:
1) Do.rudan etkili vazodilatorler
2) ƒÀ adrenerjik reseptor agonistleri
3) Kalsiyum kanal blokerleri
4) ƒ¿ adrenerjik reseptor blokerleri
5) Di.er periferik vazodilatorler
I- DO.RUDAN ETK.L. VAZOD.LATORLER:
Sadece damar duz kaslar.n. de.il, G.S, GUS gibi tum duz kasl. yap.lar. gev.etirler. Vazodilator etkinliklerine
ek olarak spazmolitik ve antispazmodik etkinlikleri de vard.r. Vazodilator etki gucleri di.er gruplara gore daha
azd.r.
Papaverin (PapaverinR)
Afyon bitkisinin (ha.ha.) kapsulunden elde edilen bir alkaloiddir. Duz kaslar. gev.etti.i bilinen en eski ilact.r.
Duz kas hucrelerinde fosfodiesteraz enzimini inhibe ederek cAMP'nin inaktivasyonunu azalt.r. cAMP art...
sonucu damar duz kaslar.nda gev.eme ve miyokard hucrelerinde uyar.lma yapar.
Ayr.ca endojen adenozinin geri al.m.n. bloke ederek vazodilator etkinli.i art.r.r. Solunum merkezini hafif
uyar.r. Hepatotoksik etki potansiyeli vard.r. Ereksiyon bozuklu.unun te.hisinde korpus kavernozuma enjekte
edilerek kullan.l.r.
Vazospastik hastal.klar.n tedavisinde etkinli.i azd.r. Etaverin ve dioksiklin, papaverin turevi ilaclard.r etkinlik
ve yan etki yonunden papaverine herhangi bir ustunlukleri yoktur.
Siklandelat
Duz kasl. yap.lara olan etkisi papaverine benzer. Damarlar uzerinde papaverinden 3 kat daha etkilidir.
Papaverine gore daha az toksiktir. Cilt, cizgili kas ve beyin damarlar.n. gev.etir.
Aterosklerotik hastal..a ba.l. intermitan kladikasyon tedavisinde kullan.l.r. Reynaud sendromunda etkinli.i
azd.r.
.zoksuprin ve Bametan Sulfat
Karma etkilidirler, hem ƒÀ adrenerjik reseptorleri uyararak hem de do.rudan etkileriyle duz kaslarda gev.eme
yaparlar. Cizgili kas damarlar.n., cilt damarlar.na gore daha fazla gev.etirler. Beyin damarlar.n. da
geni.letebilirler. Uterus duz kas.n. gev.etirler. Dismenore, du.uk tehdidinde ve erken do.um eyleminde
etkilidirler.
Niasin (nikotinik asid) ve turevleri
Vitamin etkisinin yan. s.ra vazodilator etkisi de vard.r. Yuksek dozlarda verildi.inde plazma trigliserid
duzeysini de du.urur. Vazodilator etkisini daha cok cilt damarlar.nda gosterir. Bu etkisi ust ekstremite, ba. ve
boyunda, govdenin alt k.sm. ve alt ekstremitelere gore daha belirgindir. Cizgili kaslar.n damarlar.n. ise daha
zay.f bir .ekilde gev.etir.
.. Vazodilator olarak kullan.lan turevleri:
a. Nikotinil alkol (piridilkarbinol)
b. Ksantinol nikotinat
c. .nozitol heksonikotinat
d. Nikofuranoz
286
Sildenafil (ViagraR, SildegraR), Tadalafil (CialisR), Vardenafil
Periferik vazodilator olarak geli.tirildi.i s.rada hastalarda yan etki olarak ereksiyona neden oldu.u fark
edilince erkeklerde gorulen cinsel i.lev bozuklu.unun (impotans) tedavisi amac.yla kullan.lmaya
ba.lanm..t.r.
Etki mekanizmas.: Nitrikoksitin (NO) hucre icine girmesinden sonra aktive etti.i guanilat siklaz taraf.ndan
olu.turulan cGMP'yi inaktive eden 5-fosfodiesteraz enzimini selektif olarak inhibe eder. Dolayl. yoldan
NO'in etkisini art.r.r ve vazodilatasyona neden olur.
Cinsel i.lev bozuklu.u olan ki.ilerce cinsel ili.kiden bir saat kadar once al.nd...nda etkin bir ereksiyon sa.lar.
Kullanan hastalar.n yakla..k % 80'inde ereksiyon sa.lar (radikal prostatektomi ve diyabetik hastalarda
etkinli.i daha azd.r).
Ancak duyarl. ki.ilerde olume neden olabilece.i icin hastalar.n onceden mutlaka bir dahiliye ya da kardiyoloji
konsultasyonu istenmelidir.
Yan etkileri: Vazodilatasyona ba.l. flushing, nazal konjesyon ve ba. a.r.s., ....a duyarl.l.k, bulan.k gorme,
haz.ms.zl.k, uzun suren ereksiyon (orak hucreli anemi, losemi ve multiple myelomal. hastalarda daha s.k
gorulen ve 4 saat uzerinde devam edebilen ereksiyon), idrarda bulan.kl.k, mesane a.r.s., idrar yaparken a.r.,
konvulsiyon, goz ici kanamas., cift gorme, diyare ve anksiyete.
Sildenafil angina pektoris nedeniyle organik nitrat kullanan hastalarda kontrendikedir (ani kan bas.nc.
du.u.u yapabilir). Cinsel i.lev bozuklu.u tedavisinde kullan.lan di.er ilaclardan en onemli farklar. oral yoldan
al.nabilmesi (di.erleri intrakavernoz enjeksiyonla uygulan.r) ve ereksiyonun olabilmesi icin seksuel
uyar.lman.n gerekmesidir (di.erleri ise spontan ereksiyona neden olurlar). Libido, orgazm ya da ejekulasyon
uzerine herhangi bir etkinli.i yoktur.
II- BETA AGON.STLER
Damar duz kaslar.ndaki ƒÀ2 adrenerjik reseptorleri se-lektif olarak uyar.rlar ve vazodilatasyon olu.tururlar.
Ciltte ƒÀ2 reseptorler az oldu.u icin Reynaud sendro-munda etkisizidirler.
Nilidrin
ƒÀ2 reseptorler daha cok cizgili kas damarlar.nda bulundu.u icin cilt damarlar.na belirgin etkisi yoktur. Reynaud
sendromunda etkisizdir. Kalpteki ƒÀ1leri bir miktar uyarabilir.
III- KALS.YUM ANTAGON.STLER.
Arteriyol duz kaslar.n. ozellikle spazm durumlar.nda gev.etirler. Bu amacla vazoselektif olan dihidropiridin
turevleri (nifedipin, nitrendipin, nikardipin, nimodipin, amlodipin, felodipin gibi) ve piperazin turevleri (antihistaminik
olup Ca+2 kanal bloke edici ozelli.i de olan sinarizin ve flunarizin) kullan.l.r. Reynaud krizinin
onlenmesinde ve tedavisinde etkilidirler ancak kronik okluzif arter hastal.klar.nda etkili de.illerdir. Serebral
arter trombozundan hemen sonra verilmeleri mortalite ve morbiditeyi azalt.r. Periferik vazodilator olarak bu
ilaclardan en fazla nimodipin, sinarizin ve flunarizin kullan.l.rlar.
Nimodipin (NimetopR)
Dihidropiridin turevi bir kalsiyum kanal blokeridir. .nfarkt alan.n.n boyutlar.n. azaltt... icin sub araknoid
kanaman.n tedavisinde kullan.l.r. Ayr.ca migren tedavisinde ve antikonvulsan olarak kullan.lmaktad.r.
Sinarizin (SefalR) ve Flunarizin (SibeliumR)
Piperazin turevi antihistaminiklerdir ve kalsiyum kanallar.n. da bloke ederler ancak verapamil ve nifedipin gibi
antianginal ilaclardan farkl. olarak koroner damarlarda geni.leme yapmazlar fakat di.er damarlar uzerinde
geni.letici etkileri vard.r. Ca+2 kanallar.n.n yan. s.ra Na+ kanallar.n. da bloke ederler. Periferik damar
hastal.klar.ndan ba.ka Meniere hastal..., labirent bozukluklar. ve ta..t tutmas.nda da kullan.l.rlar. Flunarizinin
ayr.ca antikonvulsan etkisi de vard.r ve migren profilaksisinde kullan.l.r.
287
IV- ADRENERJ.K NORON BLOKERLER.
Adrenerjik sinir uclar.nda noradrenalin vezikullerini salg.lanmadan bo.alt.rlar. Boylece hem periferde hem
SSS'inde sempatolitik etki gostererek damarlarda geni.leme yaparlar. Reynaud sendromu ve di.er
vazospastik hastal.klar.n kar.. en guclu etki yapan vazodilator ilaclard.r. Ancak t.kay.c. damar hastal.klar.na
kar.. etkisizdirler. Bu amacla en s.k kullan.lan ilaclar:
Rezerpin
Guanetidin
Metildopa (AldometR)
Santral etkili sempatolitikler (klonidin vs)
V- ALFA ADRENERJ.K RESEPTOR BLOKERLER.
Duz kas hucrelerinin a adrenerjik reseptorlerden zengin oldu.u damar yataklar.nda, sempatik sinir tonusunu
azaltarak vazodilatasyon olu.tururlar. Vazospastik damar hastal.klar.ndaki artm.. olan sempatik uyar.lar.
bloke ederek vazodilatasyon yaparlar.
Etkilerini esas olarak cilt damarlar.nda gosterirler ve sadece cilt damarlar.ndaki vazospazma ba.l. olarak
geli.en Reynaud sendromu ve Pernio gibi hastal.klarda kullan.l.rlar. Bu amacla prazosin gibi selektif ƒ¿1
blokerler ile fenoksibenzamin ve timoksamin gibi non-selektif alfa blokerler kullan.l.r.
VI- D..ERLER.
.. Piribedil (TrivastalR): Dopamin agonistidir. Mezenterik, renal, koroner, dalak, karaci.er, femoral ve
serebral damar yataklanndaki duz kaslarda dopamin reseptorlerini uyararak vazodilatasyon yapar.
SSS'indeki dopaminerjik reseptorlere olan etkisi nedeniyle Parkinson hastal...n.n tedavisinde de
kullan.l.r.
.. Epoprostenol (PG-I2 analo.u): Prostasiklin guclu vazodilator etkisine ek olarak trombosit
agregasyonunu da inhibe eder. Serebrovaskuler damar bozukluklar.nda ve tromboanjiitis obliterans
tedavilerinde kullan.l.r.
.. Alprostadil (PG-E1 analo.u): Papaverin gibi intrakavernoz enjekte edilerek impotans tedavisinde
kullan.lm..t.r. Papaverinden farkl. olarak cok uzun suren ve a.r.l. ereksiyon yapmaz (priapizm). Ancak
sildenafil, tadalafil gibi ilaclar.n kullan.ma girmesiyle de.eri azalm..t.r.
.. Pentoksifilin: (TrentalR) Ksantin turevi bir fosfodiesteraz inhibitorudur ve vazodilatasyona neden olur.
Ayr.ca eritrositlerin azalm.. olan esnekli.ini art.r.r, kan.n artm.. viskozitesini du.urur ve ak..kanl...n.
art.r.r. Trombositlerin agregasyon yetene.ini azalt.r. .ntermitan kladikasyo tedavisinde kullan.l.r.
.. Ginkgo Biloba Ekstresi: (TebokanR, BilokanR, GingobilR) Uzak Do.u'da yeti.en Ginkgo biloba
bitkisinin yapraklar.ndan elde edilen de.i.ik maddelerin kar...m.ndan olu.an do.al bir ekstraktt.r.
Proinflamatuar olan trombosit aktive edici faktorun (PAF) antagonistidir. Periferik ve serebral damar
hastal.klar.nda dola.an kan.n ak..kanl...n. ve kan ak.m.n. art.r.r.
H.POL.P.DEM.K .LACLAR
Arterlerde ateroskleroz geli.mesini yava.latmak, olu.mu.sa ilerlemesini yava.latmak ve koroner kalp
hastal... riskini azaltmak amac.yla kullan.l.rlar.
Etkilerine gore lipoprotein sentezini azaltanlar ve lipoprotein y.k.m.n. art.ranlar olmak uzere iki ana guruba
ayr.l.rlar.
A- L.POPOROTE.N SENTEZ.N. AZALTAN .LACLAR
1- HMG-CoA reduktaz inhibitorleri (statinler): hepatik ve ekstrahepatik kolesterol sentezinde h.z
k.s.tlay.c. basama.. olu.turan HMG-CoA'n.n mevalonata donu.mesini inhibe ederler.
Mevastatin, lovastatin, simvastatin ve pravastatin HMG-CoA reduktaz enziminin substrat. olan HMG-Co-A'ya
benzeyen fungal kaynakl. maddelerdir.
288
Bu maddeler enzimi kompetetif olarak inhibe ederler. Bu olay sonucu karaci.er hucrelerinde kolesterol ve
lipoprotein duzeyleri du.er ve kolesterol ile lipoproteinlerin karaci.er hucrelerine giri.i artar.
LDL duzeyini en fazla du.uren ilac grubudur.
Lovastatin (MevacorR)
Simvastatin (LipovasR)
Atorvastatin (LipitorR, AtorR, LipidraR)
Serivastatin (LipobayR)
Pravastatin (PravacholR)
Fluvastatin (LescolR)
Mevastatin
Lovastatin ve simvastatin on ilact.r. Karaci.erde aktif formlar.na donu.turulerek etki kazan.rlar. Ancak bu
donu.um s.ras.nda etkilerinin bir k.sm.n. da kaybederler. Bu nedenle bu iki ilac.n etkisi di.erlerinden daha
azd.r.
Statinler karaci.erde P-450 enzimleri (faz-l) ile inaktive edilirler. Ancak pravastatin faz-l ile y.k.lmadan
do.rudan konjugasyonla (faz-lI) elimine edilir.
Statinler karaci.erde ilk geci. etkisine u.rarlar. Tip ll-a (saf hiperkolesterolemi) ve ll-b ailesel
hiperkolesterolemi tedavisinde kullan.l.rlar.
Yan etkileri: G.S tahri.i (en s.k), uyku bozuklu.u, myozit benzeri tablo ve rabdomiyoliz, hepatotoksisite,
gozde opasiteler, teratojenik etki.
2- Fibrik asid turevleri (fibratlar)
Karaci.erde trigliserid ve VLDL olu.umunu inhibe ederler.
Kapiller endotelinde lipoprotein lipaz aktivasyonu yaparlar. Glukozun, kolesterole donu.umunu inhibe ederler.
Ya. asitlerinin albumine ba.lanmas.n. engeller ve ya. dokusunda toplanmas.na neden olurlar, bu etkileriyle
kilo art... yapabilirler.
.. Klofibrat
.. Gemfibrozil (LopidR)
.. Fenofibrat (LipanthylR, LipofenR)
.. Bezafibrat
.. Siprofibrat
.. Lipoprotein lipaz aktivitesini uyar.p trigliserid ve dolay.s.yla VLDL duzeylerini du.ururler. Safraya
serbest kolesterol c.k...n. art.r.rlar bu yuzden kolelitiyazis insidans. 2 kat artar.
Klofibrat.n antitrombositik etkisi de vard.r.
.. Trombositlerin agregasyon ve damar ceperine yap..malar.n. azalt.rlar. Fibrinojen duzeyini de
azalt.rlar.
Klofibrat primer hipertrigliseridemili hastalarda plazma trigliseridini du.urmek ve pankreatit riskini azaltmak
icin kullan.l.r. En coktip-lll hiperlipoproteinemide tavsiye edilir.
3- Niasin (nikotinik asid) ve turevleri
.. Vitamin, antilipidemik ve vazodilatator ozellikleri vard.r. Karaci.erde VLDL sentezini azalt.rlar ve
plazma LDL miktar. du.er. HDL duzeyini en fazla art.ran ilact.r. Geni. spektrumlu bir antilipidemiktir:
Tip II, III, IV ve V hiperlipoproteinemilerde ekindir. Yuksek kolesterol olu.turan tip-ll homozigot
olgularda kolestiraminle birlikte kullan.l.r.
Yan etkileri:
.. Kolestatik sar.l.k yapabilir, karaci.er hastal... olanlarda kontrendikedir. Hiperglisemi ve glikozuri
(glukoz metabolizmas.n. bozup karbonhidratlara tolerans. azalt.r). Hiperurisemi (gutta
kullan.lmamal.d.r). Peptik ulserde ulserin aktivasyonuna neden olabilir. Vazodilatasyona ba.l.
flushing, k.zar.kl.k ve ka..nt. yapabilir.
289
4- Probukol
.. Etki mekanizmas. tam bilinmemekle birlikte, karaci.er ve barsakta kolesterol sentezini azalt.r.
Kolesterol duzeyinin trigliseridlerden ba..ms.z bir .ekilde yukseldi.i tip ll-a hiperlipoproteinemi
tedavisinde kullan.l.r. HDL'yi du.urmesine ra.men aterosklerozun geli.mesini antioksidan etkisi ile
geciktirir. Ateroskleroz riskini azalt.r.
.. En onemli yan etkisi kardiyotoksik olmas.d.r. QT suresini uzat.r. Vucutta 6 ay depoland... icin ilac
kullan.ld.ktan sonra 6 ay hamile kal.nmamal.d.r.
B- L.POPROTE.N YIKIMINI ARTIRANLAR
Safra asidi ba.layan recineler
Kolestiramin (KolestranR) ve Kolestipol
Gastro intestinal sistemden emilmezler, barsakta safra asidlerini ba.layarak onlar.n enterohepatik dolan.m.n.
onler ve boylece at.l.m.n. art.nlar. Safra asitlerinin at.lmas.yla karaci.erde kolesterolun buyuk bir k.sm. LDL
yap.lmas. yerine safra asidi sentezinde kullan.l.r. Bu etkisiyle karaci.er hucrelerinde LDL reseptorlerini art.r.p
hucreye LDL giri.ini h.zland.rmakt.rlar.
Bu etkileri sonucu plazmada LDL yi azalt.rlar, HDL ve VLDL yi art.r.rlar.
Tip II (ozellikle tip ll-a ) de en tercih edilen ilact.r. Tip ll-b, III, IV ve V'te kontrendikedir (VLDL'yi art.rd.klar. icin)
En s.k gorulen yan etkileri konstipasyondur.
Neomisin
Aminoglikozid yap.l. geni. spektrumlu bir antibiyotiktir. G.S'den cok az oranda emilir (% 3).
Barsaklarda bulundu.unda safra asitleri ile suda erimeyen kompleksler olu.turur. Tip ll'de etkindir.
Kolestiraminden farkl. olarak plazma kolesterolunu du.ururken trigliserid duzeyini etkilemez.
Orlistat (XenicalR)
G.S'de ya.lar.n emilimini sa.layan lipaz enzimlerine ba.lan.p enzimi bask.layarak etki gosterir. Ancak
ya.lar.n emilimini tamamen bloke edemez.
.. G.dalarla al.nan ya.lar.n ancak 1/3'nun emilimini bask.lar. Yan etki olarak ya.l. diyare, gaz ve gerginlik
yapabilir. G.S'den emilmedi.i icin sistemik yan etkileri nadirdir.
.. Vucut kitle indeksi (VK. - BMI) 30 ve uzerindeki hastalara onerilmektedir. Kilo vermek amac.yla da
kullan.labilen bu ilac i.tah uzerinde etki gostermez.
.. Gebelikte, emzirme doneminde malabsorbsiyonda ve siklosporin kullananlarda kontrendikedir.
.. Ya.da eriyen vitaminlerin (A, D, E, K) emilimini bozdu.u icin 6 aydan daha uzun sure kulan.lacaksa
beraberinde vitamin deste.i gerektirir.
Sibutramin (ReductilR)
Serotonin ve noradrenalin reuptake inhibitoru bir ilact.r. SSS'ndeki bu etkisiyle tokluk hissi olu.turur,
i.tah. azalt.r ve istirahat metabolizma h.z.n. art.rarak kilo al.m.n. guclu bir .ekilde bask.lar.
.. Karaci.erde metabolize edilerek renal yolla vucuttan at.l.r. Yar.lanma omru 1 saat kadard.r ancak aktif
metabolitlerine y.k.l.r.
.. Ba.a.r.s., s.cak basmas., ta.ikardi, kab.zl.k, bulant., i.tah artmas., uykusuzluk, huzursuzluk, a..z
kurulu.u gibi yan etkileri bulunmaktad.r.
.. Anoreksia nervosa, blumia nervosa, gebelik, emzirme doneminde, MAO ve santral sinir sistemini
etkileyen di.er ilaclarla beraber kullan.lmas. kontrendikedir.
.. Ayr.ca, kontrol alt.na al.namam.. hipertensiyon, KC ve bobrek yetmezli.i koroner arter hastal..., aritmi
KKY ve serebrovaskuler bozuklu.u olanlarda da kontrendikedir.
.. Ketokonazol ve eritromisin, sibutraminin y.k.m.n. azaltarak, plazma duzeyini yukseltebilir. Alkolle de
etkile.ir.
290
PIHTILA.MA UZER.NDE ETK.L. OLAN .LACLAR
Bu ilaclar uc grupta incelenir.
.. Antikoagulanlar: P.ht. olu.madan daha etkilidirler ve daha cok venoz trombuslerde kullan.l.rlar.
.. Trombolitikler (fibrinolitikler): Olu.mu. p.ht.y. eritirler. Arteriyel yatakta da etkilidirler.
.. Antitrombositerler: P.ht.la.ma faktorleri uzerine etkileri genellikle yoktur. Trombosit i.levini
bask.larlar.
A- ANT.KOAGULANLAR
Antikoagulan faktor etkinli.ini art.rarak veya p.ht.la.ma faktorlerinin etkinli.ini veya sentezini bozarak
p.ht.la.may. inhibe eden ilaclard.r. Ozellikle venoz trombuslerin olu.umunu onlerler, arteriyel trombuslere
kar.. etkinlikleri zay.ft.r. Etki mekanizmalar.na gore ikiye ayr.l.rlar;
1) Heparinler
2) Oral antikoagulanlar
1- Heparin
Antitrombin III etkinli.ini art.rarak ve baz. p.ht.la.ma faktorlerini inaktive ederek etkisini gosterir.
.. Mast hucreleri taraf.ndan vucutta da yap.labilen en asidik maddedir. Vucutta olu.turulan do.al .ekli
yo.un sulfat gruplar. icerir ve molekul a..rl... ilac olan heparininkinden daha fazlad.r.
.. Plazma proteaz inhibitoru olan antitrombin-ll-l'e ba.lanarak onu aktive edip etkisini gosterir.
Antitrombin-lll normalde p.ht.la.ma faktorlerini (trombin, Faktor Xlla, Xla, Xa, IXa ve kallikrein gibi)
inhibe eder.
.. Heparinin antikoagulan etkisine en fazla katk.da bulunan trombin ve Faktor Xa'n.n inhibisyonudur.
.. Heparinin dozu aPTT (aktive edilmi. parsiyel tromboplastin zaman.) ile izlenir. Normalin 1,5-2 kat.
kadar uzamas. amaclan.r (normali 24-36 saniye).
.. Antikoagulan etki yapmayan du.uk dozda lipoprotein lipaz. aktive edip, ya.dan zengin besin
al.nd...nda olu.an plazma bulan.kl...n. gidererek plazmay. berrakla.t.r.c. etki gosterir (.ilomikronlar.n
lipoprotein lipaz ile parcalanmas. sonucu olu.ur).
Tablo 6.5 P.ht.la.ma faktorleri ve bunlar. etkileyen ilaclar
Faktor Di.er ad. Etki eden ilac
I Fibrinojen
II Protrombin Heparin (Ila), varfarin (sentez)
III Doku tromboplastini
IV Kalsiyum
V Proakselerin
VII Prokonvertin Heparin (Vlla), varfarin (sentez)
VIII Antihemofilik globulin (AHG)
IX Christmas faktor, plazma tromboplastin komponent (PTC) Heparin (IXa), varfarin (sentez)
X Stuart-Prower faktoru Heparin (Xa), varfarin (sentez)
XI Plazma tromboplastin oncesi (PTA)
XII Hageman faktor
XIII Fibrin stabilize edici faktor
Protein C ve S Varfarin (sentez)
Plazminojen Trombolitik enzimler, Aminokaproik asit
291
.. .n vitro olarak prostasiklini notralize eder (paradoksik tromboz nedeni)
.. 2 ce.it heparin bulunur;
Yuksek Molekul A..rl.kl. Heparin (YMAH):
a. Heparin sodyum (LiquemineR, NevparinR):
b. Heparin kalsiyum (CalsiparinR): Antitrombin-lll'e yuksek afinitesi vard.r. Koagulasyonu inhibe eder.
Du.uk Molekul A..rl.kl. Heparin (DMAH): Antitrombin-lll'e aktivitesi daha du.uktur, anti-faktor Xa etkinli.i
daha yuksektir.
Fraksiparin (FraxiparinR)
Enoksaparin (ClexaneR)
Fragmin
Logiparin
Dalteparin
Du.uk molekul a..rl.kl. ilaclar.n, yuksek molekul a..rl.kl. heparinlere ustunlukleri;
a. antitrombotik etkisi e.it oldu.u halde kanama yap.c. etkileri daha azd.r,
b. parenteral verildi.inde biyoyararlan.mlar. heparinden daha fazlad.r (plazma proteinlerine daha az
oranda ba.lan.rlar).
.. Heparin uygulanmas. s.ras.nda kanama goruldu.unde infuzyon hemen durdurulur ve heparinin
etkisini notralize etmek icin onceden verilmi. olan her 100 unite heparin icin 1 mg. protamin sulfat
(ProtaminR) kullan.l.r. Protamine alerjik hastalarda toluidin mavisi ve heksadimetrin kullan.labilir.
Yan etkileri
En onemli yan etkisi spontan kanamalard.r (purpura, ekimoz, melena). En erken gorulen hematuridir.
Uzun sure kullan.mda osteoporoz ve spontan k.r.klar (vitamin D aktivasyonunu onler). Trombositopeni,
paradoksik tromboembolizm, gecici alopesi gorulebilir.
Mutlak Kontrendikasyonlar.
.. .ntrakraniyal kanama
.. Malign tumorler
.. AV malformasyonlar
.. Aktif ic kanama
.. Perikardit
Nispi Kontrendikasyonlar.
.. Yeni gecirilmi. operasyon, travma
.. Derin biyopsi (karaci.er, bobrek)
.. Gebelik ve postpartum donem
.. Kontrol alt.na al.namam.. hipertansiyon
.. Kanama riski olan durumlar (peptik ulser)
2- Oral Antikoagulanlar
K vitaminine ba.l. olarak karaci.erde yap.lan p.ht.la.ma faktorlerinin sentezini esas olarak son basamakta
(epoksid reduktaz) bozarak dolayl. etki gosterirler.
.. iki grup oral antikoagulan ilac vard.r:
a- Kumarin gurubu oral antikoagulanlar:
1) Varfarin (CoumadinR)
2) Dikumarol
3) Etilbiskumasetat
4) Fenprokuman
292
b- .nandion turevi oral antikoagulanlar
1) Fenindion
2) Difenadion
.. Etki mekanizmalar.: K vitaminine ba.l. Faktor II, VII, IX, X ve endojen antikoagulan olan protein C'ye
ba.l. glutamat rezidulerinin ƒÁ-karboksillenmesini inhibe ederler.
.. Etkileri 8-12 hatta 24 saatlik latent bir surenin sonunda ba.lar. Tedavinin takibi PT (protrombin zaman.)
ile yap.l.r. Ancak protrombin olcumu yapan cihaz ve kulland.klar. yontemler, ayn. kan orne.inde cok
farkl. de.erler urettikleri icin standardize etmek amac.yla her yontem veya cihaza bir katsay. verilmi.tir.
Cihaz PT de.erini olcer sonra da kendisine verilen katsay.ya bolerek sonucu uluslararas.
normalizasyon oran. (International Normalized Ratio - INR) olarak verir.
.. Kumarin turevleri (varfarin) plazma albumine cok yuksek oranda ba.lanan (guvenli olmayan) asidik
ilaclard.r. Karaci.erde mikozomal enzimlerle y.kl.rlar. Bu nedenlerden dolay. bir cok ilacla etkile.irler.
.. Etkilerine kar.. duyarl.l.k art... oldu.u icin kad.nlarda, ya.l.larda, karaci.er ve bobrek bozukluklar.nda,
konjestif kalp yetmezli.inde ve tirotoksikozda dozlar.n.n azalt.lmas. gerekmektedir.
.. Oysa miksodem ve gebelikte (teratojeniteR) etkilerine kar.. duyarl.l.k azald... icin dozlar.n.n
art.r.lmas. gerekir.
Yan etkileri
.. Spontan kanamalar: Ciltte purpura, ekimoz, G.S ve renal kanama (en s.k hematuri), alopesi, dermatit,
urtiker.
.. Teratojeniktirler: Spontan du.uk, olu do.um veya varfarin sendromu yapabilir (yar.k damak ve dudak,
nazal hipoplazi, kemik bozukluklar., buyume gerili.i, mental retardasyon, korluk, hidrosefali). E.er
gebelikte antikoagulan ilac kullan.m. zorunluysa plasentay. gecmeyen heparin tercih
edilmelidir.
.. A..r. dozlar.nda kanama goruldu.unde taze donmu. plazma ya da tam kan (faktorce zengin) verilir.
K vitamini, hafif vakalarda oral, ciddi vakalarda parenteral olarak verilir.
Kontrendikasyonlar.
.. A..r hipertansiyon
.. Peptik ulser
.. G.S veya GUS tumorleri
.. Osefagus varisi
.. Anevrizma, vaskuler retinopati
.. Du.uk tehdidi
.. K.sa sure once gecirilmi. cerrahi (beyin, omurilik, goz) ve derin biyopsi (karaci.er bobrek)
Heparin ve Oral Antikoagulanlar.n Kullan.ld... Durumlar:
.. Derin ven trombozu
.. Romatizmal kapak hastal.klar.
.. Unstable angina ve akut MI
.. Atriyal fibrilasyon
.. Serebrovaskuler hastal.klar
.. Kardiyopulmoner kateterizasyon
.. Kal.c. ven kateteri
.. Ekstrakorporeal dola..m (orn. diyaliz)
.. Gebelik (e.er zorunluysa sadece heparin)
293
Tablo 6.6 Oral Antikoagulanlar.n .lac Etkile.imleri
.laclar.n Aras.ndaki Etkile.im
Mekanizmas. Etkile.en .lac
Kloramfenikol
Tetrasiklin
Barsak floras.n. azaltma
Neomisin
Aspirin
Fenilbutazon
Sulfinpirazon
Kloral hidrat
Nalidiksik asit
Fibratlar
Albumine ba.lanma yeri icin yar..ma
Sulfonamidler ve Ko-trimoksazol
Faktor sentezini bask.lama Sefalosporinler
Anabolik steroidler
Oral Antikoagular.n Etkisinde
ARTMA
Faktor y.k.m.n. art.rma Fibratlar
D-tiroksin
Kloramfenikol
Allopurinol
Akut alkol al.m.
Metronidazol
KC mikrozomal enzim inhibisyonu
Simetidin
Trombosit fonksiyonunun inhibisyonu Aspirin
.ndometazin
Bilinmeyen E vitamini
K vitamini
Faktor sentezini art.rma Ostrojenler
Oral Kontraseptifler
Barbituratlar
Aminoglutetimid
Rifampin
Griseofulvin
KC mikrozomal enzim induksiyonu
Kronik alkolizm
Oral Antikoagular.n Etkisinde
AZALMA
ilac emilimini azaltma Kolestiramin
3- Hirudin
Heparin benzeri bir maddedir. Do.adaki bilinen en guclu ve spesifik trombin inhibitoru maddedir (sulukten
elde edilerek rekombinant DNA teknolojisiyle uretilir). Heparinin tersine antitrombin-lll uzerinden etki
gostermez. Yan etkileri heparine gore daha azd.r. Trombositler uzerine etkisi yoktur ve kanama zaman.n.
de.i.tirmez. .lac kesildi.inde etkisi cabuk ortadan kalkar.
294
C- TROMBOL.T.K (F.BR.NOL.T.K) .LACLAR
. Fibrinolitik ilaclar plazminojenden plazmin olu.umunu katalize edip trombusu lizise u.rat.rlar.
1- Streptokinaz (StreptaseR)
Grup C ƒÀ-hemolitik streptokoklar.n sentezledi.i ekstraseluler bir proteindir (enzim de.il). Proaktivator
plazminojenle birle.ip etkinlik gosterir. Bu kompleks ayr.ca fibrinojen, F-V ve Vll'yi degrade eder. Bakteri
urunu oldu.u icin h.zla antikor yan.t. olu.turur ve tekrarlayan uygulamalar.nda anafilaksiye kadar varabilen
alerjik reaksiyonlar gorulebilir.
2- Urokinaz (UkidanR)
Bobreklerin sentezledi.i insan enzimidir. Hucre kulturunden elde edilir. Streptokinaza alerjik bireylerde
kullan.l.r. Do.rudan plazminojeni aktive eder. Ayr.ca hem fibrinojeni hem de fibrini y.kma kapasitesine
sahiptir.
3- Antistreplaz
.nsan plazminojeni ve bakteriyel streptokinaz kar...m.d.r. P.ht. bolgesinde etki gosterecek .ekilde k.smen
selektiftir.
4- Alteplaz (t-PA) (ActilyseR)
Doku plazminojen aktivatorudur. Rekombinant DNA teknolojisi insan melanoma hucre kulturlerinden uretilen
bir proteazd.r.
Serbest plazminojene afinitesi du.uktur, ancak olu.mu. trombuse ba.land...nda plazminojeni aktive ederek
p.ht.y. eritir. Fibrin selektiftir.
5- Reteplaz
Birkac aminoasidi c.kar.lm.. insan t-PA's.d.r.
Endikasyonlar.
.. Multipl pulmoner emboli
.. Kalp kapak protezlerinin trombozu
.. Santral ve derin ven trombozu
.. A..r unstable angina pektoris
.. Akut miyokard infarktusu
.. Periferik arter trombusleri
D- ANT.TROMBOS.TER .LACLAR
Aspirin (BaybprinR DisprilR CoraspinR)
Gunde bir kez (75-325mg) al.nd...nda trombositlerin siklooksijenaz enzimini selektif olarak inhibe eder.
.nhibisyon geri donu.umsuz oldu.undan etkisinin tamamen ortadan kalkmas. icin 5-7 gun gerekir.
Aspirin dozu art.r.l.rsa (gunde 1500-2000 mg gibi) damar endotel hucrelerinden PG-I2 yap.m.n. da bask.lad...
icin antitrombotik etkinli.i azal.r.
2- Sulfinpirazon
Urikozurik etkisinin yan. s.ra aspirin gibi trombositlerdeki siklooksijenaz enzimini selektif fakat geri donu.umlu
olarak bloke eder ve hem adezyonu hem de agregasyonu inhibe eder.
3- Tiklopidin (TiclidR)
Aktif metaboliti bilinmeyen bir on-ilact.r. Aspirinden farkl. olarak prostaglandinler uzerine etkisi yoktur.
Trombositlerde Gi ile kenetli ADP reseptorlerini bloke ederek etkisini gosterir.
295
4- Klopidogrel (PlavixR)
Tiklopidin gibi ADP yolunu inhibe ederek etki gosterir. Molekuler olarak tiklopidine son derece benzeyen
klopidogrelin yan etkileri tiklopidinden daha azd.r.
5- Absiksimab, Eptifibatid ve Tirofiban
Fibrinojen ve von Willebrand faktoru ile uyar.lan trombositlerdeki glikoprotein llb/llla reseptorunu (ƒ¿IlbƒÀ3)
antagonize eden ilaclard.r. Absiksimab, bu reseptorler kar.. monoklonal bir antikordur (fab segmenti).
Tirofiban ve eptifibatid ise ayn. reseptorun kompetetif antagonistleridir.
6- Dipiridamol (DrisentinR, TrombolizR)
Koroner dilator olarak kullan.lmaya ba.lanm.. ancak bu etkisi yerine gunumuzde antitrombositer olarak
kullan.lmaktad.r. Trombositlerde cAMP duzeyini, fosfodiesteraz enzimini inhibe ederek ve/veya adenozin geri
al.m.n. engelleyerek art.rmaktad.r (adenozin, A2 reseptoru arac.l...yla trombositlerde cAMP'yi art.r.r). Boylece
trombositlere Ca+2 giri.i ve agregasyonu art.r.c. etkenlere kar.. duyarl.l.k azal.r. Bu nedenle trombosit
adezyon ve agregasyonunu inhibe eder.
7- Epoprostenol, Sikaprost, .loprost (.lomedinR)
Prostasiklin (PG-I2) benzerleridir. Antitrombositer ozellik gosterirler. Hemodiyaliz gibi ekstrakorporal dola..m.n
oldu.u durumlarda plastik tuplerde p.ht. olu.umunu engellemek icin kullan.l.rlar.
Antitrombositer .laclar.n Endikasyonlar.
.. Miyokard infarktusu, pirimer ve sekonder profilaksisi
.. Gecici iskemik atak (T.A)
.. T.kay.c. periferik arter hastal.klar.
.. Unstable angina pektoriste M.'nun onlenmesi
.. Kalp kapakc... protezli hastalar
.. Gebelikte preeklampsinin tedavisi ve onlenmesi
.. Hemodiyaliz hastalar.
.. Derin ven trombozlar.
.. Diyabetik nefropati
D- KANAMANIN DURDURULMASINDA KULLANILAN .LACLAR
1- Epsilon aminokaproik asit, Traneksamik asit:
Fibrinolizisin hakim oldu.u kanamalarda kullan.l.r. Plazminojenden plazmin olu.umunu inhibe ederek
etkilerini gosterirler.
2- Protamin Sulfat: Heparinin antikoagulan etkisini antagonize eder.
3- K vitamini (Fitonadion): Oral antikoagulanlarla olu.an kanamalarda kullan.l.r.
296
SOLUNUM ve GASTRO.NTEST.NAL S.STEM
FARMAKOLOJ.S.
BRONKOD.LATOR .LACLAR
Ast.m ve KOAH tedavisinde kullan.lan ilaclar.
A- Nobet s.ras.nda kullan.lan ilaclar
Beta agonistler (inhalasyon / .V / SC)
.pratropium (inhalasyon)
Glukokortikoidler (inh./ parenteral)
B- Nobeti onlemek icin kullan.lanlar
Teofilin (oral)
Mast hucresi stabilizatorleri (inh./ oral)
Glukokortikoidler (oral / inhalasyon)
Beta agonistler (inhalasyon / oral)
1-BETA AGON.STLER
Etki mekanizmalar.:
i- Bron. duz kaslar.nda bulunan ƒÀ2 adrenerjik reseptorleri uyararak bron.lar. gev.etir: ƒÀ2 reseptor aktivasyonu
¨ cAMP ª ¨ protein kinaz A aktivasyonu ¨ Ca+2 ile aktive edilen K+ kanallar.n.n ac.lmas. ¨ Gev.eme
ii- Mast hucrelerinden inflamatuvar otakoidlerin sal.verilmesini inhibe edilmesi.
A. Selektif Beta-2 adrenerjik reseptor agonistler
.. Selektif olmayan beta agonistlerden en onemli farklar. kalp uzerinde belirgin etkilerinin olmamas.d.r.
.. Oral veya inhalasyon yoluyla nobetlerin onlenmesi veya inhalasyon yoluyla nobetlerin gecirilmesi icin
kullan.l.rlar.
.. Uzun sureli kullan.m.nda reseptor down-regulasyonu nedeniyle etkilerine tolerans geli.ir. Beraberinde
glukokortikoidlerin kullan.lmas. tolerans. onler, doz art.r.larak tolerans nedeniyle bronkodilator yan.tta
meydana gelen azalma telafi edilebilir.
.. ƒÀ2 agonistlerin ta.ikardi, carp.nt. ve aritmi yapmalar.n.n yan.s.ra, hipopotasemiye neden olmalar. en
onemli yan etkileridir.
.. .laclar.:
Salbutamol (VentolinR), Terbutalin (BricanylR), Salmeterol (AsmeroleR, SereventR), Pirbuterol,
Formeterol (OxisR, ForadilR), Fenoterol, Metaproterenol
B. Selektif olmayan Beta-agonistler:
Adrenalin (AdrenalineR):
Ast.m nobetlerinin tedavisinde en s.k kullan.lan sempatomimeklerdir. Bronkodilator etkisinin yan.s.ra
vazokonstriktor etkisiyle bron.larda mukoza odemini de azalt.rlar.
Genellikle S.C., I.M. veya nebulizor icine konularak inhalasyon yolluyla kullan.l.r.
.. Cok acil durumlarda ..V. yoldan kullan.labilir, bu durumda ampul iceri.i mutlaka dilue edilmeli ve
injeksiyon yava. yap.lmal.d.r.
.. "Rebound bronkokonstriksiyon" yapabilir.
297
.. Koroner damar hastal..., hipertansiyon, serebrovaskuler hastal.k ve hipertiroidide kontrendikedir.
.zoproterenol
Ast.m nobetinin tedavisinde inhalasyon yoluyla uygulan.r.
Kardiyak ƒÀ1 reseptorleri uyarmas. nedeniyle kalp at.m.n. h.zland.r.r, vazodilator etkisiyle diyastolik kan
bas.nc.n. du.urur.
Efedrin (EfedrinR)
ƒ¿ ve ƒÀ reseptorleri direkt ve indirekt olarak uyar.r, vazokonstriktor, bronkodilator ve SSS'ni uyar.c. etkisi vard.r.
Nobetlerin hafif oldu.u olgularda (oral olarak) proflaksi amac.yla kullan.labilir. Etkinli.inin du.uk olmas.
nedeniyle ast.m krizinde kullan.lmaz.
A..r ast.m krizlerinde veya status astmatikusta beta agonistler, teofilin ile beraber kullan.l.r. Ancak teofilin,
beta agonistlerin kalp uzerindeki etkilerini (aritmi) belirginle.tirebilir. Hasta bu yonden izlenmelidir.
2- FOSFOD.ESTERAZ .NH.B.TORLER.
Teofilin (TalotrenR, Theo-DurR, TeocapR)
Aminofilin (AmnocardolR, AsmafilinR)
Diprofilin (DifilinR)
.. Bron.ial ast.m nobetlerinin proflaksisinde ve KOAH tedavisinde oral yoldan kullan.l.rlar.
.. Mukozalara irritan etkilerinden dolay. inhalasyon yolu ile kullan.lamazlar.
.. Di.er metil ksantinler gibi (orn. kafein) zay.f diure-tik etkileri vard.r (teofilin ilk once diuretik olarak
c.kar.lm..t.r).
.. Ast.m nobetlerinde aminofilinin ampul formu tercih edilir.
.. Etkinli.i beta-agonistlere gore daha zay.ft.r.
Dezavantajlar.: Etki suresinin k.sa olmas., terapotik indeksinin dar olmas., ilac etkile.imleri, yan etkisinin
fazla olmas. ve inhalasyonla kullan.lamamalar.d.r.
Avantaj.: Bronkodilator etkisine tolerans geli.mez.
.. Bronkodilator etkisinin yan. s.ra antiinflamatuar etkinli.i de vard.r.
.. Etki suresini uzatmak amac.yla oral yoldan yava. sal.veren tabletler .eklinde kullan.labilir.
.. Sigara icenlerde mikrozomal enzimler induklenmi. oldu.undan teofilinin dozu art.r.lmal.d.r.
Yan etkileri
.. SSS stimulasyonu
.. Kalpte (+) inotrop ve (+) kronotrop etki
.. Mide asit salg.s.nda art.. (Peptik ulserli hastalarda kontrendikedir).
.. Bulant. ve kusma (en s.k), ayr.ca ba. a.r.s., uykusuzluk, ba. donmesi.
.. A..r. dozda veya IV enjeksiyonda postural hipotansiyon, aritmi, ajitasyon., konvulsiyon ve olum
gorulebilir.
.lac etkile.meleri
Teofilinin etkisini art.ranlar:
.. Simetidin . Oral kontraseptifler
298
.. Kafein . Allopurinol
.. Eritromisin . Diltiazem
.. Verapamil . Siprofloksasin
Teofilinin biyotransformasyonunu art.rarak etkisini azaltanlar:
.. Sigara
.. Fenobarbital
.. Fenitoin
3-ANT.MUSKAR.N.KLER
.pratropyum Bromur (AtroventR)
.. Kuartemer amin yap.s.nda sentetik bir antimuskarinik ilact.r (SSS'ne gecmez). Vagal sinirin kontrol
etti.i bron. duz kas.nda kontraksiyonu ve mukus sekresyonunu azalt.r.
.. Betamimetikere yan.t vermeyen hastalarda 2. s.rada tercih edilir.
Esas olarak KOAH tedavisinde kullan.l.r.
.. .nhalasyon yoluyla kullan.ld... icin parasempatoli-tik (atropin benzeri) yan etkileri nadirdir.
.. Di.er parasempatolitiklerin (orn. atropin) aksine inhalasyonla kullan.ld...nda mukosiliyer aktiviteyi
minimal derecede bask.lar.
4- MAST HUCRES. STAB.L.ZATORLER.:
.. Solunum yollar.ndaki mast hucrelerinin membranlar.n. stabilize ederek en ba.ta histamin gibi
bronkokonstriktor etkili otakoidlerin sal.verilmesini inhibe eder.
.. Sadece ast.m krizinin onlenmesi icin profilaktik olarak kullan.l.rlar.
.. Sal.nm.. olan histaminin etkilerini antagonize edemezler, bu yuzden ast.m krizinin tedavisinde etkileri
yoktur.
Kromalin Sodyum (Disodyum Kromoglikat) (KromalinR)
.. Etkinli.i beta agonistlere ve teofiline gore du.uktur. Bu nedenle bu ilaclarla tedavide kombine olarak
kullan.l.r.
.. Yan etkilerinin du.uklu.u sebebiyle gebelerde ve cocuklarda rahatl.kla kullan.labilir.
.. En s.k gorulen yan etkisi dermatittir. Ayr.ca farinks ve larinks irritasyonu ve a..zda ac. tat olu.turabilir.
Di.er preperatlar:
Ketotifen (ZaditenR),
Nedokromil.
5- GLUKOKORT.KO.DLER
.. Bron. mukozas.ndaki inflamasyonu bask.lar (antiinflamatuar etki).
.. Beta agonistlere tolerans geli.mesini onler.
.. Ast.m nobetlerinin hem proflaksisinde hem de tedavisinde kullan.l.rlar.
.. Sistemik yan etkileri azaltmak amac.yla genellikle inhalasyon yoluyla uygulan.rlar.
.. Kromaline yan.t vermeyen olgularda veya beta agonist ilaclarla beraber etkinli.i art.rmak icin
kullan.l.rlar.
.. .iddetli ast.m krizlerinde ve status astmatikusta ise ..V. (hidrokortizon) kullan.l.r.
.. .nhaler formda kullan.lanlar.n sistemik yan etkileri yok denecek kadar azd.r ancak uyguland.ktan sonra
a..z suyla calkalanmal.d.r, oral kandidiazis yapabilirler.
299
.. Sistemik yan etkileri azaltmak amac.yla genellikle aerosol .eklinde kullan.lanlar:
Beklametazon (BecodisksR, BecloforteR),
Flutikazon (FlixotideR)
Flunisolid
Budesonid (PulmicortR).
6- LOKOTR.EN RESEPTOR ANTAGON.STLER.
.. Ast.mda onemli rol oynayan lokotrienlerin (LT-C4 ve LT-D4) etkisini antagonize eden ilaclard.r.
Ozellikle LT-D4 reseptorlerini bloke ederek bronkodilator etki gosterirler.
.. Zafirlukast, Montelukast, Pranlukast, .budilast gibi ilaclar LT-D4 antagonistik etki gosterirler.
.. Zileuton ise 5-lipoksijenaz. inhibe ederek ara.idonik asitten lokotrienlerin olu.umunu engeller.
ANT.TUS.F .LACLAR
Oksuru.u .iddet ve s.kl.k bak.m.ndan azaltan ilaclard.r. Oksuruk co.u zaman solunum yollar.n.n irritasyonu
sonucu olu.ur. Normalde var olan bir reflekstir.
Solunum yollar.nda oksuru.e neden olan hassas bolgeler, larinks, karina, trakea ve buyuk bron.lar.n
mukozalar.d.r.
Alveoler bolgenin uyar.lmas. oksuruk refleksini olu.turmaz. Oksuru.un afferent lifleri vagus ile ta..n.r. Bu
uyar.lar oksuruk merkezine ta..n.r.
.. Opiod ilaclar oksuruk merkezini inhibe ederler.
.. Periferik indirekt etkili bir grup ilac ise akci.erlerdeki duysal reseptorlerin duyarl.l...n. indirekt olarak
azalt.c. etki gosterirler (bronkodilatorler).
.. Bir di.er grup ise direkt olarak akci.erlerdeki duysal reseptorleri lokal anestezik etkileriyle inhibe
ederler.
Opioidler: Guclu antitusif etkileri vard.r. Ba..ml.l.k yapabilirler.
Kodein (NeokodinR, FenekodinR): Hem analjezik hem de antitusif etkilidir. G.S'de motilite ve sekresyonlar.
azalt.r.
Konstipasyon yapabilir. Bu amacla antidiyareik olarak da kullan.l.r.
Yan etkileri: konstipasyon, sedasyon
Dionin (NeokodinR, FenekodinR): Antitusif etki gucu kodeine e.ittir ayr.ca analjezik etkisi de vard.r.
Dekstrometorfan (BenicalR, ActidemR): Antitusif etki gucu kodeine e.ittir ancak analjezik etkisi yoktur.
Folkodin: yar. sentetik bir opioiddir. Analjezik etkisi cok zay.ft.r. Ba..ml.l.k potansiyeli kodeinden daha azd.r.
Di.er Antitusif .laclar
Difenhidramin (BenylinR, HydrillinR, TuseptinR): H1 antihistaminiktir. Oksuruk merkezini inhibe ederek etki
gosterir.
Noskapin: Santral olarak oksuruk merkezini inhibe ederek etki gosterir.
Levodropropizin (LevotusR): Etkisini bron.lardaki serbest sinir uclar. uzerine gosterir. Santral etkisi yoktur.
Klofedianol: Opioid turu olmas.na ra.men yap.sal olarak metadona benzer.
Etkisini hem santral hem de periferik olarak gosterir.
Levopropoksifen: Metadona benzer, santral etkisi ve periferik spazmolitik etkisi vad.r.
300
.zoaminil (PeraconR)
Klobutinol (SilomatR)
Karbetapentan (GayabenR)
Benzonatat Oksolamin (PerebonR).
EKSPEKTORAN .LACLAR
Solunum yollar.nda birikmi. olan balgam.n suland.r.l.p yap..kanl...n. azaltmak suretiyle at.lmas.n.
kolayla.t.ran Kacard.r. Bu ilaclara mukokinetik ilaclar denir. Balgam. proteolitik etkileriyle ileri derecede
yumu.atan ilaclara ise mukolitik ilaclar denir. Ekspektorasyona yard.mc. olmak amac.yla hastan.n bol su
almas. ve odas.n.n nemli olmas. tavsive edilir.
A- Mukokinetikler
.peka: Du.uk dozlarda ekspektoran, yuksek dozlarda kusturucu olarak kullan.lan bir ilact.r. Mide mukozas.n.
stimule eder, refleks olarak bron. sekresyonuna neden olur.
Terpin: Etkisi ipeka gibidir.
Gliseril gayakolat: (TeofedrinR): Bron.lardaki salg. bezlerini direkt uyararak sekresyona neden olur.
Bromheksin (BromekR) ve metaboliti Ambroksol (FluibronR, SekrolR): en guclu mukokinetik ilaclard.r.
Bron. salg.s.n. art.r.r viskozitesini azalt.r. Aynca mukolitik etkileri de vard.r.
Tuz ekspektoranlar: Mide mukozas.n. tahri. etmek suretiyle refleks yoldan bron. salg. bezlerinde
sekresyona sebep olurlar (ipeka gibi).
Sodyum iyodur, potasyum iyodur (BrodilR, EupnaseR), amonyum asetat, amonyum klorur, sodyum sitrat
(AntibeksinR)
B- Mukolitikler
Balgam.n yap.s.n. bozarak yap..kan ozelli.inin azalmas.na dolay.s.yla da at.lmas.na neden olan ilaclard.r.
Etkileri mukokinetiklerden daha gucludur.
Asetilsistein (AsistR, OxxaR): Serbest sulfidril gruplar. ile balgam mukoproteinindeki disulfur koprulerini
k.rarak ve depolimerize ederek etki gosterir. Oral veya inhalasyonla kullan.l.r.
Solunum sistemi hastal.klar.ndan ba.ka kistik fibrozisde pankreasta olu.an koyu mukus t.kaclar. eritmek icin
ve ayr.ca asetaminofen (parasetamol) toksisitesinde de kullan.l.r.
Yan etkileri: Bulant. kusma bronkospazm, stomatit, rinore hemoptizi.
Karbosistein (MukotikR, MukotiolR) ve Metilsistein, asetilsistein gibi etkilidirler.
301
PEPT.K ULSER TEDAV.S.NDE KULLANILAN .LACLAR
Peptik ulser tedavisinde kullan.lan ilaclar ba.l.ca 4 grupta toplan.r:
1- Asid salg.s.n. azaltanlar
.. H2 resepror blokerleri
.. H+ pompas. inhibitorleri
.. Antimuskarinik ilaclar
2- Antasid ilaclar
.. Aluminyumlu bile.ikler
.. Magnezyumlu bile.ikler
.. Kalsiyumlu bile.ikler
.. Sodyumlu bile.ikler
3- Antimikrobiyal ilaclar
.. Amoksisilin
.. Kollodial bizmut bile.ikleri
.. Klaritromisin
.. Metronidazol
.. Tetraksilin
4- Di.er .laclar
.. Sukralfat
.. Misoprostol
.. Bizmut
.. Karbeneksolon
.. Oktreotid
1- AS.D SALGISINI AZALTANLAR (ANT.SEKRETUAR .LACLAR)
a) H2 RESEPTOR BLOKERLER.
Mide parietal hucreleri uzerinde bulunan ve bu hucrelerin hidroklorik asit salg.lamalar.ndaki onemli
mekanizmalaradan biri olan histamin H2 reseptorlerini selektif olarak bloke eden ilaclard.r. Ortak ozellikleri
mide asid salg.s.n. inhibe etmeleridir. Gastrinin ve histaminin asit salg.lat.c. etkisini tamamen bloke ederken,
parasempatomimetiklerin indukledi.i asid salg.s.n. k.smen inhibe ederler.
Simetidin (UlkametR)
Ranitidin (UlcuranR, RanitabR, ZantacR)
Famotidin (GastrosidinR, PepsidinR, FamodinR)
Nizatidin (AxidR)
Roksatidin
Endikasyonlar.:
.. Mide ve duodenum ulseri
.. Z.Ellison sendromu (gastrinoma)
.. Sistemik mastositozis
.. Gastroosefajial reflu
.. Stres ulseri
302
Premedikasyon: Mide iceri.inin aspire edilme tehlikesine kar...
Simetidin (UlkametR) C.kar.lan ilk H2 reseptor blokeridir. Midenin 24 saatlik asid salg.s.n. peptik ulserli
hastalarda %55 ve daha yukar. oranlarda azaltarak etkili olur. Simetidinin G.S'den emilimi %50 dolay.ndad.r.
Emilimi besinler ve antasidlerden etkilenir. Tek dozunun etki suresi 8 saattir.
Simetidinin yan etkileri
.. Ba. a.r.s. diyare, kas a.r.s. ve ciltte dokuntu yapabilir.
.. Hepatotoksik etki. Serum transaminaz ve alkalen fosfotaz duzeylerini yukseltir.
.. Karaci.er mikrozomal enzimlerinin inhibisyonu: Oral antikoagulanlar, morfin, teofilin, kafein,
propranolol ve lidokainin gibi ilaclar.n etkisini art.r.r.
.. Plazma keratinin duzeyini art.r.r.
.. Prolaktin saliverilmesini art.rarak kad.nlarda galaktore yapabilir.
.. Antiandrojenik etki: hedef hucrelerde testesteron ve dihidro testesteron reseptorlerini bloke eder,
erkeklerde jinekomasti, libido kayb., impotans, oligospermi yapar, kad.nlarda hirsutizmi duzeltir.
.. SSS: mental konfuzyon, halusinasyon, deliryum.
.. Gebelerde ve laktasyonda kullan.lmamal.d.r. Yan etkilerinin fazlal... ve bir cok ilacla etkile.mesi
yuzunden kullan.m. azalm..t.r.
Ranitidin (UlcuranR, RanitabR, ZantacR)
Selektif olarak H2 reseptorlerini bloke ederek asit sal.n.m.n. engeller Etki suresi simetidine gore daha
uzundur. Ranitidin, simetidinin gosterdi.i yan etkileri olu.turmaz ya da daha az oranda olu.turur.
.. Lokopeni, trombositopeni yapabilir. Serum prolaktin ve seks hormonlar.n.n duzeyinde de.i.ikli.e,
penil ereksiyon, sperm say.s. ve motilitesi uzerinde olumsuz etkilere neden olabilir.
.. SSS etkilerinin olmamas., mikrozomal enzimler uzerindeki inhibitor etkisinin daha zay.f olmas.
simetidine gore avantajlar.d.r.
.. Simetidine gore 4-12 kat daha gucludur.
.. MgOH ve AIOH gibi antasitler ranitidin emilimini azalt.rlar.
Famotidin (GastrosidinR, PepdifR, FamodinR)
Etki suresi di.er iki ilaca gore daha uzun olan H2 reseptor blokeridir.
.. Simetidin ve ranitidine gore daha guclu bir antihis-taminiktir.
.. Ba. a.r.s., ba. donmesi, konstipasyon, diyare en s.k gorulen yan etkileridir. Serum prolaktin duzeyinde
de.i.ikli.e neden olabilir.
.. Di.er ilaclarla belirgin bir etkile.im gostermez. Alkolun etkilerinde artmaya yol acabilir.
.. Bobrek fonksiyon bozuklu.unda doz azalt.lmal.d.r.
Nizatidin (AxidR): K.sa etki sureli bir H2 reseptor an-tagonistidir. Antiandrojenik etkisi yoktur, karaci.er
mikrozomal enzimlerini etkilemez.
.. En s.k gorulen yan etkileri terleme ve urtikerdir.
.. Karaci.er hucrelerinin zedelenmesi sonucu serum transaminazlar.n.n duzeyini yukseltebilir.
Roksatidin
En son geli.tirilen ve en uzun etkili olan H2 reseptor blokeridir. Plazma yar.lanma omru 4-6 saattir. Hem
bobrek hem de karaci.erden elimine edilir.
303
b) H+POMPASI .NH.B.TORLER.
Mide asid salg.s.n. en guclu .ekilde bloke eden ilaclard.r. Pariyetal hucreler icinde karbonik anhidraz
reaksiyonu sonucu olu.an hidrojen, H+ /K+ ATPaz (proton pompas.) ile mide lumeni icine salg.lan.r. Proton
pompas. inhibitorleri ile bu salg.lanma bloke edilir.
Omeprazol (ProsekR, LosecR, OmeprolR): Gerek bazal gerekse stimule edilmi. asid salg.s.n. doza ba..ml.
olarak tam veya tama yak.n derecede inhibe eder.
.. Etkinli.i H2 reseptor blokerlerinden fazlad.r. Mide asid salg.s.n. bloke eden en guclu ilact.r.
.. Guclu asit inhibisyonuna neden oldu.undan negatif feed-back mekanizma ile gastrin duzeylerinde
art..a neden olabilir. Hayvan deneylerinde yuksek doz ile uzun sureli tedavilerde gastrinoma ve artan
gastrine ba.l. olarak gastrik karsinoid tumor geli.imi bildirilmi.tir.
.. Eliminasyon yar.lanma omru k.sad.r. Buna ra.men tek dozun asid salg.s. uzerindeki etkisi en az 72
saat surer.
.. Mide, duedenum ulseri, reflu osefajit ve Zollinger Ellison sendromunda endikedir. Helikobakter pylori
eradikasyonunda onemli yeri vard.r. .dame tedavisinde ve nukslerin onlenmesinde kullan.lmaz.
.. 4 haftadan daha uzun sureyle kullan.lmas. onerilmez. Mide pH's.n. ileri derecede yukseltti.i icin bakteri
kolonizasyonuna neden olabilir ve mide suyunda nitrit duzeyini yukseltir.
.. Sitokrom P 450 enzim sistemini inhibe etti.i icin bu enzim sistemi ile metabolize olan ilaclarla
(diazepam, fenitoin gibi) etkile.ir.
..
H2 reseptor blokerlerinin baz. ozellikleri
Simetidin Ranitidin Famotidin Nizatidin
Biyoyararlan.m 80 50 40 >90
Potens 1 10-May 32 10-May
Yar. omur (s) 1.5-2.3 1.6-2.4 2.5-4 1.1-1.6
Etki suresi (s) 6 8 12 6
Eliminasyon organ. Bobrek Bobrek - KC Bobrek Bobrek - KC
Sit. p450 etkisi 1 0.1 0 0
Lansoprazol (LansoprolR, LansorR): Omeprazol gibi H+/K+ ATPaz enzimini inhibe ederek gastrik asit
olu.umunu engeller. Plazma yar.lanma omrunun 1-2 saat olmas.na kar..n asit sal.n.m.n. inhibe edici etkisi 24
saat surer. Sitokrom P-450 enzim sistemi ile etkile.mez.
Pantoprazol: Omeprazol analo.u yeni bir ilact.r. Ozellikleri bak.m.ndan omeprazole benzer.
Rabeprazol
Esomeprazol
c) ANT.MUSKAR.N.K .LACLAR
Mide pariyetal hucreler uzerindeki M3 reseptorlerini ve esas olarak gastrin salg.layan hucrelerdeki M1
reseptorlerini bloke ederek asid sekresyonunun hacmini azalt.rlar, fakat di.er iki grup ilac gibi asit
konsantrasyonunu de.i.tirmezler, ancak mide bo.almas.n. geciktirerek birlikte verilen antiasid ilac.n etki
suresini art.r.rlar. Di.erlerinden farkl. olarak antispazmodik etkileri de vard.r.
Pirenzepin (UlzepinR, GastrozepinR): Peptik ulser, Zollinger-Ellison sendromunda ve gastritte kullan.l.r. M1
secici olmas.na ra.men atropin benzeri yan etkiler yapabilir.
Telenzepin: Pirenzepine benzer ancak etki gucu daha fazlad.r.
304
2- ANTAS.DLER
Asid notralizan etkilerine gore
Kalsiyum karbonat > Sodyum bikarbonat > Magnezyum tuzlar. > Aluminyum tuzlar. .eklinde s.ralan.rlar.
.. Mide mukozas.ndan salg.lanan HCI'yi notralize ederek lokal etki yapar ve oral yoldan kullan.l.rlar.
.. Bu ilaclarla tedavi s.ras.nda mide pH's.n.n 3-5 aras.nda tutulmas. gerekir. pH de.eri 5'in uzerine
c.karsa, gastrin salg.s. stimule olur ve buna ba.l. olarak mide asit salg.s. artar (rebound asit salg.s.).
.. Astrenjan etki: Aluminyum bile.ikleri ulser yuzeyindeki hucre tabakas.n.n proteinlerini cokturerek ulser
uzerinde koruyucu bir tabaka olu.turur.
.. Demulsent etki: Suspansiyon .eklindeki antasitlerin mide mukoza yuzeyine yap..mas. ve kapatmas..
.. Sistemik etki gosteren antiasidler: Sodyum bikarbonat ve dihidroksialuminyum sodyum karbonat.
Metabolik alkoloz yaparlar.
.. Sistemik etki gosermeyen antiasitler: aluminyum, kalsiyum magnezyum bile.ikleridir.
a) Aluminyum Bile.ikleri
.. En zay.f etkili antiasidlerdir.
.. Kab.zl.k olu.turmalar. nedeniyle tek ba..na verilmez. Preperatlarda kalsiyum ve magnezyum bile.ikleri
de bulunur.
AIOH (AlujelR, MucaineR, SimecoR):
Fosfatlar.n G.S'den emilmesini azaltt... icin fosfat ta.lar.n.n tedavisinde ve bobrek yetersizli.i olan hastalarda
gorulen renal ostedistrofide (hiperfosfatemi ve hipokalsemiye ba.l. PTH salg.s.nda gorulen art..) kullan.l.r.
Dializ tedavisi alt.ndaki kronik bobrek yetmezli.i olan hastalarda Al bile.iklerinin uzun sureli kullan.m.
ensefalopati riskini art.r.r.
Dihidroksi aluminyum sodyum karbonat (KompensanR, DankR)
Aluminyum fosfat (FosfalujelR)
b) Magnezyum Bile.ikleri
.. Antiasid ve laksatif etkilidir.
.. Yuksek dozlarda diyare yapmalar. nedeniyle Al ve/ veya Ca+2 bile.ikleriyle beraber kullan.lmamal.d.r.
.. Bobrek yetersizli.i olan hastalarda hipermagnezmi olu.turabilir.
.. Etkisi en h.zl. ba.layan Mg bile.ikleri, Magnezyum oksid ve magnezyum hidroksiddir.
.. Magnezyum karbonat: Notralizasyon s.ras.nda C02 gaz. olu.ur ve ge.irmeye neden olur.
.. Magnezyum oksid (Magnesie CalcineR)
.. Magnezyum hidroksid (Milk of MagnesiaR)
.. Magnezyum karbonat (BismomagnesiaR, RennieR)
c) Kalsiyum Bile.ikleri
.. Antiasid olarak sadece kalsiyum karbonat kullan.l.r. Notralizasyon s.ras.nda C02 olu.ur.
.. En fazla rebound asit salg.s.na yol acan antiasiddir.
.. Yan etkileri: hiperkalsemi, metabolik alkaloz, hiperkalsiuri, kab.zl.k.
.. Kalsiyum karbonat (RennieR)
d) Sodyum bikarbonat: (GavisconR)
.. Suda fazla cozuldu.u icin etkisi en cabuk ba.layan antiasiddir. Notralizasyon s.ras.nda C02 olu.ur.
.. Yan etkileri: Sistemik etkisine ba.l. olarak metabolik alkaloz, ge.irme, sodyum yuklenmesi ve su
305
tutulumunun artmas.d.r.
Antiasidlerin endikasyonlar.
.. Mide ve duodenum ulseri
.. Zollinger-Ellison sendromu
.. Stres ulseri
.. Gastroosefajial reflu
.. Asit aspirasyon sendromu (Mendelson send.) profilaksisi
.. KBY'li hastalarda hiperfosfatemi tedavisi (AIOH)
.. Ulsere ba.l. kanamalar (mide kanamas. s.ras.nda p.ht.y. eriten asidi notralize eder)
Antiasidlerin Di.er Yan Etkileri
.. Sut-alkali Sendromu (Burnett Send) Sodyum bikarbonat ve kalsiyum karbonat gibi bile.iklerin sutle
beraber al.nmas. sonucu gorulen hiperkalsemik alkaloz tablosudur.
.. Aluminyum, kalsiyum ve magnezyum bile.ikleri: Tetrasiklin, florokinolonlar, demir, varfarin, kinidin ve
digoksinin emilimini azalt.rlar.
.. Al ve Mg bile.ikleri teratojenik etkileri nedeniyle gebeli.in ilk uc ay.nda kontrendikedir.
3- ANT.M.KROB.YAL .LACLAR
?Peptik ulser tedavisinde Helicobacter pylori eradikasyonu kritik oneme sahiptir. Bu bakteriye etkili a.a..daki
ilaclar eradikasyon amac.yla kullan.lmaktad.r;
.. Amoksisilin
.. Kollodial bizmut bile.ikleri
.. Klaritromisin
.. Metronidazol
.. Tetraksilin
.. Yukar.da say.lan ilaclara ilave olarak proton pompas. inhibitorlerinin de bakteride var olan ve hucre
icine giren asidi d..ar. atmas.n. sa.layan proton pompas.n. inhibe ettikleri icin H. pylori'ye kar..
bakterisid ozellik gosterir.
4- D..ER ANT.ULSER AJANLAR:
a) Sukralfat (AntepsinR):
Sukroz oktasulfat ile AIOH kompleksidir. Ulser uzerindeki protein ve fibrinojen ile kompleks olu.turarak ulser
yuzeyini orter ve asit, pepsin ve safra asitlerini gecirmeyen yap..kan bir bariyer olu.turur.
.. Pepsin ve safra asitlerini absorbe eder.
.. Mide mukozas.nda PG sentezini art.rarak sitoprotektif etki de gosterir. Mide asit salg.s.n. de.i.tirmez.
.. Duodenum ulseri tedavisinde kullan.l.r.
.. Yan etki: kab.zl.k (en s.k).
Antiasitlerle ayn. anda kullan.lmamal.d.r. Sukralfat.n etkinli.i azal.r. Arada en az yar.m saatlik bir fark
olmal.d.r.
Ayr.ca fenitoin, tetrasiklinler, digoksin ve simetidinin emilimini azalt.r. Bu ilaclarla aras. en az iki saat olmal.d.r.
b) Kolloidal Bizmut Bile.ikleri (De-NolR):
Peptik ulser yuzeyindeki proteinli eksuda ile birle.erek yap..kan bir koruyucu tabaka olu.tururlar.
306
.. Mide mukozas.nda sitoprotektif etkili PG'lerin sentezini stimule eder.
.. Bakterisid etkileri nedeniyle H. Pylori'yi oldurmek amac.yla tetrasiklin, metronidazol ve H2 blokerleriyle
kombine olarak uygulan.rlar.
.. Fecesi ve dili siyaha boyayabilir. Bizmut norotoksik bir maddedir bu yuzden seyrek olarak ensefalopati
yapabilir.
c) Mizoprostol (CytotecR)
.. PG-E1 analo.udur. Sitoprotektif etkilidir, mide mukozas.nda mukus ve bikarbonat salg.s.n. art.r.r, HCI
salg.s.n. inhibe eder.
.. Ulser riski olan ve NSA. ilac kullanan hastalarda ulser geli.me riskini azaltmak icin kullan.l.r.
.. En s.k gorulen yan etkisi diyaredir. Uterus kontraksiyonuna yol act...ndan abortusa veya R.A'n.n
at.lmas.na neden olabilir.
d) Sodyum Karbenoksolon (KarbenolR):
.. Mide ulserinde nebdele.meyi kolayla.t.r.r, duodenum ulserinde ise etkinli.i azd.r.
.. Mukus sentezini art.r.r. Mide mukus hucrelerinin dayan.kl.l...n. art.r.r, ayr.ca aldosteron benzeri
sistemik etki gosterir (Na+ tutulumuna neden olur).
e) Oktreotid
Uzun etki sureli bir somatostatin analo.udur. GIS kaynakl. bir cok hormonun yan. s.ra, pankreas ve midenin
d.. salg.lar.n. da bloke eder. Zollinger-Ellison sendromunun tedavisinde kullan.lmaktad.r. Ayr.ca kronik
karaci.er hastal.klar.na ba.l. ortaya c.kan portal hipertansiyonu du.urmekte ve varis kanamas. riskini de
azaltmaktad.r.
LAKSAT.F VE PURGAT.FLER
Laksatifler: Fe.esin yumu.amas.n. sa.layan ve defekasyonla at.lmas.n. kolayla.t.ran ilaclard.r.
Purgatifler (Katartikler): Fecesin sulu halde kalmas.n. sa.layan ilaclard.r. Du.uk dozlarda ise laksatif etki
gosterirler.
.laclar.n Etki Mekanizmalar.
.. Barsak epitel hucrelerinde bulunan Na+/K+'a ba..ml. ATPaz enziminin inhibisyonu: Fenolfitalein,
Bisakodil, Dantron, Hint Ya.. ve Emodin
.. Adenilat siklaz aktivasyonu: Bu enzimin aktivasyonu barsak lumenine Na+ ve CI- salg.lanmas.n.
sa.lar: Risinoleik asid, PG'ler, kolera toksini, Hint ya.., Dioktil sodyum.
.. Barsak mukoza hucrelerinin sitoplazma membranlar.n.n zedelenmesi.
Fenolfitalein, Bisakodil, Hint ya...
1-Yumusatici Laksatifler: Diyare olu.turmadan fe.e-si yumu.at.rlar. Etkileri 1-3 gunde ortaya c.kar.
S.v. Vazelin (SokolR):
G.S'de sindirilmeden ve emilmeden kal.r. Kal.n barsa.a ula.arak fe.esi ve mukoza yuzeylerini ya.lar. Ya.da
cozunen vitaminlerin (ADEK) emilimlerini onleyerek uzun sureli kullan.mlar.nda bu vitaminlerin eksikli.ine
neden olur. Rektal cerrahi giri.imlerden sonra, hastalar.n kolay defekasyon yapmas. icin kullan.l.r. Oral
yoldan kullan.l.r.
Gliserin (Supozituvar BR, Supozituvar KR): Suppozituvar .eklinde uygulan.r.
Anyonik Deterjan Niteli.indeki .laclar: Yuzey gerilimini du.urerek fe.esin yumu.ak kalmas.n. sa.larlar.
307
Dioktil Sodyum Sulfo Suksinat (LaksadifR): Oral
Dioktil Potasyum Sulfo Suksinat (NormalaksR): Oral, Suppozituvar. Yan etkileri en az laksatiflerdir.
2- Kitle Olu.turucu Laksatifler: Suyla temas ettiklerinde su tutarak .i.er ve kitleleri artar. Bu .ekilde fe.esin
yumu.ak kalmas.n. sa.larlar.
Metil seluloz (ObecelR)
Sodyum Karboksimetil Seluloz
Plantago ovata bitkisinin tohumlar.
Agar (VillagarR)
Kepekli yiyecekler
3- Osmotik Laksatif-Purgatifler
Bu ilaclar barsakta emilmeden kalarak fe.esin sulu kalmas.na neden olur ve barsak duvar.n.n gerilmesi
sonucu motiliteyi art.r.rlar.
Etkisi en cabuk ba.layan laksatif / purgatiflerdir (2-3 saat).
Magnezyum sulfat
Sodyum sulfat
A..zdan al.n.r. MgS04 bobrek yetersizli.i olan hastalarda birikebilir (hipermagnezemi).
Sodyum tuzlar. KKY ve KBY olan hastalarda kullan.lmamal.d.r.
Osmotik etkili di.er laksatikler:
Mannitol
Laktitol (importalR)
Sorbitol
4- Stimulan Laksatif-Purgatifler
Barsak mukozas.nda tahri. edici etkileri vard.r. Barsak peristaltizmini dolayl. olarak art.r.rlar.
Bisakodil (LaksotekR, SekolaksR, Bekunis AR): Kal.n barsakta tahri. edici etkisi fazla oldu.u icin tenesmus
ve proktit olu.turabilir.
Fenolfitalein (AlinR, LaksafenolR): Kolik tarz.nda a.r., cilt dokuntusu, ciltte kal.c. pigmentasyon,
trombositopenik purpura ve Steven-Johnson sendromu yapabilir.
Hint ya.. (RicipaRl, RicilaxR, OleyR): Oral yoldan kullan.l.r. Barsak gazlar.n. da c.karmas. nedeniyle
radyolojik incelemeler oncesi kullan.l.r.
Antrakinon Turevi Glikozidler: Senna (sinameki) bitkisinden elde edilirler.
Senozid A, B ve Senokod (PursennidR, SenekotR, Roha-LaxR, X-MR, EucarbonR)
Kasgara Sagrada, oral yolla kullan.l.rlar.
Kazantranol, Aloin, Dantron ise di.er bitkisel urunlerdir.
Laktuloz (DuphalacR, HepalacR, LaevolacR, NormalacR)
Galaktoz + laktozdan olu.an bir disakkariddir. Disakkaridazlarla parcalanmadan kal.n barsa.a kadar gelir ve
burada bakteriler taraf.ndan h.zla fermente edilerek laktik asit, asetik asit, formik asit, C02 ve H2 ve donu.ur.
Asetik asit ve laktik asit kal.n barsak peristaltik hareketlerini stimule eder.
Laksatif ve purgatif olarak kullan.lmas.n.n yan.s.ra pH'y. du.urerek asit ortamda amonyak ureten bakterilerin
olumune neden oldu.undan, karaci.er komas.nda hiperamonyemiyi onlemek icin de kullan.l.r.
308
. Tum laksatifler k.sa sureli kullan.lmal.d.r. Uzun sureli kullan.l.rlarsa kal.n barsak fonksiyonlar.nda
depresyona neden olarak hastan.n ilac. surekli kullanma ihtiyac. duymas.na neden olabilir (laksatif
al..kanl...).
Bu duruma en az yol acan grup, kitle olu.turan laksatiflerdir. Sabahleyin ac karna gunde tek doz
kullan.lmal.d.rlar.
. Purgatif ilaclar acil durumlar d...nda gunde bir kez ve genellikle gece yatmadan kullanulmal.d.rlar.
Kar.n a.r.s., ate., bulant. ve kusmas. olan hastalarda veya ileus .uphesi olanlarda kullan.lmamal.d.rlar.
Laksatif ve Purgatiflerin Endikasyonlar.
.. Kronik konstipasyon: E.er diyet ve gunluk ya.amla ilgili nedenlere dayan.yorsa once bunlar
duzeltilmelidir. Bu amac icin yumu.at.c. ve kitle olu.turan laksatifler tercih edilmelidir.
.. .laca ba.l. konstipasyon: Opioidler, parasempatolitik ilaclar, ganglion blokerleri kab.zl..a neden olur.
.. Gebelik ve do.um s.ras.nda ortaya c.kan kab.zl.k: kitle olu.turan laksatifler.
.. G.S'e yap.lacak cerrahi mudahalelerden once.
.. Hemoroid, anal fissur ve perianal abse gibi a.r.l. defekasyona neden olan durumlarda.
.. .lac ve besin zehirlenmelerinde.
.. Kar.n bolgesinde yap.lacak radyolojik incelemelerden once.
309
ANT.D.YARE.K .LACLAR
Diyare bir semptom oldu.u icin oncelikle spesifik etken ortadan kald.r.lmal.d.r. Nedene yonelik tedavi olana..
bulunmayan durumlarda mikrobik bir diyare varsa, kaybedilen suyun ve elektrolitin yerine konmas. (oral, IV)
yeterlidir.
E.er diyare mikrobik de.ilse antidiyareik ilaclar kullan.labilir.
Antidiyareik ilaclar a..r veya kronik diyare olgular.nda mutlaka s.v.-elektrolit tedavisi ile birlikte uygulanmal.d.r.
Antidiyareik amac icin kullan.lan ilaclar
.. Opioidler
.. Parasempatolitikler
.. Adsorban ve kitle olu.turan ilaclar
.. Oral Rehidratasyon S.v.lar. (veya Tuzlar.)
1- Opioidler
Kolonda peristaltizmi inhibe ederek ve artm.. olan s.v. salg.s.n. azaltarak etki gosterirler.
Etkileri en cabuk ba.layan ve en guclu olan ilaclard.r. Antidiyareik etkilerine tolerans geli.mez.
Alkol ve barbituratlann SSS'ni deprese edici etkilerini art.r.rlar.
Karaci.er yetersizli.i olanlarda hepatik komaya neden olabilirler.
Ulseratif kolit veya psodomembranoz koliti olanlarda toksik megakolon yapabilirler.
Preperatlar.:
Kodein
Difenoksilat (LomotilR)
Loperamid (LorimidR, LopermidR, DiadefR)
2- Parasempatolitikler
Normal dozlar.nda antidiyareik etkinlikleri zay.ft.r, ancak bircok yan etkinin ortaya c.kt... yuksek dozlar.nda
antidiyareik etki gosterirler.
Diyarede esas olarak diyareye e.lik eden spazm.n ve koli.in giderilmesi amac.yla kullan.l.rlar.
Genellikle preperatlarda opioid grubu ilaclarla kombine edilmi.lerdir.
Bunun amac. spazm.n giderilmesinin yan.s.ra opioidlerin suistimalinin engellenmesidir.
3- Adsorban ve kitle oluturan ilaclar:
Kaolin, Pektin (BikolitR).
Metilseluloz ve benzeri kitle olu.turan laksatifler, diyarede suyu barsakta tutmak ve kitle olu.turmak suretiyle
fecesin viskozitesini art.r.r ve defekasyon s.kl...n. azaltabilirler.
Akut enfeksiyoz diyareye e.lik eden dehidratasyon ve asidoz durumlar.nda (e.er hasta a..zdan
beslenebiliyorsa ve dehidratasyon a..r. derecede de.ilse) oral rehidratasyon s.v.s. (ORS) kullan.l.r.
ORS'nin iceri.inde, sodyum, potasyum, klor, glukoz, sitrat ve bikarbonat bulunur.
ORS diyareyi tek ba..na engellemez, ancak eksilen su ve elektrolitlerin yerine konmas.n. sa.lar.
310
EMET.K VE ANT.EMET.K .LACLAR
A- EMET.K .LACLAR
A..zdan al.nan maddelerle olan zehirlenmelerde kullan.l.rlar.
Apomorfin (ApomorphineR): Parenteral (IV) kullan.l.r, etkisi santraldir, SSS'nde kemoreseptor triger zone
(CTZ)'u uyar.r.
.peka (.peka .urupR): Oral kullan.l.r, mide mukozas.n. tahri. ederek kusmaya yol acar. Az miktarda absorbe
edilerek SSS ve KVS ile ilgili yan etkileri ortaya c.kabilir.
B-ANT.EMET.K .LACLAR
Gebelik, ta..t tutmas., zehirlenme ve ce.itli hastal.klara ba.l. bulant.lar. tedavi etmek amac.yla kullan.l.rlar.
Bulant.y. onlemede, tedaviye gore daha ba.ar.l.d.rlar.
Genellikle bulant.y. onlemek icin oral, bulant.y. kesmek icin ise parenteral kullan.l.rlar.
1- Skopolomin (Scopoderm TTSR): K.sa etki sureli bir parasempatolitiktir. Beyin sap.ndaki vestibuler
yolaklar uzerindeki kolinerjik sinapslar. bloke eder.
Ta..t tutmas.nda kulllan.l.r.
Ta..t tutmas.nda kullan.lan di.er ilaclara (antihistaminikler) ustunlu.u belirgin sedasyon yapmamas.d.r. Bu
yuzden ta..t. kullanacak olan ki.ide dahi kullan.labilir.
2- H1 reseptor antagonistleri (antihistaminikler)
Ta..t tutmas. ve vestibuler kaynakl. di.er bulant. kusma durumlar.nda (Meniere hastal... labirintit, ic kulak
cerrahileri gibi), gebelikte gorulen bulant. kusmada kullan.l.rlar. Etki sureleri skopolaminden daha uzundur.
Difenhidramin (BenadrylR, BenisonR)
Dimenhidrinat (DramamineR, Enti-emR)
Hidroksizin (VistarilR)
Buklizin (LongifeneR)
Meklizin (PostadoxineR)
Sinarizin (SefalR)
Prometazin
Hidroksizin gebelerde kulan.lmamal.d.r.
Antihistaminikler icinde ta..t tutmas.na en etkili olan. dimenhidrinatt.r.
Meklizin etki suresi en uzun olan antihistaminiktir (12-24 saat).
3- Noroleptikler: Antiemetik etkilerini CTZ'deki dopamin (D2) reseptorlerini bloke ederek gosterirler. Ozellikle
uremi, eksojen toksinler, radyasyon ve kemoterapotik ilaclarla olan bulant. kusmalarda tercih edilirler. Bu
amacla en s.k Proklorperazin kullan.l.r.
Di.erleri;
Trifluoperazin (StilizanR)
Flufenazin
Perfenazin
Dietilperazin (TorecanR)
Klorpromazin (LargactilR)
Trimetobenzamid (EmedurR, Anti-VomitR): Yan etkisi en az olan antiemetik ilact.r. CTZ'yi inhibe eder.
311
Gastroenterite ba.l. bulant. kusma ve postprandiyal kusmalarda etkilidir.
Ta..t tutmas.nda etkili de.ildir. Gebeli.e ba.l. bulant. kusmalarda fetus uzerindeki etkileri tam olarak
bilinmedi.inden kullan.lmaz.
Parkinson benzeri yan etkileri oldu.u icin Parkinsonda, epilepsi nobetlerini fasilite etti.i icin epilepside ve
hipertansif krize neden oldu.u icin feokromositomada kullan.lmamal.d.r.
Metoklopramid (MetpamidR, MetoklamidR): Dopaminerjik reseptor antagonistidir CTZ'yi inhibe ederek
(dopamin D2) etki gosterir.
Ancak yuksek dozlarda 5-HT3 reseptorleri de bloke eder (bu etkisi ondansetrona benzer) 5-HT4 reseptorlerini
ise (G.S'de) uyar.r.
Mide motilitesini art.r.c. (gastrokinetik) etkisi nedeniyle postoperatif mide atonilerinde tercih edilir.
Osefagus alt sfinkterinin tonusunu art.r.c. etkisi nedeniyle reflu osefajitte kullan.l.r. Bu endikasyonda
kullan.lan antiasidler, antihistaminikler ve antikolinerjiklerden daha etkilidir.
Hiperprolaktinemi yapmas. nedeniyle meme kanserinde, Parkinsonda ve feokromositomada kontrendikedir.
Domperidon (MotiliumR): Butirofenon turevi antidopaminerjik bir ilact.r. Etki kal.b. metoklopramide benzer.
CTZ'deki D2 leri bloke eder. Metoklopramid gibi antiemetik ve gastrokinetik olarak kullan.l.r.
Fark.; SSS'ne cok az girmesidir (CTZ, SSS'nde bulunmas.na ra.men burada kan beyin bariyeri bulunmaz).
Glukokortikoidler: Kanser kemoterapisi s.ras.nda gorulen ve klasik antiemetiklere iyi yan.t vermeyen bulant.
ve kusmada ..V. yoldan kullan.l.r. Etki mekanizmas. belli de.ildir.
Seratonin Antagonistleri:
Ondansetron (ZofranR, ZoferR)
Granisetron (KytrilR)
Tropisetron (NovobanR) en guclu ve uzun etkilisi
Dolasetron on ilac
5-HT3 reseptor antagonistidirler. .c organlar ve area postremadaki 5-HT3 reseptorlerinin kanser ilaclar.
taraf.ndan uyar.lmas.n.n yapt... .iddetli bulant. ve kusmay. onlemek amac.yla kullan.l.rlar.
Pahal. ilaclar olmalar. nedeniyle sadece kemoterapi ve radyoterapiye ba.l. olarak meydana gelen bulant. ve
kusmada tercih edilirler. Ayn. durumda daha ucuz bir alternatif metoklopramiddir.
En s.k gorulen yan etkileri ba. a.r.s. ve konstipasyondur.
Dronabinol: Cannabinoid (esrar) turevi bir maddedir. Esrar benzeri psikotrop etkiler olu.turabildi.i icin
yaln.zca di.er antiemetiklere cevap vermeyen (antineoplastik tedavisi s.ras.nda gorulen gibi) .iddetli bulant.
ve kusmalarda kullan.l.r.
Endikasyonlara gore antiemetik kullan.m.
Postoperatif bulant. kusma: Noroleptikler, Metoklopramid, Trimetobenzamid
Ta..t tutmas.: Antihistaminikler veya Skopolamin
Gebelik: Antihistaminikler (ozellikle Buklizin ve Meklizin)
Vertigo: Antihistaminikler
Kemoterapi ve radyoterapiye ba.l. kusmalar: Ondansetron, Metoklopramid, Noroleptikler,
Trimetobenzamid, Dronabinol.
312
ANT.B.YOT.KLER
Penisilinler
Penisilin G ve Depo Turevleri
. Kristalize Penisilin G (Benzil Penisilin)
. Prokain Penisilin G
. Klemizol Penisilin G
. Benzatin Penisilin G
Aside Dayan.kl. Penisilinler
. Penisilin V
. Fenetisilin
. Propisilin
. Azidosilin
Beta laktamazlara (Penisilinazlara)
Dayan.kl.
Penisilinler
. Metisilin
. Nafsilin
. Temosilin
. Oksasilin
. Kloksasilin
. Dikloksasilin
. Flukloksasilin
Aminopenisilinler
. Ampisilin
. Amoksisilin
. Ampisilin esterleri:
. Bakampisilin
. Pivampisilin
. Talampisilin
Geni. Spektrumlu Penisilinler
Karboksipenisilinler
. Karbenisilin
. Tikarsilin
Asilureidopenisilinler:
. Azlosilin
. Mezlosilin
. Piperasilin
Di.er Penisilinler
. Amdinosilin (mesilinam)
Beta Laktamaz .nhibitorleri
. Klavulanik asit
. Sulbaktam
. Tazobaktam
Sefalosporinler
1. Ku.ak Sefalosporinler
. Sefaleksin
. Sefaloglisin
. Sefadroksil
. Sefalotin
. Sefasetril
. Sefazolin
. Sefapirin
. Sefradin
2. Ku.ak Sefalosporinler
. Sefaklor
. Sefprozil
. Lorakarbef
. Sefamandol
. Sefoksitin
. Sefotetan
. Sefmetazol
. Sefonisid
. Sefotiam
. Sefuroksim
. Sefetamet
3. Ku.ak Sefalosporinler:
. Seftazidim
. Sefsulodin
. Sefoperazon
. Sefotaksim
. Seftizoksim
. Seftriakson
. Moksalaktam
. Sefiksim
. Seftibuten
. Sefpodoksim proksetil
. Sefdinir
4. Ku.ak Sefalosporinler:
. Sefepim
. Sefpirom
Karbapenemler
. .mipenem
. Meropenem
Monobaktamlar
. Aztreonam
Makrolidler
. Eritromisin
. Klaritromisin
. Azitromisin
. Roksitromisin
. Spiramisin
. Diritromisin
. Troleandomisin
. Telitromisin
Linkozamidler
. Klindamisin
. Linkomisin
Streptograminler
. Kuinupristin-dalfopristin
Oksazoladionlar
. unezolid
Tetrasiklinler
. Tetrasiklin
. Oksitetrasiklin
. Demeklosiklin
. Metasiklin
. Doksisiklin
. Minosiklin
Amfenikoller
. Kloramfenikol
. Tiamfenikol
313
Aminoglikozidler
. Gentamisin
. Tobramisin
. Netilmisin
. Amikasin
. Kanamisin
. Streptomisin
. Neomisin
. Spektinomisin
. Paramomisin
. Viomisin
. .zepamisin
Antistafilokokal .laclar
. Rifampin (Rifampisin)
. Rifamisin sodyum
. Vankomisin
. Teikoplanin
. Fusidik asit
. Mupirosin
Polipeptid Yap.l. Antibiotikler
. Polimiksinler
. Basitrasin
. Tirotrisin
Sulfonamidler
K.sa ve orta etkili sulfanamidler
. Sulfadiazin
. Sulfisoksazol
Uzun etkili sulfanamidler
. Sulfadoksin
Lokal Kullan.lanlar
. Sulfasetamid
Yan.kta lokal kullan.lanlar
. Gumu. sulfodiazin.
. Mafenid (marfanil)
Ulseratif Kolit tedavisinde
Kullan.lanlar
. Sulfasalazin:
. Olsalazin
. Balsalazin
Dermatitis herpetiformis
tedavisinde kullan.lan
. Sulfapiridin
Kotrimoksazol
Florokinolonlar
. Siprofloksasin
. Lomefloksasin
. Temafloksasin
. Ofloksasin
. Sparfloksasin
. Norfloksasin
. Enoksasin
. Pefloksasin
. Fleroksasin
. Rufloksasin
. Levofloksasin
. Trovafloksasin
. Moksifloksasin
. Gatifloksasin
. Klinafloksasin
Antituberkuloz ilaclar
. .zoniazid
. Pirazinamid
. Morfazinamid
. Etambutol
. Streptomisin
. Rifampin
. Etionamid
. Paraaminosalisilat
. Viomisin
. Kapreomisin
. Kanamisin
. Amikasin
. Sikloserin
. Siprofloksasin
Ofloksasin
Lepra ilaclar.
. ulfonlar (Dapson / asedapson /
sulfokson)
. Klofazimin
Uriner enfeksiyonlar.n
tedavisine ozgu ilaclar
. Nitrofurantoin
. Metenamin (Heksamin)
314
KEMOTERAPOT.KLER - 1
KEMOTERAPOT.KLER.N ETK. MEKAN.ZMALARI
Bakteri hucre duvar. sentezini inhibe ederek ve litik enzimleri aktive ederek etki olu.turanlar:
.. Penisilinler
.. Sefalosporinler
.. Aztreonam
.. imipenem
.. Basitrasin
.. Vankomisin
.. Teikoplanin
.. Sikloserin
.. Fosfomisin
Bu ilaclar geli.mekte ve uremekte olan bakteriler uzerinde bakterisid etki gosterirler. Bakteri hucre duvar.n.n
ana maddesi mureindir.
Murein, lineer peptid zincirlerinin yan dallarla birbirine ba.lanmas. sonucu olu.ur. Mureini olu.turan paralel
peptidoglikan zincirlerinin herbiri, de.i.meli olarak birbirlerine eklenmi. N-asetilglukozamin ve Nasetilmuramik
asit adl. monosakkaritlerden yap.lm..t.r.
Murein sentezi en az 30 ce.it enzim yard.m.yla 4 ana basamakta yap.l.r: (.ekil 1)
i) UDP-N-asetilglukozamin ve ondan da UDP-N-asetil-muramik asit olu.umu (Fosfomisin PEP transferaz
enzimini inhibe ederek bu donu.umu' engeller) (1).
ii) UDP-N-asetilmuramik aside be. aminoasitten olu.an pentapeptid yan dal. eklenir. Bu pentapeptidin son iki
aminoasidi L-alanin'den alanin rasemaz enzimi ile uretilen ve dipeptidil sentetaz enzimi ile dipeptid haline
donu.en D-alanin'dir (Sikloserin bu iki enzimi inhibe eder). (2)
iii) N-asetilmuramik asit ve N-asetilglukozamin molekulleri, bakteri sitoplazma membran.ndaki fosfolipid
molekulleri (baktoprenol) sayesinde membran.n periplazmik aral..a bakan yuzune transfer edilir
(Basitrasin bu ta..y.c.n.n aktif hale gelmesini engeller) (3).
315
iv) Prekursor iki nukleotid UDP gruplar.n. kaybederek birbirlerine ba.lan.r (transglikozilasyon). Gliko-peptid
antibiyotikler olan vankomisin ve teikoplanin transglikolizasyonu inhibe ederler (4)..
v) Pentapeptid yan dal.ndaki L-lizil residusune pentaglisin koprusu bir uctan ba.lan.r. Yanyana gelen
peptidoglikan zincirleri uzerindeki N-asetil-muramilpentapeptid residulerine ba.lanm.. olan pentaglisin
kopruleri, di.er zincirdeki pentapeptid yan dallar.n.n dorduncu aminoasit residusune (D-alanin) ba.lan.rlar
ve bu s.rada yan dal.n ucundaki be.inci aminoasit (D-alanin) koparak ayr.l.r. Yan yana gelen peptidoglikan
zincirlerinin carpraz ba.lanmas.n. sa.layan bu olay (transpeptidasyon) transpeptidazlar taraf.ndan
katalizlenir.
Penisilin, sefalosporinler, karbapenemler ve aztreonam (beta laktamlar) son basamakta yer alan
transpeptidaz enzimlerini irreversibl inhibe ederek murein olu.mas.n. engellerler (5).
Transpeptidazlara kabaca penisilin ba.layan proteinler (PBP) ad. verilir. Penisilinler genellikle PBP-1 ve PBP-
3'e ba.lan.rlar.
Penisilinlere duyarl. bakterilerde otolizinler veya murein hidrolazlar denilen litik enzimler bulunur. Penisilinler
ve sefalosporinler do.al otolizin inhibitorlerini bloke etmek suretiyle otolizinlerin etkinli.ini art.r.rlar.
Sitoplazma membran.n.n permeabilitesini de.i.tirerek etki olu.turanlar:
Polimiksinler
Amfoterisin B (antifungal)
Nistatin (antifungal)
Deterjan ozelli.ine sahip baz. antibiyotikler ve antiseptikler, sitoplazma gecirgenli.ini art.rarak hucre icin
fonksiyonel onemi olan bile.iklerin d..ar. s.zmas.n. neden olurlar.
Genellikle bakterisittirler. Bakterinin geli.me ve ureme doneminde olup olmamas. onemi de.ildir, geli.mesini
tamamlam.. bakterileri de oldururler.
Bakteri ribozomlar.nda protein sentezini inhibe ederek etki olu.turanlar:
Kloramfenikol
Eritromisin
Linkozamidler
Linezolid
Streptograminler
Aminoglikozidler
Tetrasiklinler
Co.u bakteriyostatik olup baz.lar. (aminoglikozidler) bakterisittir. Co.unlukla geni. spektrumludurlar.
Ribozomlar santrufigasyon h.zlar.na gore ayr.ld.klar.nda memelilerin ribozomlar.n.n bakterilerinkinden farkl.
oldu.u tespit edilmi.tir. Memeli hucrelerindeki ribozomlar 80 S olup, bakterilerinden (70 S) farkl.d.r.
Bakteride protein sentezi s.ras.nda;
.. Aminoglikozidler bakterilerin 30S ribozomuna irreversibl ba.lan.rlar. Boylece mRNA'n.n 30S
ribozomuna ba.lanmas.n. bozarlar ve onun uzerindeki kodonlar.n yanl.. okunmas.na neden olurlar.
.. Tetrasiklinler 30S ribozomlara ba.lanarak transfer RNA'n.n ba.lanmas.n. ve peptid zincirinin
uzamas.n. onlerler.
.. Eritromisin, klindamisin ve streptograminler 50S ribozomlar.na ba.lan.p translokasyonu kompetitif
olarak engellerler.
.. Kloramfenikol 50S ribozomunu etkileyerek peptidil transferaz etkinli.ini azalt.r. Peptid ba.. olu.amaz.
DNA ve mRNA sentezini bozarak etki olu.turanlar:
.. Rifampin
.. Kinolonlar
.. Metronidazol
316
Rifampin DNA'ya ba..ml. RNA polimeraz enzimini inhibe ederek transkripsiyonu (DNA'y. kal.p kabul ederek
mRNA sentezini) inhibe eder. Florokinolonlar DNA jiraz enzimini inhibe eder. Metronidazol, olu.turdu.u
serbest radikaller ile bakteri ya da protozoa DNA's.na ba.lan.p, DNA sentezini inhibe eder.
.ntermediyer metabolizmay. bozarak etki olu.turanlar:
.. Sulfonamidler
.. Sulfonlar (dapson)
.. .zoniazid
.. PAS
.. Etambutol
.. Trimetoprim
Bunlar bakterinin metabolizmas. icin gerekli baz. maddelerin sentezini onlerler.
Antibiyotikler mikroorganizmalar uzerindeki etki derecelerine gore ikiye ayr.l.rlar:
Bakteriyostatik Etki: Bakteri hucrelerinin geli.mesinin ve uremesinin onlenmesidir. Bu fonksiyonlar.n.
kaybeden bakteri, vucudun savunma mekanizmalar. taraf.ndan rahatl.kla yokedilebilir.
Bakterisid Etki: Bakteri hucresinin direkt olarak oldurulup yok edilmesidir.
1-Bakterisid olanlar 2-Bakteriyostatik olanlar:
Penisilinler Tetrasiklinler
Sefalosporinler Kloramfenikol
Aminoglikozidler Sulfonamidler
Vankomisin Eritromisin
Amfoterisin B Klindamisin
Rifampin Linkomisin
Florokinolonlar Streptograminler
Basitrasin Trimetoprim
.zoniazid Etambutol
Metronidazol Linezolid
Polimiksinler
Pirazinamid
Bakresidal aktivitenin bakteriyostatik ilaclarla inhibisyonu:
Bakteriyostatik ilaclar (kloramfenikol, tetrasiklin), bakterisidal antibiyotiklerin etkilerini (beta laktamlar)
antagonize eder. Cunku beta laktamlar buyuyen ve co.alan bakterilere en cok etki ederler.
Tetrasiklin ve kloramfenikol, aminoglikozidlerin bakterisidal etkilerini antagonize eder. Cunku aminoglikozidin
aktif transprotunu inhibe ederler.
Azol turevi antifungal ilaclar (orn. ketokonazol), ergosterol sentezini bozarak, Amfoterisin B'nin ba.lanma
bolgelerinin olu.umunu engelleyerek etkisini azalt.rlar.
M.K (Minimum inhibitor konsantrasyon)
Bakteriostatik etki gucunun kantitatif bir gostergesidir. Bu de.er ne kadar kucukse bakteriostatik etki gucu de
o kadar fazlad.r.
317
MBK (Minimum bakterisid konsantrasyon)
Bakterisid etki gucunun gostergesidir. Bakterisid ilaclar icin de M.K de.eri vard.r, bu de.er MBK'den daha
kucuktur. Ba.ka bir deyi.le, bakterisid ilaclar bakterisid etkinlik icin yeterli olmayan du.uk konsantrasyonlarda
bakterileri oldurmeksizin onlar.n uremesini inhibe ederler.
Genel bir kural olarak, ilaclar.n klinikte kullan.lan dozlar. ile plazmada olu.an konsantrasyonlar.
bakteriyostatik ilaclar icin M.K'in ve bakterisid ilaclar icin de MBK'n.n ustunde olmal.d.r.
Post Antibiyotik Etki (PAE)
Antibiyotik konsantrasyonun M.K de.erinin alt.na du.mesine ra.men antibakteriyel etkinin bir sure daha
devam etmesidir. Genellikle protein, DNA ve RNA sentezini inhibe eden ilaclar (aminoglikozidler, kinolonlar,
rifampin, kloramfenikol, metronidazol) PAE gosterir.
Aminoglikozidlerde PAE suresi uzundur ve yakla..k 7 saattir. Bu ozellikten yararlan.larak aminoglikozidler
gunde tek doz kullan.labilirler.
Beta-laktamlar icinde karbapenemler ozellikle Pseudomonas'a kar.. PAE gosterirler.
Bakterisid etkinin h.z.
Baz. bakterisidal ilaclar (aminoglikozidler) konsantrasyona ba.l. oldururler. Yani, MBK de.eri uzerinde ilac
seviyesi ne kadar yuksek olursa o kadar cok oldururler.
Baz. bakterisidal ilaclar (beta laktamlar, vankomisin) ise zamana ba.l. oldururler. Yani, MBK de.eri uzerinde
ne kadar sure kal.rlarsa o kadar etkilidirler.
Kinolonlar ise bakteri turune gore her iki tur kineti.i de gosterirler.
Rezistans (direnc)
1. Do.al rezistans: Patojen mikroorganizman.n, antibiyoti.in serumda meydana getirdi.i yeterli
konsantrasyon duzeyinde ilac taraf.ndan etkilenmemesidir.
2. Kazan.lm.. rezistans: Rezistans geli.mesinin gostergesi ilac.n M.K ve MBK de.erlerinin giderek
yukselmesidir. Sonradan olu.ur.
Kromozomal Mutasyonla Olan Rezistans:
Rezistansa neden olan ilac.n hedefi ya da ilac.n iceri al.m.n. kontrol eden membrandaki transport sistemini
kodlayan gendeki spontan mutasyondur. Burada direnc, ayn. tur mikroorganizmalar aras.nda olu.ur, (vertikal
geci.)
a. Bir a.amal. mutasyon: Streptomisin tipi rezistans ad.n. da al.r. Antibakteriyel ilaclarla bir veya birkac
temastan sonra birden rezistans olu.ur.
b. Cok a.amal. mutasyon: Penisilin tipi rezistans da denir. Rezistans yava. olarak derecesi gittikce
artan bir .ekilde olu.ur.
Kromozomal mutasyonla olan rezistans plazmidler veya transpozonlar arac.l...yla olana gore daha seyrektir.
Kromozomal rezistansa ornekler: Rifampin, izoniazid rezistanslar. ve S.auerustaki metisilin rezistans..
R-Plazmidleri (epizom) ve transpozonlar arac.l...yla olan rezistans:
Bu tip direnc sadece ayn. tur bakteriler aras.nda de.il, farkl. turden bakteriler aras.nda da olu.abilmektedir.
(yatay geci.) Epizom: Bakterinin ekstrakromozomal DNA parcas.d.r.
Transpozon: Hem kromozomal hem de ekstrakromozomal bulunabilen daha ufak ve hareketli DNA
parcac.klar.d.r.
a. Transduksiyon: Bakteriyofaj, rezistans plazmidin ta..y.c.l...n. yapar.
b. Konjugasyon: Bakteriler aras.nda olu.an sitoplaz-ma koprusu vas.tas.yla olur.
c. Transformasyon: Lizise u.ram.. bakterilerden ortama yay.lan DNA k.r.nt.lar., plazmidlere duyarl.
bakteri taraf.ndan al.n.r.
318
Plazmidler arac.l...yla olan rezistansa ornekler: Eritro-misin, penisilinlerin co.u, tetrasiklinler, sulfonamidler,
linkomisin, aminoglikozidler.
Direnc olu.um mekanizmalar.ndan baz.lar.
1) Rezistans bakteri kemoterapotik ilac. parcalayan enzim salg.lar: Ornek: Kloramfenikole kar.. asetil
transferaz salg.lanmas. gibi.
2) .lac.n hucre icinde modifikasyonu ile etkinli.inin azalmas.: Aminoglikozidler belirli noktalar.ndan
asetilasyona, adenilasyona, fosforilasyona u.rar.
3) Hucre ceperinin permeabilitesinin azalmas.: Ozellikle gram negatiflerde porlar. olu.turan porin proteinin
sentezinin bozulmas.. Genellikle penisilin ve kloramfenikole kar.. olu.ur.
4) Antibakteriyel ilac.n ortamdan al.nmas.n.n (uptake) azalmas.: Aminoglikozidler ve tetrasiklinler
sitoplazmik membran. aktif transportla a.abilirler. Aktif transport mekanizmas. bloke edilerek direnc
olu.ur.
5) .lac.n hucre icinde etki yerine ba.lanmas.n.n azalt.lmas.: Aminoglikozidler ve eritromisin.
6) Enzim substitusyonu: .laclar.n etkiledi.i hedef enzimlerin de.i.ikli.e u.rat.lmas..
Antibiyotikleri eliminasyonu
Renal
Asiklovir, aminoglikozidler, amfoterisin B, sefalosporinler (sefaperazon haric),
imipenem, penisilinler (nafsilin, kloksasilin haric), kinolonlar (trovafloksasin,
moksifloksasin, sparfloksasin haric), sulfonamidler, tetrasiklin (doksisiklin,
minosiklin haric), TMP-SMZ, vankomisin, klaritromisin, aztreonam, etambutoi,
nitrofurantoin, flukonazol
Hepatik Klindamisin, eritromisin, .NH, rifampin, kloramfenikol, ampisilin, sefoperazon,
ketokonazol, nafsilin, metronidazol, doksisiklin, minosiklin
Hemodiyaliz ile
uzakla.t.r.lanlar
Asiklovir, aminoglikozidler, sefalosporinler (seftriakson, sefoperazon haric),
penisilinler (nafsilin haric), sulfonamidler
Hemodiyaliz ile
uzakla.t.r.lamayanlar
Amfoterisin B, sefoperazon, seftriakson, eritromisin, nafsilin, tetrasiklin,
vankomisin
319
Antibiyotikleri kombinasyonlar.
Endikasyon Kombinasyon
Geni. spektrum sa.lamak icin
1. Kayna.. bilinmeyen ciddi sepsis Aminoglikozid + mezlosilin / vankomisin
2. Febril notropeni Aminoglikozid + antipsodomonal pen/ 3. ku.ak sefalosporin
Karma bakteri infeksiyonlar.nda:
.ntraabdominal apse/ infeksiyon Aminoglikozid + klindamisin / metronidazol
Beyin apsesi III.ku.ak sefalosporin + kloramfenikol / metronidazol
Kemoterapotik etkinli.in art.r.lmas.
P. aeruginosa Aminoglikozid + antipsodomonal penisilin
Staph aureus Rifampin + antistaph pen / kinolonlar
Strept. viridans endokardit Aminoglikozid + pen G
Staph aureus endokarditi Aminoglikozid + antistaph pen / vankomisin
Brusella Tetrasiklin + streptomisin
Haemophilus influenza Eritromisin + sulfizoksazol
Kriptokokkal menenjit Amfoterisin B + flusitozin
Rezistans geli.iminin azalt.lmas.
Tuberkuloz Uclu / dortlu kombinasyon
Lepra Uclu / dortlu kombinasyon
Stafilokok Rifampin + Antistaf penisilin
Psodomonas Aminoglikozid + Antipsod. Penisilin
ANT.B.YOT.K TERC.H TABLOSU
Tercih Alternatif
Actinomyces israeli AMP ya da Pen G Doxy, seftriakson, klindamisin
Aeromonas hydrophila FQ TMP/SMX ya da Ceph 2,3,4
.Bacillus anthracis C.P ya da levo Pen G ya da doxy
Bacillus cereus. Vankomisin FQ, .MP
B. subtilis Klindamisin
Bactreoides fragilis Metronidazol
Klindamisin, Trovafloksasin
Sefoksitin, .MP, AMP-SB,PIP/TZ
Bordetella pertussis Eritromisin TMP-SMX
Borrelia burgdorferi (Lyme hastal...) Seftriakson, Doxy, Amox Pen - G, Sefotaksim, Klaritromisin
Borrelia recurrentis Doxy Eritro, Pen - G
Brucella Doxy + Genta yada Strepto
Doxy + RIF ya da
TMP / SMX + Genta yada FQ+RIF
Burkholderia cepacia TMP/ SMXya da IMPya da C.P Minosiklin ya da Kloramfenikol
Burkholderia (Pseudomonas)
pseudomallei
Seftazidim ya da AM / CL TMP/ SMX, .MP, Kloramfenikol
320
Campylobacter jejuni FQ Eritromisin,doxy
Campylobacter fetus .MP Gentamisin,AMP,Eritro
Chlamydia pneumoniae Doxy Eritro, FQ,azitro,karitro
Chlamydia trachomatis Doxy ya da Azitro Eritro ya da oflox
Clostridium difficile Metronidazol (po) Vankomisin (po), Basitrasin (po)
Clostridium perfringens Pen G } Klinda Doxy,sefoksitin,AP Pen,.MP
Clostridium tetani Metronidazol ya da Pen G Doxy
C. diphteriae Eritro Klinda, R.F
Coxiella burnetii (Q ate.i) akut Doxy Eritro
kronik (C.P ya da Doxy) + RIF FQ + Doxy
Enterococcus faecalis
Pen G yada AMP ( Endokardit ve
menenjit icin gentamisin eklenir)
Vankomisin (Endokardit ve menenjit
icin gentamisin eklenir)
Enterococcus faecicum Linezolid Synercid
Francisella tularensis Gentamisin Streptomisin,FQ,R.P,kloramfenk.
.Gardnerella vaginalis Metronidazol Klindamisin
IHemophilus ducreyi Azitro ya da seftriakson Eritro, C.P,TMP/SMX
Hemofilis influenza menenjit,
epiglottit, hayati tehdit eden enf. Seftriakson, Sefotaksim
TMP/SMX,
IMP, FQ
Hayati tehdir etmeyen enf.
AM / CL, Ceph 2/3, TMP /SMX,
AM / SB, Azitro
Klebsiella pneumoniae Ceph 3, FQ TC / CL, AM / SB,
Klebsiella oxytoca APAG, PIP/TZ
Klebsiella ozaneae / rhinoscleromatis FQ R.F + TMP/ SMX
Legionella FQ ya da azitro ya da eritro} R.F Klaritro
Listeria AMP TMP/SMX
Moraxella catarchalis AM / CL ya da Ceph 2/3, TMP /
SMX
Azitro, Klarito
Mycoplasma pneumoniae Eritro, Azitro, Klarito ya da FQ Doxy
Neisseria gonorhoeae Seftriakson, Sefiksim Ofloksasin
Neisseria meningitidis Pen G
Seftriakson,Sefotaksim
Kloramfenikol
Nocardia astroides TMP/SMX, Sulfonamid Minoksiklin
Pasteurella multocida Pen G, AMP, amox Doxy, Ceph2, TMP/ SMX
Proteus mirabilis (indol neg) AMP TMP/SMX
vulgaris (indol poz) Ceph 3 ya da FQ
Pseudomonas aeruginosa
AP Pen, AP Ceph3, IMP, MER,
tobra, C.P aztreonam
Ciddi enf. .cin
AP ƒÀ laktam + tobra / C.P
Rickettsiae Doxy Kloramfenikol,FQ
321
Salmonella typhi FQ, Seftriakson
Kloramfenikol, amox, TMP / SMX,
Azitro
.igella FQ ya da Azitro TMP/ SMXve AMP
Staph. Aureus metisilin - duyarl. ASP - Pen Ceph 1, Vanko, Klinda
Metisilin direncli Vanko Teiko, TMP/ SMX, linezolid, synercid
Staph. epidermidis Vanko }R.F R.F + (TMP / SMX ya da FQ)
Stenotrophomonas maltophilia TMP/SMX TC / CL ya da ( aztreonam + TC/CL)
Streptococcus pneumoniae Penisilin
- duyarl. Pen-G Amox
Penisilin-rezistan (Vanko}R.F)yada gati,-levo,-
moksi,-sparfloksasin
Menenjit d... enf icin Ceph
3/4,.MP,MER,linezolid
Streptococcus pyogenes Pen G ya da V Eritro, Azitro
Trophermyma vvhippleii (Whipple
hastal...)
Seftriakson+streptomisin
sonras.nda 1 y.l sureyle oral
TMP/SMX yada Doxy yada
Sefiksim
Vibrio cholerae Doxy, FQ TMP/SMX
Yersinia enterkolitika TMP / SMX ya da FQ Ceph3, APAG
Yersinia pestis Strepto, Genta Kloramfenikol ya da Doxy
BETA-LAKTAM ANT.B.YOT.KLER
ƒÀ-Laktam antibiyotikler .unlard.r:
.. Penisilinler
.. Sefalosporinler
.. Karbapenemler
.. Monobaktamlar
PEN.S.L.NLER
Penicillium notatum'dan elde edilmi.lerdir (1929 Alexander Fleming).
Butun penisilinlerde temel yap. tiazolidin ve amino gubu iceren ƒÀ-Laktam halkas.ndan olu.an 6-
aminopenisilanik asit (6-APA)tir.
Etki Mekanizmas.
Beta laktam antibiyotikler, D-alanin D-alanin analo.u olduklar. icin PBP'lere (genellikle PBP-1 ve PBP-3)
ba.lanarak transpeptidaz enzimini irreversibl olarak inhibe ederler.
Boylece murein (peptidoglikan) sentezini engellerler.
Penisilinler, ayr.ca otolitik enzimleri (murein hidrolaz) aktive ederek hucre duvar.n. yok ederler.
322
Direnc
Dort mekanizma ile gercekle.ir:
1) Beta laktamaz olu.umu (Geli.mi. ulkelerde S.aureus'un %80'i beta laktamaz uretmektedir)
2) PBP'lerin modifikasyonu sonucu ilaca olan afinitenin azalmas. (Stafilokoklardaki metisilin direnci ve
pnomokoklardaki penisilin direnci)
3) D.. membranlardaki porlar.n yap.lar.ndaki de.i.iklik sonucu PBP'ye ilac.n penetrasyonunun
engellenmesi (Gram negatif bakteriler, Pseudomonas)
4) .lac. d..ar. atan pompa varl... (Gram negatif bakteriler; nafsilinin Salmonella typhimurium taraf.ndan
d..ar. at.lmas.)
En s.k gorulen mekanizma beta laktamaz olu.umudur.
Enzimatik inaktivasyonun induklenmesi
Baz. gram negatif bakteriler (Enterobakter, P. Aeruginosa, Serratia, Citrobakter) induklenebilen beta laktamaz
uretirler.
Beta-laktamazlar. indukleyen ƒÀ-laktam ilaclar:
.. Du.uk: Piperasilin, sefsulodin
.. Orta: Karbenisilin, sefotaksim, sefuroksim
.. Yuksek: Sefoksitin, sefamandol, seftazidim, moksalaktam, imipenem, klavulanik asit.
Farmakokinetik Ozellikleri
Penisilinlerin co.unun mide-barsak kanal.ndan absorbsiyonu onemsiz derecededir ve a..zdan
kullan.lamazlar. Bir k.sm. ise a..zdan kullan.labilir fakat biyoyararlan.mlar. tam de.ildir.
Penisilinler asidik irritan bile.ikler olduklar. icin intratekal yoldan uygulanmalar. sak.ncal.d.r.
Proteinlere orta derecede ba.lan.rlar (%20-62). .zoksazolil penisilinler yuksek oranda proteinlere ba.lan.rlar
(%90-96).
Vucut s.v.lar. ve dokular. icinde serbestce da..l.rlar (beyin, bos, prostat,goz ve eklemler haric).
Meninksler iltihapl. oldu.unda gecirgenlikleri art.p BOS'ta terapotik duzeye ula..rlar.
Gastrointestinal absorpsiyon oranlar.: Amoksisilin %74-80; ampisilin %32-60; penisilin V %60; penisilin G
%15-30'dur.
Amoksisilinin emilimi besinler taraf.ndan pek etkilenmez. Ampisilin, penisilin G ve oksasilinin emilimi besinler
taraf.ndan azalt.l.r.
Eliminasyonlar. bobreklerden itrah suretiyle olur. %10 glomeruler filtrasyon, %90 tubuler sekresyon yoluyla
at.l.rlar. Klirenslerinin yuksekli.i nedeniyle yar.lanma omurleri k.sad.r (1/2 - 1 saat).
Nafsilin, oksasilin ve penisilin V yar. yar.ya karaci.erde metabolize edilirler ve/veya safraya itrah edilirler.
Bobrek yetmezli.inde dozlar. modifiye edilmez.
Safraya en fazla itrah edilen nafsilindir.
Penisilinler kendileri gibi anyonik olan probenesid ile beraber kullan.l.rlarsa; ayn. aktif transport mekanizmas.
ile renal tubuslardan salg.land.klar. icin itrahlar. yar..ma suretiyle azal.r. Penisilinlerin biyoyararlan.mlar. artar.
En k.sa etkili olan metisilin, en uzun etkili olan benzatin penisilin G'dir.
S.n.fland.rma
Esas olarak ƒÀ-laktam halkas.n.n amino grubu uzerindeki yan zincir turune gore s.n.fland.r.l.rlar.
1) Penisilin G ve depo turevler (dar spektrumlu)
323
Kristalize penisilin G (benzilpenisilin): Suda fazla cozunur.
Prokain penisilin G: Suda pek cozunmez. Sadece ..M. kullan.l.r.
Klemizol penisilin G: Suda pek cozunmez. Sadece ..M. kullan.l.r.
Benzatin penisilin G: Suda pek cozunmez. Sadece ..M. kullan.l.r. Uzun etkilidir. ARA, sifiliz ve splenektomi
sonras. profilakside kullan.l.r.
Penisilin G a.a..daki bakteri enfeksiyonlar.nda en tercih edilen antibiyotiktir:
.. Streptococcus pneumoniae (penisiline duyarl. ise)
.. Grup A streptokoklar (S. piyogenes)
.. Beta laktamaz uretmeyen stafilokoklar (%80'i beta laktamaz uretti.i icin penisilin G bu endikasyonda
kullan.lmamal.d.r)
.. Streptococcus viridans (subakut bakteryel endokardit) ve S.faecalis (enterokok) enfeksiyonlar.nda
aminoglikozid ile kombine edilmelidirler.
.. Grup B streptokoklar, grup A streptokoklara gore daha az duyarl.d.r.
.. Beta laktamaz uretmeyen gram negatif anaeroblar (B.fragilis direnclidir).
.. Neisseria meningitidis (N. gonore oldukca direncli)
.. Gram pozitif basiller (Clostridium perfringens ve tetani, Coryneobacterium diphteria, Bacillus antracis,
Listeria)
.. Aktinomices israelii (Nokardia direncli)
.. Treponema pallidum, Leptospira, Borrelia
.. Fusobakteriler (Vincent organizmalar.)
Penisilin G'nin kullan.m.n. k.s.tlayan 3 onemli durum: Beta laktamazlara dayan.kl. olmamas., aside dayan.kl.
olmamas. ve gram negatif basillere kar.. nispeten inaktif olmas.d.r.
2) Aside dayan.kl. penisilinler
Fenoksi grubunur a. .Karbonunun alkiline gore adland.r.l.rlar.
Penisilin V (fenoksi metil penisilin) (Pen-OsR)
Fenetisilin ffenoksi etil penisilin)
Propisilin (Fenoksi propil penisilin)
Azidosilin (ƒ¿-azidobenzilpenisilin) (LongatrenR)
3) Beta laktamazlara (penisilinazlara) dayan.kl. penisilinler: (cok dar spektrumlu)
Metisilin : Aside dayan.ks.zd.r ve oral kullan.lmaz.
Nafsilin (NafcilR) :Yuksek oranda karaci.erde metabolize edilir. Safraya yuksek oranda gecer. Oral
kullan.lmaz.
.. .zoksazolil penisilinler: Oral absorbsiyonlar. iyidir.
.. Oksasilin (PO,IV)
.. Kloksasilin (PO)
.. Dikloksasilin (PO)
.. Flukloksasilin (FloksinR) (PO)
S. aureus'un salg.lad... beta laktamazalara dayan.kl.d.rlar. Esas olarak penisilin G'ye direncli S.aureus ve
epidermidis enfeksiyonlar.nda kullan.l.rlar.
Ancak penisilinaz uretmeyen S.aureus su.lar.na penisilin G kadar etkili de.illerdir.
324
Gram negatif baz. bakterilerin (E-coli) salg.lad... beta-laktamazlara dayan.ks.zd.rlar. (Yeni bir ilac olan
temosilin haric)
Penisiline duyarl. streptokok ve pnomokoklara etkili iken, enterokok ve metisiline direncli stafilokoklara
etkisizdirler.
Nafsilin ve izoksazolil penisilinler icin bobrek yetmezli.inde doz modifikasyonu gerekmez. Oral
biyoyararlan.m. ve etki suresi en fazla olan flukloksasilindir.
4) Orta Spektrumlu Penisilinler (Aminopenisilinler)
Benzil penisilinin a karbonu uzerine amino grubu eklenerek olu.urlar.
.. Ampisilin (AlfasilinR)
.. Amoksisilin (AlfoksilR)
Ampisilin esterleri:
.. Bakampisilin (PenbakR)
.. Pivampisilin
.. Talampisilin
Yar.-sentetik, mide asidine dayan.kl. ilaclard.r.
Ampisilin
Penisilin G gibi anaeroblara, enterokoklara ve ozellikle Listeria monositogenes'e etkilidir.
Penisilin G'den farkl. olarak H. .nfluenzae, E. coli, Proteus mirabilis, Shigella ve Salmonella turleri gibi gram
negatif basillerin bir cok su.lar.na etkilidir. Tifoda alternatif bir ilact.r. Di.er Salmonella enfeksiyonlar.nda ise
rezistans olu.mas. ve portorluk suresini uzatabilmesi nedeniyle tavsiye edilmez. Ancak .igellozda amoksisilin
de.il, ampisilin etkilidir (amoksilinin absorpsiyonu yuksek oldu.u icin feceste kalan miktar. azd.r).
Akut sinuzit, otitis media, komplikasyonsuz uriner enfeksiyon ve alt solunum yolu enfeksiyonlar.n.n
tedavisinde kullan.l.r.
Enterokok ve Listeria enfeksiyonlar.nda ampisilinin aminoglikozidlerle kombinasyonu ozellikle tercih edilir.
Ampisilin, Klebsiella, Enterobakter, Bactreoides fragilis, Pseudomonas aeruginosa, Citrobakter, Serratia, indol
pozitif Proteus'a kar.. etkisizdir.
Barsaktan basit difuzyonla de.il aktif transportla k.s.tl. kapasite gosteren bir mekanizma ile absorbe olur.
Fazla dozda al.n.rsa absorbsiyon kapasitesi doyurulur, kal.n barsa.a gecen miktar artar ve diyare geli.ebilir.
Ampisilin oral kontraseptiflerin etkinli.ini azalt.r.
Ampisilinin ozel bir yan tesiri infeksiyoz mononukleozlu hastalarda, KLL, bobrek yetmezli.i ve hiperurisemi
olgular.nda ve allopurinol alanlarda s.k olarak gorulen ciltte makulopapuler dokuntudur.
.iddetli antibiyotik diyaresi yapabilir.
Amoksisilin
Oral absorbsiyonu ampisiline gore cok iyidir. .nterstis-yel s.v.ya, balgama, orta kulak s.v.s.na ve nazal sinus
salg.s.na ampisiline gore daha iyi gecer.
Oral ve parenteral kullan.labilir.
Akut sinuzit, otitis media (bu endikasyonlar icin ozellikle cocuklarda ilk tercihtir), komplikasyonsuz uriner
enfeksiyon ve alt solunum yolu enfeksiyonlar.n.n tedavisinde kullan.l.r. Tifoda alternatif bir ilact.r.
Grup A streptokoklara kar.. etki gucu penisilin V'ye e.ittir.
Yan tesirleri ampisiline benzer, ancak diyare daha seyrek gorulur.
5) Geni. spektrumlu penisilinler (Antipsodomonal Penisilinler)
6)
325
.. Karboksipenisilinler
.. Karbenisilin (GeopenR)
.. Tikarsilin
.. Asilureidopenisilinler:
.. Azlosilin
.. Mezlosilin (BaypenR)
.. Piperasilin (PipraksR)
Parenteral yoldan kullan.l.rlar.
Karindasilin (indanil karbenisilin) ve karfesilin, karbenesilinin esterleri olup daha fazla lipofiliktirler ve oral
yoldan kullan.l.rlar.
Ampisilin ve benzeri ilaclara direncli olan Pseudomonas aeruginosa, Enterobakter turleri, Klebsiella, indol
pozitif Proteus turleri ve B.fragilis'e kar.. etkilidirler. S.aureus su.lar.n.n co.unun salg.lad... betalaktamazlara
kar.. dayan.ks.zd.rlar.
Tikarsilinin Klebsiella etkinli.i yoktur. Ancak klavulanat ile kombinasyonu etkilidir.
Piperasilin + Tazobaktam, Tikarsilin + Klavulanat kombinasyonlar. ise MSSA ve B.fragilis etkinli.i gosterirler.
Antipsodomonal etki gucu en du.uk olan karbenisilindir.
Piperasilin en guclu antipsodomonal ve antiklebsiella etkinlik gosteren penisilindir.
Enterobactericeae grubu icin: Piperasilin > Mezlosilin > Azlosilin; P.aeruginosa icin: Piperasilin > Azlosilin >
Mezlosilin .eklinde gucleri s.ralanabilir.
Antipsodomonal penisilinlerle aminoglikozidler genellikle psodomonas enfeksiyonlar.nda kombine edilirler.
6) Di.er penisilinler
Amdinosilin (mesilinam)
Amdinosilin; penisilinler ve sefalosporinlerden farkl. olarak gram negatif bakterilerin ceperindeki PBP 2'ye
kar.. afinite gosterir. Bakterinin sferik .ekil almas.na neden olur.
Esas olarak Enterobactericeae turlerine ba.l. idrar yolu enfeksiyonlar.nda .M/.V kullan.l.r. Beta laktamazlara
dayan.ks.zd.r.
Beta Laktamaz .nhibitorleri
Rezistans olu.mas.nda en onemli ve en yayg.n faktor beta laktamaz olu.umudur.
A.a..daki maddeler beta laktamaz. irreversibl inhibe ederler:
Klavulanik asit (Tikarsilin + Klavulanik asit (TimentinR), Amoksisilin + Klavulanik asit (KlamoksR))
Sulbaktam (Ampisilin + Sulbaktam (AmpisidR), Sefoperazon + Sulbaktam (SulperazonR))
Tazobaktam (Piperasilin + Tazobaktam (TazocinR))
Tek ba.lar.na antibakteriyel etkinlik gostermezler. .stinas. N. Gonorrhoeae'nin sulbaktama duyarl. olmas.d.r
(PBP-1'i k.smen inhibe edebilir).
Klavulanik asit ve sulbaktam plazmide ba.l. beta laktamaz uretmeleri nedeniyle (Ambler s.n.flamas.na gore A
grubu beta laktamazlar) ampisilin ve amoksisiline direncli olan stafilokoklar, Moraxella catarhalis, N.
gonorrhoeae, H. influenzae, E. coli, indolpozitif Proteus, Klebsiella, Bacteroides fragilis gibi bakterileri onlara
duyarl. hale getirirler.
Beta laktamaz inhibitorleri, kromozomal beta laktamaz uretenlere (C grubu beta laktamazlar) kar..
(Enterobakter, Serratia, ve Pseudomonas) etkili de.ildirler.
Ancak Legionella, Bactreoides, ve Branhamella'n.n kromozomal beta laktamazlar.n. inhibe ederler.
326
Tazobaktam.n invitro etki gucu sulbaktamdan 5-10 kez daha fazlad.r, klavulanik asit ile k.yaslanabilir
duzeydedir. En guclusu klavulanatt.r.
Tazobaktam.n beta laktamazlar. indukleme kapasitesi du.uktur.
Penisilinler a.a..daki infeksiyonlar.n tedavisinde s.kl.kla kullan.l.r
1) U.S.Y.E (tonsilit, sinuzit, epiglottit, otitis media)
2) Alt solunum yollar. hastal.klar.
3) Kulak enfeksiyonlar.
4) Cilt ve yumu.ak doku enfeksiyonlar. (erizipel ve streptokokkal lenfanjitte en tercih edilen ilac penisilin
G'dir).
5) SSS enfeksiyonlar.
6) .nfektif endokardit
7) Barsak ve safra yollar. enfeksiyonlar.
8) idrar yollar. enfeksiyonlar.
9) Veneriyal hastal.klar(sifiliz,gonore)
10) Kemik ve eklem hastal.klar. ve di.er bircok infeksiyon hastal...nda (aktinomikoz, tetanoz, antraks,
leptospirozis, Vincent anjini ve stomatiti) kullan.l.rlar.
Penisilinlerin Genel Yan Etkileri
Allerji: Major antijenik determinant penisilinlerden olu.an penisiloik asit turevleridir. Penisilinler alerjik
reaksiyonlar.n 4 tipini de olu.turabilirler.
En s.k gorulen tip 1'dir. Tip 1 reaksiyonlar.n icinde akut anaflaksi %10 (penisilin uygulananlar.n % 0,015 -
0,04'unde anaflaksi meydana gelebilir. Buna ba.l. olum oran. ise % 0,0015 - 0,002 aras.nda oldu.u
bildirilmi.tir), gec reaksiyonlar %90 gorulur (urtiker, serum hastal..., ilac ate.i, hemolitik hastal.k, anemi,
vaskulit).
Cok yuksek dozda penisilin G SSS eksitasyonu, konvulsiyon, ensefalopati yapabilir.
Cok yuksek dozda katyonlara (Na+ ve K+) ba.l. toksik tesirler gorulebilir. Karboksipenisilinler yuksek dozda
hipernatremi yapabilirler.
Karbenisilin potasyum at.l.m.n. stimule ederek, hipopotasemik alkaloz yapabilir.
Deri reaksiyonlar. s.kl.kla ampisilinde gorulur (allerjik de.il).
Uzun sureli tedavide flora bozulmas.na ba.l. superinfeksiyon geli.ebilir. Psodomembranoz enterokolit
(ampisilin)
Metisilin, nafsilin ve izoksazolil penisilinler cocuklarda granulositopeni yapabilir.
Prokain penisilin alerjik reaksiyona neden olabildi.i gibi norolojik toksik etkilere de neden olabilir (ba.
donmesi, gorme ve i.itme bozuklu.u, fasikulasyonlar)
Karbenisilin, tikarsilin ve piperasilin yuksek dozda trombositlerde ADP'yi ba.layarak antiagregan etki yapar.
Kanama zaman.n. uzat.rlar.
Metisilin akut interstisyel nefrit yapabilir.
Oksasilin hepatit yapabilir.
Penisilinler, idrarda protein arama icin kullan.lan testleri bozarak, yalanc. pozitif reaksiyona neden olabilirler.
SEFALOSPOR.NLER
Esas yap.lar. 7-aminosefalosporanik asittir.
Penisilinlerden onemli bir yap.sal farklar. b laktam halkas.nda tiazolidin halkas. yerine dihidrotiazin halkas.
vard.r. Moksolaktam grubu ilaclarda ise bu halka dihidrooksazindir.
327
Etki mekanizmalar. penisilin gibidir. Ancak beta laktamazlara penisilinlerden daha dayan.kl.d.rlar.
Penisilinler gibi murein tabaka sentezinin son basama..ndaki transpeptidaz reaksiyonunu inhibe ederek ve
otolitik enzimleri aktive ederek bakterisid etki olu.tururlar.
Enterokoklar, Listeria, MRSA ve S.epidermidis butun sefalosporinlere direnclidir.
1. Ku.ak sefalosporinler
.. Sefaleksin (oral) (MaksiporR)
.. Sefaloglisin (oral)
.. Sefadroksil (oral) (DuricefR)
.. Sefalotin (Parenteral) (Keflin") Stafilokok etkinli.i en fazla olan ve en nefrotoksik 1.ku.ak
sefalosporindir
.. Sefasetril (Parenteral) (CelosporR)
.. Sefazolin (Parenteral) (SefazolR): 1. ku.ak parenteral kullan.lanlar icinde en uzun etkili oland.r.
Cerrahi profilakside ve osteomiyelitte (kemi.e penetrasyonu iyi) ilk tercihtir.
.. Sefapirin (Parenteral)
.. Sefradin (oral + parenteral) (SefrilR)
Etki spektrumu
Birinci ku.ak sefalosporinler k.s.tl. spektruma sahiptirler; esas olarak stafilokok (S.epidermidis ve MRSA
haric), streptokok (enterokoklar haric), pnomokok gibi gram pozitif koklar., H.influenza ve Moraxella gibi
solunum patojenlerini ve az say.da gram negatif aerob turleri (E.coli, Klebsiella pneumoniae, P.mirabilis),
a..zdaki anaerobik koklar. (peptokok, peptostreptokok) etkilerler.
Di.er gram negatif bakteriler (Pseudomonas, Enterobakter, Serratia, indol pozitif Proteus, Citrobacter, A
cinetobacter), MRSA ve B.fragilis direnclidir.
1. Ku.aklar BOS'a du.uk oranda gectiklerinden menenjit tedavisinde kullan.lmazlar.
2. Ku.ak sefalosporinler
.. Sefaklor (oral) (CedorR)
.. Sefprozil (oral) (SerozilR)
.. Lorakarbef (oral) (LorabidR)
.. Sefamandol (par)
.. Sefoksitin (par) (MefoxitinR)
.. Sefotetan (par)
.. Sefmetazol (par).
.. Sefonisid (par)
.. Sefuroksim (oral + par) (ZinnatR)
Etki spektrumu
Beta laktamazlara biraz daha dayan.kl. ve boylece anti-bakteriyel etki spektrumlar. biraz daha geni.letilmi.
turevlerdir.
Gram pozitif bakterilere kar.. etki gucu 1. Ku.aktan daha du.uk, gram negatif bakteriler (H.influenza, E.coli
Kebsiella, indolpozitif Proteus) uzerindeki etkinli.i ise 1. Ku.a.a gore daha yuksektir.
Enterobaktere kar.. in vitro etkilidir; ancak kromozomal direnc nedeniyle tercih edilmezler.
Bu ku.a..n bir grubu olan sefamisinler (sefoksitin, sefotetan ve sefmetazol) anaeroblara (B.fragilis) kar..
etkindirler.
1. ku.aktakiler gibi enterokoklara, Listeria ve P.aeruginosa'ya kar.. etkisizdirler.
328
Sefoksitin, betalaktam grubu antibiyotikler icinde Bacteroides fragilis'e kar.. en etkin ilact.r. Bat.n ici
enfeksiyon tedavi ve profilakside, pelvik inflamatuar hastal.k tedavisinde kullan.l.r.
Sefuroksim BOS'a gecen tek 2.ku.ak sefalosporindir. Hastane d... enfeksiyonlarda (pnomoni, orbital selulit,
sinuzit, otit, kemik enfeksiyonlar. vb) tercih edilir. Sefaklor, sefprozil ve sefuroksim H.influenza ve Moraxella
catarrhalis'e kar.. etkilidirler. Ampisiline direncli otitis media tedavisinde kullan.l.rlar.
Lorakarbefin spektrumu ve kullan.l... sefuroksime benzer.
3. Ku.ak sefalosporinler
a- Antipsodomonal etkililer
.. Seftazidim (FortumR)
.. Sefsulodin
.. Sefoperazon.(CefobidR)
b- Di.erleri
.. Sefotaksim (ClaforanR)
.. Seftizoksim (CefizoxR)
.. Seftriakson (RocephinR)
.. Moksalaktam
.. Sefmenoksim
.. Sefodizim
.. Sefiksim (oral) (SupraxR)
.. Seftibuten (oral)
.. Sefpodoksim proksetil (oral)
.. Sefdinir (oral)
Etki spektrumu
Beta laktamazlara kar.. 2. Ku.aktan daha dayan.kl.d.r..
Gram pozitif bakterilere etkinlikleri 1. ve sefamisinler haric 2. ku.aktakilerden daha zay.f, gram negatif
bakterilere etkileri (Enterobactericeae, Pseudomonas, Neisseria turleri ) ise daha kuvvetlidir.
Serratia, Providensia, Citrobacter su.lar.na da etkindirler, ancak kromozomal direnc sefalosporinaz olu.umu)
nedeniyle yetersiz kalabilirler.
MRSA, Listeria ve enterokoklar direnclidir.
Genel olarak sefalosporinler de penisilinler gibi bobreklerden itrah edilirler.
Sefoperazon karaci.erden safra ile itrah edilir (%75). Bu nedenle di.erlerinden fakl. olarak bobrek
yetmezli.inde doz ayarlamas. gerekmez. Safraya yuksek oranda gecen di.er sefalosporin
seftriaksondur (%40-50).
Seftazidim, sefsulodin ve sefoperazon, antipsodomonal etki gucu en yuksek olan sefalasporinlerdir.
Sefsulodin en dar spektrumlu 3. ku.ak sefalosporindir. Sadece P.aeruginosa icin kullan.l.r.
Seftizoksim ve moksolaktam B.fragilise kar.. etkili olanlard.r. Ancak bunlar.n etkinli.i 2.ku.aktaki sefoksitin
ve sefotetandan daha du.uktur. Seftriakson, seftazidim ve sefotaksim B.fragilis'e kar.. etkisizdir.
BOS' a en iyi gecen ve menenjit tedavisinde kullan.lan 3, ku.ak sefalosporinler: Sefotaksim,
seftriakson, moksolaktam, seftazidim
Sefoperazon ve oral 3.ku.ak ilaclar.n BOS' a geci.i iyi de.ildir.
Seftriakson (eliminasyon yar. omru en uzun olan sefalosporindir) ve sefiksim (en uzun yar. omurlu oral
sefalosporin), tek doz olarak penisiline direncli gonore tedavisinde; seftriakson ve sefotaksim, penisiline
yuksek direncli pnomokok enfeksiyonu tedavisinde (menenjitinde ise vankomisin ya da rifampisin ile
329
kombine edilmelidir) kullan.l.rlar.
3. ku.ak sefalosporinler pseudomonas enfeksiyonlar.nda ve febril notropenide aminoglikozidlerle kombine
edilirler.
Sefiksim beta laktamazlara kar.. sefaklordan daha fazla dayan.kl.d.r. Bu nedenle beta laktamaz ureten
H.influenza ve M.catarrhalis su.lar.na kar.. etkilidir.
Otitis media, bron.it ve E.coli veya P.mirabilis'e ba.l. idrar yolu enfeksiyonlar.n.n tedavisinde kullan.l.r.
Beta laktamaz ureten H.influenza, M.catarrhalis ve S.pneumonia'ya kar.. sefik.imden de etkili olan oral 3.
Ku.ak ilac sefpodoksim proksetildir.
Ucuncu ku.ak sefalosporinlerin en onemli sak.ncas. baz.lar.n.n (moksolaktam, seftazidim, sefotaksim ve
sefsulodin) geni. spektrumlu beta laktamazlar. induklemeleri ve bu nedenle multipl beta laktam direncli
bakteri olu.umuna neden olmalar.d.r. Sefoperazonun beta laktamaz indukleme gucu cok du.uktur.
4- Ku.ak Sefalosporinler
Sefepim (MaxipimeR) (beta laktamaza en dayan.kl. sefalosporindir.) ve sefpirom
Antibakteriyel spektrumu sefotaksime benzer. Ancak seftazidime yak.n gucte Pseudomonas'a kar.. etkilidir.
Gram pozitif etkinli.i (S.aureus, pnomokok) 3.ku.aktan fazlad.r.
BOS'a geci.i iyi oldu.u icin menenjit tedavisinde onerilir.
Enterobakter direncine daha dayan.kl.d.r. Seftazidimden farkl. olarak penisiline rezistan pnomokoklara
etkilidir. Citrobacter freundii'ye etkili tek sefalosporin sefepimdir.
Beta laktamazlar. pek induklemez.
Yan Tesirler
a) Alerjik reaksiyonlar: En s.k gorulen yan tesirdir (%5). Makulopapuler cilt dokuntuleri, urtiker, eozinofili
.eklindedir. Anaflaksi nadiren olabilir. Ozellikle sefaklor kullan.m.na ba.l. serum hastal... gozlenir.
Coombs testini pozitifle.tirirler.
Uzun sureli kullan.mda interstisyel nefrit, lokopeni, trombositopeni, hepatoseluler zedelenme yapabilirler.
b) Kas icine enjeksiyonlar. genellikle a.r.l.d.r, sefazolin ile bu durum seyrek gorulur. Flebit sefalotin
uygulananlarda yuksektir (%20-50).
d) 3. ku.ak sefalosporinlerden seftriakson ve seftazidimde nefrotoksik potansiyel bulunur.
Superinfeksiyon (C.difficile, Candida vb)
e) Molekulunde 3-metiltiotetrazol yan zinciri icerenler (moksalaktam, sefotetan, sefamandol, sefmetazol,
sefmenoksim, sefoperazon) K vitamini metabolizmas.n. ve p.ht.la.ma faktorleri sentezini bozarak
kanamaya meyil yarat.rlar.
Moksalaktam, ilave olarak trombosit disfonksiyonu yapar. Klinikte en cok kanama bozuklu.u moksolaktam
kullan.m. sonucu gorulmu.tur.
f) Butun 3. ku.ak sefalosporinler barsak mikrofloras.n. azaltarak nisbi K vitamini eksikli.i yap.p protrombin
zaman.n. uzatabilirler.
g) 3- metiltiotetrazol yan zinciri icerenler (moksalaktam, sefotetan, sefamandol, sefmetazol, sefmenoksim,
sefoperazon), alkol ile birlikte al.nd.klar.nda disulfiram benzeri reaksiyon ortaya c.kabilir.
h) Seftriakson safra kesesinde cokelti (psodokolelityazis) yapabilir.
i) En s.k diyare yapan seftriaksondur.
j) Aminoglikozidlerle ayn. solusyon icinde verilmemelidirler.
k) .ndirgen maddelerdir. Benedict reaksiyonu gibi glikozun testlerini bozabilirler (glukoz arand...nda yanl..
330
pozitif sonuc verebilirler).
KARBAPENEMLER
.. .mipenem (TienamR)(IV,IM)
.. Meropenem (MeronemR)(IV)
Beta laktam grubu icerisinde en geni. etki spektrumuna sahiptir. Anaeroblar (B. fragilis dahil), gram pozitif
koklar (MSSA, streptokoklar, penisiline direncli pnomokoklar, E. faecalis, S. epidermidis), gram pozitif basiller
(listeria, clostridium), gram negatif basiller (Enterobacter, Pseudomonas dahil) etkilidir.
imipenem beta laktamazlara ileri derece dayan.kl.d.r. (Metallobeta laktamaz ureten Enterococcus faecicum,
metisiline direncli stafilokok, Stenotrophomonas (Xantomonas) maltophilia direnclidir.)
Oral absorbsiyonu yoktur.
Di.er butun beta laktamlar gibi metisiline direncli staf-lokoklara etkisizdir.
Bobrekte proksimal tubulus hucrelerinde bulunan dihidropeptidaz enzimi imipenemi inaktive etti.inden
silastatin eklenerek bu inaktivasyon engellenmi.tir. .mipenem+silastatin kombinasyonu olarak kullan.l.r.
Meropenem ise dihidropeptidaza dayan.kl. oldu.u icin tek ba..na kullan.labilir. Meropenemin gram negatif
aerob etkinli.i (orn.Pseudomonas) daha yuksek, gram pozitif etkinli.i daha du.uktur.
BOS'a geci.leri iyidir.
Karbapenemler Enterobacter enfeksiyonlar.nda tercih edilmesi gereken beta laktamd.r. Ozellikle di.er beta
laktamlara yan.t vermeyen hastane enfeksiyonlar.n.n tedavisinde kullan.l.rlar
Febril notropeni tedavisinde tek ba..na ya da aminoglikozid ile beraber kullan.l.rlar.
Pseudomonas direnci h.zl. geli.ebilece.inden aminoglikozidler ile kombine edilirler. Penisiline direncli
pnomokoklara etkilidirler.
Penisilin ile carpraz allerji gorulebilir. Yuksek dozlarda konvulsif olabilirler (ozellikle imipenem). Serum
transaminazlar. yukseltebilirler.
MONOBAKTAMLAR
Aztreonam : (AzactamR)
Beta laktamazlara ileri derecede dayan.kl.d.r. PBP-3'e s.k. bir .ekilde ba.lanarak onu inhibe eder. Beta
laktamlar icinde en dar spektrumlu antibiyotiktir. Gram pozitif bakterilere ve anaeroblara etkisizdir. Gram
negatif bakterilere (H.influenza, Enterobactericeae, Neisseria, P.aeruginosa) etkilidir.
Di.er beta laktamlarla capraz allerji potansiyeli azd.r. Sadece seftazidim ile carpraz alerjisi vard.r.
Renal yolla at.l.r. Karumonam ve tigemonam yeni grup monobaktamlard.r.
D..ER HUCRE DUVARI SENTEZ INH.B.TORLERI
.. Basitrasin (Thiocilline R)
.. Vankomisin
.. Teikoplanin (Targocid R)
.. Sikloserin (Seromycin R)
.. Fosfomisin (Monurol R)
VANKOM.S.N
Streptococcus orientalisten elde edilen glikopeptid yap.l. antibiyotiktir.
331
Etki mekanizmas.
D-alanil D-alanine ba.lanarak peptidoglikan sentezini (transglikozilaz.) inhibe eder. Beta laktamlara gore
hucre duvar. sentezini daha erken bir a.amada bozar.
Sonuc olarak bakteri duvar.nda murein icin gerekli olan peptidoglikan.n ve hucre duvar. fosfolipidlerinin
polimerizasyonunu bozup, hucre duvar.n.n lizise kar.. dayan.kl.l...n. azaltarak bakterisid etki olu.turur.
Direnc geli.imi
D-Ala-D-Ala ba.lanma bolgesinin modifikasyonu (D-Ala yerine D-Laktat getirilir) sonucu gercekle.ir.
Etki spektrumu
Dard.r. Gram pozitif koklar. (S.aureus, S.epidermidis, Grup A streptokok, pnomokok, E.faecalis), Clostridium
tetani ve difficile, Actinomyces, Corynebacterium turlerini etkiler.
Plazma proteinlerine du.uk (%10) oranda ba.lan.r. Seroz bo.luklara, BOS'a (menenjit varl...nda) iyi nufuz
eder. Bobreklerden elimine edilir. Bobrek yetmezli.inde doz mutlaka modifiye edilir.
Kullan.l..
.. Ciddi stafilokok enfeksiyonlar.: Multipl rezistan stafilokoklar uzerinde guclu bakterisid etki gosterir.
MRSA enfeksiyonunda etkinli.i cok iyidir. Ancak rezistan stafilokoklara ba.l. hafif enfeksiyonlarda
vankomisine gerek yoktur; eritromisin, klindamisin, fluorokinolonlar, kotrimoksazol ve kloramfenikol etkili
olabilir. Penisilin G'ye allerjik kimselerde meydana gelen S.viridans veya grup D non-enterokokkal
endokardit tedavisinde bakteri cok duyarl. ise tek ba..na; aksi takdirde bir aminoglikozid ile birlikte
kullan.l.r. Grup D enterekok endokarditinde ise mutlaka bir aminoglikozid ile birlikte kullan.l.r.
.. Yuksek penisilin direnci ( MIC>1 mg/mL) gosteren pnomokok menenjitinde ya da .uphesinde kullan.l.r.
.. Clostridium difficile enterokoliti tedavisinde kullan.l.r (oral). Direncli enterokok su.lar.n.n geli.mesine
yol acabilece.i icin vankomisinden once ilk tercih metronidazoldur.
.. Peritoneal diyalize ba.l. peritonitin tedavisi icin diyaliz s.v.s.na kat.larak kullan.labilir.
.. Prostetik kalp kapakc... tak.lan hastalarda olu.an Corynebacterium diphteroides'e ba.l. endokarditte de
etkilidir.
Yan Tesirleri
Toksisitesi fazla olan antibiotiktir. Norotoksiktir. ..itme kayb. yapar. Bazen vestibuler siniri de bozabilir.
Enjeksiyon yap.lan vende tromboflebit yapabilir. .ntravenoz olarak ozellikle h.zl. verilirse red neck (k.rm.z.
boyun) / red man sendromu yapabilir. U.umetitreme, ate. ve yuzde, boyunda ve govdenin ust k.sm.nda
k.zarma ile karakterize olan bu durum infuzyon suresinin artt.r.lmas. ve antihistaminik uygulan.m. ile gecer.
Nefrotoksiktir.
TE.KOPLAN.N (TargocidR)
Yap.s., antibakteriyel etkisi vankomisine benzerdir.
Glikopeptittir.
Buyuk k.sm. bobreklerden elimine edilir. .M ve .V kullan.labilir. Yar.lanma omru uzun (70-100 saat)
oldu.undan dolay. gunde 1 kez injeksiyon mumkundur. Ameliyat oncesi tek doz verilerek proflaksi amac.yla
kullan.labilir. Red man sendromu nadirdir.
FOSFOM.S.N
Fosfomisin trometamol, E.coli ve E.faecalis'e ba.l. komplike olmam.. uriner enfeksiyon tedavisinde oral
kullan.labilir.
Sitoplazmik fosfoenolpiruvat transferaz. inhibe ederek, PEP'in UDP-N-asetilglukozamine kat.lmas.n. engeller.
332
Boylece bakteri duvar. sentezini N-asetilmuramikasit yap.m.n. bozarak inhibe etmi. olur. Bakteri icine
gliserofosfat meki.i ya da glukoz 6 fosfat transport sistemi ile girer.
Bobrekten at.l.r.
Beta laktamlar, aminoglikozidler ve fluorokinolonlar ile in vitro sinerjizm gosterir.
BAS.TRAS.N
Bacillus subtilis'ten elde edilmi.tir.Peptid yap.l.d.r. Buyumekte olan hucre duvar.nda peptidoglikan ta..yan
lipid ta..y.c.y. inhibe eder.Gram(+)'lere kar.. etkilidir. Sistemik kullan.m. toksik oldu.u icin (nefrotoksik)
sadece lokal kullan.l.r.
Di.er antibiyotiklerle basitrasin aras.nda capraz reaksiyon bildirilmemi.tir. Topikal merhem olarak kullan.l.r
(neomisin ya da polimiksin ile kombine).
S.KLOSER.N
Alanin rasemaz ve dipeptidil sentetaz enzimlerini inhibe ederek peptidoglikan sentezini inhibe eder.
Tuberkuloz tedavisinde kullan.l.r.
PROTE.N SENTEZ .NH.B.TORLER.
Kloramfenikol: 50S
Eritromisin: 50S
Linkozamidler: 50S
Linezolid: 50S
Streptograminler: 505
Aminoglikozidler*: 30S
Tetrasiklin: 30S
* Streptomisin 30S; di.erleri 30S+50S
333
MAKROL.DLER
.. Eritromisin
.. Klaritromisin
.. Azitromisin
.. Roksitromisin
.. Spiramisin
.. Diritromisin (DynabacR)
.. Troleandomisin
.. Telitromisin (ketolid grubu) (KetecR)
Etki mekanizmas.
Bakterileri ribozomlar.n.n 50 S alt (23S rRNA reseptorune) birimlerine ba.lanarak translokasyonu inhibe
eder ve boylece peptit zincirinin uzamas.n. onler.
Bakteriyostatik etki gosterirler. Yuksek dozlarda bakterisidal olurlar. .ntraselluler yerle.en
mikroorganizmalara kar.. etkinlikleri yuksektir.
Eritromisin ve di.er makrolidlerin ba.land... yerin yan.na kloramfenikol, streptograminler ve linkozamidler
ba.lan.r. Etki yerleri cak...r. Birbirlerinin antibakteriyel etkilerini antagonize ettiklerinden beraber
kullan.lmamal.d.rlar.
Direnc
Bakterilerin metilaz salg.lamas. ile direnc geli.ir. Boylece rRNA'daki ba.lanma yerleri metillenmi. olur.
Eritromisine kar.. kazan.lm.. direnc geli.ti.inde, genellikle linkozamidlere ve benzer mekanizma ile
antibakteryel etki yapan Streptogramin B'ye kar.. da carpraz direnc geli.ir. Buna MLS tipi (makrolidlinkozamid-
sterptogramin B tipi ) direnc denilir.
Grup A streptokok ve S.pneumoniae icin direnc seyrek, S.aureus ve S.epidermidis aras.nda ise s.kt.r.
Di.er direnc mekanizmalar. ise ilac.n bakteri d...na pompalanmas. ve esteraz olu.umudur
(Enterobaktericeae).
ER.TROM.S.N
Streptomyces erythreus'tan elde edilmi.tir. 14 karbon iceren lakton halkas. ve iki adet .eker molekulu icerir.
334
Farmakokinetik
Makrofajlarda ve karaci.erde birikir. Karaci.erde me-tabolize olur. BOS haric di.er s.v.lara geci.leri iyidir.
Yar. omru k.sad.r(1-4 saat). En k.sa etkili makrolidtir.
Prostat s.v.s.na gecebilen nadir ilaclardand.r.
Safraya buyuk oranda at.l.r. Bobrek yetmezli.inde makrolidlerin dozlar.n.n ayarlanmas. gerekmez,
(klaritromisin haric)
Baz eritromisin (EritroR) asite dayan.ks.zd.r. Oral kullan.l..a ozgu enterik tabletleri veya kaplamal. granul
.ekli vard.r. Ayr.ca etilsuksinat (Erytrocin GranuleR) ve estolat olarak iki esteri ve stearat tuzu (Erytrocin"
tb/susp) yap.lm..t.r. Stearat formunun emilimi besinler ile azal.rken, di.erlerinin emilimi de.i.mez.
Oral biyoyaralan.m. en yuksek olan estolat esteridir.
Estolat ve etilsuksinat esterleri, stereat tuzuna ve baz formuna gore mide asidine daha dayan.kl.d.r. Estolat
formu hepatotoksisitesi nedeniyle terkedilmi.tir.
Gluseptat ve laktabionat esterleri IV olarak kullan.l.rlar.
Yan Tesirleri
Oral verildi.inde bulant., kusma, diyare, pirozis ve nadir olarak superenfeksiyona ba.l. enterokolit yapabilir.
Eritromisinin en ciddi yan tesiri bir a..r. duyarl.l.k reaksiyonu olan kolestatik hepatittir. Daha cok estolat
esteri verilenlerde olu.mu.tur, di.er .ekilleri ile de meydana gelir.
Karaci.er fonksiyon bozuklu.unda eritromisin kontrendikedir.
Eritromisin bir barsak hormonu olan motilinin G.S motilitesi uzerine olan etkisini taklit eder, mide bo.almas.n.
h.zland.r.r. Bu nedenle diabetik gastropatide yararl. olabilir.
Baz. karaci.er mikrozomal enzimleri inhibe ederler, (teofilin, fenitoin, terfenadin, varfarin, siklosporin ve
glukokortikoid eliminasyonu yava.lar).
Yuksek dozda sensorinoral reversibl i.itme kayb. ve QT uzamas.na ba.l. ventrikuler ta.ikardi yapabilir.
Kanda SGOT, idrarda katekolamin ve 17-OH steroid olcumlerinde yanl.. pozitif yukselmelere neden olur.
Etki spektrumu ve kullan.l..
Etki spektrumu penisilin G'ye benzer. Penisilin alerjisi olan durumlarda s.kl.kla kullan.l.r.
Penisilin G'nin alternatifi olarak kullan.ld... durumlar: Antraks, gazl. gangren ve tetanoz, aktinomikozis,
Listeria, orofasial enfeksiyonlar (B.fragilis direncli ancak orofarengeal Bactreoidesler duyarl.d.r), ARA
profilaksisi, sifiliz.
Penisiline direncli S.aureus'a ba.l. minor enfeksiyonlarda (impetigo, furonkuloz vb) yararl. olabilir. Ancak
S.aureus ve epidermidis su.lar.na h.zl. direnc geli.ir.
Grup A streptokok (S.pyogenes)'a ba.l. farenjit, k.z.l, sellulit ve erisipelde ve S.pneumonia'ya ba.l.
pnomonide Penisilin V veya G ve amoksisilinin alternatifidir. S.pneumonia icin bakterisidal olabilir.
S.viridans, ve anaerobik streptokoklar duyarl.d.r.
Lejyoner hastal... (tek ba..na ya da rifampin ile kombine)
Difteri ve difteri portorlu.u Bo.maca Bebeklerin klamidyal pnomonisi
Gebelikteki klamidyal pelvik enfeksiyonlar
C.trachomatis'e ba.l. pnomoni, trahom, uretrit, PID, epididimit ve lenfogranuloma venereum'da doksisiklinin
alternatifi olarak eritromisin veya azitromisin kullan.labilir.
Campylobacter enteriti (fluorokinolonlardan sonra ikinci tercih)
Amebiyazis tedavisinde luminal amibisid etkilidir.
335
Lyme hastal...
H.ducreyi
Toplumdan kazan.lmi. pnomoni (mikoplazma, pnomokok, legionella)
Endokardit profilaksisi (di. cekimlerinde) Preoperatif kolon temizli.i (oral neomisin ile kombine) Kedi t.rm...
hastal... (Bartonella henselae); basiller anjiomatozis (B.henselae, B.quintana)
T.pallidum ve atipik mikobakteriler (M.kansasii, M.sukrofulaseum)
.nflamatuvar akne vulgaris
Tek ba..na H. .nfluenza etkinli.i iyi de.ildir. E.coli dahil Enterobactericeae direnclidir.
KLAR.TROM.S.N (MakrolR)
Genel antimikrobiyal aktivitesi eritromisine benzer, ancak stafilokok ve streptokok enfeksiyonlar.nda
eritromisinden daha etkilidir.
Dokularda (adenoid, akci.er fagositik hucreleri, gibi) serumdan daha yuksek konsantrasyona ula.abilir. Yar.
omru 5-7 saattir.
Klaritromisin, eritromisinin kullan.ld... endikasyonlar.n d...nda; Helikobacter pylori, Mycobacterium avium
infeksiyonu, lepramatoz leprada (yard.mc. ilac), Toxoplazma gondii (primetamin kombinasyonu)
infeksiyonlar.nda da kullan.l.r.
Eritromisin gibi CYP3A4 enzimini inhibe eder.
Absorpsiyonu besinler taraf.ndan azalt.lmaz.
Esas olarak bobreklerden itrah edilir. Bu nedenle, bobrek yetmezli.i olan olgularda dozunun azalt.lmas.
gerekir.
Eritromisine gore avantaj.; daha az G.S yan etkisi ve daha seyrek dozaj.d.r. Dezavantaj. daha pahal.
olmas.d.r.
Roksitromisin: (RulidR)
Eritromisinden daha lipofilik olup oral bioyararlan.m. yakla..k 2 kat.d.r (%45).
Plazmada ƒ¿1 asit glikoproteine ba.lan.r. Mide asidine dayan.kl.d.r.
Eliminasyon yar.lanma omru eritromisine gore uzundur.
Eritromisine k.yasla anaerob, streptokok ve H.influenza etkinli.i biraz daha du.uktur. Gastrointestinal ve
hepatik yan tesirleri eritromisinden daha seyrektir.
Azitromisin: (ZitromaxR)
15 uyeli lakton halkas. icerir.
Antibakteryel spektrumu eritromisine benzer. Gram pozitif bakterilere kar.. etkinli.i eritromisinden biraz
du.uktur. Ancak H.influenza, Moraxella catarrhalis, Neisseria, Legionella gibi gram negatif etkinli.i,
Mycoplasma ve C.trachomatis etkinli.i eritromisin ve klaritromisinden daha gucludur.
Klaritromisin gibi toksoplazmozda ve A.DS'li hastalarda gorulen Mycobacterium avium intraselulare
enfeksiyonlar.nda oldukca etkin bulunmu.tur.
Trahom, klamidyal servisit ve uretrit tedavisinde tek doz olarak kullan.l.r. Yar.lanma omru uzundur. (24-72
saat). Dokularda uzun sure kalabilir, (en uzun etkili makrolid)
Emilimi besinler taraf.ndan azalt.l.r.
Mikrozomal enzimleri inhibe etmez.
Spiramisin: (RovamycineR)
Gram pozitif koklara, kriptosporoidiozis ve gebelerde geli.en toksoplazmozise etkilidir.
336
Vucut s.v.lar.na iyi da..l.r. Di.er makrolidlerden daha yava. at.l.r. Duyarl. bakterilere ba.l. goz iltihaplar.nda
merhemleri kullan.l.r. Goze cok iyi nufuz eder.
KETOL.DLER
Telitromisin ilk ketolid grubu antibiyotiktir. Yeni ve oldukca geni. spektrumlu makrolid ilaclard.r. Eritromisine
keto grubu eklenmi. ilact.r. Etki spektrumu azitromisine benzer. MRSA dahil stafilokok ve penisilin direncli
pnomokok etkinli.i vard.r. H.pylori'ye ve B.fragilis'e de etkilidir.
L.NKOZAM.DLER
KL.NDAM.S.N (CleocinR)
L.NKOM.S.N(LinkosinR)
Etki mekanizmas.
Etki mekanizmas. eritromisine benzer (translokasyon inhibisyonu). Direnc mekanizmas. da eritromisininki
gibidir.
Klindamisin, barsaktan daha kolay absorbe olmas., antibakteriyel etkinli.inin daha guclu olmas. ve
muhtemelen daha az toksik olmas. nedeniyle ayn. grupta olan linkomisine ustunluk gosterir.
Etki spektrumu
Dar spektrumlu antibiotiklerdir. Esas olarak gram pozitif bakteri turlerinin co.una ve gram pozitif ve gram
negatif anaerob patojen bakterilerin baz. turlerine kar.. etkilidir.
Stafilokok, streptokok, pnomokok duyarl. iken; enterokok (S.faecalis) ve gram negatif aeroblar
(Neisseria, H.influenza, Enterobactericeae) direnclidir.
Corynebacterium diphteriae ve Clostridiumlar duyarl.d.r. C.difficile ise direnclidir.
Gram negatif anaerob bakterilerden Bacteroides turlerine kar.. guclu etkinlik gosterir. (B.frajilise guclu
etki eden ilaclar: Klindamisin, metronidazol, sefoksitin, trovafloksasin). Linkozamidlere duyarl. di.er anaerob
bakteriler Propniobacterium acne, Fusobacterium, Peptococus, Peptostreptococcus ve Actinomyces'in baz.
turleridir.
Klindamisin ve linkomisin aras.nda tam bir capraz rezistans vard.r.
Farmakokinetik
Dokulara (ozellikle abselerdeki fagositik hucrelere) ve vucut s.v.lar.na (yumu.ak doku, kemik, sinusler,
eklemler, prostat, safra, balgam) iyi nufuz eder ancak iltihap halinde bile BOS'a yeterli derecede giremez.
%90 oran.nda proteinlere ba.lan.r.
Besinler linkomisin'in emilimini azalt.rken, klindamisinin biyoyararlan.m.n. etkilemez.
Karaci.erde metabolize edilir. Bobrek yetmezli.inde doz ayarlamas. gerekmez.
Kullan.l..
Klindamisinin en onemli kullan.m yeri Bacteroides fragilis'in gram negatif anaeroblarla birlikte neden oldu.u
kar.n ici ve jinekolojik mist enfeksiyonlard.r. Klindamisin gram negatif aeroplara etkinli.i bulunmad...ndan
(intrinsik olarak d.. membrandan geci.i yoktur) pelvik ve bat.n abselerinde bir aminoglikozidle birlikte
kombine kullan.l.r. Yine bir aminoglikozidle birlikte kombine olarak apendektomi, kolorektal veya urolojik
cerrahi giri.imlerde profilaktik olarak kullan.labilir.
Anaerob bakterilere ba.l. aspirasyon pnomonisi, akci.er absesi, mastit ve di.er yumu.ak doku enfeksiyonlar.
ve dekubitus ulserlerine kar.. da kullan.l.r.
.nflammatuar akne tedavisinde doksisiklin ve eritromisinin alternatifidir.
Clostridium perfringens ve Actinomyces israelii enfeksiyonlar.nda penisilin G'nin alternatifidir.
Endokardit profilaksisinde eritromisin yerine onerilmektedir (di. cekimlerinde).
337
Klindamisin, beta laktamaz ureten stafilokoklar dahil gram pozitif koku.lar.n yapt... enfeksiyonlarda
penisilinlerin veya eritromisinin alternatifi olarak gere.inde kullan.labilir. Kemik dokusuna iyi nufuz etti.inden
bu bakterilerin yapt... septik artrit, akut ve kronik osteomiyelit, sinuzit ve mastoiditte yararl. olurlar.
Klindamisin + primakin, AlDS'li hastalardaki Pneumocystis carinii pnomonisinde (TMP + SXZ alternatifi) ve
klindamisin + primetamin A.DS'e ba.l. beyin toksoplazmozda (primetamin + sulfadiazin alternatifi) kullan.l.r.
Yan Tesirleri
En s.k gorulen yan tesirler diyare, bulant., kusma, barsak koli.i ve dokuntudur.
En ciddi yan tesiri ise Clostridium difficile'nin neden oldu.u psodomembranoz kolittir. Tedavisinde
metronidazol (500 mg oral/iv gunde 3 kez) kullan.l.r, alternatifi vankomisindir (vankomisine direncli
enterokok prevalans.n. art.rabilir). Ayr.ca basitrasin ve barsakta toksini ba.layan kolesistramin / kolestipol
kullan.labilir. Kolitin uzamas.na neden olan opioidler ve antikolinerjikler tavsiye edilmez.
Psodomembranoz enterokolite neden olan di.er antibiyotikler ampisilin, 2. ve 3.ku.ak sefalosporinler,
tetrasiklindir.
Linkozamidler noromuskuler bloke edici ilaclar.n etkinli.ini art.r.rlar.
Teratojenik de.ildir.
ANAREOB ENFEKS.YONLAR
Periodontit: Klindamisin ya da AM/CL
Aspirasyon pnomonisi: Klindamisin
Parafarengeal enfeksiyon: (Pen G ya da klindamisin) + metronidazol
Beyin absesi (1.Streptokok 2.Bactreoides 3. Enterobactericeae 4.S.aureus): Seftriakson/sefotaksim +
metronidazol ya da pen G + metronidazol
Vincent angina (anaerob, spirochetes): Pen G
Juguler ve septik tromboflebiti (Lemierre hastal...) (Fusobacterium necrophorum): Pen G
Gazl. gangren: Klindamisin+ Pen G (ilk tedavi cerrahi debridman)
STREPTOGRAM.NLER
KU.NUPR.ST.N/DALFOPR.ST.N (30 : 70 kombinasyonu) (SynercidR)
Etki mekanizmas. makrolidlere benzeyen ba.ka bir antibiyotik s.n.f.d.r. Streptograminler bakteriostatiktirler,
kuinupristin/dalfopristin kombinasyonu bakterisidaIdir. .V infuzyonla kullan.l.r.
Ozellikle multidrog rezistans. olan streptokok (penisilin rezistan), stafilokok (MSSA ve MRSA) ve
enterokoklara (Vankomisin rezistan E.faecicum duyarl.; ancak E.faecalis direnclidir) kar.. geli.tirilmi.tir.
Sitokrom p-50 inhibitorudur ve yan etki olarak artraljimiyalji yapabilir.
OKSAZOL.D.NONLAR
L.NEZOL.D (ZyvoxR) bu gruptad.r. 50 S ribozomal birimindeki 23 srRNA' ya ba.lanarak ba.lang.c kompleksinin
olu.mas.n. engeller. Bakteriyostatiktir, ancak streptokoklara kar.. bakterisidal etkilidir. Oral/.V
kullan.l.r.
Vankomisine rezistan E.faecicum ve E.faecalis enfeksiyonlar.nda kullan.l.r. MSSA ve MRSA etkinli.i de vard.r.
Vankomisine orta direncli stafilokok (V.SA) enfeksiyonlar.na etkili bulunmu.tur.
Ayr.ca Listeria ve M.tuberculosis'e de etkili oldu.u gosterilmi.tir.
338
Trombositopeni, anemi, tiramin reaksiyonu ve dilde renk de.i.ikli.i yapabilir.
TETRAS.KL.NLER
K.sa etkili: Tetrasiklin (TetraR), klortetrasiklin, oksitetrasiklin (TerramycinR)
Orta etkili: Demeklosiklin, metasiklin
Uzun etkili: Doksisiklin (TetradoxR),minosiklin
Etki mekanizmas.
Bakteri ribozomlar.n.n 30 S alt unitelerine ba.lan.p 50S alt biriminin akseptor noktas.na (A noktas.na)
aminoasit t-RNA'n.n ba.lanmas.n. inhibe ederler. Bakteriostatik etki gosterirler.
Protein sentezini inhibe ederek etki yapan antibiyotikler icinde az selektiflik gosterenlerdir.
Direnc
Tetrasikline kar.. geli.en direnc uc mekanizma ile gercekle.ir:
Bakteri icine giri.in engellenmesi ya da aktif protein pompas. ile d..ar. at.lmas. (en cok kullan.lan direnc
mekanizmas.d.r, bu mekanizma ile en direncli olan minosiklindir)
Ribozomun tetrasikline ba.lanmas.n. engellenmesi
Enzim inaktivasyonu.
Farmakokinetik
Besinler (sut, yo.urt) ve ilac (antasit, antianemik) icinde bulunan +2 ve +3 de.erlikli polivalan metal bile.ikleri
(Ca, Fe, Zn, Al, Mg) tetrasiklinlerle .elat olu.tururlar ve absorbe olamazlar. .elat olu.turma en az doksisiklin
ve minosikunde gorulur. Dokulara iyi nufuz ederler, BOS'a az gecerler.
Oral biyoyaraHan.m. en yuksek olan minosiklin (%100) ve doksisiklin (%95)'dir. En uzun etkili olanlar
minosiklin ve doksisiklindir.
Fazla lipofilik olmayan oksitetrasiklin ve tetrasiklin esas olarak bobreklerden at.l.r. t1/2'si k.sad.r (8-9 saat).
Bobrek yoluyla en fazla elimine olan oksiterasiklindir. Lipofilik olan doksisiklin ve minosiklin karaci.erde
metabolize edilir, k.smen safra icine itrah edilir ve enterohepatik dolan.ma girer. Doksisilin bobrek
yetmezli.inde kullan.labilir.
Etki spektrumu ve Kullan.l..
Tetrasiklinler en geni. spektrumlu antibiyotiklerdir. En cok tercih edildikleri endikasyonlar:
.. Klamidya grubuna ba.l. trahom, pnomoni, inkluzyon konjunktiviti ve pelvis-ici organlar.n spesifik
iltihaplar. (salpenjit, PID, uretrit, LGV, epididimit)
.. Riketsiya enfeksiyonlar.
.. Borelia burgdorferi ve recurrentis
.. Leptospirozis (pen G alternatifi), granuloma ingui-nale
.. Kolera (doxy 300 mg tek doz)
.. Balantidum coli
Whipple hastal... idame tedavisi (TMP-SMZ gibi)
Di.er bir antibiyotik ile kombine kullan.ld.klar. endikasyonlar:
. Veba (streptomisin ile), bruselloz (rifampin veya streptomisin veya gentamisin ile), klorokine direncli
falciparum s.tmas.n.n tedavisi (kinin ile), E.histolytica (di.er amibisid ilaclar ile).
Alternatif (ikinci ilac) olarak kullan.ld.klar. endikasyonlar:
339
.. M.pneumoniae'ye ba.l. pnomoni, M.hominis ve U.urealyticum'a ba.l. idrar yolu ve genital
enfeksiyonlar (makrolid/kinolon alternatifi)
.. Sifiliz (norosifiliz haric) (penisilin G alternatifi)
.. Aktinomikoz, antraks, tetanoz ve Vincent anjini (penisilin G alternatifi)
.. .nflamatuvar akne vulgaris (eritromisin ve klindamisin alternatifi)
.. Tularemi (aminoglikozid alternatifi)
Ote yandan Enterobacteroceae turlerinin co.u (Klebsiella, indolpozitif Proteuslar, Enterobacter ve Shigella ve
Salmonellalar dahil) tetrasiklinlere rezistand.r. Fakat E.coli, H.influenza su.lar.n.n co.u duyarl.d.r.
Staphilococcus ve Pseudomonasl aeruginosa'ya kar.. etkisizdirler (minosiklin ve doksisiklinin MSSA etkinli.i
vard.r).
Doksisiklin ve minosiklin atipik mikobakterikere (M. marinum) kar.. etkilidir. Anaerob bakterilerden
Bactreoidesler (B. Fragilis dahil), Fusobacterium ve P. Acne'ye doksisiklin daha fazla etkindir.
Turist diyaresi tedavi ve proflaksisinde doksisiklin kullan.labilir.
Minosiklin, gozya.. ve tukru.e yuksek konsantrasyonda gecti.i icin meningokok ta..y.c.l... eradikasyonu
icin kullan.l.r. (200 mg oral 5 gun). Ancak yan etki ve direnc nedeniyle, rifampin daha cok tercih edilir.
Tetrasiklinlerin di.er kullan.m alanlar.: Kronik bron.it alevlenmeleri, Helicobakter pylori gastritinin
kombinasyon tedavisi.
Yan Etkileri
Bulant., kusma, anoreksi
Superenfeksiyona ba.l. psodomembranoz enerokolit, stomatit (oral kandidiyazis), vulvovajinit
Di.lerde ve kemiklerde diskolorasyon, mine ve dentin tabakalar.nda hipoplaziye neden olur.
Gebelerde dorduncu aydan sonra ve 8 ya..n alt.ndaki cocuklarda tetrasiklinler kullan.lmamal.d.r
Gebelere ve karaci.er hastalar.na yuksek dozda ve parenteral verilirse karaci.erde ya.l. dejenerasyon ve
fatal hepatorenal sendrom olu.abilir. Ayr.ca gebede katabolik asidoz yaparlar.
Suresi dolmu. preparatlar kullan.l.rsa Fanconi sendromuna benzer bir sendrom olu.ur.
Nefrotoksiktirler. Bobrek fonksiyonu bozuk kimselerde azotemi, hiperfosfatemi, asidoz ve ciddi elektrolit
dendesi bozuklu.una neden olabilirler. Bobrek toksisitesi en az doksisiklin alanlarda gorulur.
Fotosensitizasyon en fazla demeklosiklinde gorulur. Doksisiklinde de s.kt.r.
Vestibuler reaksiyonlar en fazla minosikunde gorulur.
Demeklosiklin, renal tubullerde ADH etkisini inhibe etti.inden uygunsuz ADH sal.n.m. sendromunda
kullan.l.r. D. benzeri tabloya yol acabilir.
Yenido.an ve bebeklerde reversibl psodotumor serebri yaparlar.
Hematolojik sorunlara yol acabilirler. Tetrasiklinler barsak floras.n. bozarak K vitamini sentezini azalt.rlar ve
bu nedenle oral antikoagulanlar.n etkinli.ini art.r.rlar. Nadiren notropeni ve hemolitik anemi yapabilirler.
.lac etkile.imi
Penisilinlere beraber al.n.rlarsa penisilinlerin bakterisid etkisini azalt.rlar.
Karaci.er enzimlerini indukleyen ilaclar (karbamazepin, fenitoin, barbituratlar) ozellikle doksisiklinin yar.lanma
omrunu cok k.salt.rlar.
Metoksifluran ve diuretikler nefrotoksisitelerini art.r.rlar.
Oral kontraseptiflerin etkinli.ini azalt.rlar
340
Oral antikoagulanlar.n etkisini potansiyalize ederler.
AMFEN.KOLLER
KLORAMFEN.KOL (KemicetineR)
T.AMFEN.KOL (UrfamycinR)
Etki mekanizmas.
Bakteri ribozomlar.n.n 50 S alt birimine ba.lanarak peptidil transferaz enzimini bloke eder, boylece
aminoasidin t-RNA'dan P noktas.na ba.l. polipeptid zincirine aktar.lmas. mumkun olmaz, zincir uzayamaz ve
protein sentezi reversibl olarak inhibe edilmi. olur.
Bakteriyostatik etkinlik gosterirler. H.influenza, N. Meningitidis, S.pneumonia ve Bactreoides icn
bakterisidaldir.
Kloramfenikol, ayr.ca memelilerdeki 70S ribozomlar. taraf.ndan yap.lan mitokodriyal protein sentezini de
inhibe eder (aplastik anemi nedeni).
Etki spektrumu
Kloramfenikol geni. spektrumlu bir antibiyotiktir: Gram pozitif koklar, aerob ve anaerob gram pozitif basiller
(Nocardia haric), gram negatif bakterilerin co.u, mikoplazmalar, riketsiyalar, Chlamydia psitaci, spiroketler ve
leptospira etki spektrumuna dahildir.
Direnc
Direnc olu.mas.nda en onemli mekanizma rezistans plazmidinin ta..d... gen taraf.ndan yap.lan asetil
transferaz enzimidir. Bu enzim kloramfenikol ve tiamfenikolu asetilleyerek inaktive eder.
.kinci bir mekanizma ilac.n bakteri icine giri.inin azalt.lmas.d.r.
Farmakokinetik
Kloramfenikol en fazla lipofilik olan antibiyotiktir.
%100'e yak.n. absorbe edilir.
Dokulara ve vucut s.v.lar.na yuksek konsantrasyonda gecer.
Kloramfenikol kan-beyin ve kan-likor engelini en iyi .ekilde gecebilen antibiyotiktir.
Gozun tabakalar.n. iyi gecen az say.daki antibiyotiklerden birisidir. Lokal olarak goz enfeksiyonlar.nda
uygulanabilir (Chylamidia trachomatis haric).
Karaci.erde glukuroniltransferaz enzimi kloramfenikolu metabolize eder. %90 karaci.erde metabolize olur.
Bobrek yetmezli.inde dozun ayarlanmas. gerekmez.
Kullan.l..
1. Kloramfenikolun en onemli kullan.m yeri tifodur. Ancak gunumuzde kloramfenikolun yerini kotri
moksazol, ampisilin ve fluorokinolonlar alm..t.r.
Kloramfenikole, kotrimoksazole, fluorokinolona, etkili penisilinlere multirezistans veya kontrendike
durumlardaki tifolularda alternatif ilac seftriaksondur. Salmonella gastroenteritinde ise direnc geli.imi,
iyile.me suresinin uzamas. ve ta..y.c.l...n artmas. nedeniyle medikal tedavi onerilmez.
2. Yersinia enterocolitica sepsisinde aminoglikozidler ve kinolonlar gibi tercih edilen bir ilact.r.
3. Tetrasiklinlerin kullan.lamad... ciddi riketsiyal enfeksiyonlarda (Epidemik tifus,Q ate.i vb) kullan.labilir.
4. H.influenza menenjiti ve Bactreoides fragilis'in rol oynad... beyin abselerinin tedavisinde endikedir.
5. B.fragilis'in rol oynad... intraabdominal veya pelvis-ici enfeksiyonlar.n.n tedavisinde aminoglikozidlerle
341
beraber; ayr.ca B.fragilis'e ba.l. aspirasyon pnomonisi tedavisinde kullan.labilir.
Yan Etkileri
G.S: Bulant., kusma stomatit (C.albicans)
Kemik ili.i Depresyonu
.ki farkl. .ekilde olu.ur. Ya doza ba.l. ve reversibl olarak k.rm.z. seri hucrelerinin yap.m. azal.r ya da doza ve
ilac kullan.m suresine ba..ml. olmayan irreversibl idiosenkratik aplastik anemi ortaya c.kar.(1: 40000)
Premature ve yenido.anlarda gri bebek sendromu: Siyanoz, kaslarda gev.eme, vazomotor kollaps,
metabolik asidoz, ye.il renkli gayta ve kul rengi deri olu.umu gozlenir.
Biyotransformasyon enzimlerinin yetersizli.ine ba.l.d.r. Premature ve 2 haftal.ktan kucuk bebeklerde
kloramfenikol kullan.lmamal.d.r.
Herxheimer Reaksiyonu
Tifolu hastalarda ac..a c.kan endotoksinlere ba.l. olarak dola..m kollaps. meydana gelmesidir.
Nadiren norotoksik etkiler (periferik norit, optik noropati) olu.abilir.
immun cevab. azaltabilir.
Kloramfenikol hepatik mikrozomal enzimleri inhibe eder.
Ayr.ca asetaminofen kloramfenikolun inaktivasyonunu azalt.r.
Di.er bateriostatik protein sentaz inhibitorleri gibi kloramfenikol, penisilin ya da aminoglikozidlerin bakterisidal
etkilerini antagonize eder.
Tiamfenikol
Kloramfenikoldeki benzen halkas.n.n nitro grubu yerine metilsulfon grubu getirilerek elde edilmi.tir.
Antibakteriyel spektrumu ayn. fakat mikroorganizmalar.n co.unlu.una daha az inhibitor etki yapar.
Kloramfenikol gibi doza ba..ml. kemik ili.i depresyonu yapar. Ancak nitro grubu icermedi.i icin kemik ili.ini
daha az su'prese etti.i soylenebilir.
Safraya kloramfenikole gore daha fazla at.ld... icin, duyarl. bakterilere ba.l. safra yolu enfeksiyonlar.n.n
tedavisinde kullan.l.r.
AM.NOGL.KOZ.DLER
.. Gentamisin (GentaR)
.. Tobramisin (NebcinR)
.. Netilmisin (NeutromycineR)
.. Amikasin (MikasinR)
.. Kanamisin (KantrexR)
.. Streptomisin (StreptomycinR)
.. Neomisin (NeosporinR)
.. Spektinomisin (TrobicinR)
.. Paramomisin (HumatinR)
.. Viomisin
.. .zepamisin (.zepasinR)
.. Sisomisin
.. Dibekasin
.. Arbekasin
Heksoz bir cekirdek (aminosiklitol) ve buna ba.l. amino.ekerlerden olu.urlar. Spektinomisin aminosiklitol
342
halkas. icerdi.i halde .eker icermez.
Etki mekanizmas.
Bakteri ribozomlar.n.n 30 S alt birimlerine irreversibl ba.lanarak protein sentezini inhibe ederler. Bakterisid
etki gosterirler. Streptomisin sadece 30S alt birimine ba.land... halde, di.erleri ilave olarak 50S alt birimine
de ba.lan.rlar. Protein sentezinin inhibisyonu 3 .ekilde olur:
Peptid olu.umunda rol alan ba.lang.c kompleksini etkilerler.
mRNA'n.n yanl.. okunmas.na yol ac.p peptidlere yanl.. aminoasit sokarlar.
Polizomlar.n k.r.lmas.na yol ac.p, non-fonksiyonel mo-nozomlar olu.tururlar.
Protein sentezini bozduklar. halde bakterisid olmalar.n.n sebebi, ribozomlara ba.lanmalar.n.n irreversibl
olmas. ve olas.l.kla yanl.. okuma sonucu sentez edilen anormal proteinlerin membranda birikerek membran.n
gecirgenli.ini bozmalar. sonucu ya.amsal oneme sahip maddelerin hucreden d..ar. kacmas.na neden
olmalar.d.r.
Farmakokinetik
Molekulleri fazla polar oldu.undan en az lipofilik olan antibiyotiklerdir. Absorbsiyonlan cok du.uk olup sadece
parenteral kullan.l.rlar.
Fazla polar olmalar. nedeniyle bakterilere pasif difuzyonla giremezler, aktif transportla girerler. Bu olay enerji
gerektiren bir olayd.r. Bu nedenle zorunlu anaerobik bakterilere giremezler ve etkisizdirler.
Ortam.n pH's.n.n du.mesi ve cerahat etkinliklerini azalt.r. Aminoglikozidler enerji gerektiren transport ile
bakteri icine al.n.rlar. Bu transport Ca++ ve Mg++ iyonlar., asidik veya anaerobik ortam, hiperosmolarite
taraf.ndan inhibe edilir.
Sadece ekstraselluler s.v.da da..l.rlar. Kan-beyin, kan-BOS engellerini cok az gecerler. Menenjit durumunda
%20'si BOS'a gecer. Bu oran yenido.anlarda daha yuksektir. Ya. dokusuna giremezler.
.c kulakta endolenf ve perilenfte tedavi boyunca artan miktarlarda toplan.rlar. Bobrek korteksinde
plazmadakinin 10-50 kat. konsantrasyonda birikirler.
Plazma proteinlerine cok du.uk oranda ba.lan.rlar.
.ntratekal olarak uygulanabilirler (neomisin haric).
Eliminasyonlar. bobreklerden itrah ve glomeruler filtrasyonla olur. Streptomisin haric aminoglikozidler safra
icine gecemezler.
Direnc geli.imi
Adenilasyon, asetilasyon ya da fosforilasyonla inaktive olurlar. En az geli.en amikasindir.
ii) Bakteri sitoplazma membran.nda aminoglikozidin hucre icine ta..nmas.n. sa.layan ozel aktif transport
mekanizmas.n.n bozulmas. (Psodomonas ve E-coli direnci).
iii) Kromozomal mutasyon sonucu bakterilerin 30 S ribozomal alt birimlerinde aminoglikozid molekullerini
ba.layan noktan.n ilaca kar.. affinitesinin kaybolmas. (streptomisin direnci)
iv) Gram negatif basillerin d.. duvar.ndaki porin kanallar.ndan ilac.n iceri geci.inin azalmas..
Etki spektrumu
Aminoglikozidler dar spektrumlu antibiyotiklerdir. En duyarl. olanlar gram (-) aerob basillerdir.
S.aureus ve epidermidis gibi gram (+) koklara etkilidirler. Streptokoklar ve enterokoklar genellikle direnclidir.
Penisilinlerle ve vankomisinle sinerjistik etkile.me gosterdiklerinden (penisilinler bakteri duvar. sentezini
inhibe ederek, aminoglikozitin hucre icine daha iyi penetre olmas.n. sa.lar.) onlarla kombine edilerek
S.viridans ve enterokoklara ba.l. enfektif endokarditin tedavi ve profilaksisinde kullan.labilirler.
343
Kullan.l..
Postantibiyotik etkisinin uzun olmas. (7 saat), konsantrasyona ba..ml. oldurme ozelliklerinin olmas. ve ciddi
yan tesirlerinin azalmas. nedeniyle multipl doz yerine gunluk tek doz kullan.lmalar. daha uygundur. Ancak .u
durumlarda tek doz uygulamas. yap.lmaz: i) Enterokokal endokardit ii) Gebeler ve cocuklar iii) A..r bobrek
yetmezli.i olanlar iv) Notropenili hastalar v) A..r psodomonas enfeksiyonlar..
En onemli kullan.m yerleri sepsis, yan.kta bakteriyemi .uphesi ve di.er ilaclara direncli gram (-) enterik
bakterilerin neden oldu.u enfeksiyonlard.r. Ozellikle kar.n ici, akci.er, kemik, yumu.ak doku
enfeksiyonlar.nda kullan.l.rlar. Bu endikasyonlarda rutin olarak gentamisin kullan.l.r.
Aminoglikozidler s.kl.kla di.er bir antibiyotik ile kombine kullan.l.rlar. Bunu uc amac. vard.r:
i) Sinerjistik etkile.me nedeniyle guclu antibakteriyel etki olu.turmak.
ii) Direnc geli.imini onlemek
iii) Antibakteryel spektrumu geni.letmek
Nispeten s.k kullan.lan kombinasyonlar .unlard.r:
1. Antipsodomonal penisilin (karbenisilin, mezlosilin v.b.) + antipsodomonal aminoglikozid (ekseriya
gentamisin): Sistemik Pseudomonas enfeksiyonu.
2. Antipsodomonal sefalosporin + aminoglikozid (amikasin tercih edilir): Notropenik ate..
3. Penisilin G veya ampisilin veya vankomisin + gentamisin veya streptomisin: .nfektif endokardit
profilaksisi ve tedavisi
4. Nafsilin + gentamisin ya da tobramisin ya da amikasin: A..r Stafilokok enfeksiyonlar.
5. Sefalosporin + aminoglikozid: A..r Klebsiella enfeksiyonlar.n.n ve ampirik olarak nozokomiyal
pnomoninin tedavisi.
6. Antianareobik ilac (klindamisin, kloramfenikol, sefoksitin, metronidazol, doksisiklin, karbenisilin,
tikarsilin) + aminoglikozid (gentamisin): Kar.n ici veya pelvis infeksiyonlar.n.n tedavisi, "kirli" kolorektal,
safra yolu yada genitouriner cerrahi giri.imlerden once profilaksi
7. Ampisilin + aminoglikozid (gentamisin, amikasin) Karma bakterilerden iler gelen a..r enfeksiyonlar.n
tedavisi (Neonatal menenjit, safra yolu enfeksiyonu gibi)
8. Tetrasiklin + streptomisin veya gentamisin. Brusella ve veba.
9. Oral eritromisin+ oral neomisin: Kolorektal cerrahi giri.imden once profilaksi.
Ba.l.ca di.er antibiyotiklere gore ustunluk ve dezavantajlar.:
Ustunlukleri
.. Gr (-) aerob basillere di.er antibiyotiklerden daha iyi etki edebilirler.
.. H.zl. bakterisid etki yaparlar
.. Post antibiyotik etkileri belirgindir ve oldukca uzun surer.
.. Nispeten ucuzdurlar.
Dezavantajlar.
.. Terapotik indeksleri dard.r. Plazma ilac seviyesini izlemek gerekebilir.
.. Sistemik amacla oral kullan.lamazlar.
.. Nefro-ototoksisiteleri yuksektir.
.. Cabuk direnc geli.imine sebep olabilirler.
Yan Tesirleri
1. Nefrotoksisite
Bobrek korteksinde, proksimal tubuluslarda birikip lizozomlar. bozar. Akut tubuler nekroza benzer tablo olur.
344
Reversibldir.
.drarda lizozomal bir enzim olan N-asetil-ƒÀ-glukoz-aminidaz belirmesi (enzimuri) nefrotoksik etkinin
habercisidir. Ancak bu enzim rutin olarak aranan bir enzim de.ildir.
Fosfolipaz, ATPaz gibi enzimleri inhibe ederek hucre ici ikinci habercilerin ve prostaglandinlerin sentezini
azalt.rlar; boylece glomeruler ve proksimal tubul hasar.naneden olurlar.
Ca++ aminoglikozidlerin luminal membrana ba.lanmas.n. inhibe ederek nefrotoksisiteyi azalt.r.
Ya.l.larda, hacim ya da potasyum deplesyonu varl...nda, aminoglikozidle birlikte loop diuretikleri (furosemid
ve etakrinik asid), nefrotoksik antibiotikler (vankomisin, amfoterisin, polimiksin, sefalosporinler, sisplatin)
kullan.ld...nda toksik tesirleri daha s.k gorulmektedir.
En az nefrotoksik olan streptomisin olup, toksisitesi biraz daha yuksek olanlar tobramisin ve amikasin, en
cok nefrotoksik olanlar, neomisin, gentamisin ve kanamisindir.
Bobrek yetmezli.i olgular.nda aminoglikozidlerin hem idame dozu hem de doz intervali de.i.tirilmelidir.
2. Ototoksisite
Baz. vakalarda irreversibldir. ..itmedeki azalma ba.lang.cta yuksek frekansl. seslerde olur. Kulak c.nlamas. ve
kulakta dolgunluk olu.ur.
Vestibulotoksik belirtiler ise bulant., kusma, ba. donmesi, nistagmus, ataksi, Meniere benzeri klinik durumdur.
Ozellikle i.itme fonksiyonunu bozanlar: Neomisin, kanamisin, amikasin, paramomisin.
Denge fonksiyonunu etkileyenler: Streptomisin, gentamisin, netilmisin.
Her iki fonksiyonu bozanlar: Tobramisin
Neomisin en fazla ototoksik oland.r.
Netilmisin ise en az ototoksik aminoglikozidtir.
3. Norotoksik tesir
Yuksek dozda cizgili kasta kurar benzeri noromuskuler blok yaparlar. Apnelere neden olabilirler. Bu etkilerini
sinir ucundaki Ca kanallar.n. bloke edip, asetilkolin sal.n.m.n. inhibe ederek gosterirler.
En guclu blok yapandan itibaren .u .ekilde s.ralanabilir:
Neomisin>streptomisin>kanamisin>amikasin>gentamisin ve tobramisin
Aminoglikozidlerin yapt... noromuskuler blok .V kalsiyum yada neostigmin ile duzelir.
A..z cevresinde ve ekstremitelerde parestezi yapabilirler (streptomisin)
Optik sinirde disfonsiyon (skotom) gorulebilir streptomisin).
4. Di.er yan tesirler:
Neomisin allerjisi olanlarda MMR a..s.; streptomisin allerjisi olanlarda ise oral polio uygulanmaz.
Uzun suren neomisin tedavisi sprue-benzeri reversibl malabsorpsiyon sendromu olu.turabilir.
Seyrek gorulen di.er yan tesirleri; kemik ili.i depresyonu, hemolitik anemi, faktor V'in antagonize edilmesine
ba.l. kanama ve miyokardittir.
.lac etkile.imi
Penisilinler ile aminoglikozidler birle.ip inaktif kompleks olu.turduklar.ndan ayn. solusyon icinde
kar..t.r.lmalar. sak.ncal.d.r. Ayr.ca bobrek yetmezli.i olgular.nda kanda penisilinlerle birle.mek suretiyle
gentamisin ve tobramisin inaktive olabilirken, boyle bir durum amikasin ve netilmisin kullan.m.nda gorulmez.
Kloramfenikol ve tetrasiklin, Klebsiella ve streptokoklara kar.. streptomisinin etkinli.ini azalt.rlar.
345
Kloramfenikol, Proteus mirabilise kar.. gentamisinin etkinli.ini azalt.r.
STREPTOM.S.N
.lk bulunan aminoglikozidtir. Tuberkuloz tedavisinde kullan.l.r.
Tek ba..na Tularemi ve vebada, doksisiklin ya da kotrimoksazol ile beraber de brusellozda kullan.l.r.
Penisilin G ile beraber streptococcus viridans endokarditinde kullan.labilir.
Gentamisine (dolay.s.yla netilmisin, tobramisin ve amikasine) direncli enterokoklara kar.. etkilidir.
Ototoksik etkisi (denge uzerinde) belirgindir. Bu nedenle gebelikte kullanilmaz.
Antipsodomonal etkisi ve nefrotoksisitesi en az oland.r.
GENTAM.S.N
Aminoglikozid ilaclar icinde amikasinden sonra spektrumu en geni. ve etki gucu en yuksek oland.r.
Di.er ilaclara direncli Pseudomonas, Serratia, Proteus, Asinetobakter, Enterobakter, Klebsiella'ya ba.l.
enfeksiyonlarda kullan.l.r. Serratia etkinli.i tobramisinden daha fazlad.r.
Kanda %10 oran.nda eritrositlere ba.lan.r. Anemik hastalarda kandaki serbest gentamisin konsantrasyonu
biraz daha fazla olur.
.M, .V, topikal (goz enfeksiyonlar..yan.k ve yara enf.) ve intratekal yollardan uygulan.r.
Gram negatif bakteri menenjitinde intratekal kullan.labilir.
.mmunsupresif hastalardaki septisemilerde ve di.er bircok enfeksiyon hastal...nda s.k kullan.l.r.
Stafilokok icin direnc nedeniyle tek ba..na ve yine akci.ere penetrasyonu kotu oldu.u icin pnomonide tek
ba..na kullan.lmaz.
Streptokok ve enterokok, vankomisin ya da penisilin ile kombine edilmedi.i taktirde direncli hale
gelir.
Di.er aminoglikozidlere (amikasin haric) direncli olan bakteri su.lar.na etkili olabilir. Ancak bunun tersi, co.u
kez do.ru de.ildir. Yani, gentamisine direncli bakteriler, amikasin haric di.er aminoglikozidler taraf.ndan pek
etkilenmezler.
TOBRAM.S.N
Pseudomonas aeruginosa'ya en etkili oland.r, (gentamisinden daha etkili)
Farmakokinetik ve etki spektrumu gentamisine benzer. Gentamisinden fark. enterokok etkinli.inin iyi
olmamas.d.r.
Gentamisine gore daha pahal.d.r.
Nefrotoksisitesi gentamisinden daha azd.r. Ototoksik etkileri aras.nda bir fark yoktur.
AM.KAS.N
Yar.-sentetik olarak yap.lan ilk aminoglikozid turevidir. Do.al aminoglikozidleri (gentamisin, tobramisin,
kanamisin) inaktive eden bakteriyel enzimlere dayan.kl.d.r. (En az direnc geli.endir.) En geni. spetrumlu
aminoglikozidtir. Ozellikle direncli gram negatif basillere ba.l. hastane enfeksiyonlar.nda kullan.l.r.
Ancak intrinsik antibakteryel etkinli.i gentamisine gore du.uk oldu.undan gentamisine duyarl.
enfeksiyonlarda gentamisine tercih edilmez.
Ayr.ca streptomisine direncli M.tuberkulosis'e kar.. etkili bulunmu.tur. Atipik mikobakterilere en etkili
aminoglikozidtir.
346
NET.LM.S.N
Gentamisin ve tobramisine direncli bakteriler taraf.ndan inaktive edilemez. Sadece asetilazlar taraf.ndan
inaktive edilir. Deney hayvanlar.nda gentamisinden daha az ototoksik ve nefrotoksik bulunmu.tur. .nsanlarda
ise sadece ototoksisitesi du.uk bulunmu.tur, (ototoksisitesi en az olan)
NEOM.S.N
Sadece lokal kullan.l.r.
Barsak antisepti.i olarak hastay. kolon ameliyatlar.na haz.rlamak icin (1 gr 6-8 saatte bir 1-2 gun, genelde
eritromisin ile kombine) veya sirozlu hastalarda hiperamonyemiyi onlemek icin kullan.l.r.
Hipolipidemik ve hipoamonyemik olan aminoglikozidtir
Ayr.ca merhem veya solusyon formu cilt, burun, d.. kulak ve goze uygulanabilir. Ancak direncli bakteri
olu.umunu artt.rabilece.inden bu durumlarda hic sistemik kullan.lmayan polimiksin yada basitrasin gibi
antibiyotiklerin veya klorheksidin gibi antiseptiklerin uygulanmas. daha iyidir.
Steril solusyonlar. abse veya vucut bo.luklar.n. (eklem bo.lu.u, plevra, mesane vb) y.kamak icin kullan.l.r.
Noromuskuler blokaj, nefro ve ototoksisitesi en fazla olan aminoglikozidtir.
Uzun sureli kullan.m. sprue benzeri malabsorpsiyona yol acabilir
SPEKT.NOM.S.N
Etki mekanizmas. di.er aminoglikozidlere benzer; ancak mRNA'da yanl.. okunmaya neden olmaz dolay.s.yla
bakterisidal de.ildir
Sadece penisiline direncli ya da allerjik gonore tedavisinde .M olarak kullan.l.r.
PARAMOM.S.N
Luminal amibisid olarak amipli dizanteri tedavisinde ve azitromisin ile kombine olarak C.parvum diyaresinde
kullan.l.r.
V.OM.S.N
Tuberkuloza kar.. etkilidir. Cok az kullan.lan bir ilact.r. Toksisitesi cok fazlad.r.
KANAM.S.N
M.tuberculosis'e etkilidir.
Oral olarak hepatik komada (neomisin gibi) kullan.labilir
ZOONOZ TEDAV. ALTERNAT.F
Leptospiroz Pen G Doxy
Riketsial hastal.klar Doxy Kloramfenikol
Veba Streptogenta Doxy
B.recurentis Doxy
Bruselloz Doxy+genta/strepto <8ya data-blogger-escaped-..="" data-blogger-escaped-.ankroid="" data-blogger-escaped-.buprofen.="" data-blogger-escaped-.drar="" data-blogger-escaped-.ekilde="" data-blogger-escaped-.eklinde="" data-blogger-escaped-.elat="" data-blogger-escaped-.igella="" data-blogger-escaped-.igelloz="" data-blogger-escaped-.ikayetleri="" data-blogger-escaped-.kinci="" data-blogger-escaped-.lac.n="" data-blogger-escaped-.lac="" data-blogger-escaped-.laclar="" data-blogger-escaped-.mmun="" data-blogger-escaped-.mmunosupressif="" data-blogger-escaped-.nfluenza="" data-blogger-escaped-.nh.b.torler.="" data-blogger-escaped-.nh="" data-blogger-escaped-.ntestinal="" data-blogger-escaped-.ntraselluler="" data-blogger-escaped-.tmp-smz="" data-blogger-escaped-.unlard.r:="" data-blogger-escaped-.v="" data-blogger-escaped-.zolosilt-rna="" data-blogger-escaped-.zolosin="" data-blogger-escaped-.zon.az.d="" data-blogger-escaped-.zoniazid="" data-blogger-escaped-.zonikotinik="" data-blogger-escaped-0157:h7="" data-blogger-escaped-0="" data-blogger-escaped-1.="" data-blogger-escaped-10="" data-blogger-escaped-1="" data-blogger-escaped-2.="" data-blogger-escaped-20="" data-blogger-escaped-2="" data-blogger-escaped-3.="" data-blogger-escaped-300="" data-blogger-escaped-347="" data-blogger-escaped-348="" data-blogger-escaped-349="" data-blogger-escaped-350="" data-blogger-escaped-351="" data-blogger-escaped-352="" data-blogger-escaped-353="" data-blogger-escaped-354="" data-blogger-escaped-355="" data-blogger-escaped-356="" data-blogger-escaped-357="" data-blogger-escaped-358="" data-blogger-escaped-359="" data-blogger-escaped-35="" data-blogger-escaped-4-6="" data-blogger-escaped-4.="" data-blogger-escaped-5-aminosalisilata="" data-blogger-escaped-5.="" data-blogger-escaped-50-100="" data-blogger-escaped-6.="" data-blogger-escaped-60="" data-blogger-escaped-6="" data-blogger-escaped-7.="" data-blogger-escaped-7="" data-blogger-escaped-8.="" data-blogger-escaped-9.="" data-blogger-escaped-:="" data-blogger-escaped-a..="" data-blogger-escaped-a..z="" data-blogger-escaped-a.amal.="" data-blogger-escaped-a.ds="" data-blogger-escaped-a.r.="" data-blogger-escaped-a.r.s.="" data-blogger-escaped-a="" data-blogger-escaped-absorbe="" data-blogger-escaped-absorbsiyonunu="" data-blogger-escaped-absorpsiyonunu="" data-blogger-escaped-ac="" data-blogger-escaped-acar.="" data-blogger-escaped-acil="" data-blogger-escaped-actrimr="" data-blogger-escaped-actrobanr="" data-blogger-escaped-additif="" data-blogger-escaped-adenit="" data-blogger-escaped-adenopati="" data-blogger-escaped-adolesanlar="" data-blogger-escaped-aerob="" data-blogger-escaped-aeruginosa="" data-blogger-escaped-affinite="" data-blogger-escaped-agreve="" data-blogger-escaped-aksetil="" data-blogger-escaped-aktif="" data-blogger-escaped-aktivasyonunu="" data-blogger-escaped-aktiviteyi="" data-blogger-escaped-akut="" data-blogger-escaped-al.n.m.="" data-blogger-escaped-al.nd...nda="" data-blogger-escaped-al.nd.klar.nda="" data-blogger-escaped-alan.nda="" data-blogger-escaped-alanin="" data-blogger-escaped-alanini="" data-blogger-escaped-alanlarda="" data-blogger-escaped-albuminuri="" data-blogger-escaped-alfa="" data-blogger-escaped-aliminyumlu="" data-blogger-escaped-alkali="" data-blogger-escaped-alkalinizasyon="" data-blogger-escaped-alkolik="" data-blogger-escaped-alkoliklerde="" data-blogger-escaped-allerji="" data-blogger-escaped-allerjik="" data-blogger-escaped-alm..t.r.="" data-blogger-escaped-alt.nda="" data-blogger-escaped-alt="" data-blogger-escaped-alternat.f="" data-blogger-escaped-alternatif="" data-blogger-escaped-alternatifidir.="" data-blogger-escaped-alternatifler="" data-blogger-escaped-alternatiftir="" data-blogger-escaped-aluminyum="" data-blogger-escaped-amacla="" data-blogger-escaped-amfoter="" data-blogger-escaped-amikasin="" data-blogger-escaped-amikasine="" data-blogger-escaped-aminoglikozid="" data-blogger-escaped-aminoglikozidler="" data-blogger-escaped-amoksisilin-klavulanat="" data-blogger-escaped-amoksisilin="" data-blogger-escaped-amoksislin="" data-blogger-escaped-amp="" data-blogger-escaped-ampirik="" data-blogger-escaped-ampisiline="" data-blogger-escaped-ampisilinin="" data-blogger-escaped-ampylobacter="" data-blogger-escaped-anaerob="" data-blogger-escaped-anaeroblara="" data-blogger-escaped-analo.udur.="" data-blogger-escaped-anareob="" data-blogger-escaped-ancak="" data-blogger-escaped-anemi="" data-blogger-escaped-anestezi.i="" data-blogger-escaped-anhidraz="" data-blogger-escaped-ankroid="" data-blogger-escaped-ansidar="" data-blogger-escaped-ant.b.yot.kler="" data-blogger-escaped-ant.metabol.t="" data-blogger-escaped-ant.tuberkuloz="" data-blogger-escaped-antagonisti="" data-blogger-escaped-antasidler="" data-blogger-escaped-anthomonas="" data-blogger-escaped-antiasitler="" data-blogger-escaped-antibakteriyel="" data-blogger-escaped-antibakteryel="" data-blogger-escaped-antibiyotikler="" data-blogger-escaped-antibiyotiklere="" data-blogger-escaped-antibiyotiktir.="" data-blogger-escaped-antidiabetikler.="" data-blogger-escaped-antidiabetiklerin="" data-blogger-escaped-antienflammatuvar="" data-blogger-escaped-antiinflamatuar="" data-blogger-escaped-antiinflamatuvar="" data-blogger-escaped-antimetaboliti="" data-blogger-escaped-antimetabolitidir="" data-blogger-escaped-antimikobakteryel="" data-blogger-escaped-antisepti.i="" data-blogger-escaped-antitbc="" data-blogger-escaped-antituberkuloz="" data-blogger-escaped-antituberkulozdur.="" data-blogger-escaped-antrax="" data-blogger-escaped-apazon.="" data-blogger-escaped-apazon="" data-blogger-escaped-apendisiti="" data-blogger-escaped-aplastik="" data-blogger-escaped-apotriptofanaz="" data-blogger-escaped-arabinozil="" data-blogger-escaped-aras.nda="" data-blogger-escaped-ard...k="" data-blogger-escaped-arividr="" data-blogger-escaped-art.r.r.="" data-blogger-escaped-art.r.r="" data-blogger-escaped-art.rabilir="" data-blogger-escaped-art.ran="" data-blogger-escaped-art.rarak="" data-blogger-escaped-art.rmak="" data-blogger-escaped-art.rmas.="" data-blogger-escaped-artar.="" data-blogger-escaped-artrit="" data-blogger-escaped-artritinde="" data-blogger-escaped-artt.r.rlar.="" data-blogger-escaped-as.d="" data-blogger-escaped-as.t="" data-blogger-escaped-asemptomatik="" data-blogger-escaped-asetilatorlerde="" data-blogger-escaped-asetilhidrazine="" data-blogger-escaped-asetillenme="" data-blogger-escaped-asetilleyiciler="" data-blogger-escaped-asetilleyicilerde="" data-blogger-escaped-asid="" data-blogger-escaped-aside="" data-blogger-escaped-asidik="" data-blogger-escaped-asidin="" data-blogger-escaped-asidoz="" data-blogger-escaped-asit="" data-blogger-escaped-ast.m="" data-blogger-escaped-at.l.m.n.="" data-blogger-escaped-at.l.r.="" data-blogger-escaped-ata..n.="" data-blogger-escaped-ate.="" data-blogger-escaped-atipik="" data-blogger-escaped-atrofi="" data-blogger-escaped-aureus="" data-blogger-escaped-ay.ndan="" data-blogger-escaped-ay.ran="" data-blogger-escaped-ayak="" data-blogger-escaped-ayarlamas.="" data-blogger-escaped-ayl.k="" data-blogger-escaped-ayr.ca="" data-blogger-escaped-ayr.lmas.n.="" data-blogger-escaped-az="" data-blogger-escaped-azal.r="" data-blogger-escaped-azalma="" data-blogger-escaped-azalmas.d.r.="" data-blogger-escaped-azalt.l.r.="" data-blogger-escaped-azalt.lmal.d.r.="" data-blogger-escaped-azalt.lmas.="" data-blogger-escaped-azalt.lmas.nda="" data-blogger-escaped-azalt.lmaz.="" data-blogger-escaped-azalt.r.="" data-blogger-escaped-azalt.r="" data-blogger-escaped-azalt.rlar.="" data-blogger-escaped-azd.r.="" data-blogger-escaped-azitro="" data-blogger-escaped-azitromisin="" data-blogger-escaped-azopropazon="" data-blogger-escaped-b.antracis="" data-blogger-escaped-b.fragilis="" data-blogger-escaped-b="" data-blogger-escaped-ba..na="" data-blogger-escaped-ba.l.="" data-blogger-escaped-ba.l.d.r.="" data-blogger-escaped-ba.l.d.r="" data-blogger-escaped-ba.lan.r="" data-blogger-escaped-ba.lan.rlar.="" data-blogger-escaped-ba.lanarak="" data-blogger-escaped-ba.lang.c="" data-blogger-escaped-ba.lanmazlar.="" data-blogger-escaped-bak-terisid="" data-blogger-escaped-bakteri="" data-blogger-escaped-bakteriler="" data-blogger-escaped-bakterilerde="" data-blogger-escaped-bakterilere="" data-blogger-escaped-bakterilerin="" data-blogger-escaped-bakterinin="" data-blogger-escaped-bakteriostatik="" data-blogger-escaped-bakterisid="" data-blogger-escaped-bakterisidal="" data-blogger-escaped-bakteriyel="" data-blogger-escaped-bakteriyostatik="" data-blogger-escaped-bakteriyostatiktir.="" data-blogger-escaped-bakteryel="" data-blogger-escaped-barsak="" data-blogger-escaped-barsakta="" data-blogger-escaped-basil="" data-blogger-escaped-basiller="" data-blogger-escaped-basillere="" data-blogger-escaped-basitrasin="" data-blogger-escaped-baz.="" data-blogger-escaped-baz="" data-blogger-escaped-bazd.r.="" data-blogger-escaped-bebekler="" data-blogger-escaped-bebekte="" data-blogger-escaped-belirgin="" data-blogger-escaped-belirtiler:="" data-blogger-escaped-belirtiler="" data-blogger-escaped-belli="" data-blogger-escaped-benzatin="" data-blogger-escaped-benzbromaron="" data-blogger-escaped-benzedi.inden="" data-blogger-escaped-benzer.="" data-blogger-escaped-benzer="" data-blogger-escaped-benzeri="" data-blogger-escaped-benzeyen="" data-blogger-escaped-beraber="" data-blogger-escaped-besinler="" data-blogger-escaped-beyindeki="" data-blogger-escaped-bildirilmi.tir.="" data-blogger-escaped-bile.iktir.="" data-blogger-escaped-bilinmemektedir.="" data-blogger-escaped-bioyararlan.mlar.="" data-blogger-escaped-bir="" data-blogger-escaped-birarada="" data-blogger-escaped-birbirinden="" data-blogger-escaped-birbirlerine="" data-blogger-escaped-birbirlerinin="" data-blogger-escaped-biri="" data-blogger-escaped-biriken="" data-blogger-escaped-birim="" data-blogger-escaped-birimini="" data-blogger-escaped-birinci="" data-blogger-escaped-birisidir.="" data-blogger-escaped-birkac="" data-blogger-escaped-birli.i="" data-blogger-escaped-birlikte="" data-blogger-escaped-biyosentezinde="" data-blogger-escaped-biyoyararlan.m.="" data-blogger-escaped-bkz.antiamibik="" data-blogger-escaped-blok="" data-blogger-escaped-blokaj.="" data-blogger-escaped-bloker="" data-blogger-escaped-bo.maca="" data-blogger-escaped-bobrek="" data-blogger-escaped-bobreklerden="" data-blogger-escaped-bol="" data-blogger-escaped-bolunmesi="" data-blogger-escaped-bolunmu.="" data-blogger-escaped-bos="" data-blogger-escaped-boyar.="" data-blogger-escaped-boyarlar.="" data-blogger-escaped-boylece="" data-blogger-escaped-bozar.="" data-blogger-escaped-bozarak="" data-blogger-escaped-bozarlar.="" data-blogger-escaped-bozarlar="" data-blogger-escaped-bozuklu.u="" data-blogger-escaped-bozukluklar:="" data-blogger-escaped-bozulur.="" data-blogger-escaped-brusella="" data-blogger-escaped-bruselloz="" data-blogger-escaped-bu="" data-blogger-escaped-bulant.="" data-blogger-escaped-bulunan="" data-blogger-escaped-bulunmu.tur.="" data-blogger-escaped-bulunurlar.="" data-blogger-escaped-bumetanid="" data-blogger-escaped-buyuk="" data-blogger-escaped-c.="" data-blogger-escaped-c.difficile="" data-blogger-escaped-c.diphteriae="" data-blogger-escaped-c.jejuni="" data-blogger-escaped-c.kar.="" data-blogger-escaped-c.kmas.na="" data-blogger-escaped-c.p="" data-blogger-escaped-c.trahomatis="" data-blogger-escaped-ca="" data-blogger-escaped-cabuk="" data-blogger-escaped-carinii="" data-blogger-escaped-carpraz="" data-blogger-escaped-catarrhalis="" data-blogger-escaped-cepacia="" data-blogger-escaped-cevirir="" data-blogger-escaped-ciddi="" data-blogger-escaped-ciddidir.="" data-blogger-escaped-ciltte="" data-blogger-escaped-cip="" data-blogger-escaped-co.alan="" data-blogger-escaped-co.alanlar="" data-blogger-escaped-co.alma="" data-blogger-escaped-cocuk="" data-blogger-escaped-cocuklar.n="" data-blogger-escaped-cocuklar="" data-blogger-escaped-cocuklarda="" data-blogger-escaped-cok="" data-blogger-escaped-cokme="" data-blogger-escaped-coli="" data-blogger-escaped-cozunur="" data-blogger-escaped-cylospora="" data-blogger-escaped-d-alanine="" data-blogger-escaped-d-alaninin="" data-blogger-escaped-d...nda="" data-blogger-escaped-d..="" data-blogger-escaped-d..ar.="" data-blogger-escaped-d..er="" data-blogger-escaped-d..k.da="" data-blogger-escaped-d.medinensis="" data-blogger-escaped-d.r.="" data-blogger-escaped-da..l.m.="" data-blogger-escaped-da..l.m="" data-blogger-escaped-da="" data-blogger-escaped-daha="" data-blogger-escaped-dahil="" data-blogger-escaped-damlas.="" data-blogger-escaped-dan="" data-blogger-escaped-daralma="" data-blogger-escaped-dard.r.="" data-blogger-escaped-dayan.kl.="" data-blogger-escaped-de.arj.="" data-blogger-escaped-de.erlerini="" data-blogger-escaped-de.i.en="" data-blogger-escaped-de.i.kenlik="" data-blogger-escaped-de.i.meden="" data-blogger-escaped-de.ildir.="" data-blogger-escaped-de.ildir="" data-blogger-escaped-de.ildirler="" data-blogger-escaped-de="" data-blogger-escaped-delesyon="" data-blogger-escaped-delta-5="" data-blogger-escaped-demir="" data-blogger-escaped-deney="" data-blogger-escaped-depc="" data-blogger-escaped-depo="" data-blogger-escaped-depresyon="" data-blogger-escaped-depresyonu="" data-blogger-escaped-deri="" data-blogger-escaped-dermatit="" data-blogger-escaped-dermatitis="" data-blogger-escaped-desaturaz="" data-blogger-escaped-deterjan="" data-blogger-escaped-di.er="" data-blogger-escaped-di.eri="" data-blogger-escaped-di.erleri="" data-blogger-escaped-di.erlerine="" data-blogger-escaped-diabetik="" data-blogger-escaped-diazoksid="" data-blogger-escaped-diffuze="" data-blogger-escaped-digoksinin="" data-blogger-escaped-dihidrofolat="" data-blogger-escaped-dihidrofolik="" data-blogger-escaped-dihidropteroat="" data-blogger-escaped-dikkatli="" data-blogger-escaped-dipeptidil="" data-blogger-escaped-direnc:="" data-blogger-escaped-direnc="" data-blogger-escaped-direnci="" data-blogger-escaped-direncli="" data-blogger-escaped-direnclidir.="" data-blogger-escaped-direnclidir="" data-blogger-escaped-disfonksiyonu="" data-blogger-escaped-diskromatopsi="" data-blogger-escaped-disulfiram="" data-blogger-escaped-diyare="" data-blogger-escaped-diyarelerinde="" data-blogger-escaped-diyaresi="" data-blogger-escaped-diyaresinin="" data-blogger-escaped-dna="" data-blogger-escaped-dnajiraz="" data-blogger-escaped-do.uma="" data-blogger-escaped-doksisiklin="" data-blogger-escaped-dokulara="" data-blogger-escaped-dokuntu="" data-blogger-escaped-dokuntuler="" data-blogger-escaped-dolay.="" data-blogger-escaped-dolay.ndad.r.="" data-blogger-escaped-donemindeki="" data-blogger-escaped-donu.ur.="" data-blogger-escaped-donu.ur="" data-blogger-escaped-dormant="" data-blogger-escaped-doxy="" data-blogger-escaped-doz="" data-blogger-escaped-doza="" data-blogger-escaped-dozlar="" data-blogger-escaped-dozunda="" data-blogger-escaped-du.uk="" data-blogger-escaped-du.uktur.="" data-blogger-escaped-du.urur.="" data-blogger-escaped-ducreyi="" data-blogger-escaped-durumu="" data-blogger-escaped-durumunda="" data-blogger-escaped-duvar.na="" data-blogger-escaped-duvar.nda="" data-blogger-escaped-duyarl.="" data-blogger-escaped-duyarl.d.r="" data-blogger-escaped-duzelir.="" data-blogger-escaped-duzeltir.="" data-blogger-escaped-duzeylerini="" data-blogger-escaped-e-coli="" data-blogger-escaped-e.="" data-blogger-escaped-e.coli="" data-blogger-escaped-e.hystolytica="" data-blogger-escaped-e.ilim="" data-blogger-escaped-e.ilimli="" data-blogger-escaped-e="" data-blogger-escaped-edebilir.="" data-blogger-escaped-edebilir="" data-blogger-escaped-edemeyen="" data-blogger-escaped-edenlerde="" data-blogger-escaped-eder.="" data-blogger-escaped-eder="" data-blogger-escaped-ederek="" data-blogger-escaped-ederler.="" data-blogger-escaped-edilebilmesinde="" data-blogger-escaped-edilemez="" data-blogger-escaped-edilen="" data-blogger-escaped-edilenler="" data-blogger-escaped-edilerek="" data-blogger-escaped-edilip="" data-blogger-escaped-edilir.="" data-blogger-escaped-edilir="" data-blogger-escaped-edilirler.="" data-blogger-escaped-edilmemeli="" data-blogger-escaped-edilmesi="" data-blogger-escaped-edilmez.="" data-blogger-escaped-eflaciner="" data-blogger-escaped-ek="" data-blogger-escaped-eklem="" data-blogger-escaped-eklenebilir.="" data-blogger-escaped-eklenir="" data-blogger-escaped-eksfolyatif="" data-blogger-escaped-eksikli.i="" data-blogger-escaped-eksikli.inde="" data-blogger-escaped-eksikli.ine="" data-blogger-escaped-eksternal="" data-blogger-escaped-elde="" data-blogger-escaped-elimine="" data-blogger-escaped-emilimi="" data-blogger-escaped-emziren="" data-blogger-escaped-en="" data-blogger-escaped-endikasyonda="" data-blogger-escaped-endikedir.="" data-blogger-escaped-endokarditi="" data-blogger-escaped-enfeksiyon="" data-blogger-escaped-enfeksiyonda="" data-blogger-escaped-enfeksiyonlar.="" data-blogger-escaped-enfeksiyonlar.n.n="" data-blogger-escaped-enfeksiyonlar.nda="" data-blogger-escaped-enfeksiyonlar="" data-blogger-escaped-enfeksiyonlarda="" data-blogger-escaped-enfeksiyonu="" data-blogger-escaped-enfeksiyonunda="" data-blogger-escaped-engelledi.i="" data-blogger-escaped-engeller.="" data-blogger-escaped-enoksasin="" data-blogger-escaped-enterik="" data-blogger-escaped-enterit="" data-blogger-escaped-enterobakter="" data-blogger-escaped-enterocolitica="" data-blogger-escaped-enterohepatik="" data-blogger-escaped-enterokoklar="" data-blogger-escaped-enteropatojenik="" data-blogger-escaped-enzim="" data-blogger-escaped-enzime="" data-blogger-escaped-enzimi="" data-blogger-escaped-enzimine="" data-blogger-escaped-enzimini="" data-blogger-escaped-enzimleri="" data-blogger-escaped-enzimlerini="" data-blogger-escaped-epidermidis="" data-blogger-escaped-epididimit="" data-blogger-escaped-epigastrik="" data-blogger-escaped-epileptiklerde="" data-blogger-escaped-eradikasyon="" data-blogger-escaped-eri.kin="" data-blogger-escaped-eritro="" data-blogger-escaped-eritromisin="" data-blogger-escaped-eritromisine="" data-blogger-escaped-eritromisinin="" data-blogger-escaped-eritrositlerin="" data-blogger-escaped-eselazin="" data-blogger-escaped-esnas.nda="" data-blogger-escaped-et.onam.d="" data-blogger-escaped-etambutol="" data-blogger-escaped-etb="" data-blogger-escaped-etionamid="" data-blogger-escaped-etionamidtir="" data-blogger-escaped-etiyoloji="" data-blogger-escaped-etk.l.="" data-blogger-escaped-etk.s.="" data-blogger-escaped-etki="" data-blogger-escaped-etkile.me="" data-blogger-escaped-etkiler="" data-blogger-escaped-etkileri="" data-blogger-escaped-etkilerine="" data-blogger-escaped-etkilerler="" data-blogger-escaped-etkili="" data-blogger-escaped-etkilidir.="" data-blogger-escaped-etkilidir="" data-blogger-escaped-etkilidirler.="" data-blogger-escaped-etkilisidir.="" data-blogger-escaped-etkinli.i="" data-blogger-escaped-etkinli.ini="" data-blogger-escaped-etkinlik="" data-blogger-escaped-etkinlikleri="" data-blogger-escaped-etkinliklerini="" data-blogger-escaped-etkir="" data-blogger-escaped-etkisi="" data-blogger-escaped-etkisinin="" data-blogger-escaped-etkisizdir.="" data-blogger-escaped-etmek="" data-blogger-escaped-etmeyen="" data-blogger-escaped-etmi.="" data-blogger-escaped-evofloksasin="" data-blogger-escaped-fakat="" data-blogger-escaped-faktorudur="" data-blogger-escaped-farenjit="" data-blogger-escaped-farmakokinetik="" data-blogger-escaped-farmakokinetikleri="" data-blogger-escaped-farmokokinetik="" data-blogger-escaped-fazla="" data-blogger-escaped-fazlad.r.="" data-blogger-escaped-fe="" data-blogger-escaped-febril="" data-blogger-escaped-feces="" data-blogger-escaped-fenazopridin="" data-blogger-escaped-fenilbutazon="" data-blogger-escaped-fenitoin="" data-blogger-escaped-fenoprofen="" data-blogger-escaped-fibroz="" data-blogger-escaped-fibrozda="" data-blogger-escaped-fiikir="" data-blogger-escaped-filtrasyonla="" data-blogger-escaped-fleroksasin="" data-blogger-escaped-flexneri="" data-blogger-escaped-flora="" data-blogger-escaped-florok.nolonlar="" data-blogger-escaped-florokinolonlar="" data-blogger-escaped-fluorescensten="" data-blogger-escaped-fluorokinolonlar.n="" data-blogger-escaped-fluorokinolonlar="" data-blogger-escaped-fluorokinolonlardan="" data-blogger-escaped-foiinik="" data-blogger-escaped-folat="" data-blogger-escaped-folik="" data-blogger-escaped-folinik="" data-blogger-escaped-formlar.nda="" data-blogger-escaped-formul="" data-blogger-escaped-formunda="" data-blogger-escaped-fortiutum="" data-blogger-escaped-fosfat="" data-blogger-escaped-fosfotidiletolamine="" data-blogger-escaped-fotosensitivite="" data-blogger-escaped-fq="" data-blogger-escaped-fronkuloz="" data-blogger-escaped-furosemid="" data-blogger-escaped-fus.d.k="" data-blogger-escaped-g.="" data-blogger-escaped-g.dalar="" data-blogger-escaped-g.lamblia="" data-blogger-escaped-g.s="" data-blogger-escaped-g.vaginalis="" data-blogger-escaped-g6pd="" data-blogger-escaped-g="" data-blogger-escaped-gaba="" data-blogger-escaped-gangliyon="" data-blogger-escaped-gantrisinr="" data-blogger-escaped-gastrik="" data-blogger-escaped-gastroenter.t="" data-blogger-escaped-gastroenterit="" data-blogger-escaped-gatifloksasin="" data-blogger-escaped-gebe="" data-blogger-escaped-gebeler="" data-blogger-escaped-gebelerde="" data-blogger-escaped-gecen="" data-blogger-escaped-gecene="" data-blogger-escaped-gecer.="" data-blogger-escaped-geci.i="" data-blogger-escaped-geci.leri="" data-blogger-escaped-geci.li="" data-blogger-escaped-geciktirmek="" data-blogger-escaped-gecirgen="" data-blogger-escaped-gecmez.="" data-blogger-escaped-gelen="" data-blogger-escaped-geli.en="" data-blogger-escaped-geli.imi="" data-blogger-escaped-geli.imini="" data-blogger-escaped-geli.ir.="" data-blogger-escaped-geli.ir="" data-blogger-escaped-gelmi.tir.="" data-blogger-escaped-genellikle="" data-blogger-escaped-geni.="" data-blogger-escaped-geni="" data-blogger-escaped-geninde="" data-blogger-escaped-genindeki="" data-blogger-escaped-genta="" data-blogger-escaped-gerek="" data-blogger-escaped-gerekebilir="" data-blogger-escaped-gerekli="" data-blogger-escaped-gerekse="" data-blogger-escaped-getiren="" data-blogger-escaped-gev.eyemedi.i="" data-blogger-escaped-gibi="" data-blogger-escaped-giraz="" data-blogger-escaped-girebilip="" data-blogger-escaped-giren="" data-blogger-escaped-girer.="" data-blogger-escaped-girer="" data-blogger-escaped-gis="" data-blogger-escaped-glomeruler="" data-blogger-escaped-glukoronidasyon="" data-blogger-escaped-gonokok="" data-blogger-escaped-gonore="" data-blogger-escaped-gor="" data-blogger-escaped-gore="" data-blogger-escaped-gorev="" data-blogger-escaped-gorevi="" data-blogger-escaped-gorme="" data-blogger-escaped-goru.e="" data-blogger-escaped-goruldukleri="" data-blogger-escaped-gorulebilir.="" data-blogger-escaped-gorulebilir:="" data-blogger-escaped-gorulen="" data-blogger-escaped-gorulenler:="" data-blogger-escaped-gorulur.="" data-blogger-escaped-gorulur="" data-blogger-escaped-gosterebilirler.="" data-blogger-escaped-gosteren="" data-blogger-escaped-gosterilmi.tir.="" data-blogger-escaped-gosterir.="" data-blogger-escaped-gosterirler.="" data-blogger-escaped-gostermezler.="" data-blogger-escaped-goz="" data-blogger-escaped-gozdeki="" data-blogger-escaped-gozya..n.="" data-blogger-escaped-gr="" data-blogger-escaped-gram="" data-blogger-escaped-grand="" data-blogger-escaped-granuloma="" data-blogger-escaped-granulositopeni="" data-blogger-escaped-grip="" data-blogger-escaped-grup="" data-blogger-escaped-guatra="" data-blogger-escaped-guclu="" data-blogger-escaped-guclusudur.="" data-blogger-escaped-guillain-barre="" data-blogger-escaped-gumu.="" data-blogger-escaped-gun="" data-blogger-escaped-gunde="" data-blogger-escaped-gunluk="" data-blogger-escaped-gunumuzde="" data-blogger-escaped-gut="" data-blogger-escaped-h.="" data-blogger-escaped-h.ducreyi="" data-blogger-escaped-h.influenza="" data-blogger-escaped-h.zl.="" data-blogger-escaped-h.zland.r.r="" data-blogger-escaped-h202="" data-blogger-escaped-hacimleri="" data-blogger-escaped-haf.za="" data-blogger-escaped-hafif="" data-blogger-escaped-hafta="" data-blogger-escaped-haftada="" data-blogger-escaped-halde="" data-blogger-escaped-hale="" data-blogger-escaped-halen="" data-blogger-escaped-haline="" data-blogger-escaped-halkas.="" data-blogger-escaped-haric="" data-blogger-escaped-hastal...="" data-blogger-escaped-hastal...n.n="" data-blogger-escaped-hastal.k="" data-blogger-escaped-hastal.klar.="" data-blogger-escaped-hastalar.nda="" data-blogger-escaped-hastalar="" data-blogger-escaped-hastalarda="" data-blogger-escaped-hastalik="" data-blogger-escaped-hastane="" data-blogger-escaped-hatta="" data-blogger-escaped-hayvanlar.nda="" data-blogger-escaped-hem="" data-blogger-escaped-hematolojik="" data-blogger-escaped-hematuri="" data-blogger-escaped-hemolitik="" data-blogger-escaped-hemoliz="" data-blogger-escaped-hemoraji="" data-blogger-escaped-henuz="" data-blogger-escaped-hepatik="" data-blogger-escaped-hepatit="" data-blogger-escaped-hepatitidir.="" data-blogger-escaped-hepatosplenomegali="" data-blogger-escaped-hepatotoksik="" data-blogger-escaped-hepatotoksiktir.="" data-blogger-escaped-her="" data-blogger-escaped-herpetiformis="" data-blogger-escaped-hidrazin="" data-blogger-escaped-hiperkloremik="" data-blogger-escaped-hipersensitivite="" data-blogger-escaped-hiperurisemi="" data-blogger-escaped-hipoglisemi="" data-blogger-escaped-hipotansiyon="" data-blogger-escaped-hipotiroidi="" data-blogger-escaped-histamin="" data-blogger-escaped-histaminaz.="" data-blogger-escaped-hiv="" data-blogger-escaped-hucre="" data-blogger-escaped-hucresinde="" data-blogger-escaped-hus="" data-blogger-escaped-i="" data-blogger-escaped-icerdi.i="" data-blogger-escaped-iceren="" data-blogger-escaped-iceri.inin="" data-blogger-escaped-ici="" data-blogger-escaped-icilmeli="" data-blogger-escaped-icin="" data-blogger-escaped-icinde="" data-blogger-escaped-icindeki="" data-blogger-escaped-icine="" data-blogger-escaped-idame="" data-blogger-escaped-idrar="" data-blogger-escaped-idrarda="" data-blogger-escaped-idrarla="" data-blogger-escaped-ifadinr="" data-blogger-escaped-ii="" data-blogger-escaped-iki="" data-blogger-escaped-ikinci="" data-blogger-escaped-ikkat="" data-blogger-escaped-iklocapr="" data-blogger-escaped-ilac.="" data-blogger-escaped-ilac.d.r.="" data-blogger-escaped-ilac.d.r="" data-blogger-escaped-ilac="" data-blogger-escaped-ilaclar.n="" data-blogger-escaped-ilaclar.na="" data-blogger-escaped-ilaclar="" data-blogger-escaped-ilaclardan="" data-blogger-escaped-ilaclarla="" data-blogger-escaped-ilact.r.="" data-blogger-escaped-ilave="" data-blogger-escaped-ile="" data-blogger-escaped-ileri="" data-blogger-escaped-ili.i="" data-blogger-escaped-ilk="" data-blogger-escaped-ilverdinr="" data-blogger-escaped-immunosupresif="" data-blogger-escaped-impetigoda="" data-blogger-escaped-in="" data-blogger-escaped-indukler.="" data-blogger-escaped-induktor="" data-blogger-escaped-infeksiyonlar.n.n="" data-blogger-escaped-inflamatuar="" data-blogger-escaped-influenza="" data-blogger-escaped-inguinale="" data-blogger-escaped-inh="" data-blogger-escaped-inha="" data-blogger-escaped-inhibe="" data-blogger-escaped-inhibisyonu="" data-blogger-escaped-inhibitorleri="" data-blogger-escaped-inhibitorudur.="" data-blogger-escaped-inhibitorudur="" data-blogger-escaped-insan="" data-blogger-escaped-insidans.="" data-blogger-escaped-insidensi="" data-blogger-escaped-intaselluler="" data-blogger-escaped-intermittan="" data-blogger-escaped-interstisyel="" data-blogger-escaped-intranazal="" data-blogger-escaped-intraselluler="" data-blogger-escaped-intraseluler="" data-blogger-escaped-ipror="" data-blogger-escaped-irazinidr="" data-blogger-escaped-irritasyon="" data-blogger-escaped-irritasyonu="" data-blogger-escaped-ise="" data-blogger-escaped-ishal="" data-blogger-escaped-isospora="" data-blogger-escaped-itrah.n.="" data-blogger-escaped-itrah="" data-blogger-escaped-iv="" data-blogger-escaped-iyi="" data-blogger-escaped-iyidir.="" data-blogger-escaped-iyidir="" data-blogger-escaped-izonikotinik="" data-blogger-escaped-jejuni="" data-blogger-escaped-jiraz.n="" data-blogger-escaped-k.pneumonia="" data-blogger-escaped-k.rm.z.="" data-blogger-escaped-k.sa="" data-blogger-escaped-k.sm.="" data-blogger-escaped-kacinr="" data-blogger-escaped-kad.nlarda="" data-blogger-escaped-kadar="" data-blogger-escaped-kafeinin="" data-blogger-escaped-kal.c.="" data-blogger-escaped-kan="" data-blogger-escaped-kanamisin="" data-blogger-escaped-kandakinden="" data-blogger-escaped-kapal.="" data-blogger-escaped-kapreom.s.n="" data-blogger-escaped-kapreomisin="" data-blogger-escaped-kar..="" data-blogger-escaped-karaci.er="" data-blogger-escaped-karaci.erde="" data-blogger-escaped-karakterli="" data-blogger-escaped-karbamazepin="" data-blogger-escaped-karbonik="" data-blogger-escaped-kardiyovaskuler="" data-blogger-escaped-karna="" data-blogger-escaped-kat.l.r.="" data-blogger-escaped-kat.lmas.n.="" data-blogger-escaped-katalaz="" data-blogger-escaped-katg="" data-blogger-escaped-kavite="" data-blogger-escaped-kaviteler="" data-blogger-escaped-kaviter="" data-blogger-escaped-kayb.="" data-blogger-escaped-kaybolur.="" data-blogger-escaped-kazan.lm..="" data-blogger-escaped-kazeoz="" data-blogger-escaped-kby="" data-blogger-escaped-kemik="" data-blogger-escaped-keratite="" data-blogger-escaped-kernikterus="" data-blogger-escaped-kesilince="" data-blogger-escaped-kesin="" data-blogger-escaped-kesinlikle="" data-blogger-escaped-ketokonazol="" data-blogger-escaped-kez="" data-blogger-escaped-kg="" data-blogger-escaped-kinidin="" data-blogger-escaped-kinolon="" data-blogger-escaped-kinolonlar="" data-blogger-escaped-kinolonlara="" data-blogger-escaped-kinolonlard.r="" data-blogger-escaped-kistik="" data-blogger-escaped-klamidya="" data-blogger-escaped-klamidyal="" data-blogger-escaped-klavulanik="" data-blogger-escaped-klebsiella="" data-blogger-escaped-klinafloksasin="" data-blogger-escaped-kloramfenikolekte="" data-blogger-escaped-kodlayan="" data-blogger-escaped-koenzim="" data-blogger-escaped-kok="" data-blogger-escaped-koklara="" data-blogger-escaped-kolayca="" data-blogger-escaped-kolayl.kla="" data-blogger-escaped-kolera="" data-blogger-escaped-kolestiramin="" data-blogger-escaped-koliform="" data-blogger-escaped-kolit="" data-blogger-escaped-kolonizasyonu="" data-blogger-escaped-kolorokine="" data-blogger-escaped-kombinasyonlar.na="" data-blogger-escaped-kombinasyonlara="" data-blogger-escaped-kombinasyonlarda="" data-blogger-escaped-kombinasyonu="" data-blogger-escaped-kombinasyonudur.="" data-blogger-escaped-kombine="" data-blogger-escaped-kompetitif="" data-blogger-escaped-komplikasyonlara="" data-blogger-escaped-komplikasyonlu="" data-blogger-escaped-komplikasyonsuz="" data-blogger-escaped-konakc.="" data-blogger-escaped-kondrotoksik="" data-blogger-escaped-konjonktivit="" data-blogger-escaped-konjunktivit="" data-blogger-escaped-konsantrasyonda="" data-blogger-escaped-konsantrasyonlar.n.="" data-blogger-escaped-konsantrasyonu="" data-blogger-escaped-konsantre="" data-blogger-escaped-kontakt="" data-blogger-escaped-kontraseptiflerin="" data-blogger-escaped-kontrendike="" data-blogger-escaped-kontrendikedir.="" data-blogger-escaped-kontrendikedir="" data-blogger-escaped-kontrolu="" data-blogger-escaped-konuda="" data-blogger-escaped-konusu="" data-blogger-escaped-konvulsiyonlar="" data-blogger-escaped-konvulziyonlara="" data-blogger-escaped-koryucu="" data-blogger-escaped-kotr.moksazol="" data-blogger-escaped-kotrimoksazol="" data-blogger-escaped-kotrimoksazola="" data-blogger-escaped-kotrimoksazoldur.="" data-blogger-escaped-kotrimoksazole="" data-blogger-escaped-krem="" data-blogger-escaped-kristaluri="" data-blogger-escaped-krizi="" data-blogger-escaped-kromozomal="" data-blogger-escaped-kromozomlar.n.n="" data-blogger-escaped-kronik="" data-blogger-escaped-kucuk="" data-blogger-escaped-kullan.l...="" data-blogger-escaped-kullan.l..="" data-blogger-escaped-kullan.l.r.="" data-blogger-escaped-kullan.l.r="" data-blogger-escaped-kullan.labil="" data-blogger-escaped-kullan.labilir.="" data-blogger-escaped-kullan.labilir="" data-blogger-escaped-kullan.labilirler="" data-blogger-escaped-kullan.lan:="" data-blogger-escaped-kullan.lan="" data-blogger-escaped-kullan.lanlar.="" data-blogger-escaped-kullan.lanlar:="" data-blogger-escaped-kullan.ld...nda="" data-blogger-escaped-kullan.ld.klar.nda="" data-blogger-escaped-kullan.lm..t.r.="" data-blogger-escaped-kullan.lmal.d.r.="" data-blogger-escaped-kullan.lmamal.d.r.="" data-blogger-escaped-kullan.lmamal.d.r="" data-blogger-escaped-kullan.lmas.="" data-blogger-escaped-kullan.lmaz.="" data-blogger-escaped-kullan.m.="" data-blogger-escaped-kullan.m="" data-blogger-escaped-kullananlar="" data-blogger-escaped-kullananlara="" data-blogger-escaped-kullananlarda="" data-blogger-escaped-kullanma="" data-blogger-escaped-kultur="" data-blogger-escaped-kurulu.u="" data-blogger-escaped-kusma="" data-blogger-escaped-l.monocytogenes="" data-blogger-escaped-lasmodium="" data-blogger-escaped-legionella="" data-blogger-escaped-lensleri="" data-blogger-escaped-lepra="" data-blogger-escaped-leprad.r.="" data-blogger-escaped-letal="" data-blogger-escaped-levofloksasin="" data-blogger-escaped-lezyona="" data-blogger-escaped-lezyonlar.n.n="" data-blogger-escaped-lezyonlara="" data-blogger-escaped-lezyonlardaki="" data-blogger-escaped-lgv="" data-blogger-escaped-lilerdeki="" data-blogger-escaped-lipofilik="" data-blogger-escaped-lipofiliktirler.="" data-blogger-escaped-listeria="" data-blogger-escaped-lokal="" data-blogger-escaped-lokosit="" data-blogger-escaped-lomefloksasin="" data-blogger-escaped-loperamid="" data-blogger-escaped-lyme="" data-blogger-escaped-m.="" data-blogger-escaped-m.avium="" data-blogger-escaped-m.catarrhalis="" data-blogger-escaped-m.leprae="" data-blogger-escaped-mac="" data-blogger-escaped-maddelerdir.="" data-blogger-escaped-maddeyi="" data-blogger-escaped-mafenid="" data-blogger-escaped-magnezyum="" data-blogger-escaped-major="" data-blogger-escaped-makrofaj="" data-blogger-escaped-makrofajlar="" data-blogger-escaped-makrofajlara="" data-blogger-escaped-makrolid="" data-blogger-escaped-mal="" data-blogger-escaped-malnutrisyon="" data-blogger-escaped-maltophilia="" data-blogger-escaped-mao="" data-blogger-escaped-marfanil="" data-blogger-escaped-materyale="" data-blogger-escaped-media="" data-blogger-escaped-medyana="" data-blogger-escaped-megoloblastik="" data-blogger-escaped-mekanizmad.r.="" data-blogger-escaped-mekanizmas.:="" data-blogger-escaped-mekanizmas.="" data-blogger-escaped-mekanizmas.d.r.="" data-blogger-escaped-meliodozis="" data-blogger-escaped-membran.n.="" data-blogger-escaped-membran.n="" data-blogger-escaped-membran="" data-blogger-escaped-membranda="" data-blogger-escaped-membranina="" data-blogger-escaped-membranlar.="" data-blogger-escaped-membranlardan="" data-blogger-escaped-menejit="" data-blogger-escaped-menengokokal="" data-blogger-escaped-menenjit="" data-blogger-escaped-menenjiti="" data-blogger-escaped-meningokok="" data-blogger-escaped-metabolik="" data-blogger-escaped-metaboliti="" data-blogger-escaped-metabolitlerine="" data-blogger-escaped-metabolize="" data-blogger-escaped-metabolizmalar.n.="" data-blogger-escaped-metabolizmas.n.="" data-blogger-escaped-metadonun="" data-blogger-escaped-methemoglobinemi="" data-blogger-escaped-metro="" data-blogger-escaped-metron.dazol="" data-blogger-escaped-mevcut.="" data-blogger-escaped-mevcut="" data-blogger-escaped-meyillerini="" data-blogger-escaped-mezenterik="" data-blogger-escaped-mg="" data-blogger-escaped-mikobakteri="" data-blogger-escaped-mikobakterilere="" data-blogger-escaped-mikobakterilerin="" data-blogger-escaped-mikobakteryel="" data-blogger-escaped-mikokolik="" data-blogger-escaped-mikolik="" data-blogger-escaped-mikoplazmaya="" data-blogger-escaped-mikroorganizma="" data-blogger-escaped-mikroorganizmalara="" data-blogger-escaped-mikrozomal="" data-blogger-escaped-miktarda="" data-blogger-escaped-milier="" data-blogger-escaped-mirabilis="" data-blogger-escaped-miyokardit="" data-blogger-escaped-modifiye="" data-blogger-escaped-moksifloksasin="" data-blogger-escaped-moksifloksasindir.="" data-blogger-escaped-molekullu="" data-blogger-escaped-monositler="" data-blogger-escaped-morfazinamid="" data-blogger-escaped-mrna="" data-blogger-escaped-mrsa="" data-blogger-escaped-mssa="" data-blogger-escaped-multidrog="" data-blogger-escaped-mup.ros.n="" data-blogger-escaped-mutasyon="" data-blogger-escaped-mutasyona="" data-blogger-escaped-mutasyonu="" data-blogger-escaped-mutasyonuna="" data-blogger-escaped-n-asetilasyon="" data-blogger-escaped-n.n="" data-blogger-escaped-n="" data-blogger-escaped-nadir="" data-blogger-escaped-nadirdir.="" data-blogger-escaped-nadiren="" data-blogger-escaped-nalidiksik="" data-blogger-escaped-nazal="" data-blogger-escaped-neden="" data-blogger-escaped-nedeniyle="" data-blogger-escaped-nedenle="" data-blogger-escaped-nefrit="" data-blogger-escaped-nefrolojik="" data-blogger-escaped-nefrotoksik="" data-blogger-escaped-negatif="" data-blogger-escaped-nekroz="" data-blogger-escaped-neoformans="" data-blogger-escaped-neomisin="" data-blogger-escaped-nikotinamid="" data-blogger-escaped-nikotinik="" data-blogger-escaped-nin="" data-blogger-escaped-no-kardia="" data-blogger-escaped-nobet="" data-blogger-escaped-nokardiyoz="" data-blogger-escaped-nokardiyozis="" data-blogger-escaped-noksetinr="" data-blogger-escaped-non="" data-blogger-escaped-norfloksasin="" data-blogger-escaped-norit="" data-blogger-escaped-norittir.="" data-blogger-escaped-norolojik="" data-blogger-escaped-noromuskuler="" data-blogger-escaped-noropati="" data-blogger-escaped-noropatidir.="" data-blogger-escaped-noropatiye="" data-blogger-escaped-norosifiliz="" data-blogger-escaped-not="" data-blogger-escaped-notral="" data-blogger-escaped-notropenik="" data-blogger-escaped-novobiosin="" data-blogger-escaped-nufuz="" data-blogger-escaped-nukslerinin="" data-blogger-escaped-nuksun="" data-blogger-escaped-obstruksiyon="" data-blogger-escaped-ofl="" data-blogger-escaped-ofloksasin="" data-blogger-escaped-ofloksasindir.="" data-blogger-escaped-oftalmik="" data-blogger-escaped-oksasin="" data-blogger-escaped-oksidoreduktaz="" data-blogger-escaped-oksisiklin="" data-blogger-escaped-olabilir.="" data-blogger-escaped-olabilir="" data-blogger-escaped-olan="" data-blogger-escaped-oland.r.="" data-blogger-escaped-olanlar:="" data-blogger-escaped-olanlar="" data-blogger-escaped-olanlarda="" data-blogger-escaped-olarak="" data-blogger-escaped-oldu.u="" data-blogger-escaped-oldukca="" data-blogger-escaped-olduklar.="" data-blogger-escaped-olduklar.ndan="" data-blogger-escaped-oldurucu="" data-blogger-escaped-olgular.nda="" data-blogger-escaped-olistin="" data-blogger-escaped-olma="" data-blogger-escaped-olmad...="" data-blogger-escaped-olmadan="" data-blogger-escaped-olmalar.="" data-blogger-escaped-olmamas.na="" data-blogger-escaped-olmaz.="" data-blogger-escaped-olmu.="" data-blogger-escaped-olu.abilir.="" data-blogger-escaped-olu.abilmektedir.="" data-blogger-escaped-olu.an="" data-blogger-escaped-olu.turabilir.="" data-blogger-escaped-olu.turarak="" data-blogger-escaped-olu.turur.="" data-blogger-escaped-olu.umu="" data-blogger-escaped-olu.ur.="" data-blogger-escaped-olup="" data-blogger-escaped-olur.="" data-blogger-escaped-olurken="" data-blogger-escaped-olurlar.="" data-blogger-escaped-olursa="" data-blogger-escaped-onemli="" data-blogger-escaped-onerilir.="" data-blogger-escaped-onlar.n="" data-blogger-escaped-onlemek="" data-blogger-escaped-onlenmesinde="" data-blogger-escaped-onler.="" data-blogger-escaped-onler="" data-blogger-escaped-optik="" data-blogger-escaped-or.it="" data-blogger-escaped-orada="" data-blogger-escaped-oral="" data-blogger-escaped-oranda="" data-blogger-escaped-orn:="" data-blogger-escaped-orne.in="" data-blogger-escaped-oroxinr="" data-blogger-escaped-orta="" data-blogger-escaped-ortamlarda="" data-blogger-escaped-ortaya="" data-blogger-escaped-ortostatik="" data-blogger-escaped-osteoartrit="" data-blogger-escaped-osteomiyelit="" data-blogger-escaped-otit="" data-blogger-escaped-otitis="" data-blogger-escaped-otonom="" data-blogger-escaped-ototoksik="" data-blogger-escaped-oynamaktad.r="" data-blogger-escaped-ozel="" data-blogger-escaped-ozelli.i="" data-blogger-escaped-ozellikle="" data-blogger-escaped-ozellikleridir.="" data-blogger-escaped-p-450="" data-blogger-escaped-p.="" data-blogger-escaped-p.falciparum="" data-blogger-escaped-p.raz.nam.d="" data-blogger-escaped-p450="" data-blogger-escaped-paba="" data-blogger-escaped-pallidum="" data-blogger-escaped-pan="" data-blogger-escaped-para-am.nosal.s.l.k="" data-blogger-escaped-paraaminosalisilamid="" data-blogger-escaped-parahemolyticus="" data-blogger-escaped-parasempatolitik="" data-blogger-escaped-parcalan.r.="" data-blogger-escaped-parenteral="" data-blogger-escaped-paresteziler="" data-blogger-escaped-parfloksasin="" data-blogger-escaped-pas="" data-blogger-escaped-pefloksasin="" data-blogger-escaped-pek="" data-blogger-escaped-penisilin="" data-blogger-escaped-penisilinler="" data-blogger-escaped-penisilinlere="" data-blogger-escaped-peptidoglikan="" data-blogger-escaped-peptik="" data-blogger-escaped-peptit="" data-blogger-escaped-periferik="" data-blogger-escaped-permeabilitenin="" data-blogger-escaped-permeabilitesini="" data-blogger-escaped-peroksidaz="" data-blogger-escaped-petit="" data-blogger-escaped-ph="" data-blogger-escaped-pirazinamid="" data-blogger-escaped-piridoksal="" data-blogger-escaped-piridoksin="" data-blogger-escaped-piridoksine="" data-blogger-escaped-piroksikam="" data-blogger-escaped-piruvatferrodoksin="" data-blogger-escaped-piyelonefrit="" data-blogger-escaped-plazma="" data-blogger-escaped-plazmada="" data-blogger-escaped-plazmadakinden="" data-blogger-escaped-plazmid="" data-blogger-escaped-pneumocystis="" data-blogger-escaped-pneumoniae="" data-blogger-escaped-pnomokok="" data-blogger-escaped-pnomokoklar="" data-blogger-escaped-pnomoni="" data-blogger-escaped-pnomonisi="" data-blogger-escaped-pnomonisinde="" data-blogger-escaped-pol.m.ks.n="" data-blogger-escaped-pol.m.ks.nler="" data-blogger-escaped-polimeraz.n="" data-blogger-escaped-polimeraz="" data-blogger-escaped-polimiksin="" data-blogger-escaped-pomat="" data-blogger-escaped-porfiri="" data-blogger-escaped-porininin="" data-blogger-escaped-portakal="" data-blogger-escaped-portorlerin="" data-blogger-escaped-portorlu.unun="" data-blogger-escaped-postantibiyotik="" data-blogger-escaped-potansiyalize="" data-blogger-escaped-potansiyel="" data-blogger-escaped-potansiyeli="" data-blogger-escaped-potent="" data-blogger-escaped-pox="" data-blogger-escaped-pozitif="" data-blogger-escaped-primer="" data-blogger-escaped-primetaminle="" data-blogger-escaped-probenesid="" data-blogger-escaped-profilaksi="" data-blogger-escaped-profilakside="" data-blogger-escaped-profilaksisi="" data-blogger-escaped-profilaksisinde="" data-blogger-escaped-profilaktik="" data-blogger-escaped-prokonvulsif="" data-blogger-escaped-prokonvulzif="" data-blogger-escaped-prostat.t="" data-blogger-escaped-prostatit="" data-blogger-escaped-prostatsperma="" data-blogger-escaped-prote.n="" data-blogger-escaped-protein="" data-blogger-escaped-proteine="" data-blogger-escaped-proteinlere="" data-blogger-escaped-proteinlerine="" data-blogger-escaped-proteinursi="" data-blogger-escaped-proteus="" data-blogger-escaped-protozoalara="" data-blogger-escaped-prz="" data-blogger-escaped-pseudomonas="" data-blogger-escaped-pseudomonasa="" data-blogger-escaped-psikotik="" data-blogger-escaped-psikotiklerde="" data-blogger-escaped-psikoz="" data-blogger-escaped-psikozlar="" data-blogger-escaped-psodomallei="" data-blogger-escaped-psodomonas="" data-blogger-escaped-pulmoner="" data-blogger-escaped-pza="" data-blogger-escaped-qt="" data-blogger-escaped-r.fam.s.n="" data-blogger-escaped-r.fam.s.nler="" data-blogger-escaped-r.famp.n="" data-blogger-escaped-ra.men="" data-blogger-escaped-rasemaz="" data-blogger-escaped-ravitr="" data-blogger-escaped-reaksiyona="" data-blogger-escaped-reaksiyonlar.="" data-blogger-escaped-reaksiyonlar.na="" data-blogger-escaped-reaksiyonlar="" data-blogger-escaped-reaksiyonu="" data-blogger-escaped-reduktaz="" data-blogger-escaped-rekuran="" data-blogger-escaped-rekurran="" data-blogger-escaped-rekurrent="" data-blogger-escaped-relaps.="" data-blogger-escaped-relapslar="" data-blogger-escaped-rengine="" data-blogger-escaped-renk="" data-blogger-escaped-replasman.="" data-blogger-escaped-replikasyonunu="" data-blogger-escaped-replike="" data-blogger-escaped-reseptorlerini="" data-blogger-escaped-retansiyonu="" data-blogger-escaped-retrobulber="" data-blogger-escaped-reziduel="" data-blogger-escaped-rezistan="" data-blogger-escaped-rezistans="" data-blogger-escaped-rfp="" data-blogger-escaped-rifamisin="" data-blogger-escaped-rifampin="" data-blogger-escaped-rifampine="" data-blogger-escaped-rifampinin="" data-blogger-escaped-rifampisinler="" data-blogger-escaped-riketsiae="" data-blogger-escaped-risk="" data-blogger-escaped-riski="" data-blogger-escaped-riskini="" data-blogger-escaped-riskli="" data-blogger-escaped-rna="" data-blogger-escaped-rol="" data-blogger-escaped-romatizmal="" data-blogger-escaped-romatoid="" data-blogger-escaped-rpo="" data-blogger-escaped-rufloksasin="" data-blogger-escaped-rup="" data-blogger-escaped-rupturu="" data-blogger-escaped-s.="" data-blogger-escaped-s.aureus="" data-blogger-escaped-s.epidermidis="" data-blogger-escaped-s.flexneri="" data-blogger-escaped-s.k="" data-blogger-escaped-s.kl...="" data-blogger-escaped-s.kloser.n="" data-blogger-escaped-s.n.fland.rmalar.="" data-blogger-escaped-s.n.n="" data-blogger-escaped-s.profloksas.n="" data-blogger-escaped-s.ra="" data-blogger-escaped-s.ras.nda="" data-blogger-escaped-s.tmas.="" data-blogger-escaped-s.toplazma="" data-blogger-escaped-s.v.lar.na="" data-blogger-escaped-s.v.lara="" data-blogger-escaped-s.v.s.="" data-blogger-escaped-s.v.ya="" data-blogger-escaped-sa.layan="" data-blogger-escaped-saat="" data-blogger-escaped-sadece="" data-blogger-escaped-safra="" data-blogger-escaped-safradaki="" data-blogger-escaped-sak.ncal.="" data-blogger-escaped-salg.nlar.="" data-blogger-escaped-salisilat="" data-blogger-escaped-salm.m.n.="" data-blogger-escaped-salmonella="" data-blogger-escaped-salya="" data-blogger-escaped-sanal="" data-blogger-escaped-sar.l.k.="" data-blogger-escaped-sarmal.="" data-blogger-escaped-sebep="" data-blogger-escaped-secenek="" data-blogger-escaped-secenekler="" data-blogger-escaped-secenektir="" data-blogger-escaped-sefalosporinler="" data-blogger-escaped-sefiksim="" data-blogger-escaped-sefotaksim="" data-blogger-escaped-seftazidim="" data-blogger-escaped-seftriakson="" data-blogger-escaped-sefurok="" data-blogger-escaped-sekiz="" data-blogger-escaped-sekonder="" data-blogger-escaped-sekresyon="" data-blogger-escaped-seksuel="" data-blogger-escaped-selektiflik="" data-blogger-escaped-selektivitesi="" data-blogger-escaped-semptomlar.n.="" data-blogger-escaped-semptomlara="" data-blogger-escaped-sendromu="" data-blogger-escaped-sensitivitenin="" data-blogger-escaped-sensitivitesinde="" data-blogger-escaped-sentaz="" data-blogger-escaped-sentetaz="" data-blogger-escaped-sentez="" data-blogger-escaped-sentezi="" data-blogger-escaped-sentezindeki="" data-blogger-escaped-sentezini="" data-blogger-escaped-serebrospinal="" data-blogger-escaped-serratia="" data-blogger-escaped-serum="" data-blogger-escaped-servisit="" data-blogger-escaped-seyrek="" data-blogger-escaped-shigella="" data-blogger-escaped-si="" data-blogger-escaped-sifiliz="" data-blogger-escaped-sifilizde="" data-blogger-escaped-sikloserin="" data-blogger-escaped-siklusa="" data-blogger-escaped-sim="" data-blogger-escaped-sinirde="" data-blogger-escaped-sinoksasin="" data-blogger-escaped-sinuzit="" data-blogger-escaped-sipro="" data-blogger-escaped-siprofloksasin="" data-blogger-escaped-siprofloksasindir.="" data-blogger-escaped-siprofloksasinin="" data-blogger-escaped-siprofoksasindir.="" data-blogger-escaped-sistem="" data-blogger-escaped-sistemi="" data-blogger-escaped-sitokrom="" data-blogger-escaped-sitoplazmik="" data-blogger-escaped-sitotoksik="" data-blogger-escaped-sle="" data-blogger-escaped-smz="" data-blogger-escaped-sodomonas="" data-blogger-escaped-sodyum="" data-blogger-escaped-solunum="" data-blogger-escaped-sonnei="" data-blogger-escaped-sonra="" data-blogger-escaped-sonras.="" data-blogger-escaped-sonucu="" data-blogger-escaped-sovitr="" data-blogger-escaped-soz="" data-blogger-escaped-span="" data-blogger-escaped-sparfloksasin="" data-blogger-escaped-sparfloksasinin="" data-blogger-escaped-sparfloksisin="" data-blogger-escaped-spektinomisin="" data-blogger-escaped-spektrumlu="" data-blogger-escaped-spektrumludur="" data-blogger-escaped-spektrumu="" data-blogger-escaped-sss="" data-blogger-escaped-stafiiokok="" data-blogger-escaped-stafilokok="" data-blogger-escaped-std="" data-blogger-escaped-stenotrophomonas="" data-blogger-escaped-sterilize="" data-blogger-escaped-steroid="" data-blogger-escaped-stevens-johnson="" data-blogger-escaped-stimule="" data-blogger-escaped-stoplazma="" data-blogger-escaped-str="" data-blogger-escaped-streptokok="" data-blogger-escaped-streptokokkal="" data-blogger-escaped-streptokoklara="" data-blogger-escaped-streptom.s.n="" data-blogger-escaped-streptomisin="" data-blogger-escaped-streptomisine="" data-blogger-escaped-su.lar.na="" data-blogger-escaped-su="" data-blogger-escaped-suda="" data-blogger-escaped-suifonamid="" data-blogger-escaped-sukralfat="" data-blogger-escaped-sulfadiazin="" data-blogger-escaped-sulfadoksin:="" data-blogger-escaped-sulfadoksin="" data-blogger-escaped-sulfametizol="" data-blogger-escaped-sulfametoksazol="" data-blogger-escaped-sulfanamidler:="" data-blogger-escaped-sulfanamidler="" data-blogger-escaped-sulfanomidlere="" data-blogger-escaped-sulfapiridin.="" data-blogger-escaped-sulfapiridin="" data-blogger-escaped-sulfasalazin:="" data-blogger-escaped-sulfasetamid:="" data-blogger-escaped-sulfasitin="" data-blogger-escaped-sulfinpirazon="" data-blogger-escaped-sulfisoksazol="" data-blogger-escaped-sulfisoksazolde="" data-blogger-escaped-sulfisoksazolun="" data-blogger-escaped-sulfit="" data-blogger-escaped-sulfodiazin="" data-blogger-escaped-sulfonam.dler="" data-blogger-escaped-sulfonamid="" data-blogger-escaped-sulfonamide="" data-blogger-escaped-sulfonamidler="" data-blogger-escaped-sulfonamidlere="" data-blogger-escaped-sulfonamidlerin="" data-blogger-escaped-sulfonamidtir.="" data-blogger-escaped-sulfonilure="" data-blogger-escaped-sulindak="" data-blogger-escaped-supersarmal="" data-blogger-escaped-suratle="" data-blogger-escaped-sureleri="" data-blogger-escaped-sureli="" data-blogger-escaped-suretiyle="" data-blogger-escaped-surulmu.tur.="" data-blogger-escaped-susu="" data-blogger-escaped-sute="" data-blogger-escaped-t.vaginalis="" data-blogger-escaped-ta..nabilen="" data-blogger-escaped-ta..y.c.="" data-blogger-escaped-ta..y.c.l...n.="" data-blogger-escaped-ta="" data-blogger-escaped-tablo="" data-blogger-escaped-tablosu="" data-blogger-escaped-tabloya="" data-blogger-escaped-taklit="" data-blogger-escaped-tan="" data-blogger-escaped-taraf.ndan="" data-blogger-escaped-tavsiye="" data-blogger-escaped-tbc="" data-blogger-escaped-tedav.="" data-blogger-escaped-tedavi="" data-blogger-escaped-tedavide="" data-blogger-escaped-tedavilerde="" data-blogger-escaped-tedavinin="" data-blogger-escaped-tedavisi="" data-blogger-escaped-tedavisinde="" data-blogger-escaped-tedaviye="" data-blogger-escaped-tedaviyi="" data-blogger-escaped-tek="" data-blogger-escaped-temafloksasin="" data-blogger-escaped-temas="" data-blogger-escaped-ten="" data-blogger-escaped-tendinit="" data-blogger-escaped-tendon="" data-blogger-escaped-teofilin="" data-blogger-escaped-teofilinin="" data-blogger-escaped-ter="" data-blogger-escaped-teratojen="" data-blogger-escaped-teratojenik="" data-blogger-escaped-tercih="" data-blogger-escaped-tercihtir.="" data-blogger-escaped-tesirleri:="" data-blogger-escaped-tesirleri="" data-blogger-escaped-tetanoz="" data-blogger-escaped-tetrahidrofolat="" data-blogger-escaped-thambutolr="" data-blogger-escaped-tiazid="" data-blogger-escaped-tifo="" data-blogger-escaped-tip="" data-blogger-escaped-tiramin="" data-blogger-escaped-tmp-="" data-blogger-escaped-tmp-smz="" data-blogger-escaped-tmp="" data-blogger-escaped-tobra="" data-blogger-escaped-toksijenik="" data-blogger-escaped-toksik="" data-blogger-escaped-toksin="" data-blogger-escaped-toksisite="" data-blogger-escaped-toksisitesi="" data-blogger-escaped-toksoplazma="" data-blogger-escaped-toksoplazmoz="" data-blogger-escaped-tolere="" data-blogger-escaped-tonsillitte="" data-blogger-escaped-topikal="" data-blogger-escaped-toplanabilirler.="" data-blogger-escaped-toplanan="" data-blogger-escaped-toplumdan="" data-blogger-escaped-topoizomeraz="" data-blogger-escaped-torsemid="" data-blogger-escaped-tr.metopr.m="" data-blogger-escaped-trahom="" data-blogger-escaped-transferaz="" data-blogger-escaped-transkripsiyonu="" data-blogger-escaped-transkripsiyonunu="" data-blogger-escaped-translokasyon="" data-blogger-escaped-treponema="" data-blogger-escaped-trimestr="" data-blogger-escaped-trimetoprim="" data-blogger-escaped-trombositopeni="" data-blogger-escaped-trovafloksasin="" data-blogger-escaped-tuberkulosid="" data-blogger-escaped-tuberkulosit="" data-blogger-escaped-tuberkulosittir.="" data-blogger-escaped-tuberkulostatik="" data-blogger-escaped-tuberkulostatiktir.="" data-blogger-escaped-tuberkuloz="" data-blogger-escaped-tubuler="" data-blogger-escaped-tularemi="" data-blogger-escaped-turevidir.="" data-blogger-escaped-turevlerdir.="" data-blogger-escaped-turist="" data-blogger-escaped-turkiye="" data-blogger-escaped-turlerinin="" data-blogger-escaped-tutan="" data-blogger-escaped-tuzu="" data-blogger-escaped-tyomidr="" data-blogger-escaped-u="" data-blogger-escaped-uc="" data-blogger-escaped-ucidinr="" data-blogger-escaped-ucte="" data-blogger-escaped-ufak="" data-blogger-escaped-ulfadiazin="" data-blogger-escaped-ulserasyon="" data-blogger-escaped-ulseratif="" data-blogger-escaped-un="" data-blogger-escaped-unitesine="" data-blogger-escaped-unutma="" data-blogger-escaped-ur.kozur.k="" data-blogger-escaped-uremelerini="" data-blogger-escaped-uremesini="" data-blogger-escaped-uretrit="" data-blogger-escaped-urik="" data-blogger-escaped-urikozurik="" data-blogger-escaped-uriner="" data-blogger-escaped-urkholderia="" data-blogger-escaped-urtiker="" data-blogger-escaped-ustu="" data-blogger-escaped-uyeye="" data-blogger-escaped-uygulamas.="" data-blogger-escaped-uygun="" data-blogger-escaped-uzerinde="" data-blogger-escaped-uzerinden="" data-blogger-escaped-uzerine="" data-blogger-escaped-uzun="" data-blogger-escaped-uzundur.="" data-blogger-escaped-v.cholerae="" data-blogger-escaped-v.om.s.n="" data-blogger-escaped-vajen="" data-blogger-escaped-vakalarda="" data-blogger-escaped-vanko="" data-blogger-escaped-vankomisin="" data-blogger-escaped-varan="" data-blogger-escaped-vard.r..="" data-blogger-escaped-vard.r.="" data-blogger-escaped-vard.r="" data-blogger-escaped-varfarinin="" data-blogger-escaped-varl...nda="" data-blogger-escaped-varli.inda="" data-blogger-escaped-varsa="" data-blogger-escaped-ve="" data-blogger-escaped-veloxr="" data-blogger-escaped-veri="" data-blogger-escaped-verildi.inde="" data-blogger-escaped-verilebilir.="" data-blogger-escaped-verilir.="" data-blogger-escaped-verilmemelidir.="" data-blogger-escaped-verilmesi="" data-blogger-escaped-veya="" data-blogger-escaped-vibrio="" data-blogger-escaped-viomisin="" data-blogger-escaped-virusunun="" data-blogger-escaped-vit="" data-blogger-escaped-vucut="" data-blogger-escaped-vucutta="" data-blogger-escaped-whipple="" data-blogger-escaped-y.="" data-blogger-escaped-y.k.m.="" data-blogger-escaped-y.k.m.n.="" data-blogger-escaped-y.l="" data-blogger-escaped-ya..ndan="" data-blogger-escaped-ya.="" data-blogger-escaped-ya.l.="" data-blogger-escaped-ya="" data-blogger-escaped-yada="" data-blogger-escaped-yak.n="" data-blogger-escaped-yan.kta="" data-blogger-escaped-yan="" data-blogger-escaped-yani="" data-blogger-escaped-yap.c.="" data-blogger-escaped-yap.daki="" data-blogger-escaped-yap.l.="" data-blogger-escaped-yap.l.r.="" data-blogger-escaped-yap.lamaz.="" data-blogger-escaped-yap.lan="" data-blogger-escaped-yap.lmal.="" data-blogger-escaped-yap.lmal.d.r.="" data-blogger-escaped-yap.m.="" data-blogger-escaped-yap.m.n.="" data-blogger-escaped-yap.s.="" data-blogger-escaped-yap.s.na="" data-blogger-escaped-yapabilir.="" data-blogger-escaped-yapabilirler.="" data-blogger-escaped-yapabilirler="" data-blogger-escaped-yapamad...="" data-blogger-escaped-yapamad.klar.="" data-blogger-escaped-yapar.="" data-blogger-escaped-yapar:="" data-blogger-escaped-yapar="" data-blogger-escaped-yaparlar.="" data-blogger-escaped-yapmazlar.="" data-blogger-escaped-yapt...="" data-blogger-escaped-yapt.klar.ndan="" data-blogger-escaped-yar..maya="" data-blogger-escaped-yarat.r.="" data-blogger-escaped-yava.="" data-blogger-escaped-yava.lat.rlar="" data-blogger-escaped-yava.latarak="" data-blogger-escaped-yayg.n="" data-blogger-escaped-ye.il="" data-blogger-escaped-ye="" data-blogger-escaped-yeri="" data-blogger-escaped-yerine="" data-blogger-escaped-yerini="" data-blogger-escaped-yerleri="" data-blogger-escaped-yersinia="" data-blogger-escaped-yeterli="" data-blogger-escaped-yeterlidir.="" data-blogger-escaped-yetersizli.inde="" data-blogger-escaped-yetersizli.ine="" data-blogger-escaped-yetmezli.inde="" data-blogger-escaped-yetmezlik="" data-blogger-escaped-yoksunluk="" data-blogger-escaped-yoktur.="" data-blogger-escaped-yoktur="" data-blogger-escaped-yol="" data-blogger-escaped-yollar.="" data-blogger-escaped-yollar.nda="" data-blogger-escaped-yolu="" data-blogger-escaped-yolunu="" data-blogger-escaped-yoluyla="" data-blogger-escaped-yonelik="" data-blogger-escaped-yr.ca="" data-blogger-escaped-yuksek="" data-blogger-escaped-yuksektir.="" data-blogger-escaped-yuksektir="" data-blogger-escaped-yukseltilmesi="" data-blogger-escaped-yukseltir.="" data-blogger-escaped-yuku="" data-blogger-escaped-yuzeyde="" data-blogger-escaped-zay.f="" data-blogger-escaped-zedelerler.="" data-blogger-escaped-zedeleyip="" data-blogger-escaped-zincir="" data-blogger-escaped-zincirine="" data-blogger-escaped-zn="" data-blogger-escaped-zo="" data-blogger-escaped-zorundad.r.="">
Konu anlatımlı TUS Farmakoloji Kitabını indir:
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder