Tıbbi Farmakoloji Prof. Dr. Oğuz Kayaalp pdf indir - Farmakoloji Kitabı ebook e-kitap indir

pdf dosyadaki eksik bölümler de eklendi; tümü .rar dosya halinde hazırlandı. 

Tıbbi Farmakoloji-ProfDr Oğuz Kayaalp.rar

Kitabının içeriğinden bir bölüm:

ÜlalarÝn tÝbbi indikasyon dÝßÝnda kullanÝlmasÝ ve šzellikle, hekimin gerek gšstermediÛi durumlarda kißinin kendi inisiyatifi ile veya yetkisiz kißilerin tavsiyesi Ÿzerine kullanÝlmasÝ, ila suistimali veya tÝbbiÐolma - yan ila kullanÝlÝßÝ diye adlandÝrÝlÝr. Bu, ila suistimalinin geniß anlamdaki tanÝmÝdÝr. Bu tanÝma gšre bŸtŸn ilalar iin suistimal sšz konusudur. Bšylece antibiyotiklerin, vitaminlerin, antasid ilalarÝn, glukokortikoidlerin, nonÐsteroidal antiinflamatuvar ilalarÝn, diŸretik ilalar Ýn, anabolik steroidlerin ve diÛer ilalarÝn suistimalinden ok sšz edilebilir. Üla suistimali (ilacÝn kštŸye kullanÝlmas Ý) ile yanlÝß ila kullanÝlmasÝ (baßka bir deyißle, ilac Ýn kštŸ kullanÝlmasÝ) farklÝ ßeylerdir. YanlÝß ila kullan ÝlmasÝ, onu doÛru olarak kullanmasÝ gereken kimselerin yani hekimlerin, hekim kontrolu altÝnda ila uygulayan saÛlÝk personelinin ve hekimin tavsiye ve tarifine gšre ila alan hastalarÝn ilacÝ yanlÝß indikasyonda, yanlÝß dozda, yanlÝß yoldan, yanlÝß aralÝklarla, ok kÝsa veya ok uzun bir sŸre kullanmalarÝ gibi durumlarÝ ya da benzer durumlarÝ kapsar. Üla suistimalinin, bu bšlŸmde aÝklanacak šzel bir anlamÝ belirli psikotrop (diÛer adÝyla psikoaktif) ilalarÝn insanda yaptÝklarÝ keyif artÝrÝcÝ davranÝßsal etkileri nedeniyle tÝbbi bakÝmdan gereksiz bir ßekilde ve kißinin inisiyatifiyle kullanÝlmasÝdÝr. Bu baÛlamda, sadece, hekimlikte ila olarak kullanÝlmakta olan maddeler deÛil, fakat aynÝ zamanda ila niteliÛinde olmayan psikoaktif maddeler de suistimal edilir. Keyif artÝrÝcÝ etkinliÛi olan psikoaktif maddelerin suistimali zamanla madde baÛÝmlÝlÝÛÝ na yol aabilir. Suistimal ve baÛÝmlÝlÝk tÝbbi bakÝmdan davranÝßsal (behev - yoral) sendromlar dÝr. Bu iki durum iin, konu ile ilgili eßitli kurulußlar ve uzmanlar deÛißik tanÝmlar ortaya atm ÝßlardÝr. Suistimal iin yukarÝda belirtilen tanÝmda izafilik payÝ vardÝr. …rneÛin alkol ve tŸtŸn kullanÝmÝ, šzel durumlar hari suistimal sayÝlmadÝÛÝ halde, psikotropik etki profili bunlara benzeyen esrar kullanÝmÝ daima suistimal sayÝlÝr. BaÛÝmlÝlÝk deyimi yerine, kullanÝlan diÛer bir deyim, yabancÝ dilden gelen adiksiyon Õdur. Bu deyim, latince kendini bir ßeye tabi kÝlmak, ona teslim etmek anlamÝna gelen ad dicere Õden tŸretilmißtir. Bunun en uygun TŸrk- e karßÝlÝÛÝ tutkunluktur. Psißik ve psikiyatrik bozukluklar Ýn tanÝmÝnÝ ve tanÝsÝnÝ aÝk seik hale getirmek ve standardize etmek iin hazÝrlanan ve devamlÝ gŸncelleß- tirilen bilimsel bir kaynak olan Amerikan Psikiyatri Derne Ûinin (APAÕnÝn) DSM IV (1994) kÝlavuzunda davran Ýßsal belirtilere ve bireylerarasÝ etkileßimdeki bozukluklar Ýn tŸrŸne ve derecesine gšre madde suistimali ve madde baÛÝmlÝlÝÛÝ iin somut tanÝmlar yapÝlmÝßtÝr. Bu kaynakta baÛÝmlÝlÝk yerine adiksiyon deyimi kullanÝlÝr; ancak, analitik deÛerlendirmeye gšre baÛÝmlÝlÝÛÝn psikolojik (psißik) ve fiziksel baÛÝmlÝlÝk šÛelerinin bulunmasÝ nedeniyle baÛÝmlÝlÝk deyimi kavram karÝßÝklÝÛÝna yol a- tÝÛÝ iin, davranÝßsal bir sendrom baÛlamÝnda klinik metinlerde tutkunluk deyimi baÛÝmlÝlÝÛa yeÛlenmelidir. Bu sendromun biyolojik temeli baÛlamÝnda baÛÝmlÝlÝk deyiminin kullanÝlmasÝ uygun olur. Suistimal edilen psikoaktif maddelerin hepsi, aslÝnda baÛÝmlÝlÝkÐyapÝcÝ, baßka bir deyißle adiktif maddeler - dir. Madde kullanma veya ona maruz kalma suistimal dŸzeyinde ise beyinde psißik baÛÝmlÝlÝk ve fiziksel ba- ÛÝmlÝlÝk olußmasÝ ile ilißkili davranÝßsal ve somatik fonksiyonlar Ý dŸzenleyen merkezlerde biyolojik adaptasyon olaylarÝnÝn veya adaptif deÛißikliklerin meydana gelmedi Ûi ya da belirgin olmadÝÛÝ kabul edilir. Bu nedenle madde suistimali gšreceli olarak biyolojik bir olay sayÝlmaz. Oysaki baÛÝmlÝlÝk biyolojik bir olaydÝr ve psikolojik ve fiziksel šÛeleri ile hayvanlarda laboratuvar deneyleri ile ve insanlarda klinik testlerle ortaya koymak ve šlmek mŸmkŸndŸr. BaÛÝmlÝlÝk (fiziksel olan), maddeye duyarlÝ nšron sistemi ieren tŸp iindeki, vŸcuttan Ýkart ÝlmÝß (izole) bir organda (kobay ileumu gibi) bile meydana getirilebilir. Madde baÛÝmlÝlÝÛÝ, psikotrop bir madde ile santral sinir sistemi (SSS) arasÝndaki etkileßmeden doÛan ve ilac Ýn keyif artÝrÝcÝ psißik tesirlerini duyumsamak ve bazen de yokluÛunun vereceÛi huzursuzluktan sakÝnmak iin, ilacÝ devamlÝ veya periyodik olarak alma dŸrtŸsŸ veya 1005 65. Konu ÜLA‚ SUÜSTÜMALÜ VE ÜLA‚ BAÚIMLILIÚI Giriß ¥ BaÛÝmlÝlÝkÐyapÝcÝ ÜlalarÝn ‚eßitli KullanÝlÝß Biim ve Dereceleri ¥ BaÛÝmlÝlÝÛa Yol Aan Etkenler ¥ BaÛÝmlÝlÝk olußmasÝnda pekißtirinin šnemi ¥ 3. KullananÝn Kißisel …zelliklerinin SŸistimaldeki ve BaÛÝmlÝlÝktaki …nemi (Predispozisyon) ¥ SosyokŸlt Ÿrel Etkenler ¥ Üla SŸistimalini Baßlatan …zel YardÝmcÝ Etkenler ¥ Suistimal Edilen Maddelerin KaynaÛÝ ¥ Psißik ve Fiziksel Ba- ÛÝmlÝlÝk ¥ Psißik (Psikolojik) BaÛÝmlÝlÝk ¥ Fiziksel (Fizyolojik) BaÛÝmlÝlÝk ¥ Tolerans ¥ Fiziksel BaÛÝmlÝlÝk Olußumunun Temel Mekanizmalar Ý ¥ ‚aprazÐbaÛÝmlÝlÝk ¥ Üla Suistimal ve BaÛÝmlÝlÝÛÝnda Kißisel ve Sosyal Zarar ¥ BaÛÝmlÝlÝk DurumlarÝnÝn Tiplendirilmesi ¥ BaÛÝmlÝlÝk Tipleri ve BaßlÝca Nitelikleri ¥ 1. Morfin (Opioid) Tipi BaÛÝmlÝlÝk ¥ 2. Alkol Tipi BaÛÝmlÝlÝk (Alkolizm) ¥ 3. Barbit Ÿrat Tipi BaÛÝmlÝlÝk ¥ 4. TŸtŸn Tipi BaÛÝmlÝlÝk ¥ 5. Amfetamin Tipi BaÛÝmlÝlÝk ¥ 6. Kokain Tipi BaÛÝmlÝlÝk ¥ 7. Esrar (Marihuana) Tipi BaÛÝmlÝlÝk ¥ 8. HalŸsinojen (LSD) Tipi BaÛÝmlÝlÝk ¥ 9. Khat Tipi BaÛÝmlÝlÝk ¥ 10. Uucu Tipi BaÛÝmlÝlÝk ¥ ÜlalarÝn Ba- ÛÝmlÝlÝk Yapma Potansiyelinin SaptanmasÝ ¥ 1006 65. Konu kompŸlsiyonu baßta olmak Ÿzere eßitli behevyoral ve diÛer reaksiyonlarÝn eßlik ettiÛi psißik ve bazen de ilave olarak somatik (fiziksel) nitelikli bir durumdur. Bu, DŸnya SaÛlÝk …rgŸtŸnŸn ilgili komitesinin yaptÝÛÝ bir tanÝmd Ýr. Operasyonel bir yaklaßÝmla ila baÛÝmlÝlÝÛÝ, kÝsaca, psikotrop ila kullanmanÝn, kullanan kißinin gŸnlŸk etkinlikleri iinde šncelik sÝrasÝnÝn arttÝÛÝ ve daha evvelki yŸksek šncelikli olaÛan etkinlik ve davranÝßlarÝn šnŸne getiÛi birÓ sendromÓdur. Bir ilacÝ baÛÝmlÝlÝk olußmaksÝ- zÝn suistimal eden kimse, ilacÝn gŸnlŸk etkinliklerini bozmamasÝna šzen gšsterecek kadar bilinli ve kendine egemendir. Oysaki ila baÛÝmlÝsÝ gŸnlŸk etkinliklerinin ila almasÝnÝ engellemesini, rahatsÝz edilme sayacak kadar bilinsizdir ve kendini ilacÝn egemenliÛine teslim etmi ßtir. Üla baÛÝmlÝlÝÛÝ bir hep veya hi olayÝ deÛildir; ilaca veya ila grubuna gšre deÛißen derecelerde ve belirli bir ilala koßullara gšre deÛißen boyutlarda olußur. AyrÝ- ca baÛÝmlÝlÝÛa dayanmayan dŸzenli ila suistimali ile ba- ÛÝmlÝlÝk arasÝndaki sÝnÝr da kesin deÛildir. BaÛÝmlÝlÝÛÝn derecesi, ila arama davranÝßÝnÝn ve dŸrtŸsŸnŸn derecesi ile ve bu dŸrtŸnŸn gŸnlŸk etkinlikler iindeki šncelik sÝ- rasÝ ile šlŸlebilir. BaÛÝmlÝlÝk yapan ilalar SSSÕinde šnemli derecede psißik stimŸlasyon veya depresyon olußturan, sonuta alg Ýlama, duygudurum, diÛer mental durumlar, davranÝß ve bazen motor fonksiyonlarda bozukluk yapan psikoaktif ilalardÝr. BaÛÝmlÝlÝk yapan psikoaktif ilalara basÝnda ve yasal metinlerde uyußturucu ilalar veya narkotik ilalar adÝ verilir. Bu deyimin bilimsel bir deÛeri yoktur ve yanÝltÝcÝdÝr; ŸnkŸ baÛÝmlÝlÝk yapan maddelerin ancak bir bšlŸmŸ narkotik yani SSSÕde depresyon yapÝcÝ niteliktedir, diÛerleri ise stimŸlan niteliktedirler (amfetaminler, kokainler ve halŸsinojenler gibi). BaÛÝmlÝlÝk yapan kimyasal etkenlerin hepsi ila deÛil, bir bšlŸmŸ ila olarak kullanÝlmayan maddeler olduÛu iin ila baÛÝmlÝlÝÛÝ yerine, madde baÛÝmlÝlÝÛÝ deyimi kullanÝlÝr. Santral sinir sistemini etkileyen, fakat belirgin psißik etkisi olmayan ilalar (šrneÛin antiepileptik ilalarÝn ve antiparkinson ilalarÝn oÛu ve striknin, niketamid ve pentiletetrazol gibi analeptik ilalar), baÛÝmlÝlÝk olußturmazlar. AyrÝca, Rauwolfia alkaloidleri, fenotiazinler ve butirofenon tŸrevi nšroleptik ilalar gibi psikotrop etkileri bulunmakla beraber, bu etkileri normal bir kimsede keyif artmasÝ ßeklinde olmayan ilalarÝn da baÛÝmlÝlÝk yapma potansiyeli genellikle yoktur. BaÛÝmlÝlÝk ÐyapÝcÝ ÜlalarÝn ‚eßitli KullanÝlÝß Bi - im ve Dereceleri Bir Ÿlkede uygulanan ila kontrolu ve kaak ila ticaretini (šzel deyimiyle ila trafiÛini) šnleme etkinliklerinin sÝkÝlÝk derecesine gšre bireyler baÛÝmlÝlÝk yapan ilalara az veya ok maruz durumdadÝrlar. Üla baÛÝmlÝlÝ- ÛÝ sorununun yoÛunluk kazandÝÛÝ BatÝ Ÿlkelerinde yapÝ- lan incelemeler ilaca maruz kalan ve onu kendi Ÿzerinde deneyen kimselerin (ÇexperimenterÈlerin) oÛunun, ilacÝ bir veya birka kez kullandÝktan sonra bÝraktÝklarÝnÝ gšstermi ßtir. BunlarÝn az bir kÝsmÝ ilacÝ, arada sÝrada ve šzellikle eÛlenti ve dinlenti amacÝyla kullanmakta devam ederler; bunlara dinlentisel ila kullanÝcÝlar (recreational users) veya arada sÝrada kullanÝcÝlar (occasional users) adÝ verilir. Bšyle kimselerde biyolojik anlamÝyla bir baÛÝmlÝlÝk olußmamÝßtÝr ve ila kullanÝmlarÝnÝ kontrol altÝnda tutabilirler; fakat bunlar ila baÛÝmlÝsÝ olmaya bŸ- yŸk bir olasÝlÝkla adaydÝrlar ve baÛÝmlÝlÝÛÝn kißisel ve sosyal zararlarÝna kÝsmen maruzdurlar. Bu tŸr kullanÝlÝß biimlerine toplu bir adlandÝrma ile baÛÝmlÝlÝkÐyapÝcÝ maddelerin baÛÝmlÝlÝksÝz (nonÐadiktif) kullanÝlÝßÝ adÝ verilir. ilk kullananlarÝn veya arada sÝrada ila alarak bir sŸredir kullanmakta devam edenlerin nisbeten az bir kÝsm Ýnda ilaca karßÝ šnŸne geilemeyen derecede aßÝrÝ bir šzlem olußur ve bunlarda ila kullanÝmÝ Ÿzerinde iradenin kontrolŸ kalkar. Bšyle kimseler, baÛÝmlÝlÝk olußmasÝ nedeniyle ila kulananlardÝr. Dinletisel olarak en sÝk kullanÝlan keyif verici maddeler alkol ve tŸtŸndŸr; bunlar nisbeten ucuzdur ve hem de pekok Ÿlkede toplumca hoßgšrŸlen maddelerdir. AÛrÝlÝ durum nedeniyle hastane dÝßÝnda hekim reetesiyle opioid analjezik kullanan kißilerin oÛu, ellerinde ila kalmÝß olsa bile, aÛrÝlÝ durum geince ila kullanmay Ý durdururlar. HastalÝÛÝ nedeniyle benzodiazepinleri kullanan kimseler de, genellikle doz ve tedavinin sŸresi bakÝmÝndan dikkatlidirler; bunlarÝn ancak az bir kÝsmÝ, ilacÝ kullanma nedeni ortadan kalksa bile onu kullanmakta devam ederler. BaÛÝmlÝlÝkÐyapÝcÝ ilalarÝn hekimin tavsiyesi ve onun kontrolu altÝnda hasta tarafÝndan geici olarak kullanÝlmasÝnÝn, kompŸlsif ila kullanÝlÝßÝna neden olmasÝ šnemsiz bir oranda ortaya ÝkmaktadÝr. Ko- ßullarÝn yarattÝÛÝ stresi gidermek iin baÛÝmlÝlÝk yapan ila kullanan kißilerde de bu koßullarÝn elverißsizliÛi ortadan kalkÝnca ila kullanÝlmasÝna oÛu kez son verilir. Vietnam savaßÝnda Amerikan ordusundaki askerlerin yaklaßÝk yarÝsÝnÝn heroin veya diÛer bir opiyat kullandÝÛÝ ve kullananlarÝn yaklaßÝk 1/5Õinde baÛÝmlÝlÝk gelißtiÛi kestirilmißtir; kullananlarÝn bŸyŸk bir kÝsmÝ adÝgeen Ÿlkeden kendi Ÿlkelerine gitmek Ÿzere ayrÝlmadan šnce heroine ve benzeri ilaca oÛu kez kendi inisiyatifleriyle son vermißlerdir. BaÛÝmlÝlÝÛa Yol Aan Etkenler Belirli psikoaktif maddelerin suistimal edilmesinde ve baÛÝmlÝlÝk olußturmasÝnda Ÿ tŸr faktšr rol oynar: i) ÜlacÝn pekißtiri yapmasÝ, ii) KullananÝn kißisel šzellikleri ve iii) ‚evresel (bu arada sosyoÐkŸltŸrel) etkenler. BaÛÝmlÝlÝk olußmasÝnda pekißtirinin šnemi: BaÜ la Suistimali ve Üla BaÛÝmlÝlÝÛÝ 1007 ÛÝmlÝlÝkÐyapÝcÝ tipteki psikotrop maddelerin šnemli ortak šzellikleri pekißtirici (reinforcer) olmalarÝdÝr. Bir maddenin ruhsal durumda ve davranÝßta yaptÝÛÝ farmakolojik etki, onu tekrar tekrar kullanma veya ilasÝz edememe davranÝßÝnÝ teßvik ediyorsa ya da pekißtiriyorsa, bšyle bir madde pekißtiricidir. Bšyle bir pekißtirici, pozitif pekißtiri yapar. Maddenin olußturduÛu keyif artmasÝ (mood elevation) veya šfori, pozitif pekißtirici ana etkendir. …fori yapÝcÝ etkiye maddenin hedonik etkisi adÝ da verilebilir. Madde kullanmayÝ sŸrdŸrmede rol oynayan pekißtirinin negatif diye nitelendirilen ßekli de vard Ýr. Þšyle ki baÛÝmlÝlÝk kazanÝlan maddeyi kesmenin veya o ilacÝ bulamamanÝn keyifte yapacaÛÝ azalma, baÛÝml Ý iin negatif (olumsuz) bir durumdur. BaÛÝmlÝ bu duruma dŸßmekten sakÝnmak iin maddeyi almaya devam eder. Bu olaya negatif pekißtiri adÝ verilir. Maddenin kesilmesine baÛlÝ olumsuz durum, heroin ve diÛer opioidler, alkol ve uyku ilalarÝ gibi SSS depresanlarÝna baÛÝml Ý olanlarda o kadar belirgin ve ciddi semptom ve ißaretlerle kendini gšsterir ki bu durum yoksunluk (absti - nens) sendromu diye adlandÝrÝlÝr. Hasta iin ÝzdÝrap verici ve yÝldÝrÝcÝ olan bu olay šzellikle adÝgeen ila tŸrlerine baÛÝmlÝlÝÛÝn pekißtirilmesinde šnemli rol oynar. HastanÝn ila kullanmadÝÛÝ zaman ortaya Ýkan organik nedene baÛlÝ bir aÛrÝ, ßiddetli uykusuzluk, ruhsal bozuklu Ûa baÛlÝ aÛÝr anksiyete gibi sakÝnÝlmasÝ gereken durumlar da negatif pekißtirici etki yaparlar. Bir ilacÝn veya maddenin pozitif pekißtiri yapÝp yapmad ÝÛÝ, ileride belirtildiÛi gibi, deney hayvanlarÝnda kendiÐverme (selfÐadministration) incelemeleri ile ortaya konulabilir. Deney hayvanlarÝnda, baÛÝmlÝlÝkÐyapÝ- cÝ maddelerin, hayvan tarafÝndan tekrarlanarak ve ÝsrarlÝ biimde kendine verilmesi ßeklinde ortaya Ýkan pozitif pekißtiri, 1954Õde ilk olarak Olds ve Milner tarafÝndan tan Ýmlanan intrakranyal selfÐstimŸlasyon (ÜKSS) olayÝ ßeklindeki pozitif pekißtiriye benzer. Pozitif pekißtirinin bu tŸrŸnde, stimŸle edici mikroelektrodun ucu šnceden, beyindeki belirli "šdŸllendirici" (rewarding) bšlgelere* (mediyal šn beyin demeti, ventral tegmental alan ve septum gibi) yerleßtirilmißse hayvan kafesteki bir pedale basarak kendi kendini elektriksel stimuluslarla sŸrekli stim Ÿle eder. Opioidler, amfetaminler ve kokain, ÜKSS deneylerinde fasilitasyon yaparlar ve ÒšdŸllendiriciÓ stimulus eßiÛini dŸßŸrŸrler; fakat alkol, pentobarbital ve LSDÕnin bšyle bir etkisi yoktur. ÜKSSÕnin ve baÛÝmlÝlÝkÐyapÝcÝ maddelerin neden oldu Ûu pozitif pekißtirinin nšroanatomik zemini ni beynin esas olarak mezolimbik ve ikincil olarak m e z o k o r t i k a l dopaminerjik sistemi (bak. 54. Konu) teßkil eder. Amfetaminler ve kokain gibi dopaminerjik sinapslarda etkinliÛi doÛrudan artÝran ilalardan baßka, nikotin, alkol, hipnosedatif ve opioid ilalarÝn yaptÝÛÝ pozitif pekißtiride de yukar Ýda belirtilen beyin dopaminerjik sisteminin rol oynad ÝÛÝnÝ gšsteren kanÝtlar elde edilmißtir. Bu iki sistem mezensefalonun ventral tegmental alanÝnÝ (VTA) direkt ya da indirekt olarak nucleus accumbensÕe, ventral pallidum Õa, limbik kortekse ve frontal korteksÕe baÛlar- . Opioid ilalar ventral tegmental alandaki kaynak dopaminerjik nšronlarÝ inhibe eden bazÝ nšronlarÝ kendilerine šzgŸ (mŸ ve delta) reseptšrler aracÝlÝÛÝ ile inhibe ederler. Sonuta dopaminerjik sistemi d i s i n h i b i s y o n l a s t i m Ÿ l e ederler. AyrÝca sšzkonusu alandan gelen dopaminerjik sinir ularÝnÝn sinaps yaptÝÛÝ nucleus accumbens hŸcrelerinin ve ventral pallidumdaki hŸcrelerin opioidler tarafÝndan direkt olarak etkilenmesi de opioidlerin yaptÝÛÝ pozitif pekißtiriye katkÝda bulunur (Koob ve Bloom, 1988). KokainÕin yaptÝÛÝ pozitif pekißtiride dopaminerjik sistemin aracÝlÝk ettiÛi, nucleus accumbensÕi tahrip edilen veya šnceden nšroleptik (dopamin antagonisti) ila verilen sݍanlarda kokainÕin pozitif pekißtiri yapmamasÝ veya ok az yapmasÝ ile kanÝtlanmÝßtÝr. Pozitif pekißtiri yapan ilalar VTA'yÝ lokal olarak veya beyin sapÝnÝn serotonerjik raphe nšronlarÝ aracÝlÝÛÝ ile uyarÝr; bu uyarÝ n.accumbens'in kabuk ("shell") bšlgesindeki ve ona komßu lateral amigdala' daki dopaminerjik akson ular Ýndan dopamin salÝverilmesini artÝrÝr. Erotik film seyreden erkeklerde de aynÝ durumun ortaya ÝktÝÛÝ PET yšntemiyle gšsterilmißtir. Maddenin yaptÝÛÝ pekißtirinin baÛÝmlÝlÝk olußturma gŸcŸnde šnemli bir belirleyici, ilacÝn verilißinden sonra beyindeki etkisinin, baßlamasÝna kadar geen sŸre, baßka bir deyißle etkinin gelißme hÝzÝ dÝr. HÝz, veriliß yoluna baÛlÝdÝr. Genelde ila etkisinin en abuk baßlamasÝna olanak veren yollar intravenšz injeksiyon ve inhalasyondur. Heroin, kokain ve amfetamin tuzlarÝnÝn sudaki sol Ÿsyonu i.v. injekte edildiÛinde ila beyine hemen sokulur ve orada birden yŸksek konsantrasyon olußturur; bu nedenle en yŸksek derecede keyiflenme yapar. Bu ilalar i.v. verildiklerinde en fazla adiktiftirler. CiltaltÝna injeksiyonlar Ý veya intranazal uygulanmalarÝ ise daha az peki ßtiricidir; onun iin bu yollar kullanÝcÝ tarafÝndan tercih edilmez. GŸney AmerikanÝn And DaÛlarÝ Bšlgesindeki yerli halk tarafÝndan binlerce yÝldan beri yapÝldÝÛÝ gibi, kokain ieren kurutulmuß Coca bitkisi yapraÛÝnÝn iÛ- nenmesi, yapraktan kokainin yavaß salÝverilmesi sonucu aÛÝz mukozasÝnda yavaß absorbe edilmesi nedeniyle ancak ok hafif bir pekißtiri yapabilir ve bu uygulama adiktif sayÝlmaz. Ham baz (tuz haline getirilmemiß) kokain preparatÝ olan ÒcrackÓ ÝsÝtma ile kolayca buharlaßÝr; buhar Ýn koklanmasÝ (inhalasyonu), i.v. tuz kokain injeksiyonu kadar fazla keyif artmasÝ yapar ve adiktiflik potansiyeli yŸksektir. Nikotinin, nikotin ieren bir aerosol olan sigara dumanÝ iinde inhalasyonu da, beyindeki ok abuk baßlayan etkisi nedeniyle, nikotin cikleti ßeklinde * Bunlara kabaca "keyif artÝrÝcÝ" bšlgeler adÝ da verilebilir. 1008 65. Konu iÛnenerek alÝnan nikotine gšre daha fazla adiktiftir. KullananÝn kißisel šzelliklerinin baÛÝmlÝlÝk oluß - masÝndaki šnemi (predispozisyon): AynÝ ilaca maruz kalan kißilerde ilacÝn suistimal edilme ve baÛÝmlÝlÝk yapma potansiyelinin olduka geniß bir šlekte deÛißkenlik gšstermesi, bazÝ kimselerin ila suistimaline ve baÛÝmlÝ- lÝk gelißtirmeye yatkÝnlÝÛÝnÝn (predispozisyonunun) oldu Ûunu gšsterir. Alkolik anne ve/veya babanÝn ocuklarÝnÝn uzun yÝllar izlenmesine dayanan incelemelerde, alkol suistimalinde genetik yatkÝnlÝÛÝn rol oynadÝÛÝ kanÝtlanmÝßtÝr. Þšyle ki alkolik anababanÝn ocuklarÝnda ileride alkol baÛÝmlÝlÝÛÝ gelißmesi, bunlar bebeklikten itibaren alkolsuz aileler tarafÝndan evlat edinilmiß olsalar bile, alkolik Ÿyesi olmayan ailelerin aynÝ yaßlardaki ocuklarÝndakine gšre ok daha sÝk gšrŸlmŸßtŸr. AynÝ ßekilde, diÛer maddelerin (šrneÛin tŸtŸn) suistimali ve baÛÝmlÝlÝÛÝ da bazÝ ailelerde diÛer ailelerdekine gšre daha sÝk gšrŸlŸr. Ükizlerde yapÝlan incelemelerde aynÝ genoma sahip tek yumurta ikizlerinde, ikizlerden biri alkolikse diÛerinin de šyle olmasÝ (konkordans) oranÝ, %100Õe yaklaßÝr ve ift yumurta ikizlerindeki konkordans oranÝndan ok daha yŸksektir. Hi olmazsa alkol baÛÝmlÝlÝÛÝ iin, kißilerde baÛÝmlÝ- lÝk yapÝcÝ maddeye (alkolikte alkole) karßÝ doÛußtan tolerans bulunmasÝ ile o maddenin suistimal edilmesi ve ona baÛÝmlÝlÝk gelißmesi olasÝlÝÛÝ arasÝnda da yakÝn bir ilißki bulunmußtur. Üla etkisinin olußmasÝna katkÝda bulunan enzim, resept šr ve diÛer fonksiyonel proteinleri kodlayan genlerdeki polimorfizmin de kißisel predispozisyonda rol oynamas Ý olasÝdÝr. Bunun bir kanÝtÝ, ila ve diÛer maddeleri metabolize eden enzimlerin genetik polimorfizmi ile ilgilidir. Þšyle ki etil alkolden vŸcutta olußan ve rahatsÝz edici etkileri nedeniyle ÒcaydÝrÝcÝÓ šzelliÛi olan asetaldehidi yÝkan aldehid dehidrojenaz enziminin dŸßŸk etkinlikli ALDH2 mutantÝnÝ taßÝyan kißilerde, alkol aldÝktan kÝsa bir sŸre sonra kanda asetaldehid birikmesine baÛlÝ olarak meydana gelen rahatsÝz edici etkiler (yŸzde kÝzarma, bulant Ý, baßaÛrÝsÝ gibi) nedeniyle bu kißilerde alkol suistimali olasÝlÝÛÝ dŸßŸktŸr. Bu tŸr mutasyon DoÛu Asya Ýrklar Ýnda sÝk gšrŸlŸr. Madde suistimaline yatkÝnlÝkta, adiktif maddenin aktive ettiÛi reseptšr proteininin ve/veya pozitif pekißtiri olußmasÝnda ortak nihai yolak olduÛu gšsterilen mezolimbik sistemle ilißkili dopamin reseptšr tiplerinin proteinini kodlayan genlerin polimorfizminin de rol oynadÝÛÝ sanÝlmaktadÝr. Predispozisyonda, insanÝn kißilik yapÝsÝ da bir dereceye kadar rol oynar. BaÛÝmlÝlÝkÐyapÝcÝ maddeleri tÝbbi Ðolmayan bir ßekilde sŸrekli kullanmakta devam eden kißilerin bir kÝsmÝnÝn, huylarÝ gereÛi sosyal deÛerlere šnem vermeyen, asi karakterli, abuk parlayan, dŸßkÝrÝkl ÝÛÝna dayancÝ olmayan, risk alma davranÝßÝ olan, antisosyal, ve uygunsuz davranÝßa yatkÝn, evresine kolay uyum saÛlayamayan, motivasyonu ve kißisel onur duygusu dŸ- ߟk, dinsel duygularÝ zayÝf ve ailesinden ok arkadaßlarÝ- na baÛlanma eÛilimi gšsteren kißiler olduÛu saptanmÝßtÝr. Bšyle kimselerin sšzŸ edilen šzellikleri ocukluklarÝndan beri gšsterdikleri bulunmußtur. Sšz konusu kimselerde depresyon oranÝ da yŸksek bulunmußtur. Kißinin yetißtiÛi aile tipi ve sorunlarÝ da onun predispozisyonuna katkÝda bulunabilir. A.B.D.Õde 18Ð35 yaßlar arasÝndaki bireylerde yapÝlan bir incelemede daha šnce majšr depresyon veya anksiyeteli ruhsal bozukluklar geirmiß erkeklerde baÛÝmlÝlÝkÐyapÝcÝ ila kullanma riskinin 3 kez, kadÝnlarda ise 2.5 kez arttÝÛÝ bulunmußtur. BatÝ Ÿlkelerinde yapÝlan yeni epidemiyolojik incelemeler, baÛÝmlÝlÝÛa yol aan maddelerin suistimalinin genellikle delikanlÝlÝk dšnemi nde baßladÝÛÝnÝ ortaya koymu ßtur. ABDÕde ila suistimaline baßlamanÝn 15Ð18 yaß arasÝnda doruÛa ÝktÝÛÝ saptanmÝßtÝr. Bu aÛdan sonra ila suistimaline baßlayan kißilerin oranÝ dŸßŸk bulunmu ßtur. Bu incelemeler, ila suistimaline baßlayanlarÝn baßlangݍta, genellikle sigara ve alkol kullandÝklarÝnÝ, daha sonra esrara getiklerini ve ondan sonra daha ǍarpÝ- cÝÈ ilalara (heroin, uyku ilalarÝ, kokain, fensiklidin gibi) ÒyŸkseldikleriÓni de ortaya koymußtur. DelikanlÝlÝk dšneminde sigara ve alkol kullanmayan genlerde, daha ileri yaßta alkol ve diÛer baÛÝmlÝlÝk yapan ilalarÝ suistimal etme oranÝnÝn nisbeten dŸßŸk olduÛu bulunmußtur. BazÝ kißilerde, bir ilacÝn olußturduÛu keyif veya zevkin nitelik ve derecesinin, insanlarÝn oÛunda olußana gšre aßÝrÝlÝk gšstermesi de bu kißilerdeki predispozisyona katkÝda bulunabilir. Ülaca karßÝ verilen cevabÝn deÛißik olmasÝnda, kißinin ilaca aßÝrÝ duyarlÝÛÝ veya ruhsal durumunun (ilatan šnceki bazal durumun) farklÝlÝÛÝ rol oynayabilir. BazÝ kimselerde ila suistimali ve baÛÝmlÝlÝÛÝn olußmasÝnda bir ruhsal bozukluÛun altÝnda yatan beyin nšromediyatšr sistemlerindeki eksikliÛin rol oynadÝÛÝ ve kißinin ilacÝ, bu eksikliÛi gidermek ve normale dšnmek iin aldÝÛÝ varsayÝm olarak ileri sŸrŸlmŸßtŸr. KanÝtlanmam Ýß bir varsayÝma gšre opioid ila baÛÝmlÝlarÝnda beynin endojen opioid peptid sisteminde bir hipoaktivite vard Ýr ve opioid kullanmaya predispozisyon buna baÛlÝdÝr. Ancak opioid baÛÝmlÝlÝÛÝ ile beyindeki opioid peptid sisteminin etkinlik derecesi arasÝnda bir ilißki olup olmadÝ- ÛÝ hakkÝnda halen herhangi bir kanÝt yoktur. SosyokŸltŸrel etken: Kißinin predispozisyonu yan Ýnda, onun iinde bulunduÛu toplum kesiminin (bšlge, mahalle, yakÝn arkadaß grubu gibi) ve toplumun genelinin gelenek, gšrenek, olanak ve deÛer hŸkŸmlerinin ve yakÝn evrenin yaptÝÛÝ baskÝnÝn madde suistimalinde, baÜ la Suistimali ve Üla BaÛÝmlÝlÝÛÝ 1009 ÛÝmlÝlÝk gelißmesinde ve tipinin belirlenmesinde katkÝsÝ vardÝr. BazÝ toplumlarda veya toplumlarÝn belirli kesimlerinde baÛÝmlÝlÝk yapan maddelerin veya bitki kÝsÝmlarÝ- nÝn bireysel veya toplu halde kullanÝlmasÝ, bizim toplumumuzda kahve imek, nargile imek, ay imek gibi veya dŸÛŸn yemeÛi yemek gibi gŸnlŸk yaßamÝn bir par- asÝ veya toplumsal bir gelenek haline gelmißtir. …rne- Ûin: i) BatÝ Ÿlkelerinde alkollŸ iki kullanÝlmasÝ gŸnlŸk yaßamÝn, su imek gibi doÛal karßÝlanan bir šÛesidir; dini tšrenlere bile girmißtir. ii) GŸney AmerikaÕnÝn bazÝ bšlgelerinde, kÝrsal alanlarda alÝßan kißiler, o bšlgelerde yetißen koka yapraklarÝnÝ gŸnlŸk ißleri esnasÝnda birka kez mola vermek suretiyle dŸzenli bir ßekilde iÛnerler. iii) Yemende khat iÛnenmesi šzel bir ßekilde dekore edilmiß šzel odalarda sosyal bir gelenek olarak toplu halde yapÝlÝr. BaÛÝmlÝlÝk olußturan ila ve maddeyi bulma olanaÛÝ da baÛÝmlÝlÝÛÝ kolaylaßtÝrÝr. Sosyal refahÝn artmasÝ ba- ÛÝmlÝlÝk insidensini artÝrÝr. Üla bulma olanaÛÝ fazla olan, doktor, eczacÝ ve hemßirelerde ilaca baÛÝmlÝlÝk oranÝ, benzer sosyoekonomik dŸzeydeki meslek gruplarÝnda oldu Ûundan daha fazla olabilmektedir. Madde Suistimalini Baßlatan …zel YardÝmcÝ Et - kenler Maddenin šzellikleri ve kißinin predispozisyonu ile ilgili ana etkenler yanÝnda, kißiyi psikotrop madde kullanmaya iten onun motivasyonlarÝna ilißkin minšr etkenler de vardÝr. Bunlar aßaÛÝdaki ßekilde šzetlenebilir: (i) Keyif, ferahlÝk ve gevßeme duyumsamak gereksinimi, (ii) GŸncel sÝkÝntÝlardan ve korkulardan kurtulmak, beÛenmediÛi evreden bir sŸre ÒuzaklaßmakÓ, (iii) Yeni zevkler ve yeni eÛlenceler aramak, (iv) ÜlacÝn etkisi hakk Ýndaki merakÝnÝ gidermek, (v) Bilincini genißletmek yani ilacÝn yarattÝÛÝ psißik durum iinde bilincinin derinliklerine inmek, (vi) Ruhi inhibisyondan ve pÝsÝrÝklÝktan kurtulmak, (vii) ‚evrenin ve geleneklerin baskÝsÝnÝ kÝrmak, onlardan baÛÝmsÝz olduÛunu gšstermek, (viii) ‚evreye šzenme ve uyma, (ix) Sevip baÛlandÝÛÝ kißiler taraf Ýndan reddedilmenin, onlardan ayrÝlmanÝn veya onlarÝ kaybetmenin verdiÛi ÝzdÝrabÝ telafi etmek, (x) YŸklenmek zorunda kaldÝÛÝ, fakat baßetmekte gŸlŸk ektiÛi sorumluluklar Ýn (evlilik, annelik, babalÝk, mesleki yŸkŸml ŸlŸk, borlanma) baskÝsÝnÝ gidermek, (xi) Kißinin rol modeli olarak benimsediÛi kißilerin madde suistimal eden veya bu maddelerin trafiÛi ile ilißkili kißiler olmasÝ. Tabiatiyle yukarÝda sayÝlan durumlarla karßÝlaßan veya bu amalara erißmek isteyen kimselerin elindeki tek ara baÛÝmlÝlÝk yapan ilalarÝ almak deÛildir. Nitekim bu durumlarda, insanlarÝn ancak bir kÝsmÝ ilaca baßvurmaktad Ýr. Suistimal Edilen Maddelerin KaynaÛÝ BaÛÝmlÝlar tarafÝndan suistimal edilen ila ve diÛer maddelerle bunlarÝn karÝßÝmlarÝnÝn kaynaÛÝ, genellikle eczanelerde yasal olarak pazarlanan veya hastanelerde kullanÝlan tÝbbi mŸstahzarlar deÛildir; bunlarÝn oÛu ka- ak olarak Ÿretilen ve kaak olarak el altÝndan pazarlanan maddelerdir. Bu tŸr pazarlanmÝß maddelere Òsokak ilacÝÓ (street drug) denilir. Ancak bazÝ Ÿlkelerde yasal kontrol šnlemlerinin yetersizliÛi ve kontrolla gšrevli olanlarÝn aldÝrmazlÝÛÝ veya gšrevini kštŸye kullanmasÝ sonucu ba- ÛÝmlÝlÝkÐyapÝcÝ saf ila maddesi (sŸbstans) veya onlarÝ ieren tÝbbi mŸstahzarlar, ierden veya ithal suretiyle dÝ- ßardan yasal olarak saÛlandÝktan sonra ÒsokaÛaÓ dŸßebilmektedir (ÒdiversiyonÓ). Adiktif maddelerin kaak Ÿretiminin, sentez ve satÝßÝnÝ yapmanÝn ekonomik ekiciliÛi, genelde yšnetimi ve šzelde kontrol šrgŸtleri yetersiz olan Ÿlkelerde onlarÝn ticaretini (trafiÛini) engellemeyi gŸleßtirmektedir. TŸrkiye baÛÝmlÝlÝkÐyapÝcÝ maddelerin tÝbbi kullanÝßÝnÝ ve suistimal edilenlerin trafiÛini en sÝkÝ ßekilde kontrol eden Ÿlkeler arasÝndadÝr. †lkeler arasÝnda insan ve mal akÝßÝnÝn yoÛunluÛu nedeniyle bir Ÿlkedeki gevßeklik, diÛerlerinin bu konudaki titiz šrgŸtlenmesinin verimliliÛini dŸßŸrmektedir. Sonu olarak kaak piyasaya mal sunulmasÝnÝ kontrol etmek, dŸnyanÝn bazÝ yerlerinde yeterli derecede gerekleßtirilememektedir. Bu nedenle sunumu azaltmanÝn aresi olarak, istemin azaltÝl - masÝ yaklaßÝmÝna daha bir šnem verilmektedir. MŸmkŸn olan en sÝkÝ ve titiz kontrol šnlemlerini uygulayan BatÝ Ÿlkelerinde bile milyonlarca kißinin dŸzenli kokain veya heroin kullanÝlmasÝna yetecek boyutlarda kaak ÒmalÓ gelmesinin šnlenememesi dŸßŸndŸrŸcŸ bir noktadÝr. Sokak ilalarÝ genellikle saf madde iermezler. ܍inde bulunduÛu sšylenilen madde yanÝnda inert bir madde (laktoz, talk vb. gibi) veya daha ucuz, fakat dŸßŸk etkili veya maddenin kullanÝlÝß amacÝna gšre etkisiz bir madde ierirler (lokal anestezikler, antihistaminikler, kinin vb. maddelerle kitlenin artÝrÝlmasÝ veya heroin iine uyku ilacÝ katÝlmasÝ gibi). Bu karÝßÝmlar iinde aktif madde miktarÝnÝn kaakÝnÝn tutumuna veya piyasaya sunumun bolluÛuna ve darlÝÛÝna gšre deÛißebilmesi, baÛÝmlÝnÝn doz hatasÝ yapmasÝna yol aabilmektedir; bu yŸzden bazen aßÝrÝ dozda ila alÝnmasÝna baÛlÝ šlŸm olur. PSÜÞÜK ve FÜZÜKSEL BAÚIMLILIK Bir maddeye baÛÝmlÝlÝk kazanmÝß bir kimsede iki tŸrlŸ baÛÝmlÝlÝk durumu ayÝrt edilir: Psißik baÛÝmlÝlÝk ve fiziksel baÛÝmlÝlÝk. Maddeye baÛÝmlÝlÝk bazen sadece psijik baÛÝmlÝlÝk ßeklinde olabilir; fakat tek baßÝna fiziksel baÛÝmlÝlÝk šzel bazÝ durumlar dÝßÝnda gelißmez. Fiziksel baÛÝmlÝlÝk gelißmiß ise beraberinde genellikle psi- ßik baÛÝmlÝlÝk da gelißmißtir. Psißik (psikolojik) baÛÝmlÝlÝk: Maddenin pozitif pe1010 65. Konu kißtiri yapmasÝna baÛlÝdÝr. ÜlacÝ almaya devam etme arzusu ile kendini belli eder; bu arzu ilaca karßÝ psißik bir šzleme dayanÝr. Bazen šzlem (ÒcravingÓ) o kadar ßiddetli durumdadÝr ki, maddeyi almak zorunluluk haline gelmi ßtir; onu almaya karßÝ kißide šnŸne geilmesi gŸ veya olanaksÝz bir arzu (kompŸlsiyon) olußmußtur. Üla šzlemi kißiyi ila arama davranÝßÝ (drugÐseeking behavior) iine sokar. Maddeyi alma dŸrtŸsŸ Ÿzerinde iradenin kontrolu kaybolmußtur, yorum gerekirse madde kißiyi kontrol eder duruma gemißtir. Psißik baÛÝmlÝlÝÛÝn derecesi, ila veya madde gruplarÝna ve belirli bir grup iindeki farklÝ Ÿyelere gšre deÛißiklik gšsterir. …rneÛin morfin, heroin, kokain ve hatta sigara gŸlŸ psißik baÛÝmlÝlÝk olußturabilir. Opioidler iinde heroinin psißik baÛÝmlÝlÝk olußturma gŸcŸ ve potansiyeli morfininkinden ve morfininki kodeininkinden daha yŸksektir. AyrÝca belirli bir maddenin psißik baÛÝmlÝlÝk olußturma derecesi kißiler arasÝnda deÛißiklik gšsterir. BazÝ ilalarÝ veya maddeleri devamlÝ ya da periyodik alma arzusu, gšreceli olarak šyle zayÝftÝr ki bu davranÝß psißik baÛÝmlÝlÝk sayÝlmaz; šrne Ûin kahve ve ay alÝßkanlÝÛÝ gibi ve bazÝ akßamcÝlarÝn alkollŸ iki alÝßkanlÝÛÝ veya tiryaki olmayanlarÝn sigara alÝßkanlÝÛÝ gibi. Psißik baÛÝmlÝlÝk, bŸtŸn madde baÛÝmlÝ- lÝÛÝ olgularÝnda bulunan temel šÛedir. Üla sadece psißik baÛÝmlÝlÝk olußturmuß fakat fizikel baÛÝmlÝlÝk yapmamÝß- sa onun kesilmesinin, aßaÛÝda tanÝmlanan yoksunluk sendromuna neden olmadÝÛÝ kabul edilir. Fiziksel (fizyolojik) baÛÝmlÝlÝk, psißik baÛÝmlÝlÝktan ayrÝ ve oÛu zaman ona eßlik eden, fakat derecesi onunkinden farklÝ olabilen sŸrekli bir durumdur. Fiziksel ba- ÛÝmlÝlÝk, maddenin, kÝsa veya uzun bir sŸre boyunca vŸ- cutta bulunmasÝ sonucu; i) beyinde onun etkilediÛi hedef nšronlardaki reseptšrlerde ya da bu reseptšrlerle kenetli membranal efektšr mekanizmalarda (adenilil siklaz ve iyon kanallarÝ gibi) ve postreseptšr olay zincirinin diÛer basamaklarÝnda ve/veya ii) hedef nšronlarla ilißkili ve onlarÝn fonksiyonunu kontrol eden nšronlarÝn olußturdu- Ûu sistemlerde yaptÝÛÝ adaptif deÛißmelere baÛlÝdÝr. KÝ- saca tanÝmlamak gerekirse fiziksel baÛÝmlÝlÝk, maddenin etkilediÛi nšronlarÝn ona bir sŸre devamlÝ maruz kalmasÝ sonucu olußan ve madde kesilmediÛi sŸrece belirtileri bastÝrÝlmÝß olarak kalan ve bu nedenle farkedilmeyen, fakat madde kesilince yoksunluk sendromu ile kendini belli eden bir nšroadaptasyon durumudur. Bu nšroadaptasyon olayÝ maddeye karßÝÐyanÝt niteliÛinde olduÛu iin kontradaptasyon (ÒcounteradaptationÓ) diye adlandÝrÝ- lÝr; yukarÝda belirtilen birinci ßekli sistemÐii adaptasyon ve ikinci ßekli sistemlerÐarasÝ adaptasyon olarak kabul edilir. BaÛÝmlÝlÝkÐyapÝcÝ maddeler reseptšrlere davranÝß- larÝ bakÝmÝndan agonist maddelerdir. Beyinde madde varlÝÛÝnda, onun agonistik etkinliÛi ile kontradaptif deÛi- ßiklikler birbirini dengeler ve yeni bir homeostaz olußur. Dengeleme nedeniyle, kontradaptif deÛißiklikler madde vŸcutta bulunduÛu sŸrece latent olarak kalÝr; fakat onun kesilmesi veya farmakolojik antagonistinin verilmesi, agonistik etkinliÛi azalttÝÛÝ veya ortadan kaldÝrdÝÛÝ iin latent kontradaptif deÛißiklikler baskÝdan kurtulup bŸtŸn boyutlarÝyla yoksunluk sendromu ßeklinde ortaya Ý- karlar. Buna kesilme (withdrawal) sendromu adÝ da verilir. Yoksunluk sendromunu olußturan psißik ve somatik (fiziksel) nitelikteki ißaret ve semptomlar, nšronal sistemlerde agonistin yaptÝÛÝ deÛißmenin (etkinin) tersi olan deÛißmelerin dÝßarÝya yansÝmasÝndan ibarettir. Bu nedenle yoksunluk sendromu genelde bir rebound olayÝ olarak kabul edilir. …rneÛin, morfin ve heroin gibi opioid ila- lar akut etki olarak uyußukluk, hareket etmeye isteksizlik, aÛrÝda azalma ve sempatik sistemde inhibisyon yapar. Bunlara baÛÝmlÝ olanlarda ila kesildiÛinde ortaya Ýkar yoksunluk sendromunda uyku bozukluÛu, aßÝrÝ hareketlilik, aÛrÝya duyarlÝÛÝn artmasÝ ve sempatik hiperaktivite belirtileri ortaya Ýkar. Amfetaminler psikostimŸ- lan etki, uykusuzluk, yorgunluÛa dayancÝn artmasÝ ve iß- tah azalmasÝ yapar. Oysaki amfetamin yoksunluk sendromunda uyußukluk, aßÝrÝ uyuma (hipersomni), ileri derecede yorgunluk ve ißtah artmasÝ gibi belirtiler ortaya Ý- kar. Yoksunluk sendromu maddeyi tekrar vermek suretiyle dŸzeltilebilir; bšyle bir girißim yapÝlmazsa, nšronlarda meydana gelmiß olan adaptif deÛißikliklerin maddeye baßlamadan šnceki duruma dšnmesine kadar veya antagoniste baÛlÝ ise onun elimine edilmesine kadar devam eder. Sendromun akut dšnemi heroin baÛÝmlÝlarÝnda bir hafta kadardÝr ve son dozdan 48Ð72 saat sonra yoksunluk belirtileri doruÛa Ýkar. Akut dšnem getikten sonra haftalarca devam eden hafif bozukluklar gšrŸlebilir. Maddenin farmakolojik antagonistinin baÛÝmlÝya verilmesine baÛlÝ ÒyapayÓ yoksunluk sendromu ise, antagonistin etki sŸresi kadar sŸrer; šrneÛin bir heroinomana tek doz nalokson injekte edildiÛinde meydana gelen yoksunluk sendromunun devam sŸresi 1Ð2 saat kadardÝr. Madde baÛÝmlÝsÝnda olußan fiziksel baÛÝmlÝlÝÛÝn de - recesi, madde kesildiÛinde meydana gelen yoksunluk sendromunun ßiddeti ile šlŸlŸr. Madde kullanma sŸresinin uzunluÛu ve kullanÝlan gŸnlŸk dozun yŸksekliÛi ile orantÝlÝ olarak fiziksel baÛÝmlÝlÝÛÝn derecesi artar ve yoksunluk sendromu da o oranda ßiddetli olur. Ancak adiktif maddelerin yaptÝÛÝ fiziksel baÛÝmlÝlÝÛÝn derecesi iin tavan vardÝr. …rneÛin, gŸnde 500 mgÕin ŸstŸnde morfin kullanan baÛÝmlÝlarda, bu miktar 1 g veya 3 g olsun, fiziksel baÛÝmlÝlÝÛÝn derecesi ve yoksunluk sendromunun ßiddeti aynÝdÝr. AynÝ gruptaki ilalarÝn olußturduÛu fiziksel baÛÝmlÝlÝÛÝn derecesi farklÝ olabilir. …rneÛin narkotik anajezikler grubundan morfin kullananlarda ilacÝn kesilÜ la Suistimali ve Üla BaÛÝmlÝlÝÛÝ 1011 mesi ßiddetli bir yoksunluk sendromu olußturduÛu halde, kodein kullananlarda ilacÝn kesilmesi aynÝ tŸrde, fakat daha az ßiddetli yoksunluk belirtilerine neden olur. Bazen aynÝ derecede ßiddetli fiziksel baÛÝmlÝlÝk olußtuÛu halde ilalarÝn farmakokinetiÛindeki farklÝlÝk nedeniyle, bunlardan birinin yoksunluk sendromu diÛerininkinden ok daha az ßiddetli olabilir. Buna šrnek olarak metadon baÛÝmlÝlÝÛÝ ile morfin baÛÝmlÝlÝÛÝ gšsterilebilir. Metadonun eliminasyon yarÝlanma šmrŸ morfininkine gšre ok daha uzundur. Metadon kesildiÛinde vŸcuttaki ila dŸzeyinin sÝfÝra inmesi gŸnleri alÝr. Bu nedenle metadon yoksunlu Ûu belirtileri ge baßlar ve daha hafif bir ßekilde seyreder. Bu durum, opioid analjezik baÛÝmlÝlarÝnda, bir detoksikasyon yšntemi olarak uygulanan metadon ikamesinin esasÝnÝ olußturur. Bir opioid analjezik antagonisti olan naloksonun belirli dozda i.v. injeksiyonu, gerek morfin ve gerekse metadon baÛÝmlÝlarÝnda benzer ßiddette yoksunluk sendromu yapar; bu durum her iki ilacÝn da gerekte aynÝ derecede fiziksel baÛÝmlÝlÝk yaptÝÛÝnÝ gšsterir. Fiziksel baÛÝmlÝlÝÛÝk yapan maddelerden bazÝlarÝna karßÝ fiziksel baÛÝmlÝlÝÛÝn derecesine paralel bir derecede tolerans meydana gelir (opioidler, alkol, hipnosedatifler ile olduÛu gibi). Bu durum fiziksel baÛÝmlÝlÝkla tolerans Ýn, bazen beyinde aynÝ mekanizmalarla olußabileceÛini dŸßŸndŸrŸr. Kontraadaptif deÛißmeler kÝsmen veya tamamen; tolerans olußmasÝna da katkÝda bulunabilir. Fiziksel baÛÝmlÝlÝk, yukarÝda kÝsaca deÛinildiÛi gibi psißik baÛÝmlÝlÝktan ayrÝ bir durum veya olaydÝr. BazÝ ila gruplarÝ psißik baÛÝmlÝlÝÛa ilave olarak, gšrŸnŸße gš- re hi fiziksel baÛÝmlÝlÝk yapmazlar (LSD ve benzeri halusinojenler ve khat gibi) veya olaÛan kalÝba gšre kullan ÝlmalarÝ halinde, yoksunluk belirtilerinin yansÝttÝÛÝ kadar Ýyla nisbeten zayÝf bir fiziksel baÛÝmlÝlÝk yaparlar (amfetaminler, kokain ve esrar gibi). Psißik baÛÝmlÝlÝk ise bŸtŸn baÛÝmlÝlÝk olaylarÝnÝn onsuzÐolmazÝdÝr. Ancak šzel koßullarda, bazÝ ilalarla kuralÐdÝßÝ bir ßekilde psißik baÛÝmlÝlÝk olmadan sadece fiziksel baÛÝmlÝlÝk olußturmak mŸmkŸndŸr. Bunun bazÝ šrnekleri aßaÛÝda belirtilmi ßtir: (i) Benzodiazepinleri ve šzellikle kÝsa etki sŸreli olanlarÝ tedavi dozunda veya daha yukarÝ dozlarda herg Ÿn ya da ona yakÝn sÝklÝkta uzun sŸre (genellikle 1 aydan daha uzun) alanlarda sadece fiziksel baÛÝmlÝlÝk olu- ßabilir ve ila birden kesilirse yoksunluk sendromu belirtileri ortaya Ýkabilir. (ii) Parsiyel agonist tipi bir opioid ila olan nalorfin, devamlÝ uygulandÝÛÝnda sadece fiziksel baÛÝmlÝlÝk gelißir ve ilacÝn birden kesilmesi yoksunluk sendromuna neden olur. (iii) AÛÝr bir hastalÝk veya travmaya baÛlÝ sŸrekli ve ßiddetli aÛrÝsÝ nedeniyle haftalarca devamlÝ morfin verilen hastalarÝn oÛunda belirgin bir fiziksel baÛÝmlÝlÝk olußtuÛu halde, psißik baÛÝmlÝlÝk o kadar belirgin olmaz; morfin kullanmayÝ gerektiren durum dŸzelince hasta ilaca devam etme arzusu gšstermez. (iv) Bir ilaca karßÝ gelißen psißik baÛÝmlÝlÝÛÝn derecesi bireyler arasÝnda deÛißkenlik gšsterdiÛi halde, fiziksel ba- ÛÝmlÝlÝk iin bšyle bir deÛißkenlik yoktur. ilacÝn bireylere benzer dozda ve aynÝ sŸre verilmesi yaklaßÝk olarak aynÝ derecede fiziksel baÛÝmlÝlÝk olußturur. Daha šnce belirtildiÛi gibi fiziksel baÛÝmlÝlÝk in vivo olarak meydana geldiÛi veya meydana getirildiÛi gibi, vŸcut dÝßÝna Ý- karÝlmÝß sinirsel yapÝlarda (kobay ileumunun Auerbach pleksusu gibi) veya tek bir nšronda (nšroblastoma x glioma hibrid hŸcreleri gibi) ya da nšron kŸltŸrlerinde kolayca meydana getirilebilir. (v) Uzun sŸren komalÝ bir hastada, uygun bir ilala psißik baÛÝmlÝlÝk olußmasÝ sšzkonusu olmadÝÛÝ halde, fiziksel baÛÝmlÝlÝk meydana gelmesi mŸmkŸndŸr. Gerekte her iki baÛÝmlÝlÝk tŸrŸnŸ birlikte meydana getiren bir ilacÝn, deney havyanlarÝnda, beyinde belirli yerlere kendi kendine mikroinjeksiyonu saÛlanarak, psi- ßik baÛÝmlÝlÝÛÝ fiziksel baÛÝmlÝlÝktan baÛÝmsÝz bir ßekilde meydana getirmek mŸmkŸn olmußtur. …rneÛin belirtilen deneysel koßullarda sݍanÝn morfini beyindeki ventral tegmental alana kendi kendine mikroinjeksiyon yapmasÝ, pozitifÐpekißtiri (psißik baÛÝmlÝlÝk) olußturduÛu halde fiziksel baÛÝmlÝlÝk olußturmamÝßtÝr, halbuki periventrikŸ- ler gri bšlgeye morfinin mikroinfŸzyonla deneyi yapan tarafÝndan bir sŸre uygulanmasÝ fiziksel baÛÝmlÝlÝk oluß- turur; bu, nalokson injeksiyonunun ardÝndan yoksunluk belirtilerinin ortaya ÝkmasÝ ile kanÝtlanÝr. DiÛer bir ilgin  gšzlem, bu bšlgeye morfin injeksiyonunun pozitif pekißtiri yapmamasÝ ve bu nedenle de mikropipetin ucu oraya yerleßtirildiÛinde hayvanÝn kendi kendine injeksiyon yapmamasÝdÝr. Bu gšzlemler beyinde fiziksel ba- ÛÝmlÝlÝÛa ve psißik baÛÝmlÝlÝÛa katkÝda bulunan merkezlerin ayrÝ olduÛunu dŸßŸndŸrŸr. Üla kullanmaya baßlama ile fiziksel baÛÝmlÝlÝÛÝn geli ßmesi arasÝnda geen sŸre (fiziksel baÛÝmlÝlÝk gelißme hÝzÝ) ila gruplarÝna gšre deÛißir. …rneÛin opioid analjeziklere karßÝ hÝzlÝ (erken) fiziksel baÛÝmlÝlÝk olußtuÛu halde, alkole karßÝ yavaß (ge) olußur. Üla baÛÝmlÝlarÝnda olußan fiziksel baÛÝmlÝlÝÛÝn, pozitif pekißtiriye deÛil, negatif pekißtiriye katkÝsÝ vardÝr. Yorumsal bir anlatÝmla baÛÝmlÝnÝn, ilacÝn sadece psißik baÛÝmlÝlÝk olußturmasÝnÝ arzuladÝÛÝ ve fiziksel baÛÝmlÝlÝ- ÛÝ istemediÛi sšylenebilir. T o l e r a n s : Adiktif maddelerin, suistimali ve baÛÝmlÝ- lÝÛÝ sŸrdŸrmek iin yinelenen dozlarda bir sŸre alÝnmasÝ, baßlangݍtaki keyif artÝrÝcÝ etkinin giderek azalmasÝna ve etki sŸresinin kÝsalmasÝna yol aar. Etki azalmasÝnÝ šnlemek iin kullanÝcÝ giderek artan dozlarda madde uygular. Adiktif maddelere tolerans, doÛußtan veya kazanÝlm Ýß olur. DoÛußtan tolerans, genetik polimorfizm nede1012 65. Konu niyle kißide o maddenin dispozisyonunun (daÛÝlÝmÝnÝn ve eliminasyonunun) hÝzlanmÝß olmasÝna ya da o maddenin aktive ettiÛi reseptšrŸn ya da postreseptšr olaylarÝn duyarlÝÛÝnÝn ve veriminin dŸßŸk olmasÝna baÛlÝdÝr. Bšyle kißilerde, maddenin ilk dozu bile, duyarlÝÛÝ normal olan kißilere aynÝ dozda verilen ilaca gšre daha az etki yapar. KazanÝlmÝß toleransÝn farmakokinetik (dispozisyonel), farmakodinamik ve šÛrenilmiß tipleri vardÝr. Far - makokinetik tolerans, maddenin yinelenen dozlarda bir sŸre uygulanmasÝ sonucu metabolizmasÝnÝn, maddenin plazma konsantrasyonunun giderek azalmasÝna neden olacak ßekilde hÝzlanmasÝna veya daÛÝlÝm hacminin artmas Ýna baÛlÝdÝr. Farmakodinamik tolerans, nšronal etkiye aracÝlÝk eden reseptšrlerin sayÝsÝnÝn (dansitesinin) maddeye kronik maruz kalma sonucu azalmasÝna, desensitize olmasÝna ya da postreseptšr olaylardaki adaptif de- Ûißmeye baÛlÝdÝr. …Ûrenilmiß toleransÝn behevyoral to - lerans tipinde madde kullanÝmÝnÝn yol atÝÛÝ fonksiyon bozukluÛunun (alkoliklerdeki yalpalayarak yŸrŸme veya dikkat azalmasÝ gibi) kullanÝcÝ tarafÝndan šÛrenilmesi sonucu kißinin abasÝyla bastÝrÝlmasÝna baÛlÝdÝr. …Ûrenmeye baÛlÝ toleransÝn duruma Ð šzgŸ tolerans tipinde, madde uygulamasÝna eßlik eden durum, ortam ve olaylar gibi yakÝn evresel koßullarÝn (ipularÝnÝn) šÛrenilmesine baÛlÝ olarak gelißen bir koßullandÝrma sšzkonusudur; bu tipe koßullandÝrÝlmÝß tolerans da denilir. Bu olayda madde verileceÛinin Òhabercisi olanÓ yani verilmeye eß- lik eden bu ipularÝ veya ila beklentisi ilacÝn yapacaÛÝ etkiyi tamponlamaya yšnelik zÝt yšnlŸ adaptif veya refleks ÒsavunmaÓ mekanizmalarÝnÝn, daha ila verilmeden tetiklenmesine yol aar; bšylece, kullanÝcÝnÝn madde verildi Ûi andaki bazal durumunu deÛißtirir. Bu deÛißmiß bazal durum ŸstŸne binen madde etkisi daha az olur. Suistimal edilen maddeler baÛlamÝnda diÛer bir tolerans ßekli akut tolerans ÕtÝr. Bu olay, kokainin i.v. injeksiyonla kÝsa aralarla birka saat iinde peßpeße uygulanmas Ý (Òkokain salvosuÓ, ÒbingeÓ) halinde gšrŸlŸr. Bu sŸ- re iinde uygulama sayÝsÝ arttÝka kokainin etkisi giderek azalÝr. Akut toleransÝn tersi, sensitizasyon veya ters to - lerans denilen durumdur; bu durum, kokainin daha uzun aralarla (gŸnde bir injeksiyon gibi) insana veya deney hayvanÝna verilmesi sÝrasÝnda gšzlenir. Ülerleyen gŸnlerde, kokain dozu deÛißmediÛi halde, etkisi giderek gŸlenir. Sݍanlarda yapÝlan sensitizasyon deneylerinde, yinelenen kokain injeksiyonunun, limbik sistemdeki dopaminerjik akson ularÝndan giderek artan miktarda dopamin salÝverdiÛi bulunmußtur. Sensitizasyon gelißmesinde ko- ßullandÝrmanÝn da kÝsmen katkÝsÝ vardÝr; kokain verilmesine eßlik eden aynÝ koßullar altÝnda fizyolojik salin injeksiyonu da hiperaktif davranÝßa neden olur. AynÝ farmakolojik gruptaki ilalardan birine karßÝ tolerans gelißmißse o gruptaki diÛer ilalara karßÝ da tolerans vardÝr. Buna aprazÐtolerans adÝ verilir. ‚apraz Ðtolerans, ila gruplarÝ arasÝnda da olabilir; šrneÛin alkol, barbitŸratlar, benzodiazepinler ve diÛer hipnosedatif ilalardan birine tolerans kazanmÝß bir kimse adÝ ge- en diÛer ilalara, hatta genel anesteziklere de tolerans gšsterir. Farmakodinamik toleransÝn gelißme hÝzÝ ve derecesi ilaca gšre deÛißir. ToleransÝn derecesi, baÛÝmlÝnÝn kulland ÝÛÝ gŸnlŸk ila dozu ile o ilacÝn mutad olarak kullanÝlan (diÛer bir deyißle baÛÝmlÝnÝn baßlangݍta kullandÝÛÝ) gŸnl Ÿk dozu arasÝndaki oran ile belirlenir. Morfine uzun sŸre baÛÝmlÝ bir kimse gŸnde 5 g morfini ciddi bir belirti olmaks ÝzÝn kullanabilir; bu ilacÝn gŸnlŸk mutad dozu ortalama bir deÛer olarak 40 mg kabul edilirse baÛÝmlÝ, morfinin mutad dozunun 125 misline tolerans gšstermektedir. Toleransla ilgili diÛer bir durum ilacÝn vŸcutta etkilediÛi eßitli yerlerdeki hŸcrelerin o ilaca karßÝ aynÝ derecede ve/veya aynÝ abuklukta tolerans kazanmamasÝdÝr. Bu nedenle baÛÝmlÝlÝk yapan ilalara karßÝ gelißen tolerans genellikle tam deÛil, k Ý s m i d i r ; bazÝ etkilere karßÝ tolerans gelißtiÛi halde, diÛerlerine karßÝ tolerans gelißmez ya da daha dŸßŸk derecede gelißir. …rneÛin amfetaminlerin, yŸksek dozda yaptÝklarÝ halŸsinasyonlar ve paranoid del Ÿzyonlar gibi psikotomimetik etkilerine karßÝ tolerans geli ßmez. Tolerans gelißtiÛi bilinen bir ila, baÛÝmlÝ tarafÝndan devamlÝ alÝnmazsa ve arada vŸcutta ilacÝn bulunmad ÝÛÝ intervaller kalÝrsa tolerans gelißmeyebilir. AynÝ durum fiziksel baÛÝmlÝlÝk gelißmesi iin de sšzkonusudur. …rneÛin belirgin tolerans gelißtiÛi bilinen morfin, kronik ßiddetli aÛrÝsÝ olan bir kanser hastasÝnda gŸnde 3Ð4 kez cilt altÝndan 10Ð15 mg dozunda her gŸn uygulanÝrsa kißide bir sŸre sonra olduka belirgin bir tolerans gelißir. K š- peklerde i.v. morfin infŸzyonunu 8 saat devamlÝ olarak yapmak suretiyle, abuk tolerans ve fiziksel baÛÝmlÝlÝk gelißtiÛi gšsterilmißtir. …te yandan, zaman zaman kolik tarzÝnda aÛrÝsÝ olan bir kimsede, birka gŸnde bir veya daha seyrek olarak yÝllarca morfin injeksiyonu belirgin bir toleransa yol amayabilir. Ün vitro koßullarda yaßatÝlan izole organlarda veya nšroblastoma x glioma hibrid hŸcre kŸltŸrlerinde ortama morfin konulmasÝ sonucu kÝsa bir sŸre (bir veya birka saat ya da biraz daha uzun) morfine maruz kalma tolerans ve hatta fiziksel baÛÝmlÝlÝk (Louie ve diÛ. 1985) olußturabilir. Deneysel olußturulan tolerans Ýn baßlangݍta morfin reseptšrlerinin afinitesinin azalmas Ýna ve sonra nšron yŸzeyindeki reseptšrlerin internalizasyonla sitoplazma iine ekilmesine (downÐregulation Õa) baÛlÝ olduÛu bulunmußtur. Üla kesildikten sonra tolerans kÝsa bir sŸre sonra kaybolur; kißi o ilaca karßÝ baßlangݍtaki duyarlÝÛÝnÝ kazan Ýr. Üla Suistimali ve Üla BaÛÝmlÝlÝÛÝ 1013 SSS depresyonu yapan ilalara (opioidler, alkol ve hipnosedatif ilalar gibi) baÛÝmlÝlÝkta, fiziksel baÛÝmlÝ- lÝkla birlikte tolerans da olußur. Bu iki olayÝn gelißmesi ve derecesi genellikle paralellik gšsterir. Bu nedenle bu tŸr ilalar iin her iki olayÝn da aynÝ veya benzer mekanizmalarla olußtuÛu bir varsayÝm olarak ileri sŸrŸlmŸß- tŸr. Buna karßÝlÝk SSS stimŸlanÝ olan amfetaminlere ileri derecede tolerans gelißtiÛi halde, fiziksel baÛÝmlÝlÝk hafif derecede gelißir; diÛer bir stimŸlan olan LSDÕye karßÝ ok abuk ve ileri derecede tolerans gelißir, fiziksel ba- ÛÝmlÝlÝk olußmaz. Kokain ve esrara karßÝ ise, pek belirgin bir fiziksel baÛÝmlÝlÝk veya tolerans gelißmez. Fiziksel baÛÝmlÝlÝk olußumunun temel mekaniz - malarÝ: Fiziksel baÛÝmlÝlÝÛÝn olußumunu aÝklamaya yš- nelik teorilerden ikisi aßaÛÝda belirtilmißtir. Bunlar aynÝ zamanda tolerans olußmasÝnÝ da aÝklayabilirler. Bu teoriler esas olarak morfin tipi baÛÝmlÝlÝktaki gšzlemlere dayanarak onunla ilgili olarak gelißtirilmißlerdir. DiÛer teorilere KitabÝn 7. BaskÝ 1. Cildinde deÛinilmißtir (bak. s. 430). (i) Ünhibitšr bir nšromediyatšrŸn sentez ve salÝverilmesinin azaltÝlmasÝ: Buna gšre opiyaterjik bir sinir yolaÛÝnÝn diÛer bir yolaÛÝ inhibe etmek suretiyle fonksiyon yaptÝÛÝ varsayÝlÝr. Opiyaterjik sinir ucundan salÝverilen inhibitšr opioid peptid nšromediyatšr, postsinaptik primer inhibitšr etkisi yanÝnda, presinaptik otoresept šrleri uyarmak suretiyle kendi salÝverilmesini frenler. Morfin veya benzeri bir ila verildiÛinde postsinaptik reseptšrlerin ila tarafÝndan aktivasyonu inhibitšr yola- ÛÝn etkinliÛini artÝrÝr; bšylece ilacÝn akut etkileri ortaya Ýkar. …te yandan ila, presinaptik otoreseptšrleri etkileyerek opioid nšromediyatšr sentezini ve salÝverilmesini ileri derecede azaltÝr; sonuta ilaca karßÝ tolerans olußur; šrneÛin uzun sŸre morfin verilmesi stiriatumda opioid nšrotransmiterlerin prekŸrsšrŸ olan proenkefalinÕin sentezini azaltÝr. Üla kesilince inhibitšr yolak (postsinaptik membran) Ÿzerinde ilacÝn inhibitšr etkisi kalkar. Sinir ucundan endojen opioid nšromediyatšr salÝverilmesi daha šnceden azalmÝß olduÛu iin, inhibitšr yolak Ÿzerinde, ila ortamdan kaybolduktan sonra yeterli derecede bir inhibisyon yapÝlamaz. Bšylece yoksunluk sendromunun eksitatšr belirtileri ortaya Ýkar. Birka gŸnde nšromediyat šr sentezi ilatan šnceki dŸzeyine Ýkar, yeterli derecede nšromediyatšr salÝverilir, yeterli inhibisyon yapÝlÝr ve eksitasyon belirtileri ortadan kalkar. Bu durum, yoksunluk sendromunun kÝsÝtlÝ bir sŸre devam etmesini de aÝklar. (ii) Sinyal transdŸkleme sisteminin etkinliÛinin latent olarak artmasÝ: Nšron membranÝnda agonist ilac Ýn reseptšrŸ aktive etmesi, reseptšrle kenetli ve ondan gelen sinyali transdŸkleyen efektšr makromolekŸlleri aktive veya inhibe eder. ÜlacÝn uzun sŸre verilmesi resept šrlerde belirgin bir deÛißme yapmaksÝzÝn efektšrŸn etkinli Ûinde kompansatuvar, baßka bir deyißle kontraadaptif nitelikte deÛißmelere yol aabilir. Üla etkisi altÝnda latent kalan bu deÛißmeler, ila kesildikten sonra egemen duruma geerek yoksunluk sendromuna neden olurlar. Bšyle bir mekanizmanÝn šrneÛi uzun sŸre morfin verilen deney hayvanlarÝnÝn locus coeruleusÕunda bulunmußtur. Þšyle ki morfin bu yerdeki nšronlarda adenilil siklazÝ inhibe ederek nšronlarÝn inhibisyonuna neden olur. Uzun sŸre morfin verildiÛinde kontraadaptif bir deÛißme sonucu enzim sentezi artar, fakat ortamda morfin bulunduÛu sŸrece artmÝß enzim etkinliÛi Gi proteini aracÝlÝÛÝ ile bask Ý altÝnda tutulur. Üla kesildiÛinde enzim baskÝdan kurtulur ve birden bol miktarda olußan sAMP nšronlarÝ stim Ÿle eder. Morfin locus coeruleusÕtaki nšronlarÝ, bir G proteini aracÝlÝÛÝ ile K+ kanallarÝnÝ aarak da inhibe eder. Uzun sŸre morfine maruz kalma, adaptif olarak, morfin reseptšrleri ile kanal arasÝndaki kenetlenmenin etkinli- Ûinde azalma yapar. MorfinÕin kesilmesi, bu kenetlenmenin etkinliÛi normale dšnene kadar bir sŸre iin nšronlar Ýn K+ kanallarÝ Ÿzerindeki inhibisyonu azaltÝr ve stimŸ- lasyona yol aar. Sšzkonusu yerdeki nšronlarda gerek adenilil siklaz ve gerekse K+ kanallarÝ sadece opioid resept šrleri ile deÛil, fakat a2Ðadrenerjik reseptšrler ile de k e n e t l e n e b i l i r l e r . Bu durum a2Ðreseptšrlerin spesifik agonisti olan klonidin ve benzeri maddelerin morfin abstinens sendromunun bazÝ belirtilerini dŸzeltmesini de aÝklayabilir. ‚aprazÐbaÛÝmlÝlÝk: Bir ilacÝn diÛer bir ilaca baÛÝml Ý bir kißide meydana gelen yoksunluk belirtilerini giderebilmesine ve bšylece o ilaca karßÝ varolan fiziksel ba- ÛÝmlÝlÝk durumunu sŸrdŸrebilmesine aprazÐbaÛÝmlÝlÝk denilir. ‚aprazÐbaÛÝmlÝlÝk kÝsmi veya tam olur. ‚apraz ÐbaÛÝmlÝlÝk tam ise, bir ila diÛerinin yoksunluk belirtilerini tŸmŸyle dŸzeltebilir. ‚aprazÐbaÛÝmlÝlÝk ilißkisi gšsteren ilalar aynÝ farmakolojik gruptan veya farklÝ farmakolojik gruptan olurlar. Opioid analjezikler grubundaki ilalardan morfin ve metadon arasÝnda tam bir aprazÐbaÛÝmlÝlÝk vardÝr; šte yandan kodein morfin baÛÝmlÝlÝÛÝnda yoksunluÛu kÝsmen dŸzeltir. Alkol, barbitŸrat baÛÝmlÝlarÝnda olußan yoksunluk sendromunun belirtilerini bŸyŸk šlŸde (fakat tamamiyle deÛil) giderebilir. Genel anestezikler, barbitŸ- ratlar, benzodiazepinler, diÛer hipnosedatif ilalar ve alkol arasÝnda genellikle kÝsmi nitelikte aprazÐbaÛÝmlÝlÝk vardÝr. ÜLA‚ BAÚIMLILIÚINDA KÜÞÜSEL VE SOSYAL ZARAR ÜlalarÝn baÛÝmlÝlÝk yapma ve suistimal edilme durumlar ÝnÝ deÛerlendirirken, sadece onlarÝn psikolojik ve fiziksel baÛÝmlÝlÝk yapma yetenekleri deÛil, fakat aynÝ 1014 65. Konu zamanda onlarÝn kißi, evresindekiler ve toplum Ÿzerinde zarar olußturma olasÝlÝÛÝ ve derecesi Ÿzerinde de durulur. BazÝ maddelerin suistimali ve onlara baÛÝmlÝlÝk, kißi, evresindekiler ve genel olarak toplum iin šnemli zararlara yol aar. Kißinin saÛlÝÛÝnÝn tehlikeye girmesi, ilacÝn toksik etkileri ya da yanlÝßlÝkla aßÝrÝ dozda alÝnmasÝ ile ilgili olabileceÛi gibi bu etkilerin indirekt sonularÝna da baÛlÝ olabilir. ilacÝn psikotoksik etkisi sonucu kißi kaza yapmaya ve kazaya maruz kalmaya elverißli duruma gelebilir. Kißi, ilacÝn yaptÝÛÝ psißik aldÝrmazlÝk hali iinde ya da ila temini dŸrtŸsŸnŸn obsesyon derecesine varmas Ý ve gŸnlŸk yaßamÝnÝn šnemli bir uÛraßÝnÝ olußturmasÝ sonucu, kißisel hijyenini ve beslenmesini ihmal eder. Ülac Ý kendi kendine injeksiyon suretiyle tek baßÝna veya bir arkadaß grubu iinde veriyorsa steriliteye dikkat etmeyebilir; bunun sonucu bakteriyel pnšmoni ve sepsis, hepatit B ve C ve AIDS gibi infeksiyonlar meydana gelebilir. AIDS olgularÝnÝn, Ÿlkeler arasÝnda oran deÛißmekle beraber, yaklaßÝk %10Ð20Õlik bir bšlŸmŸnŸn i.v. ila kullanan baÛÝmlÝlar olduÛu saptanmÝßtÝr. BŸtŸn bu durumlar kißinin sadece saÛlÝÛÝnÝ deÛil, fakat ißini de ihmal etmesine neden olabilir ve ißinde ŸretkenliÛinin azalmasÝna da yol aabilir. AyrÝca kißi, kazancÝnÝn az veya ok bir kÝsm ÝnÝ baÛÝmlÝ olduÛu ilacÝn temini iin sarfeder. Bšylece baÛÝmlÝlÝk tiplerinin oÛunda kißinin ekonomik zararÝ da sšzkonusudur. BazÝ baÛÝmlÝlÝk tiplerinde belirgin bir šnem kazanan sosyal zarar da eßitli ßekillerde olur: i) YukarÝda belirtilen ßekilde saÛlÝÛÝ bozulan, ißini ihmal eden, ŸretkenliÛi azalan, masrafÝ artan baÛÝmlÝ, ailesine ve evresindeki di- Ûer kißilere karßÝ sosyal ve ekonomik yŸkŸmlŸlŸklerini yerine getirmeyip onlarÝ sÝkÝntÝya sokar. ‚evresindekiler iin ÇyŸkÈ olur. ii) BaÛÝmlÝlÝk yapan bazÝ ila tiplerinin neden olduÛu agresif, paranoid ve diÛer psikotik davranÝß ßekillerinin etkisi altÝnda ya da šzlem duyduÛu ilacÝn veya bunu satÝn almak iin gereken paranÝn temini amacÝyla kißi hÝrsÝzlÝk, cinayet, fuhuß ve diÛer sularÝ ißler. iii) Üla etkisi altÝnda kaza yapma olasÝlÝÛÝ artan baÛÝmlÝ, ta- ßÝt kazasÝ veya iß kazasÝna neden olarak baßkalarÝnÝn hayat ÝnÝ tehlikeye atabilir. Trafik kazalarÝnÝn šnemli bir bš- lŸmŸnde sŸrŸcŸnŸn veya yayanÝn alkol almÝß olmasÝ, sšzkonusu durumun sÝk gšzlenen bir šrneÛidir. ABDÕde taßÝt kazalarÝna baÛlÝ šlŸmlerin yaklaßÝk yarÝsÝndan sarho ß sŸrŸcŸlerin sorumlu olduÛu saptanmÝßtÝr. iv) BaÛÝml ÝlÝk yapan maddelerin kaak ticaretini yapanlarÝn elinde biriken ve bŸyŸk miktarlarÝ bulan ÇkaraÈ para doÛrudan doÛruya veya ÇaklanmakÈ suretiyle Ÿlkesel veya uluslararas Ý dŸzeyde, yasalÐolmayan ticari, ekonomik veya politik operasyonlarÝn ya da teršrizmin finansmanÝ iin kullan Ýlabilir. Madde suistimali ile mŸcadelenin temel yšntem - leri: Madde suistimali ve baÛÝmlÝlÝÛÝnÝn kißisel ve toplumsal dŸzeyde šnemli zararlarÝ nedeniyle her Ÿlkede bunlarla mŸcadele edilir. Ulusal mŸcadelenin tek baßÝna yetersiz kalmasÝ nedeniyle uluslararasÝ, bu arada komßu ŸlkelerarasÝ mŸcadele esastÝr. MŸcadelenin temel yaklaßÝm ve yšntemleri ßunlard Ýr: 1. Talebin (istemin) azaltÝlmasÝ (kißileri madde suistimaline iten nedenlerin dŸzeltilmesi ile kullanÝcÝlarÝn sayÝsÝnÝn azaltÝlmasÝ). 2. Sunumun azaltÝlmasÝ (adiktif madde Ÿretiminin, Ÿlke dÝßÝndan girißinin, pazarlanmasÝ- nÝn, eczane ve hastanelerden yasal psikoaktif ilalarÝn kaaÛa kaydÝrÝlmasÝnÝn yani diversiyonunun ve maddelerin kullanÝcÝya ulaßtÝrÝlmasÝnÝn engellenmesi). 3. Ulusal ve uluslararasÝ dŸzeyde, bŸyŸk šlekte kaak madde Ÿretimi yapan ÒlaboratuvarlarÓÝn, kaak ekimin, madde Ÿretimini ve ticaretini yani ÒtrafiÛiÓ yšneten ßebekele - rin, baßka bir deyißle narkotik mafyasÝ nÝn, škertilme - si. 4. Suistimal edenlerin ve baÛÝmlÝlarÝn tedavi edilme - si ve rehabilitasyonu ile Ÿretken hale getirilmesi. BAÚIMLILIK DURUMLARININ TÜPLENDÜ- RÜLMESÜ BaÛÝmlÝlÝk yapan maddelerin farmakolojik profili, baÛÝmlÝlÝÛa eßlik eden psißik ve fiziksel baÛÝmlÝlÝÛÝn nitelikleri ve eßitli yšnleri, suistimalin ve baÛÝmlÝlÝÛÝn yol atÝÛÝ kißisel, toplumsal ve halk saÛlÝÛÝ ile ilgili zararlar Ýn boyutu, psikotrop madde gruplarÝ arasÝnda deÛißiklik gšsterir. Bu farklÝlÝklara dayanarak DŸnya SaÛlÝk …rgŸ- tŸnŸn Üla BaÛÝmlÝlÝÛÝ Uzman Kurulu aßaÛÝda yazÝlÝ ba- ÛÝmlÝlÝk tiplerini tanÝmlamÝßtÝr. 1. Morfin tipi baÛÝmlÝlÝk 2. Alkol tipi baÛÝmlÝlÝk 3. BarbitŸrat tipi baÛÝmlÝlÝk 4. BarbitŸrat tipi baÛÝmlÝlÝk 5. Amfetamin tipi baÛÝmlÝlÝk 6. Kokain tipi baÛÝmlÝlÝk 7. Esrar (marihuana) tipi baÛÝmlÝlÝk 8. HalŸsinojen (LSD) tipi baÛÝmlÝlÝk 9. ÔKhatÕ tipi baÛÝmlÝlÝk 10. Uucu solvent tipi baÛÝmlÝlÝk Üla baÛÝmlÝlarÝnÝn kullandÝklarÝ bazÝ Òsokak ilalarÝÓ birden fazla ve farklÝ farmakolojik gruptan ila ierirler; šrneÛin heroin yerine kullanÝlan ve daha ucuza satÝlan kodein + glutetimid ve pentazosin + tripelenamin kombinasyonlar Ý veya heroin + kokain kombinasyonu gibi. Ayr Ýca bazÝ baÛÝmlÝlar duruma gšre baßka gruptan bir ilacÝ da suistimal ederler (amfetamin baÛÝmlÝlarÝnÝn arada, fakat olduka dŸzenli bir ßekilde barbitŸrat kullanmalarÝ gibi). Bu nedenlerle bazÝ kimselerde sadece bir gruptaki ilaca deÛil, fakat aynÝ zamanda diÛer gruptaki ilaca da baÛÝmlÝlÝk bulunabilir (mŸltipl baÛÝmlÝlÝk). Üla Suistimali ve Üla BaÛÝmlÝlÝÛÝ 1015 BAÚIMLILIK TÜPLERÜ ve BAÞLICA NÜTELÜKLERÜ YukarÝda on bšlŸmde toplanan baÛÝmlÝlÝk tipleri aßa- ÛÝda ana šzellikleri ile aÝklanacaktÝr. BunlarÝn ayrÝntÝlÝ incelenmesi, ancak her bir ila grubunun farmakolojik šzelliklerinin bilinmesi ile mŸmkŸn olabilir. BaÛÝmlÝlÝk tipleri arasÝnda ilacÝn farmakolojik etkilerine baÛlÝ farklar dÝßÝnda, aßaÛÝdaki noktalarda temel bazÝ farklar vard Ýr: i) Psißik baÛÝmlÝlÝÛÝn derecesi (bu sadece ilala deÛil, kißi ile de ilgili bir parametredir), ii) Fiziksel baÛÝmlÝlÝk olup olmamasÝ, oluyorsa gelißme hÝzÝ ve derecesi, iii) Bundan šnceki šzelliÛin bir parasÝ olarak, ila kesildi- Ûinde, yoksunluk sendromu meydana gelip gelmemesi ve geliyorsa ßiddeti ve belirtileri, iv) Tolerans olußup oluß- mamasÝ, olußuyorsa gelißme hÝzÝ ve derecesi, v) Kißisel ve sosyal zararÝn boyutlarÝ. 1. Morfin (Opioid) Tipi BaÛÝmlÝlÝk: Morfin, heroin (diasetilmorfin) ve diÛer opioid ila- larÝn (bak. 64. Konu) yol atÝÛÝ baÛÝmlÝlÝk tipidir. Morfin tipi baÛÝmlÝlÝÛÝn karakteristikleri ßunlardÝr: (i) Genellikle kompŸlsiyon derecesinde ila šzlemi ve dolayÝsÝyla gŸlŸ psißik baÛÝmlÝlÝk vardÝr. ÜlacÝ bÝrakt Ýktan sonra yeniden baßlama oranÝ (residivizm) nisbeten yŸksektir. (ii) Fiziksel baÛÝmlÝlÝk erken baßlar, bununla birlikte tolerans gelißir. Kullanma sŸresi arttÝka gerek fiziksel baÛÝmlÝlÝÛÝn derecesi ve gerekse toleransÝn derecesi paralel olarak artar. 7 Ð 10 gŸn devamlÝ opioid uygulanmasÝ, ila kesildiÛinde, hafif fakat farkedilebilir abstinens belirtilerine neden olur. Daha sonra insanda tek bir terapš- tik dozda verilen morfinden 6Ð8 saat sonra verilen morfin antagonisti naloksonÕun hafif de olsa yoksunluk belirtilerini tetiklemesine dayanarak morfinin ilk dozundan itibaren fiziksel baÛÝmlÝlÝÛÝn baßladÝÛÝ ileri sŸrŸlmŸßtŸr. Madde temini sorunu olmaksÝzÝn uzun sŸre, dŸzenli kullanan baÛÝmlÝlarda gŸnlŸk doz, mutad gŸnlŸk dozun yakla ßÝk 125 katÝna kadar (šrneÛin gŸnde 4Ð5 g morfin gibi) Ýkabilir. Opioidlerin šfori yapÝcÝ (keyif verici) etkisine, sedatif etkisine ve SSS Ÿzerindeki diÛer etkilerinin oÛuna karßÝ tolerans gelißtiÛi halde, az sayÝda bazÝ etkilerine (miyozis ve konstipasyon gibi) tolerans gelißmez (kÝsmi tolerans). (iii) Morfin ve heroin gibi gŸlŸ opioidleri kullananlarda daha belirgin olmak Ÿzere, ilacÝn kesilmesi son dozdan 8Ð10 saat sonra baßlayan akut yoksunluk sendromuna neden olur. Bunun baßlÝca belirtileri, 64. Konuda aÝklanmÝßtÝr. Akut dšnemden sonra, hipotansiyon, bradikardi, hipotermi, midriyazis ve solunum merkezinin karbon diokside karßÝ duyarlÝÛÝnÝn azalmasÝ gibi nisbeten hafif belirtilerin eßlik ettiÛi kronik yoksunluk dšnemi gelir ve bu dšnem 26Ð30 hafta kadar sŸrer. BaÛÝmlÝ olduÛu ilacÝ veya onun yerini tutabilen bir diÛerini temin edebildiÛi sŸrece, kißinin gŸnlŸk yaßantÝ- sÝnÝ, alÝßmasÝnÝ ve evre ile olan ilißkilerini normal dŸ- zeyde sŸrdŸrebilmesi mŸmkŸndŸr. Ancak ilacÝn dŸzenli temini oÛu zaman mŸmkŸn olmadÝÛÝndan, baÛÝmlÝlar šnemli kißisel ve sosyal sorunlar yaratÝrlar. AyrÝca heroin gibi sÝklÝkla intravenšz uygulanan opioid ilalarÝ kullananlarda aßÝrÝ dozun verilmesi ve aseptik olmayan injeksiyon yapÝlmasÝ, akut zehirlenme ve sistemik infeksiyon sonucu šlŸme neden olabilir. ‚eßitli opioid ilalarÝn baÛÝmlÝlÝk kapma potansiyelleri farklÝ derecelerdedir. GŸlŸ šfori yapÝcÝ etkisi olan heroin en yŸksek baÛÝmlÝlÝk yapma potansiyeli gšsteren maddedir ve ila olarak kullanÝlmasÝ pek ok Ÿlkede yasaklanm ÝßtÝr. Buna karßÝlÝk, bazÝ opioidler, šrneÛin šksŸ- rŸk ilacÝ olarak kullanÝlan kodein (metilmorfin) ile benzomorfan tŸrevi sentetik opioidler baÛÝmlÝlÝk potansiyeli nisbeten dŸßŸk olan ilalardÝr. BaÛÝmlÝlar heroini suda šzŸp i.v. injeksiyon ile veya sigara iine katÝp ya da tŸ- tŸnŸ heroin solŸsyonu ile ÝslatÝp kuruttuktan sonra inhalasyon suretiyle ya da toz heroini buruna enfiye ßeklinde ekerek kullanÝrlar. Morfin ve heroin, karaciÛerde ilkÐgeiß eliminasyonlarÝ fazla olduÛu iin baÛÝmlÝlar taraf Ýndan aÛÝzdan genellikle kullanÝlmaz; ancak baÛÝmlÝ- lar afyonu aÛÝzdan kullanabilirler. ÜlacÝn i.v. verilmesi beyindeki konsantrasyonu, hÝzlÝ olarak yŸksek bir dŸzeye ÝkardÝÛÝndan, diÛer yollardan veriliße gšre aßÝrÝ bir šfori (ÒrushÓ, zevkten atlama) yapar. Opioid tipi baÛÝmlÝlÝÛÝn tedavisine ve diÛer tÝbbi yšnlerine 64. Konuda ayrÝntÝlÝ olarak deÛinilmißtir. 2. Alkol Tipi BaÛÝmlÝlÝk (Alkolizm): Birok bakÝmdan barbitŸrat tipi baÛÝmlÝlÝÛa benzer; bu nedenle, bazÝ kaynaklarda alkolÐbarbitŸrat tipi ba - ÛÝmlÝlÝk diye tek bir tip ayÝrt edilir. Alkol, barbitŸratlar ve diÛer hipnosedatif ilalar arasÝnda aprazÐbaÛÝmlÝlÝk ve apraz tolerans ilißkisi vardÝr (bak. s. 1011Ð12). Alkol batÝ kŸltŸrŸnde eßitli vesilelerle sÝk kullanÝlan bir maddedir. Toplumca kabul edilen alkol kullanÝlÝlßÝ ile baÛÝmlÝlÝk arasÝndaki sÝnÝr olduka izafidir. AßaÛÝdaki kriterler geerli ise alkol baÛÝmlÝlÝÛÝnÝn (alkolizmin) baßladÝÛÝ kabul edilir: (i) Kißinin ÒnormalÓ kabul edilen miktarlarÝn ŸstŸnde alkollŸ iki almaya baßlamasÝ, (ii) Toplumun kabul ettiÛi durum ve zamanlar dÝßÝnda alkol kullanmaya baßlamasÝ, (iii) Yeterli alkol stokunu bulundurma obsesyonunun baßlamasÝ. Bu baßlangݍ dšneminden sonra baÛÝmlÝ diÛer bazÝ dšnemlerden geerek sonunda, ime šzlemini kontrol edemez hale gelir, kÝsÝr dšngŸye girer ve obsesif ßekilde imeye baßlar (bak. 61. Konu). 1016 65. Konu Gelißmiß batÝ Ÿlkelerinde alkolizm ve alkol suistimali en fazla parasal zarara neden olan saÛlÝk sorunudur. A.B.D.Õde 1988 yÝlÝ itibariyle 10 milyon kadar erißkinin (erißkin nŸfusun % 7Õsinin) ve 3.3 milyon gencin alkolle ilgili bir sorunu olduÛu kestirilmißtir; alkolizmin direkt ve indirekt sonularÝndan etkilenen kißilerin (olgu yakÝnlar Ý dahil) sayÝsÝ yaklaßÝk 40.000.000 olarak bildirilmiß- tir. Bu Ÿlkede olgularÝn direkt tedavi giderleri yÝlda yakla ßÝk 13.5 milyar dolar olarak ve alkolle ilgili sorunlarÝn topluma toplam zararÝ, Ÿretkenlik kaybÝnÝ da ekleyerek yaklaßÝk 117 milyar dolar olarak kestirilmißtir (Cleary ve diÛ., 1988). Alkol tipi baÛÝmlÝlÝÛÝn baßlÝca šzellikleri ßunlardÝr: (i) Psißik baÛÝmlÝlÝk deÛißik derecededir. Orta derecede bir šzlemden šnŸne geilemeyen bir šzleme kadar deÛißebilir. (ii) Fiziksel baÛÝmlÝlÝk ge olarak ve alÝnan miktar bir hayli fazlalaßtÝktan sonra ortaya Ýkar. Bu nedenle alkol kesilmesine baÛlÝ tam bir yoksunluk sendromu tablosu, genellikle en az 10 yÝl boyunca gŸnde 100 g veya daha fazla alkol alan alkoliklerde ortaya Ýkar. Araya giren ve alkoliÛin alkol almasÝnÝ birden engelleyen bir hastalÝk hali yoksunluÛa neden olabilir. Alkol yoksunluk send - romu nun šzellikleri ve belirtileri 61. Konuda aÝklanm ÝßtÝr. Uzun sŸredir alÝnan alkolun birden kesilmesi yan Ýnda kan alkol dŸzeyinin hÝzlÝ dŸßŸßŸ de etyolojide rol oynar; bu nedenle yoksunluk sendromu bazen kÝsa sŸre aßÝrÝ miktarda alkol alÝnmasÝndan sonra kandaki alkol dŸ- zeyi azalÝrken ortaya Ýkabilir. BarbitŸrat tipi baÛÝmlÝlÝktan ve diÛer baÛÝmlÝlÝk tiplerinin oÛundan farklÝ olarak psikotoksik belirtiler ile birlikte eßitli organlarda anatomopatolojik bozukluk - lar da ortaya Ýkar (bak. 61. Konu). AlkollŸ iki ienlerde ya da alkoliklerde alkolŸn, SSSÕini deprese eden diÛer ilalarla sinerjistik etkileßme gšstermesi sonucu akut intoksikasyon sÝk gšrŸlŸr. A.B.DÕde ilaca baÛlÝ krizlerin veya akut klinik durumlar Ýn en sÝk gšrŸlenlerinin alkolÐila etkileßmesine baÛlÝ olduÛu saptanmÝßtÝr. Santral sinir sistemini deprese eden diÛer ilalarla (hipnosedatif ilalar ve opioidler gibi) birlikte alÝndÝÛÝnda, alkol pek fazla alÝnmasa bile, šldŸrŸcŸ akut intoksikasyon olußabilir. 3. BarbitŸrat Tipi BaÛÝmlÝlÝk: BarbitŸratlar ve diÛer hipnosedatif ilalarÝn (šrneÛin benzodiazepinler, meprobamat ve kloral) kullanÝlmasÝ sonucu meydana gelir (bak. 59. ve 60. Konu). BarbitŸratlardan baÛÝmlÝlÝk yapma potansiyeli yŸksek olanlar kÝsa ve orta etki sŸreli olanlardÝr (pentobarbital ve sekobarbital gibi); uzun etki sŸreli olanlarÝn (fenobarbital gibi) ba- ÛÝmlÝlÝk yapma potansiyeli dŸßŸktŸr. Benzodiazepinlerin de kÝsa etkili olanlarÝ, uzun etkili olanlarÝna gšre genellikle daha yŸksek baÛÝmlÝlÝk yapma potansiyeline sahiptirler. BŸtŸn bu ilalarÝn šfori yapÝcÝ ve sedatif etkilerine karßÝ tolerans olußtuÛu halde, diÛer santral etkilerine kar- ßÝ olußmaz; bu nedenle, alkol baÛÝmlÝlÝÛÝnda olduÛu gibi, kißide bilin bulanÝklÝÛÝ, motor inkoordinasyon (bu arada ataksi ve dŸßmeler), usa vurma bozukluÛu ve diÛer mental bozukluklar daima mevcuttur. bu durum, kißinin gšrevini yapmasÝnÝ, evreye uyumunu ve yŸkŸmlŸlŸklerini yerine getirmesini engeller. Solunum merkezini deprese edici etkiye karßÝ da tolerans gelißmez; bu ilalar aßÝrÝ dozda kullanÝldÝklarÝnda veya fazla miktarda alkolle birlikte alÝndÝklarÝnda solunumu durdurarak šldŸrŸrler. BarbitŸrat tipi baÛÝmlÝlÝÛÝn baßlÝca šzellikleri ßunlard Ýr: (i) Psißik baÛÝmlÝlÝk ilacÝn tŸrŸne gšre deÛißen derecelerde olur, ekseriya belirgin derecededir. (ii) GŸlŸ fiziksel baÛÝmlÝlÝk gelißir. ÜlacÝn kesilmesi anksiyete, titreme, kasÝlmalar, uykusuzluk, bulantÝ ve kusma, ateß, deliryum, halŸsinasyonlar, ajitasyon, kardiyovaskŸler kollaps ve bazen grand mal epilepsi nšbeti ile seyreden belirgin yoksunluk belirtileri ne neden olur. AÛÝr seyreden durumlarda tÝbbi girißim yapÝlmazsa yoksunluk sendromu šlŸmle sonulanabilir. Epileptiform konvŸlsiyonlar ilacÝn kesilmesinden 16Ð48 saat sonra ortaya Ýkarlar. (iii) Tolerans gelißir ve alkole olan toleranstan daha fazla, fakat morfine olan toleranstan daha az derecededir. BaÛÝmlÝ, barbitŸratÝn mutad dozunun en fazla 10Ð15 kat Ýna dayanabilir. Tolerans tam deÛildir. DiÛer hipnosedatif ilalara alkole, ve genel anezteziklere karßÝ ap - razÐtolerans vardÝr. Tolerans esas olarak farmakodinamik niteliktedir. BazÝ ilalarla (šrneÛin orta ve kÝsa etkili barbitŸratlar gibi) daha belirgin olmak Ÿzere, biyokimyasal tolerans da gelißir. Fenobarbital gibi uzun etki sŸreli ilalarÝn kesilmesinden sonra yoksunluk belirtileri ge ortaya Ýkar- , 2Ð3 gŸn herhangi bir belirti gšrŸlmez ve belirtiler hafif seyreder, konvŸlsiyonlar genellikle 8.Ð9. gŸnden šnce olmaz. KonvŸlsiyonlar, alkol yoksunluÛunda olduÛundan, daha sÝk ortaya Ýkar. Benzodiazepinler, barbitŸratlara ve diÛer hipnosedatif ilalara gšre, gŸnŸmŸzde daha sÝk kullanÝlan ilalard Ýr. BunlarÝn eßitli Ÿyelerinin (diazepam, klordiazepoksid, klonazepam, nitrazepam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, oksazepam, bromazepam vd.), baÛÝmlÝlÝk olußturduÛu saptanmÝßtÝr. Bunlardan baÛÝmlÝlÝk olußturma yšnŸnden en fazla incelenen, aynÝ zamanda en fazla kullanÝlan benzodiazepin olan diazepamdÝr. Deney hayvanlar Ýnda ve insanlarda yapÝlan incelemeler, diazepam Ýn pozitif pekißtiri yapma gŸcŸnŸn pentobarbital, sekobarbital, amobarbital, alkol ve kokaininkinden daha dŸ- ߟk olduÛunu gšstermißtir. BazÝ incelemelerde diazepam Ýn anksiyeteli deneklere plasebodan daha fazla zevk Üla Suistimali ve Üla BaÛÝmlÝlÝÛÝ 1017 vermediÛi ve ona tercih edilmediÛi bulunmußtur. …te yandan, flunitrazepam keyif artÝrÝcÝ etkinliÛi yŸksek olan ve suistimal edilme potansiyeli fazla olan bir benzodiazepindir. Uzun sŸre gŸnde 60Ð120 mg gibi yŸksek dozlarda diazepam kullananlarda belirgin bir fiziksel baÛÝmlÝ- lÝk meydana geldiÛi gšrŸlmŸßtŸr. DiazepamÝn yoksunluk belirtileri yukarÝda genel olarak belirtilenlerin aynÝdÝr (bak. 59. Konu). BarbitŸrat tipi baÛÝmlÝlÝÛÝn tedavisi iin, hastanÝn ald ÝÛÝ ila kesilir ve ona eßdeÛer dozda uzun sŸreli bir ila (fenobarbital veya diazepam) verilmeye baßlanÝr; hasta stabilize edildikten sonra bu ilacÝn dozu giderek azaltÝlÝr ve sonunda kesilir. 4. TŸtŸn Tipi BaÛÝmlÝlÝk: Sigara ime ve diÛer ßekillerde yapÝlan tŸtŸn dumanÝ inhalasyonu zamanla psißik šÛeleri yanÝnda fiziksel šÛeleri de olan bir baÛÝmlÝlÝk olußturur. DŸnyanÝn diÛer bšlgelerinde tŸtŸn kullanÝmÝ Amerika kÝtasÝnÝn bulunmasÝndan sonra baßlamÝßtÝr. TŸtŸne baÛÝmlÝlÝk 16. yŸzyÝla kadar Amerika kÝtasÝnda yerlilere šzgŸ bir baÛÝmlÝlÝk ßekli olarak kalmÝßtÝr. TŸtŸn ienlerde, duman iinde baÛÝmlÝlÝk olußturan etken nikotin Õdir. Nikotinin farmakolojisine ve sigara tiryakiliÛinin toksikolojik yšnŸne 75. Konuda deÛinilmi ßtir. Morfin, kokain ve amfetamin gibi gŸlŸ baÛÝmlÝ- lÝkÐyapÝcÝ ilalara gšre nikotin, zayÝf bir pekißtiricidir. TŸtŸn dumanÝ iinde alÝnan nikotin insanlarda esas olarak psikostimŸlan etki yapar. Nikotinin yaptÝÛÝ pekißtirinin indirekt olarak mezokortikal ve mezolimbik dopaminerjik sistemin uyarÝlmasÝ ile ilißkili olduÛu deney hayvanlar Ýnda mikrodiyaliz incelemeleri ile gšsterilmißtir. Endojen opioid peptid salÝverilmesinin artmasÝnÝn da nikotine baÛlÝ pekißtiriye katkÝda bulunduÛu ileri sŸrŸlmŸßtŸr. TŸtŸn ienlerde nikotinin bazÝ etkilerine (bulantÝ, kusma ve baßdšnmesi gibi) tolerans gelißir. BaÛÝmlÝlÝk olußumu nisbeten ge olur ve gŸnlŸk sigara tŸketiminin ile paralellik gšsterir. Her sigara ien tŸtŸn baÛÝmlÝsÝ de- Ûildir. SÝk bir ßekilde, elverißli olmayan durumlar da bile imek, saÛlÝÛÝnÝ bozduÛunu gšrdŸÛŸ ve bildiÛi halde i- mekte devam etmek ve sabahleyin yataktan kalktÝÛÝnda ilk iß olarak sigaraya sarÝlmak gibi belirtiler baÛÝmlÝlÝÛÝ yansÝtÝr. TŸtŸn baÛÝmlÝlÝÛÝnÝn baßlÝca šzellikleri ßunlardÝr: (i) Üla šzlemi olduka gŸlŸdŸr, kullanmaktan vaz geenlerde yeniden baßlama oranÝ olduka yŸksektir. (ii) KÝsmi bir tolerans ve hafif fiziksel baÛÝmlÝlÝk olußur. Tolerans esas olarak farmakodinamik tiptedir; biyokimyasal tolerans da olußabilir. (iii) BaÛÝmlÝdan sigaranÝn kesilmesi ile ortaya Ýkan yoksunluk durumu nda ila alÝÛÝ, sinirlilik, baßaÛrÝsÝ, ißtah artmasÝ, bradikardi, EEGÕde yava ßlama, amnezi, konfŸzyon, uyku bozukluÛu, dŸßŸnce konsantrasyonunun azalmasÝ, psikomotor performansÝn bozulmasÝ ve gastrointestinal bozukluklar (bulantÝ, konstipasyon veya ishal) gibi belirtiler ortaya Ýkar. Yoksunluk belirtileri son sigaradan sonra 24 saat iinde baßlar ve gŸnlerce devam eder. SigarayÝ bÝrakan baÛÝmlÝlarda yeniden baßlama (relaps) oranÝ olduka yŸksektir. TŸtŸn dumanÝ baÛÝmlÝlÝÛÝnÝn diÛer bazÝ baÛÝmlÝlÝk tŸrlerinden farklarÝ ßunlardÝr: (i) TŸtŸn psikotoksik etki olußturmaz. Akut olarak fazla sigara imeye baÛlÝ akut fatal intoksikasyon bildirilmemißtir. Ancak yanlÝß anlamaya yer vermemek iin ßurasÝ vurgulanmalÝdÝr ki saf nikotin ok toksik bir maddedir. (ii) Tiryakilerin evreye zararÝ (sosyal zarar) nisbeten dŸßŸk derecededir, (iii) Tiryakinin tŸtŸn dumanÝ iindeki nikotine ve diÛer toksik šÛelere uzun sŸre maruz kalmasÝ, šnemli kißisel zarara neden olur. Kronik toksik belirtilerin en šnemlileri kronik obstrŸktif akciÛer hastalÝÛÝ, akciÛer ve diÛer bazÝ yerlerde kanser riskinin artmasÝ ve koroner hastalÝÛÝna ve di- Ûer damar bozukluklarÝna yol aan ateroksklerozun hÝzlanmas ÝdÝr. TiryakiliÛin gebelerde teratojenik etki potansiyeli de vardÝr. Sigara tiryakilerinde duman iinde alÝnan katranlÝ bile ßiklere (polisiklik aromatik hidrokarbonlara) baÛlÝ olarak mikrozomal enzim indŸksiyonu olußur ve bazÝ ilalar Ýn yÝkÝmÝ (nikotin dahil) hÝzlanÝr. SigaranÝn tiryakilere olan zararlarÝnÝ azaltmak amac Ýyla dŸßŸk katran ve dŸßŸk nikotin ieren sigaralar bazÝ Ÿlkelerde piyasaya ÝkarÝlmÝßtÝr. BunlarÝn bir yararÝnÝn olmasÝ ßŸpheli gšrŸlmektedir. TŸtŸn baÛÝmlÝsÝ kandaki (ve beyindeki) nikotin konsantrasyonunu belirli bir dŸzeyin ŸstŸnde tutmak ve bunun iin her gŸn belirli bir miktarda ve sÝklÝkla nikotin inhale etmek zorundadÝr. Bu amacÝ saÛlamak iin baÛÝmlÝ dŸßŸk nikotinli sigaradan, fazla imek zorunda kalÝr. TŸtŸn baÛÝmlÝlÝÛÝnÝn tedavisine 75. Konuda deÛinilmißtir. 5. Amfetamin Tipi BaÛÝmlÝlÝk: Amfetaminler (DÐamfetamin, metilamfetamin, metilfenidat, fenmetrazin, fendimetrazin, amfepramon, fenetilin vb.) santral sinir sisteminde dopaminerjik resept šrleri indirekt biimde etkileyerek (bak. 67. Konu) šfori yapan, uykusuzluÛa, yorgunluk ve alÝÛa karßÝ dayan ÝklÝlÝÛÝ artÝran ve ißtahÝ azaltan psikostimŸlan ilalardÝr; BaÛÝmlÝlar ilacÝ aÛÝzdan ve bazen i.v. injeksiyon suretiyle kullanÝlÝrlar. Amfetaminler ve kokain, psikostimŸlan etkilerini, beyinde dopaminerjik mezolimbik ve mezokortikal yolaklarÝn hedef nšronlar Ÿzerindeki etkinliÛini artÝrarak yapmalarÝ, behevyoral etkilerinin kalitatif yšnden hemen hemen aynÝ olmasÝ ve yaptÝklarÝ baÛÝmlÝlÝÛÝn ortak šzellikler gšstermesi bakÝmlarÝndan birbirine benzerler. NasÝl bazÝ kaynaklarda alkol ve babitŸrat tipi ba1018 65. Konu ÛÝmlÝlÝk tek bir tip olarak kabul ediliyorsa, kokain ve amfetamin tipi baÛÝmlÝlÝk da psikostimŸlan madde baÛÝm - lÝlÝÛÝ adÝ altÝnda aynÝ ßekilde birleßtirilmißtir. Üleride de- Ûinilen khat baÛÝmlÝlÝÛÝ da bu baßlÝk altÝna sokulabilir. Kokain ile amfetaminler arasÝndaki šnemli bir fark, vŸ- cutta yÝkÝm hÝzlarÝ ve stimŸlan etkilerinin devam sŸresi bakÝmÝndandÝr; yapÝca birbirine benzemezler. Amfetamin Õin yarÝlanma šmrŸ ve yaptÝÛÝ šforinin devam sŸresi 4Ð8 kez daha uzundur. Dopaminerjik sinaplarda dopaminerjik aßÝrÝmÝ gŸlendirmelerinin mekanizmasÝ da farklÝ- dÝr. Þšyle ki kokain esas olarak, presinaptik dopaminerjik uta dopamin reÐuptakeÕini yapan membran transporter Õini selektif olarak inhibe eder. Amfetaminler ise esas olarak, sinir ucundan dopamin salÝverilmesini artÝrÝr ve ayrÝca, salÝverilen dopamin ile transporterÕe karßÝ yarÝß- maya girerek onun reÐuptakeÕini farklÝ bir ßekilde ve daha az inhibe ederler. Amfetaminlerin aÛÝzdan veya injeksiyonla mutad dozda alÝnmasÝ, baßlangݍtaki haftalar veya aylar zarfÝnda eßitli etkenlerin verdiÛi zevki artÝrÝr ve huzur duygusu verir. Anksiyeteyi ve sosyal inhibisyonlarÝ azaltÝr, enerjiyi, dikkati, kendine gŸveni, seksŸaliteyi ve kißiler ÐarasÝ etkileßimin yarattÝÛÝ beyecanlarÝ artÝrÝr. SeksŸel orgazmÝ geciktirir ve ßiddetlendirebilir; ancak kronik amfetamin kullanÝlmasÝ zamanla libidoyu ve seksŸel parformans Ý tam olarak inhibe eder. YorgunluÛu giderir. Uykusuzluk yapar ve ißtahÝ azaltÝr. Kißiye bŸyŸklŸk duygusu verir; onu agresif yapabilir. Amfetaminler baßlangݍta genellikle aÛÝzdan suistimal edilirler. Daha sonra bazÝ kimseler i.v. vermeye baßlayabilirler. Üntravenšz verilmesi ßiddetli šfori yapar; bu ßekilde verilen amfetaminlerin pekißtirici etkisi ve toksisitesi oral verilmeye gšre daha fazladÝr. SŸrekli ve sÝk kullanÝlÝrsa aylar sŸren baß- langݍ dšnemini psikoz belirtilerinin aÛÝr bastÝÛÝ ikinci dšnem izler. Bu tip baÛÝmlÝlÝÛÝn baßlÝca šzellikleri ßunlardÝr: (i) Psißik baÛÝmlÝlÝk deÛißik derecededir, bazen ok ßiddetli olabilir. Üntravenšz kullanÝlmasÝ psißik baÛÝmlÝlÝÛÝ gŸ- lendirir. (ii) Fiziksel baÛÝmlÝlÝk gelißir. Ancak nisbeten hafif derecededir. Kokain baÛÝmlÝlÝÛÝnda deÛinildiÛi gibi amfetaminlerin uzun sŸre kullanÝlmasÝ santral sinir sisteminde nšroadaptif deÛißmelere yol aabilir. BaÛÝmlÝdan ilacÝn kesilmesi, nisbeten hafif fiziksel belirtilerle seyreden ve uzun sŸren bir yoksunluk sendromu na neden olur. Bu sendromda kokain kesilmesinde olduÛu gibi Ÿ dšnem ayÝrt edilebilir (bak. s. 1019). YoksunluÛun baß- lÝca belirtileri aÛÝr depresyon, bitkinlik, anksiyete, hipersomni, hiperfaji, anerjia ve anhedoniaÕdÝr. (iii) Amfetaminlerin santral etkilerinin oÛuna (šfori yapÝcÝ etkisi, iß- tah kesici etkisi, hipertermik ve letal etkileri gibi) karßÝ yavaß, fakat ileri derecede tolerans gelißir. AynÝ ßekilde periferik kardiyovaskŸler (sempatomimetik) etkilerine karßÝ da tolerans gelißir. …te yandan amfetaminlerin psikotoksik etkileri ne (paranoid davranÝß, hipereksitasyon, uyku bozukluÛu, vizŸel ve taktil halusinasyonlar, stereotipik hareketler gibi) karßÝ tolerans gelißmez. Metilamfetamin Õin optimal gŸnlŸk dozu 20 mgÕdÝr; yÝllardÝr amfetaminleri kullanan bir baÛÝmlÝ bu ilacÝ gŸnde 4 g dozunda yani 200 misli dozda kullanÝyor olabilir. Amfetaminlerin psikostimŸlan etkilerinden bazÝlarÝna karßÝ duyarl Ýk artmasÝ (sensitizasyon veya ters tolerans) gelißtiÛi deney hayvanlarÝnda gšsterilmißtir (bak. s. 1019). (iv) Psikotoksik etkilere karßÝ tolerans gelißmemesi nedeniyle, amfetaminleri yŸksek dozda kullananlar, paranoid ßizofreniye benzeyen bir klinik tablo gšsterirler. GŸnlŸk ißlerini yŸrŸtmeleri, evre ile normal ilißki kurmalarÝ zordur; agresif ve antisosyal davranÝß belirgin durumdadÝr. Stereotipik davranÝß olußabilir. BazÝ baÛÝmlÝlar amfetaminleri, kendine i.v. injeksiyonla, yineleyerek, yorgunluktan ve alÝktan bitkin dŸßene kadar verirler. Maymunlar dahil deney hayvanlarÝna uzun sŸre amfetamin veya benzeri ila verilmesi, beyinde dopaminerjik nšron yÝkÝmÝna neden olur. Bunun dopaminerjik sinapslarda aßÝrÝ miktarda biriken dopaminÕin otooksidasyon sonucu gŸlŸ bir nšrotoksin olan 6Ðhidroksidopamin Õe dšnŸßmesine baÛlÝ olduÛu ileri sŸrŸlmŸßtŸr. Kokain bu bakÝmdan amfetaminler kadar incelenmemißtir; fakat onun da yÝkÝm yaptÝÛÝ son zamanlarda gšsterilmißtir. Ülgin olarak dopaminerjik nšronlarÝn yÝkÝlmasÝ sonucu beyin dopaminiÕnin %50Õye varan oranda kaybolmasÝ hayvanÝn davranÝßÝnda belirgin bozukluk yapmamÝßtÝr. 6. Kokain Tipi BaÛÝmlÝlÝk: Kokain tÝpta yŸzeyel lokal anestezik olarak kullanÝ- lan bir ilatÝr (bak. 56. Konu). Sistemik uygulandÝÛÝ zaman, periferde sempatik sinir sistemini etkiler ve bu periferik etkisi adrenerjik sinir ularÝndan salÝverilen noradrenalin Õin reÐuptakeÕinin inhibisyonuna baÛlÝdÝr; gŸlŸ sempatomimetik etki yapar. SSSÕne hÝzlÝ bir ßekilde girer; psikostimŸlan etkileri ve pekißtiri ve baÛÝmlÝlÝk yapmas Ý, SSSÕdeki mezolimbik ve mezokortikal dopaminerjik ularÝnda dopamin reÐuptakeÕini bloke etmesi sonucu sinapslarda dopamin dŸzeyini yŸkseltmesine ve bšylece limbik sistemde nšronlar Ÿzerindeki dopaminerjik etkinli Ûi artÝrmasÝna baÛlÝdÝr. Bu santral etkisi ile gŸlŸ šfori yapar; fiziksel gŸcŸ artÝrÝr ve yorgunluÛu azaltÝr. Limbik sistemin bir šÛesi olan n. accumbensÕin tahribi kokainÕin pozitif pekißtirici etkisini ortadan kaldÝrÝr. SSSÕde kokain Õin yaptÝÛÝna benzeyen etkiler amfetaminler tarafÝndan da, fakat daha zayÝf ve tek dozdan sonra daha uzun bir ßekilde olußturulur. Kokain, vŸcutta plazma esterazlarÝ ile abuk paralanÝr ve benzoylekgonin ile ekgoninÐmetil estere dšnŸßŸr. Eliminasyon yarÝlanma šmrŸ yaklaßÝk 20Ð90 dakikadÝr. YaptÝÛÝ šforinin devam sŸresi ortalama Üla Suistimali ve Üla BaÛÝmlÝlÝÛÝ 1019 50 dakika kadardÝr. Ana metaboliti olan benzoylekgonin ok daha yavaß bir ßekilde elimine edilir ve yarÝlanma šmrŸ 6Ð8 saat kadardÝr; tek dozdan sonra idrarda en az 60 saat, saptanabilir ve buna bakarak kißinin kokain kullan Ýp kullanmadÝÛÝ anlaßÝlabilir. Kokain bir alkaloiddir ve GŸney AmerikaÕnÝn And daÛlarÝ bšlgesinde yetißen Erythroxylon coca bitkisinin yapraklarÝndan elde edilir. Bu bitkinin kurutulmuß yapraklar Ý anÝlan bšlgede yaßayan halk tarafÝndan sšnmŸß kirele karÝßtÝrÝlÝp iÛnenmek suretiyle kullanÝlÝr. Bšyle bir uygulama yaprak iindeki kokainÕin biyoyararlanÝmÝ dŸßŸk olduÛu iin nisbeten zayÝf bir psikostimŸlan etki ve hafif šfori olußturur, yorgunluÛa, efora, soÛuÛa, alÝ- Ûa ve uykusuzluÛa dayanÝklÝlÝÛÝ artÝrÝr. Kokain tipi baÛÝmlÝlÝk ile amfetaminÐtipi baÛÝmlÝlÝk, daha šnce belirtildiÛi gibi, birbirine birok yšnden benzer. Ancak kokaine baÛÝmlÝ olan kimselerde amfetamine aprazÐbaÛÝmlÝlÝk veya aprazÐtolerans gelißmez; fakat sݍanlarda aprazÐtolerans, ißtah kesici etki bakÝmÝndan gšsterilmißtir. KokainÕin yaptÝÛÝ šforinin ßiddeti ve pekißtirici etkinli Ûi veya baÛÝmlÝlÝk yapma potansiyeli, veriliß yoluna gšre deÛißkenlik gšsterir. Tuz ßeklindeki kokain enfiye ßeklinde intranazal alÝndÝÛÝnda veya koka yapraÛÝ iÛ- nendiÛinde hafif bir šfori yaptÝÛÝndan baÛÝmlÝlÝk yapma potansiyeli dŸßŸktŸr. Oysaki tuz ßeklindeki kokain solŸsyonu i.v. injekte edildiÛinde kÝsa bir sŸre iin ßiddetli bir šfori yapar; buna ila baÛÝmlÝlÝÛÝ terminolojisinde zevkten atlama (ÒrushÓ veya ÒflashÓ) adÝ verilir; bu durumda olgularÝn yarÝdan az bir kÝsmÝnda keyiflenmenin seksŸel orgazm derecesinde olduÛu bildirilmißtir. Sigara iinde veya toz maddeyi alttan ÝsÝtarak buhar ßeklinde, inhalasyonla baz kokain alÝndÝÛÝnda da i.v. verilmiß gibi kÝsa zamanda (inhalasyondan 8Ð12 saniye sonra) baßlayan ßiddetli bir šfori meydana gelir. Koka bitkisinin yapraklar Ýndan šzel olarak hazÝrlanan baz ßeklindeki kokaine, baÛÝmlÝlarÝn argosunda ÒcrackÓ* veya rockÓ denilir. Kokain hidroklorŸrden dšnŸßtŸrmek suretiyle ufak šlŸ- de elde edilen baz kokaine ise ÒfreebaseÓ denilir. Baz kokain nisbeten dŸßŸk temperatŸrde (98 ¡C) erir ve buharla ßÝr. Üntravenšz ya da inhalasyonla verilen kokainin akut toksik etkisi de fazladÝr. Üntranazal verilen kokain, tÝpkÝ oral amfetaminler gibi ge baßlayan, 40 dakikada doruÛa Ýkan bir keyif artmasÝ (ÒhighÓ) yapar. Baz kokain inhalasyonu yapanlarda tam bir baÛÝmlÝlÝk haline ok abuk (hafta ile šlŸlen bir sŸre iinde) geilebilir. Kokain karaci Ûerden ilk geißte šnemli šlŸde yÝkÝldÝÛÝ iin aÛÝzdan yutularak alÝndÝÛÝnda etkisizdir. Koka macunu denilen, koka yapraÛÝndan kÝsmen saflaßtÝrÝlmÝß ßekilde haz Ýrlanan ve %60Ð80 oranÝnda kokain sŸlfat ieren kokain preparatÝ da inhalasyonla alÝnÝr; ancak saf baz kokain kadar etkin deÛildir. Kokain kullananlarÝn oÛu bu maddeyi nonÐadiktif bir ßekilde ve intermitent olarak kullanÝrlar; bunda, kißinin baßlangݍta kendini kÝsÝtlayabilmesi, ila temininin zorluÛu ve pahalÝ olußu rol oynar. KullananlarÝn az bir kÝsmÝnda baÛÝmlÝlÝÛa geiß olur ve kompŸlsif biimde kullanma baßlar. Üntravenšz injekte edilen kokainÕin yapt ÝÛÝ ßiddetli šfori, bu maddenin beyinden perifere abuk redistribŸsyonu ve kanda hidrolizle abuk yÝkÝlmasÝ nedeniyle kÝsa sŸrer ve ila šzlemi hemen baßlar. Bu nedenle kißi, injektšr iÛnesini damardan Ýkarmadan 5Ð15 dakikada bir injeksiyon yapar. EÛer yeterli madde varsa peßpeße ila alÝp keyfi sŸrdŸrme davranÝßÝnÝn (ÒbingeÓ) ortalama 12 saat kadar devam ettiÛi bildirilmißtir. Bu davranÝß kißide aÛÝr baÛÝmlÝlÝk olußtuÛunu gšsterir. Kokain tipi baÛÝmlÝlÝÛÝn baßlÝca šzellikleri ßunlard Ýr: (i) Kuvvetli psißik baÛÝmlÝlÝk baßlÝca yapar. Heroin gibi, en kuvvetli psißik baÛÝmlÝlÝk yapan ilalardan biridir. O kadar gŸlŸ pozitif pekißtirici etkisi vardÝr ki maymunlar Ÿzerindeki intravenšz selfÐadministrasyon deneylerinde erkek maymunun, kafesi iinde bulunan iftle ßmeye hazÝr (reseptif) dißi maymuna yŸz vermeksizin kokain injeksiyon pedaline basmakta devam ettiÛi gšrŸlm ŸßtŸr. Maymunlara istediÛi kadar injeksiyon yapma olanaÛÝ verildiÛinde bitkinlikten veya konvŸlsiyonlardan šlŸnceye kadar pedale basmayÝ sŸrdŸrŸrler. …dŸllendirilen basÝßlarÝn sabit oranda azaltÝldÝÛÝ (Òfixed ratioÓ) deneylerde,** maymun bir kokain injeksiyonu yapabilmek iin pedale yŸzlerce kez boßuna basmaktan yŸksŸnmez. AÛÝr baÛÝmlÝ insanlarda kokain bulmak, kokaini kullanmak ve kokain iin para bulmak gŸnlŸk uÛraßlar iinde o kadar aÛÝr basar ki baÛÝmlÝ normal durumda aÛÝr basan olaÛan ilgi ve ilißkilerini (beslenme, uyku, seksŸel ilißki, gŸvenlik, yaßamÝnÝ tehlikeye atmama, ahlak, aile bireyleri ve diÛer yakÝnlarÝna karßÝ sorumluluk vb.) unutur. ii) Uzun sŸre kokain kullanÝlmasÝ ya da yŸksek dozda ve/veya etkin yollardan nisbeten kÝsa sŸre kokain kullan ÝlmasÝ, beyinde belirli psikolojik proesleri, šzellikle duygudurumu ve zevk almayÝ dŸzenleyen merkezlerde nšroadaptasyona neden olur …rneÛin beyinde šdŸllen - dirme sistemini kŸntleßtirir; deney hayvanlarÝnda intrakranyal selfÐstimŸlasyonun yaptÝÛÝ šdŸllendirmeyi azaltÝr. Bu durumun, dopaminerjik akson ularÝndaki inhibit šr otoreseptšrlerde zamanla aßÝrÝ duyarlÝk gelißtiril- * Baz kokain yanarken ÝtÝrtÝ yaptÝÛÝ iin bu ad verilmißtir. ** …rneÛin peßpeße her 10, 100, 1000 veya daha fazla basÝßtan sadece birinin šdŸllendirilmesi yani kokain injeksiyonuna neden olmasÝ, arada kalanlarÝn hibir ßey yapmamasÝ gibi. 1020 65. Konu mesi ile ilißkili olduÛuna inanÝlmaktadÝr. Nšroadaptasyon, kokainÕin fiziksel baÛÝmlÝlÝk yaptÝÛÝnÝ telkin eder. Ancak kokain yoksunluk sendromunun fiziksel belirtilerinin arpÝcÝ olmamasÝna ve tÝbbi yšnden tehlikeli derecede olmamasÝna bakarak fiziksel baÛÝmlÝlÝÛÝn nisbeten hafif derecede olußtuÛu sšylenebilir. (ii) Yoksunluk sendromu belirtilerin in spektrumu ve zamana gšre seyri tartÝßmalÝdÝr. Kokain yoksunluk sendromunun Ÿ dšnem gšsterdiÛi genellikle kabul edilir. Birinci dšnem bitkinlik (ÒcrashÓ) dšnemi dir. Bitkinlik yanÝnda ßiddetli depresyon, ajitasyon ve anksiyete vardÝr. Birka saat sŸren ila šzleminin yerini uyku šzlemi alÝr ve hipersomni gelißir, uyandÝktan sonra hiperfaji baßlar. Bunu kesilme (ÒwithdrawalÓ) dšnemi izler. Bitkinlik dšnemini izleyen bu dšnemin baßlÝca iki belirtisi enerji azalmasÝ (anerjia) ve zevk alma duygusunun azalmas Ý (anhedonia) ÕdÝr. Bu belirtiler kokainÕin ana psißik etkilerinin tersidir. Kesilme dšnemi 6Ð18 hafta kadar sŸ- rer; anhedonia ve anerjiaÕya baÛlÝ yorgunluk genellikle dŸzelir. Üntermitent olarak nonÐadiktif veya dinlentisel ßekilde kokain kullananlarda sadece bitkinlik dšnemi gš- rŸlŸr, kesilme dšnemi gšrŸlmez. †ŸncŸ dšnem sšnme (ekstinksiyon) dšnemi dir. Arada sÝrada ortaya Ýkan ve giderek hafifleyen kokain šzlemi epizodlarÝ ile kendini gšsterir. …zlem; ortam (daha šnce ilacÝ aldÝÛÝ yerde veya ilacÝ birlikte aldÝÛÝ kißilerle bulunma vb.) ya da belirli cisimler (beyaz toz, injektšr, pipo vb.) gibi hatÝrlatÝcÝ fakt šrler tarafÝndan tetiklenebilir. (iii) Kokaine karßÝ tolerans olußmadÝÛÝna yakÝn zamana kadar inanÝlÝrdÝ. KokainÕin bazÝ etkilerine karßÝ tolerans gelißtiÛi saptanmÝßtÝr. Bunlar arasÝnda šfori yapÝcÝ etkisi de vardÝr; bu nedenle, peßpeße kokain injekte edenler aynÝ derecede keyiflenme saÛlamak iin, birka saatten birka gŸne kadar devam edebilen bir epizod sÝrasÝnda dozu artÝrmak zorunda kalÝrlar. KokainÕin sempatomimetik kardiyovaskŸler etkilerine karßÝ ancak dŸßŸk derecede tolerans gelißebilir; bu nedenle kokain kullananlarda tehlikeli kardiyovaskŸler toksik etkilerin ortaya Ýkma olasÝlÝÛÝ pek azalmaz. …te yandan kokainin psikotoksik etkilerine (anksiyete, paranoid davranÝß, stereotipik hareketler, vizŸel ve taktil halusinasyonlar gibi) karßÝ tolerans gelißmez; aynÝ durum amfetaminler iin de geerlidir. Ünsanlarda ve deney hayvanlarÝnda yapÝlan etraflÝ incelemelerde kokainÕin santral etkilerinden bazÝlarÝna karßÝ duyarlÝk artmasÝ (sensitizasyon) gelißtiÛi saptanmÝßtÝr. DuyarlÝk artmasÝna ters (ÒreverseÓ) tolerans adÝ da verilir. DuyarlÝk artmasÝ rodentlerde ve maymunlarda gšsterilmi ßtir. Þšyle ki deney hayvanÝna eßikÐaltÝ (etkisiz) sabit bir dozda yinelerek her gŸn uygulanan kokain, birka  haftalÝk uygulamadan sonra hiperaktivite ve stereotipik davranÝß olußturmaya baßlar. AynÝ ßekilde subkonvulsant dozda verilen kokain bir sŸre sonra konvŸlsiyon yapmaya baßlar. Bu iki deneysel olay, ilk kez deney hayvanlar Ýnda hipokampusu eßikÐaltÝ ßiddette elektriksel stimuluslarla her gŸn uyarma sonucu konvŸlsiyon ortaya ÝkmasÝ olayÝna benzer; son olaya ÒkindlingÓ adÝ verilmi ßtir. Kokain ile olußturulan yukarÝdaki iki olay Òkim - yasal kindlingÓ ßeklinde yorumlanabilir. AynÝ durum amfetamin verilerek yapÝlan deneylerde de gšzlenmißtir; ancak amfetamin konvŸlsiyon yapmaz, antikonvŸlsan etkisi vardÝr. KokainÕe karßÝ duyarlÝÛÝ artan hayvanlarda amfetaminlere karßÝ da duyarlÝk artar (aprazÐsensitizasyon). (iv) Kokain belirgin kißisel ve sosyal zarara neden olur. Þšyle ki kokain etkisi altÝnda iken kißide akut psikoz belirtileri sÝk olarak ortaya Ýkar; en sÝk gšrŸlen belirtiler halusinasyonlar (alanlarÝn yaklaßÝk %20Ð30Õunda ve šzellikle ißitme ve dokunma halusinasyonlarÝ ßeklinde), dŸßŸnce bozukluklarÝ, paranoya ve diÛer delŸzyonlar ßeklinde), ajitasyon, konfŸzyon ve irritabilitedir. Kokain etkisi altÝnda ve etki getikten sonra, depresyon belirtileri, bellek bozulmasÝ, seksŸel isteÛin kaybolmasÝ, intihar dŸßŸncesi ve girißimi sÝk olarak gšrŸlŸr. Kokain kullananlarda ßiddete baßvurma ve saldÝrganlÝk eÛilimi artar. ‚evredeki kißilere ve eßyaya zarar verebilirler. Psikotik bozukluklarÝn, saldÝrganlÝk ve intihar dŸßŸnce ve eylemlerinin, ÒcrackÓ ienlerde, diÛer ßekillerde veya di- Ûer yollardan kokain kullananlarda olduÛundan daha sÝk gšrŸldŸÛŸ saptanmÝßtÝr. Bu nedenle ÒcrackÓ inhalasyonu en tehlikeli kokain kullanma ßekli olarak kabul edilmektedir. KokainÕin gŸvenlilik indeksi dŸßŸktŸr. KokainÕ injeksiyonu veya diÛer ßekillerde keyif verici dozda kullan ÝlmasÝ akut hipertansiyon, hiperpireksia, koroner yetmezli Ûi, aritmiler (ventrikŸl taßikardisi ve fibrilasyonu dahil), kalp durmasÝ, solunum yolunda konjestiyon ve šksŸrŸk yapabilir; akut kalp yetmezliÛi ve intrakranyal kanama, konvŸlsiyon veya solunum felci ile de šlŸme neden olabilir. 20 mg i.v. dozu bile šldŸrebilir; ancak medyan letal dozu 1200 mg olarak kestirilmißtir. Enfiye ßeklinde uzun sŸre kullananlarda rinit, mukoza erozyonu ve daha seyrek olarak burnun kÝkÝrdak septumunda delinme olur. Kokaini duman veya buhar halinde inhale edenlerde boÛaz aÛrÝsÝ, gšÛŸs aÛrÝsÝ, siyah ve kanlÝ balgam Ý- karma gšrŸlŸr. Bu durum inhale edilen buharÝn temperat ŸrŸnŸn yŸksekliÛine ve iyi hazÝrlanmamÝß ÒcrackÓ veya macunun korozif asidleri iermesine baÛlÝdÝr. Kokain kullanan gebelerde ilk Ÿ ayda sÝk olarak dŸ- ߟk olur. 2. ve 3. trimestrelerde kullananlarda i.v. kokain injeksiyonu spontan dŸßŸÛe ilave olarak plasenta ayrÝlmas Ýna ve doÛum eyleminin erken baßlamasÝna neden olur. Kokain kullanan gebelerden doÛan bebeklerde eÜ la Suistimali ve Üla BaÛÝmlÝlÝÛÝ 1021 ßitli konjenital anomaliler bildirilmißtir. AyrÝca bunlarÝn bir kÝsmÝnda irritabilite, tremorlar ve doÛumdan bir sŸre sonra kaybolan EEG bozukluklarÝ bulunmußtur. Ülgin olarak kokain gibi lokal anestezik etkisi olan ve bu amala kullanÝlan lidokain enfiye ßeklinde kullanÝld ÝÛÝnda kokainÕkinden ayÝrt edilmeyen bir šfori olußturmaktad Ýr. Antihistaminik bir ila olan tripelenamin šfori olußturur ve opioid bir ila olan pentazosin ile birlikte, heroin bulamayan baÛÝmlÝlar tarafÝndan kullanÝlÝr. Ülgin olarak bu ila sempatik sinir sisteminde kokain gibi noradrenalin reÐuptakeÕini inhibe eder; ancak daha baßka etkileri de olduÛundan tripelenaminÕin baÛÝmlÝlÝk yapmas ÝnÝ sadece, SSSÕde kokainÐbenzeri nšronal etki yapmas Ý olasÝlÝÛÝ ile aÝklamak mŸmkŸn deÛildir. Bir varsay Ýma gšre beyindeki ÒšdŸllendiriciÓ sistemin modŸlasyonunda, histaminerjik yolaklarÝn da katkÝsÝ vardÝr. 7. Esrar (marihuana) Tipi BaÛÝmlÝlÝk: Esrar, Cannabis sativa var. Ündica yani hint keneviri bitkisinin dißi tŸrlerinin tepesindeki iekli kÝsÝm ile filiz halindeki yapraklarÝnÝn kurutulup toz edilmesi veya bastÝrÝlarak plaka haline sokulmasÝ suretiyle hazÝrlanan bir bitkisel ŸrŸndŸr. Aktif komponentini bu kÝsÝmlardan salgÝlanan reine iindeki kanabinoidler olußturur. Kanabinoidler iinde esrarda en fazla bulunan ve esrarÝn farmakolojik etkilerinden sorumlu olan ana etkin madde (Ñ) deltaÐ9Ðtetrahidrokanabinol (D9 Ð THC veya kÝ- saca THC)Õdir. BayaÛÝ esrarda reine,yaprak ve iek kÝ- rÝntÝlarÝ ile seyreltilmiß olduÛu iin THC oranÝ, %1Ð2 kadard Ýr. Reineden zengin, haßiß denilen Òiyi kaliteÓ esrar tŸrŸ ise %5Ð10 oranÝnda ve son zamanlarda yapÝlan en gŸlŸ ve tehlikeli esrar tŸrŸ olan ÒsÝvÝ esrarÓ %60 oranÝ- na kadar THC ierir. Esrar ve onun ana etkin maddesi olan THC belirli psikotrop etkilere sahiptir; ancak halen varolan psikotrop ila gruplarÝndan herhangi birine sokulamaz. SSSÕden baßka daha hafif derecede olmak Ÿzere otonom sinir sistemini de etkiler. Alkole, amfetaminlere, anksiyolitik ve sedatif ilalara, LSDÕye, morfine ve atropine benzeyen etkileri vardÝr. SÝk gšrŸlen psikotrop etkileri ßunlardÝr: uyußukluk, sedasyon ve ruhsal gevßeme, šfori ve bazen šnŸne geilemeyen gŸlme dŸrtŸsŸ, alkol gibi ruhsal inhibisyonu kaldÝrmasÝ, zaman ve bazen mekan algÝsÝnÝ bozmas Ý (zamanÝ geciktirme ve mesafeyi uzatma gibi), algÝ- lamayÝ ve kÝsaÐsŸreli belleÛi bozmasÝ, dikkat ve usa vurmay Ý gerektiren karmaßÝk ißlerin (otomobil ve makine kullanma gibi) yapÝlmasÝnÝ bozmasÝ, zihinsel konsantrasyonu zorlaßtÝrmasÝ, rŸya hali olußturmasÝ, depersonalizasyon yapmasÝ, ißtahÝ artÝrmasÝ ve analjezi. Baßlangݍtaki šfori ve stimŸlasyon halini genellikle uyußukluk ve sedasyon izler. Tek baßÝna esrar alanlarda sedasyon belirgin derecede olur, grup halinde alanlarda ise hafif olur ve bir nedene baÛlÝ olmaksÝzÝn kahkaha atma sÝk gšrŸlŸr. Esrar agresifliÛi azaltÝr. Direkt bir afrodizyak etkisinin olmasÝ tartÝßmalÝdÝr. Beß duyu organlarÝnÝn eßik uyarÝlara duyarlÝÛÝnÝ artÝrabilir. Kalp atÝß hÝzÝnÝ belirgin ßekilde artÝrÝr. Taßikardi nedeniyle myokardÝn oksijen tŸketimini artÝrÝr. Kan basÝncÝnda ortostatik nitelikte bir hipotansiyon yapar. Baß dšnmesi ve aÛÝzda ve boÛazda kuruma yapar. ‚izgili kaslarÝn tonusunu azaltabilir. Konjonktiva damarlarÝnÝ genißleterek yaptÝÛÝ gšz kÝzarmasÝ esrar alanlarda sÝk gšrŸlen bir belirtidir; pupil apÝnÝ deÛißtirmez. GšzÐii basÝncÝ yŸkselmißse onu dŸßŸrŸr. Otonomik etkisiyle bronkodilatasyon yapabilir. THC ve bazÝ sentetik kanabinoidler antiemetik etki yaparlar. THC deney hayvanlar Ýnda dozaÐbaÛÝmlÝ ßekilde hipotermi yapar. YŸksek dozda verilen THC halŸsinasyonlarÝn (šzellikle gšrme halŸsinasyonlarÝnÝn), delŸzyonlarÝn, paranoid dŸßŸncenin, depersonalizasyonun ve panik reaksiyonu derecesine Ýkabilen bir anksiyete ve disforinin eßlik etti- Ûi psikotoksik reaksiyon a neden olur. Esrar verilen, stabil ßizofrenili hastalarda psikoz belirtileri alevlenebilir. YŸksek dozda uzun sŸre THC verilmesi veya esrar kullan ÝlmasÝ, erkeklerde testosteron dŸzeyini dŸßŸrebilir ve libidoyu azaltabilir. KadÝnlarda LH salgÝlanmasÝnÝ azaltabilir ve anovulatuvar sikluslara neden olabilir. Esrar ve THCÕnin gŸvenlilik indeksi ok genißtir; akut intoksikasyon sonucu šlŸm nadir gšrŸlen bir durumdur. Oral LD50 deÛeri sݍanlarda erkeklerde, dißilerden daha yukar Ý olmak Ÿzere ortalama 800 mg/kgÕÝn ŸstŸnde bulunmu ßtur. THC, nšronlarda ve diÛer hŸcrelerde kanabinoid resep - tšrleri ni aktive ederek etki yapar. Bu reseptšrlerin 2 tipi belirlenmi ßtir. Bunlar, santral sinir sisteminde (neokorteks, hipokampus, limbik sistem, striatum, substantia nigra, serebellum ve omurilikte), ve periferde otonomik sinir sisteminde bulunan CB1 tipi ve lenfoid dokular dahil immŸn sistem hŸcrelerindeki CB2 tipi reseptšrlerdir. Ükisi de yedi transmembranal segmentli ve G proteinleri ile kenetlenen reseptšrlerdir. Klonlanm Ýß, transdŸkleme sistemleri aydÝnlatÝlmÝß ve diÛer molekŸler biyolojik šzellikleri aÝklanmÝßtÝr. Bu reseptšrler dÝßÝnda vaniloid tipi reseptšrler de endokanabinoid etkisine aracÝlÝk eder. CB1 reseptšr sinir sisteminde nšrotransmiter salÝverilmesinin presinaptik modŸlasyonunda rol oynar. CB2 reseptšrler ise imm Ÿn sistem hŸcrelerinde sitokinlerin salÝverilmesini modŸle ederler. Bu reseptšrlerin endojen ligandÝ (doÛal uyarÝcÝsÝ olan endokanabinoidler ) olduÛu ileri sŸrŸlen anandamid (araßi - donoyl etanolamid), 2Ðaraßidonoyl gliserol ve 2Ðaraßido - noyl gliseril eter beyinden izole edilmißtir. Endokanabinoidlerin nšron membranÝnda meydana gelen transportunda rol oynayan anandamid transportšrlerinin varlÝÛÝ gšsterilmißtir. Endokanabinoidler yaÛ asid amidi hidrolazÝ (FAAH) ile hidroliz edilerek yÝkÝlÝr. Endokanabinoid farmakolojisi, son yÝllarda šnemli bir araßtÝrma alanÝ olmußtur. THC ve esrarÝn psikotrop ve nš- rolojik etkilerine ve olasÝlÝkla gastrointestinal etkilerine nšronal CB1 tipi reseptšrler aracÝlÝk eder. THC fazla lipofilik bir maddedir. KaraciÛerde šnemli šlŸde metabolize edildiÛinden aÛÝz yolundan alÝnan THCÕnin biyoyararlanÝmÝ, kullanÝlan taßÝyÝcÝya gšre deÛißmek Ÿzere %4 ile %12 arasÝnda deÛißir. Esrar 1022 65. Konu sigarasÝ ienlerde, THCÕnin pirolizle yÝkÝlmasÝ nedeniyle biyoyararlanÝm %50Õnin altÝndadÝr. %2 THC ieren esrardan yapÝlmÝß 1 gÕlÝk bir sigara iildiÛinde sistemik dola ßÝma, ime tekniÛine gšre deÛißmek Ÿzere, 0.4Ð10 mg kadar THC getiÛi kestirilmißtir. THC karaciÛerde, kendisine gšre daha aktif bir madde olan 1 1 Ð h i d r o k - siÐTHC Õye ve bazÝ inaktif metabolitlere dšnŸßŸr. Metabolitleri idrarla ve kÝsmen safra iinde itrah edilir. Tek dozdan sonra olußan doruk plazma konsantrasyonu, beyinden periferik yaÛ dokusuna doÛru olan redistribŸs - yon nedeniyle hÝzlÝ dŸßer. KaraciÛerdeki metabolik eliminasyona baÛlÝ dŸßme yavaß olur. THCÕnin plazmada eliminasyon yarÝlanma šmrŸ 30 saat kadardÝr. THC yaÛ dokusunda šnemli šlŸde toplanÝr ve tek dozdan sonra metabolitlerin itrahÝ bir hafta kadar sŸrer. THC beyinde limbik sistemde de toplanÝr. Metabolize edilmemiß THC, yaÛ dokusunda uzun sŸre kalÝr; tek doz esrar alanlarda yaÛ dokusundan tamamiyle uzaklaßtÝrÝlmasÝ 30 gŸ- ne kadar uzayabilir ve dokudaki yarÝlanma šmrŸ yakla- ßÝk 7 gŸn olarak bulunmußtur. Enterohepatik dolanÝma šnemli šlŸde girmesi de THCÕnin vŸcutta kalÝß sŸresini uzatÝr. Esrar aÛÝz yolundan veya sigara iinde inhalasyon suretiyle alÝnÝr. AÛÝz yolundan, absorpsiyonu yavaß oldu- Ûu iin etkisi ge baßlar, 3Ð4 saatte doruk dereceye erißir ve 6Ð8 saat kadar sŸrer. Ünhalasyonla alÝndÝÛÝnda etkisi hemen baßlar, sigaranÝn bitiminden yaklaßÝk 20 dakika sonra maksimuma erißir ve genellikle 3 saat iinde geer. Ortalama bŸyŸklŸkte bir esrar sigarasÝnda yaklaßÝk 5Ð20 mg THC olduÛu kestirilmißtir; iilirken bunun yaklaßÝk %50Õsi akciÛer alveollerine ulaßabilir ve oradan absorbe edilir. THC antiemetik etkisi, gšzÐii basÝncÝnÝ dŸßŸrmesi, analjezi yapmasÝ, bronkodilatšr etkisi, antikonvŸlsan etkisi, kas gevßetici etkisi ve hipotansif etkisi nedeniyle, bu etkilere uyan eßitli klinik durumlarda terapštik ila olarak denenmektedir; ancak psikotrop ve/veya kardiyovask Ÿler yan tesirlerinin fazlalÝÛÝ nedeniyle ila olarak deÛeri kÝsÝtlÝdÝr. Sentetik THC (dronabinol) ve sentetik bir kanabinoid olan nabilon kanserli hastalarda antineoplastik ilalarÝn yaptÝÛÝ ve klasik antiemetik ilalarla durdurulamayan refrakter kusmalarÝn tedavisi iin bazÝ Ÿlkelerde hastanelerde kullanÝlmak Ÿzere pazarlanmÝßtÝr. DiÛer sentetik kanabinoidler olan THC analoÛu BRLÐ4664 maddesi ve levonantradol da aynÝ indikasyonlarda etkilidir; sonuncu ila postoperatif aÛrÝya ve kanser aÛrÝsÝna karßÝ gŸlŸ analjezik etkinlik gšsterir. BŸtŸn bu kanabinoid ilalar diÛer birok yan tesirden baßka sÝk olarak somnolens (olgularÝn %90Õa varan bir bšlŸmŸnde) ve disfori (olgularÝn yaklaßÝk 1/3ÕŸnde) olußtururlar. Esrar baÛÝmlÝlÝÛÝnÝn baßlÝca šzellikleri ßunlardÝr: (i) DeÛißik derecede psißik baÛÝmlÝlÝk gelißir. Bu bazen hafif derecede olur. (ii) Fiziksel baÛÝmlÝlÝk yapma potansiyeli šnemsiz derecededir. Deney hayvanlarÝnda ve insanda yŸksek dozda THC vermek suretiyle fiziksel baÛÝmlÝlÝk ve yoksunluk belirtileri olußturulmußtur. Þšyle ki yŸksek doz THCÕnin uzun sŸre (birka hafta veya daha uzun) verildi Ûi kißilerde bu maddenin birden kesilmesinin, birka saat iinde baßlayan yoksunluk sendromuna neden oldu- Ûu bildirilmißtir. Bunun baßlÝca belirtileri irritabilite, uykusuzluk, huzursuzluk ve sinirlilik olmußtur. Kesilmeden 24 saat sonra belirtiler ßiddetlenmiß, denekler sÝcak basmas Ý, vŸcut temperatŸrŸnde artma, terleme, burun akmas Ý, tremorlar, feeste gevßeklik ve hݍkÝrÝktan ßikayet etmi ßlerdir. Kesilmeden 96 saat sonra yoksunluk belirtileri hemen hemen tamamiyle kaybolmußlardÝr. BazÝ deneklerde haftalarca sŸren uyku bozukluÛu olmußtur. THC, REM uykusunu azaltÝr; yoksunluk sÝrasÝnda REM uykusunda belirgin derecede ÒreboundÓ artma olur ve uyku bozukluÛu bununla ilißkilidir. Kendi inisiyatifiyle kul - lanan kißilerde ise esrarÝn fiziksel baÛÝmlÝlÝk gelißtirmesi tartÝßma konusudur. GŸlŸ esrar preparatlarÝnÝ sÝk olarak uzun sŸre kullananlarda fiziksel baÛÝmlÝlÝk olußabilir. Uzun sŸre ve fazla miktarda esrar kullananlarda kesilme, huzursuzluk, irritabilite, uyku bozukluÛu, anoreksi, terleme, tremor ve gastrointestinal bozukluÛa neden olabilir. (iii) Esrara tolerans gelißmesi de šnemsiz derecede olur. Ancak dŸzenli bir ßekilde ve fazla miktarda kullananlarda tolerans gelißmesi belirgin derecede olabilir; ayr Ýca, THC vermek suretiyle deneysel olarak bu maddenin psikotrop ve otonomik etkilerinin oÛuna (kognitif ve motor fonksiyonlarda yaptÝÛÝ bozukluklar, psikomotor testlerdeki performansta yaptÝÛÝ azalma ve taßikardi gibi) karßÝ tolerans gelißtiÛi gšsterilmißtir. Buna karßÝlÝk šforijenik etkisine karßÝ tolerans gelißmez. Tolerans geliß- mesi beyinde meydana gelen nšroadaptif dŸzenlemelere baÛlÝdÝr. Deney hayvanlarÝnda, THC ile alkol veya opioidler arasÝnda bir dereceye kadar aprazÐtolerans geliß- mesi gšsterilmißtir. Taßikardi yapÝcÝ etkisine ve deney hayvanlarÝnda yaptÝÛÝ hipotermiye karßÝ abuk tolerans gelißir. (iv) EsrarÝn kißisel ve sosyal zararÝ nÝn, alkolunkinden fazla olup olmadÝÛÝ tartÝßma konusudur. Sigara ßeklinde alanlarda, sigara tiryakilerinde solunum yollarÝnda meydana gelenlere benzeyen organik bozukluklar gšrŸ- lŸr. Esrar etkisi altÝnda otomobil kullanmak tehlikelidir. Yetenekli ve gayretli genlerin esrarÝ sÝk olarak kullanmaya baßladÝktan ve gŸnlŸk dozu artÝrdÝktan sonra Òmotivasyonsuz durumÓa dŸßtŸkleri; bu sendromun sonucu olarak apati olußtuÛu, dikkatin, usavurmanÝn ve inisiyatifin azaldÝÛÝ ve okul šÛrencilerinin akademik performansÜ la Suistimali ve Üla BaÛÝmlÝlÝÛÝ 1023 larÝnÝ dŸßŸrdŸkleri saptanmÝßtÝr. BazÝ kimselerde orta dozda esrar ve THC ile bile anksiyete, panik reaksiyonu ve ßizofreniform, manik ya da konfŸzyonel psikozlar gibi durumlarÝn geici olarak meydana geldiÛi bildirilmiß- tir. Toksik deliryum yapabilir. BazÝ kißilik karakteristikleri ve evresel stres, bu tŸr reaksiyonlara predispozisyon yaratÝr; ancak bunlar psikiyatrik bir šykŸsŸ olmayanlarda da ortaya Ýkabilir. EsrarÝn, nšroleptik ilalarla kontrol altÝna alÝnmÝß ßizofrenililerde, bu ilalarÝn terapštik etkinliÛini azalttÝÛÝ gšrŸlmŸßtŸr. Uzun sŸre THC uygulanmas ÝnÝn sݍanlarda ve maymunlarda hipokampus nš- ronlarÝnda sŸrekli ultrastrŸktŸrel ve fonksiyonel bozukluklar ve EEGÕde sŸrekli bozukluklar yaptÝÛÝ bildirilmiß- tir; fakat uzun sŸre esrar kullanmanÝn insanlarda beyin zedelenmesi ve atrofisi yaptÝÛÝ genellikle kabul edilmez; bilgisayarlÝ tomografi, EEG ve beyin kan akÝmÝ šlŸmleri ile beyinde atrofi yaptÝÛÝ gšsterilememißtir. Ünsanda teratojenik etkisi tartÝßmalÝdÝr ve teratojenik etkisini gšsteren kesin bir kanÝt yoktur. THC ve diÛer kanabinoidlerin deney hayvanlarÝnda ve in vitro testlerde immŸnosŸpresif etki yaptÝÛÝ ve hŸcresel ve hŸmoral immŸn cevaplarÝ inhibe ettiÛi bulunmu ßtur. THC verilen farelerin gramÐnegatif bakteri infeksiyonuna yatkÝnlÝÛÝ artar. Ancak esrar kullanan insanlar Ýn infeksiyona yatkÝnlÝÛÝnÝn arttÝÛÝ gšsterilmemißtir. ÜmmŸn sistem hŸcrelerinde CB2 tipi kanabinoid resept šrler bulunmakta ise de immŸn fonksiyonlarÝn dŸzenlenmesinde rol oynayan endojen kanabinoid sistemin varlÝÛÝ halen gšsterilmemißtir. Uzun sŸre THC verilen sݍanlarda, yukarÝda belirtilen nšronal bozukluklardan baßka, normal yaßlanma sÝras Ýnda gšrŸlenlere benzer ßekilde beynin hipokampus bšlgesinde nšron kaybÝ olduÛu ve glia hŸcrelerinin etkinli- Ûinin deÛißtiÛi bulunmußtur. Nšron kaybÝnÝn direkt etkiye ve/veya ACTH/glukokortikoid hormon dŸzeyindeki yŸkselmeye baÛlÝ olduÛu hipotez olarak ileri sŸrŸlmŸß- tŸr. 8. HalŸsinojen (LSD) Tipi BaÛÝmlÝlÝk: HalŸsinojen maddeler genellikle ila olarak kullanÝlmazlar. Gerekte bir psikoz hali olußtururlar; halŸsinasyon bu durumun sadece bir belirtisidir. Bu nedenle bunlara psikotomimetik (psikozu taklid eden) maddeler adÝ da verilir. BaÛÝmlÝlÝk olußturan halŸsinojenler, yapÝlarÝ ve farmakolojik etki kalÝplarÝ bakÝmÝndan farklÝ, heterojen bir grup teßkil ederler. Bu gruba giren baßlÝca ila tŸrleri ßunlardÝr: (i) LSD: Ergot alkaloidlerinden elde edilen lizerjik asidin dietilamid tŸrevi olan yarÝÐsentetik bir maddedir. (ii) Meskalin ve benzeri feniletilaminler: Meskalin, Meksika ve evresinde yetißen bir kaktŸs tŸ- rŸnden elde edilen bir alkaloiddir. STP (dimetoksimetamfetamin), metilendioksimetamfetamin (MDMA, Ecstasy) ve MDA (metilendioksiamfetamin), meskaline benzer yapÝda sentetik halŸsinojenlerdir. MDMA, šzellikle genler tarafÝndan dans partilerinde šforik, enerjiyi artÝrÝcÝ ve diÛer kißilere karßÝ yakÝnlÝk duyumsamayÝ art ÝrmasÝ nedeniyle sÝk kullanÝlan nšrotoksik bir maddedir. Deney hayvanlarÝnda ve insanlarda serotonerjik aksonlar Ý kÝsmen yok ettiÛi saptanmÝßtÝr. Bir kezde 60-120 mg alÝnÝr. bu maddenin hoßa giden etkilerine karßÝ abuk tolerans olußtuÛu iin ya 1-2 haftada bir kullanÝlÝr ya da birka gŸn giderek artan dozlarda kullanÝlÝr. kalÝcÝ etkileri ve bazen maliny hipertermiye baÛlÝ šlŸme neden olmas Ýndan dolayÝ tehlikeli bir maddedir. (iii) Psilosibin, psi - losin ve diÛer indoletilaminler: Ülk iki madde Psylocybe tŸrŸ ßapkalÝ mantarlarda bulunan alkaloidlerdir. Bu maddelerin alÝnmasÝ ve bunlarÝ ieren mantarlarÝn yenilmesi halŸsinasyonlarÝn eßlik ettiÛi bir sendroma neden olur. DMT (dimetiltriptamin) ve DET (dietiltriptamin), sentetik hallŸsinojen indoletilaminlerdir. (iv) Fensikli - din: Arilsikloheksilamin tŸrevi sentetik bir madddedir. Ufak dozda, sarhoßluÛa benzeyen bir durum olußturur; analjezik ve yŸksek dozda genel anestezik etkisi vardÝr. Duyusal izolasyona neden olur. SSSÕde NMDA tipi glutamerjik reseptšrleri bloke eder. Sempatomimetik etkinli Ûi de vardÝr. Kullananlarda akut ßizofreni epizodlarÝna benzeyen belirtiler ve kontrolu gŸ ßiddet davranÝßÝ oluß- turabilir. HalŸsinojeniktir. Oral, intranazal veya i.v. alÝ- nÝr. (v) Skopolamin, biperiden, benzheksol (triheksi - fenidil), benztropin ve diÛer santral antikolinerjik ilalar ve Datura stramonium yapraÛÝ: SSSÕne girebilen tersiyer amin yapÝsÝndaki bu antikolinerjik ilalar beyin muskarinik reseptšrlerini bloke ederek psikotrop etki yaparlar. BunlarÝn yaptÝÛÝ baÛÝmlÝlÝÛa ileride ayrÝca deÛinilmi ßtir. LSD baÛÝmlÝlÝÛÝ: LSD ve benzeri halŸsinojen maddelerin yaptÝÛÝ baÛÝmlÝlÝÛÝn šzellikleri ßunlardÝr: (i) Genellikle hafif veya orta derecede olmak Ÿzere, deÛißik derecede psißik baÛÝmlÝlÝk gelißir. Nadiren kuvvetli derecede olur. (ii) LSDÕye karßÝ abuk (bir ka gŸn iinde) ve genellikle ileri derecede tolerans gelißir; bundan dolayÝ ilacÝn periyodik olarak kullanÝlmasÝ gerekir. DevamlÝ kullanÝlamaz; eldeki ila stoÛu biter. (iii) Fiziksel baÛÝml ÝlÝk olußmaz. HalŸsinojen maddelerden baÛÝmlÝlÝk yapma yšnŸnden en fazla inceleneni LSDÕdir. Bu madde aynÝ zamanda grubun en gŸlŸ Ÿyesidir; 100Ð250 µg dozunda aÛÝzdan alÝndÝÛÝnda vizŸel halŸsinasyonlar, zaman algÝsÝnÝn bozulmasÝ, gšrme bulanÝklÝÛÝ, usa vurma ve dŸßŸnme gŸlŸÛŸ, bellek bozukluÛu ve bazen akut panik reaksiyonu gibi psißik belirtiler ve sempatik hiperraktivite belirtilerinin eßlik ettiÛi bir sendrom olußturur. LSD ve fensiklidin ve daha sonra ortaya Ýkan MDMA bu grup ilalar Ýn baÛÝmlÝlar tarafÝndan en fazla kullanÝlanlarÝdÝr. 1024 65. Konu LSDÕnin etkisi getikten sonra birka hafta iinde, ila alÝnmadÝÛÝ halde, LSD etkisi altÝnda daha šnce meydana gelmiß olan akut ruhsal bozukluklar kendiliÛinden kÝsa bir sŸre iin ortaya Ýkabilirler (flashback). Fensiklidin baÛÝmlÝlÝÛÝ: Fensiklidin, yapÝca ve farmakolojisi yšnŸnden, disosiyatif tipte genel anestezi yapan ketamin adlÝ ilaca benzer (bak. 55. Konu). 1950Õlerde genel anestezik olarak gelißtirilmißtir; fakat postoperatif psikotomimetik yan tesirleri fazla olduÛu iin kullanÝlmas Ýndan vazgeilmißtir. Sonra sokak ilacÝ olarak suistimal edilmeye baßlanmÝßtÝr. Ülk zamanlar aÛÝzdan kullan ÝlmÝß, fakat ekici bulunmamÝßtÝr; daha sonra sigara iinde inhalasyonla alÝnmasÝ veya buruna enfiye ßeklinde ekilmesi, daha fazla keyif artmasÝ yaptÝÛÝ iin bazÝ BatÝ Ÿlkelerinde suistimali yaygÝnlaßmÝßtÝr; sentezinin kolayl ÝÛÝ da bunda rol oynamÝßtÝr. SSSÕdeki etkileri karmaßÝkt Ýr. halŸsinojenik etkisi vŸcudun gšrŸntŸsŸnŸn bozulmas Ý ve propriyoseptif bozukluklar ßeklinde olur. LSD halŸ- sinasyonlarÝndan farklÝdÝr. ayrÝca, halŸsinasyonlara dŸ- ߟnce bozukluÛu da eßlik eder. SSSÕde ufak dozda eksitasyon ve yŸksek dozda depresyon ve sistemik lokal anestezik etki (buna baÛlÝ olarak vŸcudun periferinin duyumsanmas Ýnda bozukluk) yapar. DiÛer halŸsinojenlerden farklÝ olarak kendiÐverme testlerinde maymunlar taraf Ýndan kullanÝlÝr; onlarda pozitif pekißtiri yapar. Fensiklidin, agresif ve kriminel davranÝß ve amnezi olußturabilir. Ufak dozlarda yŸrŸme ve konußmada alkol sarhoß- luÛunu taklit eden bozukluklar yapar. Katatonik kas rijiditesi, nistagmus, boßa bakma, hipersalivasyon, terleme ve taßikardi gibi motor ve otonomik bozukluklar olußturabilir. Fensiklidinin akut ve kronik psikotoksik sendrom olußturduÛundan kißi ve evreye zararÝ fazladÝr. Antikolinerjik ila baÛÝmlÝlÝÛÝ: Parkinson hastalÝÛÝ- nÝn tedavisinde veya nšroleptiklerle tedavi edilen hastalarda onlarÝn ekstrapiramidal yan tesirini šnlemede kullan Ýlan santral etkili antikolinerjik ilalar (bak. 69. Konu), bu hastalar tarafÝndan veya bunlarÝn kullanÝlmasÝnÝ gerektiren bir hastalÝÛÝ olmayan kißiler tarafÝndan keyif verici olarak suistimal edilebilirler ve baÛÝmlÝlÝlk olußturabilirler. BunlarÝ suistimal eden kißiler, dozaÐbaÛÝmlÝ olarak olußan iki psikolojik durum dan birine ulaßmak isterler: (i) fazla yŸksek olmayan dozlarda (šrneÛin 10Ð15 mg triheksifenidil ile) olußan šfori, depresyonun giderilmesi, enerjinin artÝrÝlmasÝ ve sosyal etkileßmenin stimŸle edilmesi durumu, (ii) toksik dozlarda olußturduklar Ý halŸsinasyon, dezoriyantasyon ve yakÝn belleÛin bozulmas ÝnÝn ve paranoid davranÝßÝn eßlik ettiÛi psikotoksik durum. Sšz konusu ilalardan en fazla suistimal edildi Ûi bildirilenler fazladan aza doÛru: triheksifenidil, or - fenadrin, biperiden, prosiklidin ve benztropin dir. TŸrkiyede tÝbbi amala en fazla kullanÝlan ve en fazla suistimal edilen biperiden Õdir. Triheksifenidil ve biperiden stimŸlan ve enerji artÝrÝcÝ etkinin eßlik ettiÛi bir šfori hali yaptÝÛÝ halde, benztropin hafif sedatif etkinin eßlik etti Ûi bir šfori hali yapar. Bu ilalarÝ nšroleptiklerle birlikte kullanan ßizofrenili hastalar, onlarÝn nšroleptiklere baÛlÝ disforiyi giderici etkisini farkedip suistimal edebilirler. …fori yapÝcÝ etkilerine karßÝ tolerans gelißtiÛi iin kißi giderek dozu artÝrabilir. Uzun sŸre suistimal edenlerde hafif fiziksel baÛÝmlÝlÝk olußabilir ve ilacÝn birden kesilmesi, anksiyete, depresyon, motor ajitasyon, konfŸzyon, bulanÝk gšrme, halŸsinasyon ve fiziksel yakÝnmalarla kendini gšsteren yoksunluk sendromu na yol aabilir. Bu belirtilerin bir kÝsmÝnÝn kolinerjik rebound olay Ýna baÛlÝ olduÛu ileri sŸrŸlmŸßtŸr. Nšroleptiklerle birlikte antikolinerjik ila alan baÛÝmlÝlardan bu ilalarÝn kesilmesi sonucu olußan yoksunluk sendromunda huzursuzluk ve akitisia da ortaya Ýkar. Ülgin olarak, depresyon tedavisinde sÝk kullanÝlan trisiklik antidepresanla - rÝn belirgin antikolinerjik etkinliÛi vardÝr ve uzun sŸre (aylarca veya yÝllarca) yŸksek dozda alÝndÝklarÝnda santral antikolinerjik etkilerine karßÝ tolerans olußabilir ve fiziksel baÛÝmlÝlÝk yapabilirler. Bu durumda ilacÝn birden kesilmesi ßiddetli kas aÛrÝlarÝnÝn, ŸßŸme ve titreme ve nezlenin eßlik ettiÛi bir sendroma yol aar. Ancak, trisiklik antidepresanlarÝn suistimal edilme ve baÛÝmlÝlÝk yapma potansiyeli, santral antikolinerjik olarak kullanÝlan yukarÝdaki ilalara gšre dŸßŸktŸr. 9. Khat Tipi BaÛÝmlÝlÝk: Khat, Yemen ve DoÛu AfrikanÝn yŸksek bšlgelerinde tarÝmÝ yapÝlan Catha edulis bitkisine, bu bšlgelerin halkÝnca verilen addÝr. Bu bitkinin u kÝsmÝndaki kšrpe yaprak ve filiz kÝsmÝ taze olarak iÛnenmek suretiyle kullan Ýlabilir. Bu kÝsÝmlar genellikle sabah koparÝlÝr ve aynÝ gŸn tŸketilir. BaÛÝmlÝlÝk olußturur. Taze yaprak halindeki khatÕÝn iindeki ana aktif maddenin (Ñ) aÐaminopro - piofenon (diÛer adÝyla katinon ) olduÛu saptanmÝßtÝr. Bu madde stabil deÛildir ve kÝsa zamanda baßka maddelere dšnŸßŸr. Etkileri kalitatif yšnden amfetamininkilere benzer; yapÝca da amfetamine yakÝndÝr. Hafif psikostimŸlan etki yapar. …fori ve hiperaktiviteye neden olur, konußma arzusunu artÝrÝr (logore). ‚iÛnenen yaprak iinden absorbe edilen miktar, amfetaminleri alanlardaki durumun aksine psikotik etkiler olußturmaya yeterli deÛildir. Khat tipi baÛÝmlÝlÝÛÝn šzellikleri ßunlardÝr: (i) Orta derecede psißik baÛÝmlÝlÝk olußmasÝ, (ii) Fiziksel baÛÝml ÝlÝk ve tolerans gelißmemesi. 10. Uucu Solvent Tipi BaÛÝmlÝlÝk: SÝvÝ genel anesteziklerin (eter ve kloroform gibi) , benzin ve benzolÕŸn, toluen gibi zamk sÝvaÛlarÝnÝn, boyac ÝlarÝn kullandÝÛÝ tinerÕin*, karbon tetraklorŸr, benzin, Üla Suistimali ve Üla BaÛÝmlÝlÝÛÝ 1025 akmak benzini, LPG ve benzeri uucu solventlerin veya yakÝtlarÝn bilinci kaybettirmeyen miktarlarda inhalasyonu, alkol sarhoßluÛuna benzeyen bir šfori ve gevßeme hali olußturabilir. Bu maddelere karßÝ baÛÝmlÝlÝk ve tolerans gelißebilir. Bunlardan bazÝlarÝ ile alkol arasÝnda apraz Ðtolerans sšz konusudur. SÝvaÛÝ organik solvent olan zamklar kolayca temin edilebildiklerinden, baÛÝmlÝlar genellikle zamk koklayarak keyiflenirler.Bu maddeler ucuz ve temini kolay olduklarÝ iin bu tŸr suistimal sokak ocuklarÝnda ve gelir dŸzeyi dŸßŸk genlerde nisbeten yaygÝndÝr. BazÝ kißilerde belirgin fiziksel baÛÝmlÝlÝk olußtuÛu ve ilacÝn kesilmesi sonucu, alkol abstinensindeki delirium tremensÕe benzeyen belirtiler meydana geldiÛi bildirilmi ßtir. Bu, seyrek gšrŸlen bir durumdur. Genellikle, belirgin derecede bir psißik ve fiziksel baÛÝmlÝlÝk yapmazlar. Organik solventler toksik maddelerdir. BunlarÝ kronik olarak koklayanlarda psikotoksik ve organik toksik etkiler ortaya Ýkabilir. Bilin kaybÝ ve šlŸm olabilir. …lŸm nedeni genellikle solunum depresyonu ve solventin myokardÝ sempatik uyaranlara duyarlÝ kÝlmasÝ sonucu olußan ventrikŸler aritmilerdir. Plastik torba iine solventi koyup koklama, boÛulmaya neden olabilir. 1971Ð81 yÝllarÝ arasÝnda ÜngiltereÕde uucu solvent tipi baÛÝmlÝl- ÝÛa baÛlÝ 140 šlŸm olgusu bildirilmißtir. 1981Ð85 yÝllarÝ arasÝnda bu sayÝ 385Õe yŸkselmißtir. Benzin, iindeki uucu tetraetil kurßundan dolayÝ mani, halŸsinasyonlar ve korku ile karakterize kÝsa sŸreli bir psikoz olußturabilir; kurßunsuz olan jet benzinine uzun sŸre maruz kalanlarda ruhsal depresyon ve nšroz olußtuÛu bildirilmißtir. Uzun sŸre toluen koklama, serebeller ataksi yapabilir. Benzole uzun sŸre maruz kalma, agranŸlositoz ve lšsemi yapabilir; bu nedenle zamklarda solvent olarak kullanÝlmas Ý yasaklanmÝßtÝr; ancak onun yerine kullanÝlan ticari kalite toluen az da olsa benzol ierir. ÜLA‚LARIN BAÚIMLILIK YAPMA POTANSÜYELÜNÜN SAPTANMASI Psikotrop etkili yeni bir ilacÝn genel kullanÝlÝßa sunuldu- Ûunda insanda baÛÝmlÝlÝk yapÝp yapmayacaÛÝ klinikКncesi ve klinik deneme dšnemlerinde eßitli yšntemlerle belirlenebilir. 1. Deney hayvanlarÝnda ilacÝn pekißtiri yapma šzelliÛi - nin bulunup bulunmadÝÛÝnÝn araßtÝrÝlmasÝ Psikoaktif bir ila deney hayvanlarÝna ÒikramÓ edildiÛinde, diÛer bir ilaca veya inert bir maddeye (fizyolojik salin gibi) gšre tercihen alÝnÝyorsa, bu, psikoaktif ilacÝn pozitif pekißtiri yaptÝÛÝnÝ gšsterir. Deney hayvanlarÝnda pozitif pekißtirici yapma šzelliÛine sahip olan ilalarÝn insanda kullanÝldÝÛÝ zaman baÛÝmlÝlÝk yapma olasÝlÝÛÝ yŸksektir. Bu esasa dayanan testlerin, baÛÝmlÝlÝk yapma potansiyelini šnceden belirlemek bakÝ- mÝndan šngšrŸsel deÛeri vardÝr. Sšzkonusu deneylerde, deney hayvanÝnÝn, ilacÝ genellikle injeksiyonluk solŸsyon halinde ve i.v. yoldan kendi kendine vermesi saÛlanÝr (kendiÐverme, selfÐadministration). Bunun iin daha šnceden hayvanÝn vena - sÝna kateter yerleßtirilir. Bšylece hayvanÝn, kafesi iinde serbest e dolaßÝrken, kateter iinden ila solŸsyonunu kendi inisiyatifiyle vermesini saÛlayan ve esas itibariyle pedal, bir kumanda devresi, infŸzyon pompasÝ ve kayÝt kÝsmÝndan olußan šzel cihazlar gelißtirilmißtir. Üla solŸsyonunun, benzer bir ßekilde ve belirli miktarda aÛÝzdan alÝnmasÝnÝ veya intragastrik olarak verilmesini saÛlayan ila verme dŸzenekleri de yapÝlm ÝßtÝr. Deney hayvanlarÝnda yeni bir ilacÝn pekißtirici šzelliÛinin bulunup bulunmadÝÛÝnÝ araßtÝrmaya yšnelik deneylerden šnce, onun diskriminatif stimulus (ayÝrdettirici stimulus) yapma šzelliÛine sahip olup olmadÝÛÝ araßtÝrÝlÝr. Bu tŸr araßtÝrmalar deney hayvanÝnÝn ila solŸsyonunu, fizyolojik salin solŸsyonunundan ayÝrt edip etmediÛini ortaya koymaya yšneliktir. EÛer hayvan bu iki solŸsyonu ayÝrt edebildiÛini gšsterirse ila diskriminatif stimulus yapma šzelliÛine sahiptir. Bundan sonra peki ßtiri yapÝp yapmadÝÛÝ incelenir. Pekißtirme šzelliÛinin saptanmasÝna yšnelik denemeler esas olarak aßaÛÝdaki ßekillerde yapÝlÝr. a) DevamlÝ kendiÐverme (selfÐadministration) testi: Deney hayvanlarÝnÝn (tercihen maymun), birka haftal Ýk bir sŸre boyunca istediÛi zaman ve istediÛi miktarda ilacÝ kendine i.v. veya aÛÝzdan vermesi saÛlanÝr. GŸnl Ÿk ila tŸketiminde artma olup olmadÝÛÝ incelenir. Morfin tipi baÛÝmlÝlÝk yapmasÝ beklenen bir ila deneniyorsa, bu ilacÝ bir sŸre kendine veren hayvanda, nalokson injeksiyonu yapÝlarak yoksunluk belirtilerinin ortaya ÝkÝp ÝkmadÝÛÝ da araßtÝrÝlabilir. b) ‚apraz kendiÐverme testi: Deney hayvanÝnÝn fizyolojik salini ve denenecek ila solŸsyonunu belirli bir sŸre mŸnavebe ile kendiÐvermesi saÛlanÝr. TŸketilen miktarlar karßÝlaßtÝrÝlarak yeni ilacÝn pozitif pekißtiri yapÝp yapmadÝÛÝ anlaßÝlÝr. c) Üla seimi yšntemi: ÜlacÝn pozitif pekißtirici etkisinin šlŸlmesine olanak veren kantitatif bir deney yšntemidir. Bu yšntemde hayvan Ýn venasÝna ift lumenli bir kateter yerleßtirilir. Deney hayvanÝna iki ila sŸlŸsyonu arasÝnda tercih yapma olana ÛÝ verilir. Üla solŸsyonlarÝndan biri kateterin bir bšlŸ- mŸnden diÛeri ise šbŸr bšlŸmŸnden vena iine sevk edilir. …nce deney hayvanÝna ÒnŸmune olarakÓ eßit sŸre ile yeni ilacÝn solŸsyonu ve diÛer bir ilacÝn solŸsyonu (veya fizyolojik salin) verilir. Bšylece deney hayvanÝna her iki maddenin farmakolojik etkisi tanÝtÝlmÝß olur. Sonra deney hayvanÝnÝn iki pedalden istediÛine basmasÝ saÛlanÝr. Bunlardan birine bastÝÛÝ zaman denenecek ila solŸsyonu vena iine belirli miktarda injekte edilmiß olur. Deney * Tiner (thinner) %90 toluen, % 9 etilasetat ve % 1Õden az benzol ieren bir solvent karÝßÝmÝdÝr. 1026 65. Konu sŸresi iinde hangi pedale ne kadar kez bastÝÛÝna bakÝlarak sonuca varÝlÝr. Her bir basÝß, etkin dozun tŸmŸnŸ de- Ûil sabit bir fraksiyonunu saÛlar; yeterli bir Òkeyif vericiÓ etki iin pedale birok kez basÝlmasÝ gerekir. AyrÝca bas ÝßlarÝ sabit bir oranda šdŸllendirererek ilacÝn pozitif peki ßtirici etkinliÛinin derecesi de deÛerlendirilebilir (bak. s. 1007). d) Stimulus genelleßtirme olayÝ Ÿzerinden deÛer - lendirme: Diskriminatif stimulus deneylerinde, belirli bir psikotrop ilacÝ fizyolojik salin solŸsyonundan ayÝrt edecek ßekilde ÒeÛitilenÓ deney hayvanÝna (šrneÛin sݍana), aynÝ farmakolojik gruptan baßka bir ila uygulanÝrsa, hayvan onu da ilk ila gibi algÝlayacak ve buna uyan davran Ýß ßeklini gšsterecektir; bu olaya stimulus genelleßtirme (stimulus generalization) adÝ verilir. EÛer ilk ila ba- ÛÝmlÝlÝk yapan bir ilasa, stimulus genelleßtirmeye neden olan yani aynÝ ßekilde algÝlanan ila da bŸyŸk olasÝlÝkla (fakat her zaman deÛil), aynÝ tip baÛÝmlÝlÝk yapan bir ilatÝr. e) Üntrakranyal selfÐstimulasyonun fasilitasyonu: Buna s. 1007Õde deÛinilmißtir. Pozitif pekißtirici šzelliÛin deney hayvanlarÝnda šl- Ÿlmesine olanak veren diÛer yšntemler de vardÝr. 2. Ünsan Ÿzerinde ilacÝn baÛÝmlÝlÝk yapma potan - siyelinin deÛerlendirilmesi: BaßlÝca deÛerlendirme yšntemleri aßaÛÝda belirtilmißtir. a) Yoksunluk sendromunu giderme testi : Fiziksel baÛÝmlÝlÝk yaptÝÛÝ bilinen, benzer bir ilaca baÛÝmlÝ olan kimsede bu ila kesildiÛinde ortaya Ýkan yoksunluk belirtileri yeni ila tarafÝndan kÝsmen veya tamamen ortadan kaldÝrÝlabiliyorsa, yeni ilacÝn fiziksel baÛÝmlÝlÝk yapma šzelliÛi vardÝr. b) Eski baÛÝmlÝlara deÛerlendirtme testi: Denenecek ilaca uyan tipten bir ilaca eskiden baÛÝmlÝ olmuß, fakat halen bu ilacÝ bÝrakmÝß gšnŸllŸlere denenecek ila uygun yollardan verilir ve onlardan ilacÝn bazÝ šzelliklerini soru izelgesi Ÿzerinde deÛerlendirmeleri istenir. Bu deÛerlendirmeyi, ilave olarak, gšnŸllŸyŸ izleyen bir personelin de yapmasÝ yoluna gidilebilir. Bu tip incelemeler plasebo ve baÛÝmlÝlÝk yaptÝÛÝ bilinen ilalarÝ da incelemeye sokmak suretiyle karßÝlaßtÝrmalÝ olarak yapÝlÝr. TekÐkšr veya, izleyen kißi de deÛerlendirme yapÝyorsa, iftÐkšr teknik kullanÝlÝr. Bu denemelerde gšnŸllŸden šzellikle aßaÛÝdaki noktalarÝ belirtmesi istenir: (i) Gš- nŸllŸ, aldÝÛÝ maddenin bir ila olduÛunu farkedebilmekte midir? Bu, ilacÝn diskriminatif stimulus olußturup olußturmadÝÛÝnÝ gšsterir. (ii) Denenen ila gšnŸllŸnŸn duyumsadÝÛÝ etkilerine gšre eskiden kullanÝlan ilaca benzemekte midir? (iii) GšnŸllŸ denenen ilacÝ almaktan hoß- lanmakta mÝdÝr? c) Direkt test: BaÛÝmlÝlÝk šykŸsŸ olmayan ÇnormalÈ gšnŸllŸlere belirli bir sŸre (morfinÐtipi ilalarda 60 gŸne kadar), denenecek ila uygun bir yoldan verilir. GšnŸllŸ usulŸne gšre izlenerek ilacÝn baÛÝmlÝlÝk yapÝp yapmadÝÛÝ incelenir. Bu tŸr denemeler, bilinen ilalarda kullanÝlmak suretiyle karßÝlaßtÝrmalÝ olarak yapÝlabilir. Etik yšnden sorun olußturan bir yšntemdir. d) PazarlamaÐsonrasÝ gšzetim: BŸtŸn yeni ilalar Ýn preklinik ve klinik deneme dšnemlerinde ortaya Ýkmayan toksik tesirlerinin saptanmasÝ iin mutad olarak yapÝlmasÝ gereken bir ißlemdir. ÜlalarÝn en šnemli šzelliklerinden birinin selektiflikleri olduÛu daha šnce belirtilmißtir. Ancak, hibir ila sadece istenilen etkiyi yapmaz. Onun yanÝnda az veya ok sayÝda ve deÛißik ßiddette diÛer etkileri de yapar. Bu nedenle selektiflik gerekte gšrecelidir. Klinik uygulama yšnŸnden, pratik nedenlerle ilalarÝn etkileri istenilen etkiler ve istenmiyen etkiler olarak iki gruba ayrÝlÝrlar. Klinik bakÝß aÝsÝndan ilacÝn, onu alan kimsede yaptÝÛÝ gš- rŸlen deÛißiklikler, etkiden ok tesir tanÝmÝna (bak. 7. Konu) uyar. Bu nedenle klinik uygulama yšnŸnden ila- larÝn istenilen tesirleri ve istenmiyen tesirleri sšzkonusudur. Üstenmiyen tesirlere ilacÝn yan tesirleri adÝ verilir. Bu deyim, istenmiyen tesirlerin istenilen tesirlerden ayrÝ ve onun štesinde olußan tesir olduklarÝ anlamÝna gelir; fakat bu anlam, her zaman doÛru deÛildir ve bazen yan tesir, ilacÝn terapštik šnemi olan esas tesiri ile temelde aynÝdÝr, baßka bir deyißle onun doz artmasÝ sonucu ortaya Ýkan uzantÝsÝdÝr; aralarÝnda sadece kantitatif fark vard Ýr. …rneÛin antihipertansif ilalarla tedavide ilacÝn yŸkselmi ß olan kan basÝncÝnÝ belirli sÝnÝrlara kadar dŸßŸrmesi terapštik bir tesirdir; fakat aßÝrÝ derecede dŸßŸrŸp ortostatik hipotansiyon yapmasÝ bir yan tesirdir. Terapštik ve yan tesir ayÝrÝmÝ bu durumda bir deÛer hŸkmŸne dayan Ýr. Bazen de bir terapštik tesir, kendisi deÛißmeksizin sadece ilacÝn kullanÝldÝÛÝ indikasyon deÛißtiÛi iin yan tesir olur, šrneÛin kodein konstipasyon (kabÝzlÝk) yapÝcÝ etkisi nedeniyle ishali durdurmak iin kullanÝlÝr; fakat šksŸrŸÛŸ kesmek iin kullanÝldÝÛÝ zaÝnan yaptÝÛÝ konstipasyon bir yan tesir sayÝlÝr. Hastada, olußmasÝ istenilen tesirlerin hepsi yararlÝ tesirlerdir. Üstenmeyen tesirler ise ilke olarak zararlÝ tesirlerdir. Yan tesirlere istenmiyen ila tesirleri anlamÝnda ters ("adverse") ila tesirleri veya ters ila reaksiyon - larÝ denilir. Klinik ila denemelerinde denenen ilaca baÛ- lÝ istenmiyen bir tesirin ilala nedensel ilißkisi oÛu zaman kesinlikle kanÝtlanamadÝÛÝndan bu deyimler yerine ters olay ("adverse event") deyimi kullanÝlÝr. Yan tesirlerin bŸyŸk bir bšlŸmŸ, ilacÝn kullanÝldÝÛÝ indikasyon ne olursa olsun belirgin derecede zararlÝdÝrlar; bunlara toksik tesirler adÝ verilir. O halde yan tesirlerin oÛu genel - likle toksik tesirlerdir. Yan tesirlerin az bir kÝsmÝ ise belirgin bir zararÝ olmayan ve ilacÝn kullanÝlÝß yeri deÛiß- tiÛinde yararlÝ olabilen tesirlerdir. Bu bšlŸmde insanÝn ila ßeklinde veya daha geniß bir ereve iinde evresel kirlilik veya zehir ßeklinde maruz kaldÝÛÝ kimyasal maddelerin toksik tesirleri kategorilere ayrÝlarak her bir kategori ana hatlarÝ ile belirtilmißtir. En sonda ila toksisitesinin deneysel olarak šlŸmŸ ve tedavi indeksi kavramÝ Ÿzerinde durulmußtur. Tedavi indeksi ilacÝn gŸvenlilik veya zararsÝzlÝk derecesini belirlemek bakÝmÝndan en šnemli kantitatif gšstergedir. ÜlalarÝn ve diÛer kimyasal etkenlerin toksik tesirleri temel niteliklerine ve olußma mekanizmalarÝna gšre 5 kategoriye ayrÝlabilirler: l. YalÝn toksik tesirler, 2. …zel toksik tesirler, 3. Üla alerjisi, 4. DayanÝksÝzlÝk reaksiyonlar Ý ve 5. Üdiyosenkrazi ve genetik farklÝlÝÛa baÛlÝ reaksiyonlar. Üla olarak kullanÝlan kimyasal etkenler bu kategoriler iinde en fazla, yalÝn toksik tesirlerin fonksiyonel nitelikte olanlarÝnÝ ve alerjik toksik tesirleri yaparlar; ŸnkŸ diÛer tŸr toksik tesirleri belirgin ßekilde gšsteren kimyasal maddeler, ila olarak gelißtirilme aßamasÝnda zararlarÝnÝn yararlarÝna gšre ok fazla olacaÛÝna hŸkmedilerek diskalifiye edilirler veya ila olarak kullanÝlmakta iseler bšyle bir sakÝncalarÝ olduÛu belli olunca Ÿreticisi tarafÝndan piyasadan ekilir veya yasaklanÝrlar. I. YalÝn Toksik Tesirler Bunlar ila tarafÝndan onun terapštik tesirlerine benzer bir ßekilde ve bazen aynÝ mekanizmalarla doÛrudan 129 12. Konu ÜLA‚LARIN TOKSÜK TESÜRLERÜ VE TOKSÜKOLOJÜNÜN TEMEL KAVRAMLARI Giriß ¥ I. YalÝn Toksik Tesirler ¥ 1. Fonksiyonel (Farmakodinamik) Toksik Tesirler ¥ 2. Biyokimyasal Toksik Tesirler ¥ 3. YapÝsal Toksik Tesirler ¥ HŸcresel zedelenme mekanizmalarÝ ve hŸcrenin cevabÝ ¥ II. …zel Toksik Etkiler (Mutajenik, Karsinojenik, Reprod Ÿktif ve Teratojenik Toksik Etkiler) ¥ ÜlalarÝn Teratojenik Etkisi ¥ Teratojenik Etki MekanizmalarÝ ¥ Teratojenik etkinin eßitli yansÝmalarÝ ¥ Embrionun Gelißme Dšnemlerine Gšre Teratojene DuyarlÝÛÝn DeÛißmesi ¥ Teratojen Etkiyi DeÛißtiren Faktšrler ¥ Ünsanlarda Teratojenik Etkinin …nlenmesi ¥ TeratojenliÛin SaptanmasÝ ¥ ÜlalarÝn Teratojenik Risklerine Gšre SÝnÝflandÝrÝlmasÝ ¥ Ünsanlarda Teratojenik Etkisi Olan Ülalar ¥ Behevyoral teratojenler ¥ Ge Olarak Beliren Teratojenik etkiler ¥ III. Üla Alerjisi ¥ Ülaca baÛlÝ alerjik reaksiyonlarÝn diÛer istenmiyen etkilerdeÝÝ farklarÝ ¥ Hapten ve antijenik determinant ¥ ‚apraz alerji ¥ Alerjik Reaksiyon (Ülaca ÜmmŸn Cevap) ¥ ÜmmŸn cevaplarÝn ortak šzellikleri ¥ Antikor (immŸnoglobŸlin) tŸrleri ¥ T lenfositi tŸrleri ¥ Üm - mŸnoloji BakÝmÝndan Alerjik Reaksiyon Tipleri ¥ 1. Anafilaktik (tip I) reaksiyonlar ¥ 2. Sitotoksik (tip II) reaksiyonlar ¥ 3. Toksik immŸn kompleks škmesine baÛlÝ (tip III) reaksiyonlar ¥ 4. Gecikmiß tipteki (tip IV) reaksiyonlar ¥ OtoimmŸnite ¥ Üla Alerjisinin Klinik Tipleri ¥ IV. DayanÝksÝzlÝk (AßÝrÝÐDuyarlÝk) ReaksiyonlarÝ ¥ V. Üdiyosenkrazi ve Genetik FarklÝlÝÛa BaÛlÝ Reaksiyonlar ¥ Üla Toksisitesinin Deneysel Olarak …lŸmŸ ve Tedavi Ündeksi ¥ 130 12. Konu doÛruya olußturulan yan tesirlerdir. Genellikle dozaÐba- ÛÝmlÝ ve šngšrŸlebilir bir biimde olußurlar. YalÝn toksik tesirler Ÿ altÐgrup ta toplanabilirler: i) Fonksiyonel (farmakodinamik) toksik tesirler. ii) Biyokimyasal toksik tesirler ve iii) YapÝsal toksik tesirler. YapÝsal toksik tesirler yalÝn toksik tesirlerin genellikle en aÛÝr ßeklidir; bunlara oÛu zaman fonksiyonel ve biyokimyasal toksik tesirler eßlik ederler. Fonksiyonel toksik tesirler, genellikle, yapÝsal toksik tesirlerden ve rutin klinik biyokimya yšntemleri ile farkedilebilen biyokimyasal toksik tesirlerden baÛÝmsÝz bir ßekilde meydana gelirler. 1. FONKSÜYONEL (FARMAKODÜNAMÜK) TOKSÜK TESÜRLER YalÝn toksik tesirlerin ila alan hastalarda en sÝk gš- rŸlen ßeklidir. ÜlacÝn, hastanÝn yararÝ iin etkilemesi šng šrŸlen fizyolojik fonksiyonu, doz fazlalÝÛÝ sonucu veya hastanÝn duyarlÝÛÝnÝn artmÝß olmasÝ sonucu aßÝrÝ derecede etkilemesine veya diÛer fizyolojik fonksiyonlarÝ da etkilemesine baÛlÝdÝrlar. Bu tŸr toksik veya yan tesirlerin olußmasÝnda, ilacÝn etki yerine reversibl bir ßekilde baÛ- lanmasÝ esastÝr; kovalent baÛlanma olmaz. ÜlalarÝn grubuna ve tŸrŸne gšre vŸcut fonksiyonlarÝndan (beyin, endokrin sistem, otonomik sinir sistemi, gastrointestinal sistem, kardiyovaskŸler sistem fonksiyonlarÝ, seksŸel fonksiyonlar ve diÛer fonksiyonlar gibi) birine veya birka Ýna ait fonksiyonel yan tesirleri olabilir (konvŸlsiyonlar, sÝcak basmasÝ, taßikardi, midriyazis, EKG deÛißikleri, aritmiler, erektil disfonksiyon yani impotens vb. gibi). …rneÛin, sisaprid, haloperidol ve eritromisin aßÝrÝ dozda kalpte repolarizasyonu yavaßlatÝr, bunun sonucu uzun QT sendromuna ve ani šlŸme neden olabilir. SÝnÝf Ia, Ic ve III antiaritmik ilalar da yan tesir olarak bu sendroma yol aabilir. 2. BÜYOKÜMYASAL TOKSÜK TESÜRLER ÜlacÝn hŸcre dŸzeyindeki fonksiyonel tesirlerinin alt Ýnda oÛu zaman, ilacÝn yaptÝÛÝ, bilinen veya bilinmeyen hŸcresel biyokimyasal deÛißiklikler yatar. Klinik uygulamada biyokimyasal toksik tesir deyimi ile kastedilen, ilalarÝn klinikte rutin olarak šlŸlen biyokimyasal gšstergelerde yaptÝklarÝ istenmiyen deÛißikliklerdir. Bu anlamda, bir biyokimyasal toksik tesir baßlangݍta oÛu kez bir yapÝsal toksik tesirin habercisi olarak ortaya Ý- kar. …rneÛin plazma SGPT (serum glutamik piruvik transaminaz)1 ve gamaÐglutamil transferaz dŸzeyindeki artma karaciÛer hŸcresindeki, SGOT (serum glutamik oksaloasetik transaminaz)2 dŸzeyindeki artma ise karaci- Ûer, myokard hŸcresi ve, ßok halinde olduÛu gibi, diÛer hŸcrelerdeki zedelenmenin bir belirtisidir. Plazma bilirubin ve alkalen fosfataz dŸzeyindeki belirgin bir artma, safra akÝßÝndaki organik bir engelin veya safra kanalik Ÿllerindeki zedelenmenin gšstergesidir. ÜlacÝn izgili kas hŸcresi Ÿzerindeki sistemik etkisi (klofibrat alanlarda olduÛu gibi) veya lokal etkisi (i.m. ila injeksiyonunda olduÛu gibi) sonucu, plazma kreatin kinaz 3 dŸzeyi yŸkselir. Myokard zedelenmesi sonucu plazmada CKÐMB (kreatin kinazÝn kasÐbeyin izozimi) ve troponin T dŸzeyi yŸkselir; bunlar myokard zedelenmesi iin olduka šzg Ÿl olan gšstergelerdir. Aminoglikozid antibiyotikler, bšbrek korteksinde toplanÝrlar ve proksimal tubulus hŸcrelerinin lizozomlarÝnÝ bozarlar ve idrarda lizozomal enzimlerin (NÐasetilglukozaminidaz gibi) miktarÝnÝ artÝrÝrlar (enzimŸri). ÜlalarÝn yaptÝÛÝ elektrolit (Na+, K+, Ca2+ ve ClÐ gibi) dŸzeyindeki deÛißmeler, hiperglisemi ve hiperŸrisemi de biyokimyasal toksik tesirlere šrnek teßkil ederler; bunlar genellikle farmakodinamik nitelikteki ila etkisirne baÛlÝdÝrlar. 1. DiÛer adÝ: ALT (alanin aminotransferaz veya alanin transaminaz). 2. DiÛer adÝ : AST (aspartat aminotransferaz veya aspartat transaminaz). 3. ‚izgili kaslar kreatin kinazÕÝn tek kaynaÛÝ deÛildir, myokardÝn iskemisi ve diÛer tŸr zedelenmeleri de plazma kreatin kinaz dŸzeyini yŸkseltir. Þekil 12.1. Hepatotoksik bir ila olan asetaminofen (parasetamol)un NÐhidrosillenme sonucu toksik ara ŸrŸne dšnŸßŸmŸ. ÜlalarÝn Toksik Tesirleri ve Toksikolojinin Temel KavramlarÝ 131 3. YAPISAL TOKSÜK TESÜRLER ÜlalarÝn doku ve hŸcre dŸzeyinde yaptÝÛÝ morfolojik bozukluklarla kendini gšsteren toksik tesirlerdir. YapÝsal toksik etki bazen, sadece, elektron mikroskobu ile gšzlenebilen hŸcre ŸltrastrŸktŸrŸndeki bir bozuklukla kendini gšsterebilir, makroskopik olarak veya ÝßÝk mikroskopisi ile bir bozukluk gšrŸlmeyebilir. YapÝsal toksik etkiler genellikle hŸcrelerin yaßamÝnda fonksiyonel šnemi olan subselŸler yapÝlarÝn veya makromolekŸllerin (DNA, RNAÕlar ve enzimler gibi) ilalar ve diÛer kimyasal etkenler ya da onlarÝn metabolitleri tarafÝndan irreversibl bir ßekilde bozulmasÝna baÛ- lÝdÝr; irreversibl olarak bozulan yapÝ veya makromolekŸl hŸcrede devamÝ olarak yenileniyorsa, olay reversibl imiß gibi gšzŸkebilir ve kalÝcÝ nitelikte olmayabilir. Bu tŸr toksik etkiler 3 grupta toplanÝrlar: (i) Kimyasal etke - nin kendisine baÛlÝ irreversibl bozukluklar: Alkilleyici antineoplastik ilalar, savaß gazÝ olarak kullanÝlan vezikant kŸkŸrtlŸ hardal gazlarÝ ve proteinlerin sulfidril gruplar ÝnÝ bloke eden aÛÝr metal bileßikleri bu tŸr bozukluk yaparlar. (ii) Kimyasal etkenlerin biyotransformasyonu sonucu olußan reaktif metabolitlere* baÛlÝ irreversibl bozukluklar: Kimyasal etkenlere baÛlÝ irreversibl yapÝsal bozukluklarÝn oÛu bu gruba girer. Reaktif metabolitler hŸcrelerde eßitli makromolekŸllerle kovalent baÛ oluß- turmak suretiyle kolayca reaksiyona giren maddelerdir. Reaktif Ýnetabolitierin bir šrneÛini aromatik halkanÝn hidroksillenmesi esnasÝnda dayanÝksÝz bir ara ŸrŸn olarak olußan epoksid tŸrevleri teßkil eder (bak. s. 47). DiÛer bir šrnek. aminlerin reaktif NÐoksid ve NÐhidroksil tŸ- revleridir. (iii) Kimyasal etkenin hŸcrede aktif oksijen radikalleri olußturan bir kimyasal reaksiyona katÝl - masÝna baÛlÝ indirekt irreversibl yapÝsal bozukluklar: Bu ßekilde etki yapan maddelerin kendisi veya biyotransformasyon ŸrŸnleri direkt toksik etki yapmazlar; fakat bunlar Ýn hŸcrede katÝldÝklarÝ veya aktive ettikleri reaksiyonlar sÝrasÝnda ortaya Ýkan aktif oksijen radikalleri toksisiteden sorumludur. Reaktif radikal niteliÛinde olan ak - tif oksijen radikalleri, molekŸler oksijen (O2) den tŸrerler ve dšrt tanedir: superoksid anyonu (OÐ 2¥), hidroksil radikali (OH¥), hidrojen peroksid (H2O2) ve singlet molek Ÿler oksijen (1O2) (bak. 53. Konu). Bunlardan en fazla reaktif, dolayÝsÝyla en sitotoksik olanÝ hidroksil radikalidir. Reaktif oksijen radikalleri normal fizyolojik olaylar sÝrasÝnda, mitokondrilerdeki elektron transfer dizilerinden hŸcre iine sÝzmak (kamak) suretiyle ve ayrÝca membranda araßidonik asid molekŸlŸ metabolizmasÝnÝn yan ŸrŸnŸ olarak meydana gelirler. Patolojik durumda aßÝrÝ derecede meydana gelirler ve hŸcrede "oksidatif stres" yaratÝrlar. Bu radikaller baßta hŸcre membranÝ lipidleri olmak Ÿzere hŸcrede eßitli makromolekŸllere sata ßÝrlar ve onlarda irreversibl bozukluk yaparlar. Hidroksid radikali dokularda ClÐ iyonu ile reaksiyona girerek hipoklorik asid (HOCl) yapar, superoksid anyonu ise damar endotelinde endojen nitrik oksid (NO) ile birleßerek peroksinitrit (bak. 89. Konu) olußturur. HŸcrelerde serbest oksijen radikallerini inaktive eden (sšndŸrenÐquenchingÐ) ve hŸcreyi onlara karßÝ savunan eßitli enzimler bulunur; bunlar superoksid dis - mutazlar, katalaz ve glutatyon peroksidaz/glutatyon reduktaz' dÝr. AyrÝca indirgenmiß glutatyon, E vitami - ni, K vitamini, askorbat, sistein ve retinoidler, mito - kondriyel bir koenzim olan Ðlipoik asid gibi antioksidan faktšrler bu tŸr radikalleri yakalayÝp inaktive edebilirler (bak. 53. Konu). HŸcresel zedelenme mekanizmalarÝ ve hŸcrenin yanÝtÝ: ÜlalarÝn direkt toksik etkisi altÝnda hŸcrelerde e- ßitli temel yapÝsal deÛißiklikler meydana gelir. BunlarÝn en šnemlileri aßaÛÝdakilerdir: (i) HŸcrenin hacim dŸ - zenlenmesinin bozulmasÝ: MembranÝn bŸtŸnlŸÛŸnŸn, enzim sistemlerinin ve enerji saÛlanmasÝnÝn toksik etkenler tarafÝndan bozulmasÝ hŸcrede izoosmotik ßißmeye ve buna baÛlÝ zedelenmeye yol aar. (ii) Enerji metaboliz - masÝnÝn bozulmasÝ: Mitokondriler hŸcrelerin enerji jenerat šrleridir. Toksik etkenin sitoplazma membranÝnÝ bozmasÝ sonucu dÝßardan aßÝrÝ Ca2+ ve fosfat girmesi, ya da Ca2+'un dÝßarÝ atÝlmamasÝ, mitokondrilerin kalsifikasyonuna yol aarak onlarÝn fonksiyonunu kalÝcÝ ßekilde bozabilir. (iii) LizozomlarÝn paralanmasÝ: Lizozomlar bir sŸrŸ hidrolitik enzim ierirler. Toksik maddelerin etkisi altÝnda lizozomlarÝn sayÝlarÝnÝn artmasÝ ve paralanarak yÝkÝcÝ enzimleri sitoplazmaya salÝvermeleri hŸcrenin šlŸmŸne yol aabilir. (iv) Lipid peroksidasyonu: Üla ve diÛer toksik maddeler eßliÛinde hŸcrede meydana gelen serbest radikallerin ya da toksik maddelerin, hŸcrede olußturduklarÝ serbest oksijen radikallerinin hŸcre membranlarÝndaki (sitoplazmik ve hŸcre organeli membranlar Ýndaki) lipidlerin bileßiminde bulunan doymamÝß yaÛ asidleri ile reaksiyona girmesi membranlarÝ oksida - tif yÝkÝm a uÛratÝr. (v) HŸcre iinde trigliserid birikimi: Bu olay šzellikle karaciÛer hŸcresinin toksik etkenlere maruz kalmasÝ sÝrasÝnda olur. KaraciÛer hŸcreleri, lipidleri ve yaÛ asidlerini kandan uptake yaparlar: sonra onlarÝ lipoproteinlere evirerek kana salgÝlarlar ve bšylece karaciÛerden uzaklaßtÝrÝrlar. Protein sentezi inhibisyonu, fosfolipid metabolizmasÝnÝn bozulmasÝ veya mitokondriler iinde yaÛ asidi oksidlenmesinin bozulmasÝ sonucu, karaciÛer hŸcresine lipid girißi ile ÝkÝßÝ ve kulla- * Reaktif radikal veya reaktif metabolit, serbest radikal diye de adlandÝrÝlÝr. Bu bileßikler, iftleßmemiß (ÒunpairedÓ) elektron ieren molekŸl tŸrleridir. Kovalent bir baÛÝn bazÝ kimyasal veya enzimatik reaksiyonlar sonucu spontan olarak veya irradiyasyon sonucu homolitik yarÝlmasÝ (ÒcleavageÓ ile bir elektron eklenmesi veya bir elektronun diÛer bir radikal tarafÝndan koparÝlmasÝ suretiyle olußurlar. 132 12. Konu nÝm arasÝndaki denge bozulduÛunda hŸcre iinde yaÛ birikimi olur. Sonuta yaÛlÝ karaciÛer ("fatty liver") denen reversibl hŸcre zedelenmesi durumu ortaya Ýkar. YukarÝda belirtilen mekanizmalarÝn toksik etkenler tarafÝndan harekete geirilmesi ile olußan bozukluklar belirli bir derecenin (dšnŸlmez noktanÝn, Òno return po - intÓ ) ŸstŸne ÝkmÝßsa, hŸcre šlŸmŸ ve onu izleyen nekrozu belirleyen, hŸcre šÛelerinin hidrolizi ve protein denat Ÿrasyonu gibi otolitik deÛißiklikler meydana gelir. Son zamanlarda, hŸcrelerin ortam sÝcaklÝÛÝnÝn artmasÝna baÛlÝ strese, ÝsÝ ßoku proteinleri (heat shock proteins) adÝ verilen koruyucu nitelikteki šzel proteinlerin sentezini artÝrarak yanÝt verdikleri saptanmÝßtÝr. Daha sonra, oksidanlar, aÛÝr metaller ve diÛer bazÝ kimyasal etkenlerin de bu olayÝ tetikledikleri gšrŸlmŸßtŸr (Schlesinger 1990). Organlarla ilgili toksisite: YapÝsal toksik etkilerin en sÝk olußtuÛu organlar karaciÛer ve bšbrekler dir. Karaci Ûer hŸcresi biyotransformasyon olaylarÝnÝn en yoÛun olduÛu bir yer olmasÝ nedeniyle reaktif metabolitlere fazla maruz kalÝr. AyrÝca mideÐbarsak kanalÝndan absorbe edilen ilalara Òilk geißteÓ, gšrece yŸksek konsantrasyonda maruz kalÝr. Gene bazÝ ilalar safra iinde aktif transportla itrah edilip safrada konsantre olduklarÝndan, safra kanallikŸllerinin eperini ve onu eviren karaciÛer hŸcrelerini yŸksek konsantrasyondaki ilacÝn etkisine maruz kÝlarlar. KaraciÛerde meydana gelen reaktif metabolitlerin bir kÝsmÝ ok kÝsa šmŸrlŸdŸr; bunlar bir veya birka  saniyede inaktive edilirler ve sadece karaciÛere zarar verebilirler. Daha uzun šmŸrlŸ olanlar (yarÝlanma šmrŸ birka dakika veya saat olanlar gibi), dolaßÝmla diÛer organlara taßÝnarak onlara da zarar verebilirler. Bšbrek tubuluslar Ýnda. glomerŸler filtrat iindeki ila veya metabolitlerin yŸz kereye yakÝn bir oranda konsantre olabilmesi, tubulus ve toplayÝcÝ kanal hŸcrelerinin, vŸcudun diÛer hŸcrelerine gšre, ok daha yŸksek konsantrasyondaki toksik etkene maruz kalmasÝna yol aar. AyrÝca, tubulus hŸcrelerindeki ila metabolizmasÝna katÝlan enzimlerin etkisi altÝnda bu hŸcrelerde reaktif metabolitler olu- ßabilir. KaraciÛer hŸcresinde bazÝ reaktif metabolitler, yukar Ýda kÝsaca deÛinildiÛi gibi, indirgenmiß glutation (GSH) ile konjŸge edilmek suretiyle zararsÝz hale getirilirler. Bu olayÝ GSHÐtransferaz enzimi katalize eder. Dietilmaleat gibi karaciÛer hŸcresinde GSH havuzunu tŸketen maddeler karaciÛer hŸcresini kimyasal zedelenmeye karßÝ elverißli hale getirirler. Hepatotoksik ilalarla akut zehirlenmelerde fazla miktarda olußan reaktif metabolitler de karaciÛer hŸcrelerinin indirgenmiß glutation havuzunu tŸketerek bu hŸcreleri savunmasÝz duruma getirirler. Tedavi iin NÐasetilsisteinÕin ve glutation olußumunu artÝran diÛer antidotlarÝn verilmesi hŸcrenin reaktif metabolite dayancÝnÝ artÝrÝr. ÜlalarÝn reaktif metabolitlere dšnŸßmesini hÝzlandÝran enzim indŸkleyiciler ise onlar Ýn yapÝsal toksik etkilerini (karaciÛer nekrozu ve buna baÛlÝ fibrozis gibi) artÝrÝrlar, enzim inhibitšrleri ise bu etkileri azaltÝrlar. Ülalar kemik iliÛinde, kandaki hŸcrelerde (hemoliz gibi), kollajen dokuda, tiroid bezinde ve diÛer birok doku ve organda da yapÝsal deÛißikliklere neden olabilirler. Üleri derecede damar bŸzŸlmesi yapmak ve kapiler endotelini zedeleÝnek suretiyle bazÝ damar bŸzŸcŸ ilalar or- Ûanlarda gangrene kadar giden dolaßÝm bozukluklarÝ yapabilirler (bazÝ ergot alkaloidleri gibi). Hepatotoksik etki eßitleri ve hepatotoksik etkisi olan ilalar KitabÝn 7. BaskÝ 1. Cildinde s. 309Ð310 ve 314Õte, nefrotoksik etki eßitleri ve nefrotoksik etkili ilalar s. 312Õde ve kemik iliÛi Ÿzerinde toksik etki (myelotoksik etki) eßitleri ve myelotoksik etkili ilalar s. 313Õte gšsterilmißtir. II. …zel Toksik Etkiler Mutajenik etki, karsinojenik etki ve teratojenik etki gibi esas itibariyle hŸcre ekirdeÛi dŸzeyinde olußan ve genellikle kalÝcÝ nitelikte olan toksik etkiler aralarÝndaki benzerlikler nedeniyle šzel toksik etkiler baßlÝÛÝ alt Ýnda sÝnÝflandÝrÝlÝrlar. ÜlalarÝn, kadÝnÝn veya dißi hayvanlar Ýn dšllenme yeteneÛi Ÿzerindeki reprodŸktif tok - sik etkisi de (kÝsÝrlÝk ve hayvanlarda bir dšldeki yavru sayÝsÝnÝn azaltÝlmasÝ gibi) šzel toksik etkidir ve teratojenik etkinin šzel bir ßekli olarak kabul edilir. Ülalar, gelißtirilme dšneminde deney hayvanlarÝnda mutajenik, karsinojenik ve teratojenik etki olasÝlÝklarÝ bakÝmÝndan etraflÝ bir ßekilde yaygÝn olarak incelenirler. Deney hayvanlarÝnda yapÝlan karsinojenisite ve mutajenisite incelemelerinin, insandaki bu tŸr toksik etkiyi šng šrme gŸleri yŸksektir. Mutajenik ve karsinojenik etki gšsteren ila adaylarÝ yukarÝda belirtildiÛi gibi, deney hayvanlarÝndaki klinikКncesi deneme dšneminde diskalifiye edilirler. Bu nedenle ilalarÝn insanda bu tŸr toksik etki yapma olasÝlÝÛÝ ok uzak bir olasÝlÝktÝr. KlinikКncesi denemelerde karsinojenik etkiyi, insanda kullanÝlacak doza kÝyasla, deney hayvanlarÝnda ok yŸksek (šrneÛin vŸcut aÛÝrlÝÛÝnÝn kgÕÝ baßÝna dŸzeltilmiß doz Ÿzerinden 50Ð100 katÝ veya daha yukarÝ dozda) yapan bir ila aday Ý sakÝncalÝ bulunmayabilir ve ila olarak gelißtirilebilir. Deney hayvanlarÝndaki testlerin, insanda sšzkonusu iki toksik etkiyi šngšrme bakÝmÝndan yetersiz kalmasÝna neden olan ve atlamaya yol aabilen ok šzel bir durum, bu etkilerin deney hayvanlarÝnda meydana gelmeyen, fakat insanda olußan bir ila metabolizma ŸrŸnŸne (metabolitine) baÛlÝ olmasÝdÝr. Bu konuda vurgulanmasÝ gereken diÜ lalarÝn Toksik Tesirleri ve Toksikolojinin Temel KavramlarÝ 133 Ûer bir nokta, kanser tedavisinde kullanÝlan antineoplastik ilalarÝn oÛu gibi hŸcre DNAÕsÝnÝ bozmasÝ terapštik etkisinin temelini teßkil eden ilalarÝn ve hormona ba- ÛÝmlÝ yapÝlarda šzgŸl gen transkripsiyonunu artÝrmak suretiyle terapštik etki yapan androjenik ve estrojenik steroid hormonlarÝn, ufak šlekte olmak Ÿzere karsinojenik etki yaptÝklarÝnÝn bilinmesine karßÝn, zararlarÝna gšre yararlar ÝnÝn aÛÝr bastÝÛÝ klinik durumlarda ila olarak kullan Ýlmakta olmasÝdÝr. Mutajenik ve karsinojenik etkinliÛin yukarÝda aÝkland ÝÛÝ gibi ilalar iin olaÛanÐdÝßÝ bir šzellik olmasÝ nedeniyle burada onlardan sšz edilmeyecektir. Bu tŸr etkinlikler farmakolojiden ziyade toksikolojinin alanÝna girer. Mutajenik etkinlik ve mutajenezis hakkÝnda Kitab Ýn 7. BaskÝ 1. Cildinde s. 315Ð322Õde ve karsinojenik etkinlik ve kimyasal karsinojenezis hakkÝnda s. 323Ð346Õda ayrÝntÝlÝ aÝklama yapÝlmÝßtÝr. Teratojenik etki, ilalar gelißtirilirken gebe deney hayvanlarÝnda yapÝlan reprodŸktif toksisite incelemeleriyle insanda šngšrŸlebilir. Ancak gebe kadÝnlarda ve gebe olma olasÝlÝÛÝ olan reprodŸktif aÛdaki kadÝnlarda kullanÝlmamak koßuluyla, teratojenik etkinliÛi olduÛu saptanan maddeler insanlarda ila olarak kullanÝlÝrlar (kanser ilalarÝ ve retinoid ilalar gibi). Bu nedenle teratojenik etkinliÛin toksikoloji yšnŸnden olduÛu kadar farmakoloji bakÝmÝndan da šnemi vardÝr. AßaÛÝda bu šzel toksik etki tŸrŸne ayrÝntÝlÝ olarak deÛinilmißtir. ÜLA‚LARÜN TERATOJENÜK ETKÜSÜ Az sayÝda bazÝ ilalar ve diÛer bazÝ kimyasal maddeler gebe kadÝnlar tarafÝndan alÝndÝklarÝnda plasentadan fštal dolaßÝma geerek fštusta malformasyonlara neden olurlar. Bu duruma teratojenezis adÝ verilir. Teratojenezis olußturan ila ve diÛer etkenlere teratojen denilir. Bu etkenlerin yaptÝÛÝ konjenital malformasyonlarÝ inceleyen bilim dalÝna teratoloji adÝ verilmißtir. BazÝ maddeler šnÐteratojen sayÝlÝrlar; bunlarÝn kendileri deÛil, fakat vŸ- cutta olußan metabolitlerinden biri veya birkaÝ teratojenik etki yaparlar. Teratojen metabolit genellikle anne vŸ- cudunda olußur ve plasentayÝ geer, ancak bazen teratojen metabolitin ila plasentayÝ aßÝp fštus dolaßÝmÝna ge- tikten sonra fštus dokusundaki enzimler tarafÝndan oluß- turulmasÝ da mŸmkŸndŸr. Teratojenik etki, daha kapsaml Ý bir deyimle fštotoksik etki diye de adlandÝrÝlÝr. Plasenta, ilalarÝn pasif difŸzyonla gemesine ok elveri ßli olan bir yapÝdÝr; gerekte bir engel sayÝlmaz. San ÝldÝÛÝndan ok sayÝdaki ila veya metaboliti plasentadan fštusa geer; fakat teratojenik etki gšstermez. Lipid/su partisyon katsayÝsÝ yŸksek ve ufak molekŸllŸ olan bile- ßikler, diÛer biyolojik membranlar gibi plasentayÝ da kolayl Ýkla aßarlar. Buna ilalarÝn daÛÝlÝmÝ ile ilgili 4. Konuda deÛinilmißtir. Ülalardan ve diÛer kimyasal maddelerden baßka, XÐÝßÝnlarÝ, mikrodalgalar, atomik patlama sonucu olußan ÝßÝnlar ve travma gibi fiziksel etkenlerin ve kÝzamÝkÝk virusu ile šzel liposakkarid salgÝlayan bazÝ bakteriler gibi infeksiyon etkenlerinin de teratojenik etkisi vardÝr. Teratojenik etki mekanizmalarÝ: Etkenlerin fštusun gelißmesini bozmasÝ iin mutlaka fštal hŸcrelerin genetik materyelinin bozulmasÝ gerekmez. Teratojenik etkinin olußmasÝ, etkenin embriyo veya fštusun gelißmesini kÝsÝtlÝ veya kapsamlÝ bir ßekilde deÛißtirmesine ve hŸcre farklÝlaßmasÝnÝ bozmasÝna baÛlÝdÝr. Teratojenik etki, baßlÝca aßaÛÝdaki mekanizmalarla olur: (i) Sitotoksik et - kiye baÛlÝ teratojenezis: Bu tŸr teratojenezis yapan maddeler DNA yapÝsÝnÝ genotoksik etkileriyle bozmak veya DNA sentezini inhibe etmek ya da mitoz esnasÝnda iÛcik olußmasÝnÝ bozmak suretiyle sitotoksik etki yaparlar. Bu biim sitotoksik etki, hŸcrenin ekirdekÐdÝßÝ yap ÝlarÝnÝ bozmak suretiyle olan klasik sitotoksik etkiden farklÝdÝr. Sitotoksik teratojenlerin diÛer bšlŸmŸnŸ teßkil eden klasik sitotoksik etkili ilalarÝn, anne Ÿzerinde de fštus Ÿzerindeki kadar toksik olmalarÝndan dolayÝ ila olarak tÝbbi kullanÝma girme olasÝlÝklarÝ pek yoktur. Oysa ki DNA replikasyonunu, transkripsiyonunu ve hŸcre bšlŸnmesini bozan ilk tŸr maddeler embriyo hŸcreleri gibi hÝzlÝ proliferasyon gšsteren hŸcrelerde šldŸrŸcŸ etki yaparlar, fakat annenin hŸcrelerini sindirim kanalÝ epiteli, kemik iliÛi ve kÝl (sa) folikŸlŸ hŸcreleri gibi hÝzlÝ o- Ûalan hŸcreler dÝßÝnda pek etkilemezler. Genotoksik maddelerin šldŸrŸcŸ etkileri, hŸcre bšlŸnme hÝzÝyla orantÝlÝ olduÛu iin uygulandÝklarÝ sÝrada en hÝzlÝ proliferasyon gšsteren organ ve dokularda en fazla nekroz yaparlar. Bu nedenle gšrece selektif etki yaparlar. Tek bir dozlarÝna maruz kalmak bile teratojenesize neden olabilir. Bu tŸr maddeler aßaÛÝda sayÝlan teratojenik madde gruplarÝnÝn ikincisine uyarlar; šldŸrŸcŸ, malformasyon yapÝcÝ ve rštardasyon yapÝcÝ etkileri n ŸŸnŸ de aynÝ doz aralÝÛÝnda gšsterirler. …rnekleri alkilleyici maddeler, DNA sentezini bozan antimetabolit šzellikli kanser ila- larÝ ve genotoksik etkili diÛer mutajenlerdir. (ii) …nemli besinsel etkenlerin dÝßardan alÝnmasÝnÝn veya enerji Ÿretiminin bozulmasÝ: Gebenin beslenme yetersizliÛi nedeniyle yeterli kalori ve protein alamamasÝ, folik asid ve A vitamini gibi vitaminlerin yetersizliÛi, fštusta genellikle bŸyŸme rštardasyonu (gecikmesi), SSSÕnin olgunla ßmasÝnÝn gecikmesi ve tiroid bozukluÛu ßeklindeki durumlara neden olur ve bunlar irreversibl nitelikte olabilirler. Mitokondriyel protein sentezini inhibe eden etkenler (amfenikol grubu antibiyotikler gibi), glikolizi bozan etkenler (6Ðaminonikotinamid gibi), trikarboksilik asid siklusunu bozan etkenler (fluoroasetat gibi) ve hipoksi yapÝcÝ etkenler fštal hŸcrelerin enerji metabolizmas ÝnÝ bozarlar. Bšylece, sŸrekli oÛalan ve enerji gereksi134 12. Konu nimi artmÝß olan bŸtŸn hŸcrelerde nonÐspesifik bozukluk yaparlar. Bunun sonucu malformasyon olußmasÝ olaÛan deÛildir. Bu tŸr hŸcresel bozukluk kendini bŸyŸme rštardasyonu ve embriyoletalite (embriyo šlŸmŸ) ßeklinde gšsterir. (iii) Uteroplasental kan akÝmÝnÝn azaltÝlmasÝ: Deney hayvanlarÝnda vazokonstriktšr ilalarÝn, plasentaya gelen maternal kan akÝmÝnÝ azaltmak ve ayrÝca fštal kan akÝmÝnÝ bozmak suretiyle embriyoletalite, malformasyon ve bŸyŸme rštardasyonu yaptÝÛÝ gšrŸlmŸßtŸr. Gebe deney hayvanlarÝnda, uterus arterlerini gebeliÛin deÛißik dšnemlerinde, kÝsmen veya tamamen geici ya da kalÝcÝ ßekilde klamplamak veya baÛlamak suretiyle embriyo veya fštusta benzer deÛißiklikler olußturulmuß- tur. Ünsanlarda ergot alkaloidleri dŸßŸÛe neden olabilirler; ancak bu maddelerin vazokonstriktšr etkileri yanÝnda teratojenezle ilißkisi olmayan oksitosik etkisinin de dŸßŸkte rolŸ olabilir. (iv) FarklÝlaßma ile ilgili spesifik olaylarÝn bozulmasÝ: Bu mekanizma ile teratojenik etki yapan ilalarÝn belirgin bir genotoksik ve sitotoksik etkisi yoktur; embriyoyu šldŸrmeleri ve bŸyŸme geriliÛi yapmalarÝ olaÛan deÛildir; gebeliÛin organojenez dšneminde verildiklerinde belirli yapÝlarÝn gelißmesini spesifik bir ßekilde bozarak belirli malformasyon eßitlerinden olußan kendilerine šzgŸ sendromlar yaparlar. Teratojenez mekanizmalarÝnÝn ilaca spesifik olduÛuna inanÝlmaktad Ýr. Bunlardan bazÝlarÝ iin mekanizma aydÝnlatÝlmÝß- tÝr. Üyi incelenmiß bir šrnek glukokortikoid ilalardÝr. DoÛal glukokortikoidlerin fizyolojik konsantrasyonlarÝ normal bir embriyojenez iin gerekli olduÛu halde, farmakolojik (suprafizyolojik) dozda sݍanlara gebeliÛin ortas Ýnda verilmeleri spesifik olarak yarÝk damak yapar: bu durumun damaÛÝ olußturan ve bitißtiren maksiler mezen- ßimal hŸcrelerin, glukokortikoid reseptšrlerden diÛer dokulara gšre zengin olmasÝ ile paralellik gšsterdiÛi bulunmu ßtur. DiÛer bir šrnek bir herbisid ila olan nitrofendir ve sݍanlarda maternal ve fštal tiroid hormonlarÝ dengesini bozar. Kalp ve ondan Ýkan arterlerle ilgili malformasyonlar yapar. Bunu, tiroid hormon dengesindeki etkisi sonucu kalp dokusundaki betaÐadrenerjik reseptšr etkinli Ûini deÛißtirmek suretiyle yaptÝÛÝ bir varsayÝm olarak ileri sŸrŸlmŸßtŸr. Talidomid ve retinoidler gibi insanda terapštik dozlarda bile malformasyon yapÝcÝ gŸlŸ etkinli Ûi olan ilaclarÝn da farklÝlaßma ile ilgili spesifik olaylarÝ bozduklarÝ sanÝlmaktadÝr: fakat teratojenik etki mekanizmalarÝ iyi aydÝnlatÝlmamÝßtÝr. ÜyodŸrlerin fštusta tiroidin belißmesini bozmalarÝ ve ayrÝca seks hormonlarÝ- nÝn veya antagonistlerinin dißi veya erkek fštusta seks organlar ÝnÝn farklÝlaßma ve gelißmelerini bozmalarÝ da sšzkonusu spesifik teratoienik etki mekanizmasÝnÝn šrnekleridir. (v) Doku osmolaritesinin deÛißmesi: Embriyo dokular ÝnÝn osmolaritesinin kimyasal etkenler tarafÝndan deÛißtirilmesi organojenezi bozabilir. Tripan mavisinin bazÝ araßtrÝcÝlara gšre sݍanda bu mekanizma ile belirli malformasyonlar yaptÝÛÝ ileri sŸrŸlmŸßtŸr (bu madde ayr Ýca sݍanÝn kese tipi plasentasÝnda maternal dolaßÝmdan fštal dolaßÝma doÛru pinositoz ve fagositozla yapÝlan histiotrofik besin maddesi transferini bozarak ve lizozomal enzimlerin yÝkÝlmasÝnÝ hÝzlandÝrarak da teratojenik etkinlik olußturur). Benzhidril piperazinÕin sݍan embriyosunda doku šdemi yaparak orofasiyal malformasyon yaptÝÛÝ ileri sŸrŸlmŸßtŸr. Teratojenik etkinin eßitli yansÝmalarÝ: BebeÛin malformasyonlu doÛmasÝ, ilacÝn embriyo ve fštus Ÿzerindeki toksik etkisinin sadece bir kademesini olußturur; bazen ila, tŸrŸne ve dozuna baÛlÝ olarak, zigot ve bundan gelißen embriyo Ÿzerinde gŸlŸ toksik etki yapar ve onu yok eder (embriyoletalite ya da embriyosid etki). …len zigot veya embriyo rezorpsiyon la ortadan kalkar. DiÛer bir alternatif durum, gebeliÛin daha ileri dšneminde ilacÝn embriyo veya fštusta canlÝlÝkla baÛdaßmayacak derecede bir bozukluk yapÝp dŸßŸÛe yol amasÝ dÝr. Teratojenik etkiye baÛlÝ dŸßŸkle veya erken doÛumla dÝßarÝ atÝlan embriyoda veya fštusta malformasyon, etkenin tŸ- rŸne gšre bulunmayabilir. Teratojenik etkene maruz kalma sonucu ortaya Ýkan ŸŸncŸ bir durum, fštusun geliß - mesinin geri kalmasÝ (bŸyŸme rštardasyonu), fštus aÛÝrlÝÛÝnÝn veya yenidoÛanÝn aÛÝrlÝÛÝnÝn akranlarÝna gšre dŸßŸk olmasÝdÝr. DoÛumdaki aÛÝrlÝÛÝ 2500 gramÝn altÝnda olan yenidoÛan dŸßŸk aÛÝrlÝklÝ olarak kabul edilir. BŸ- yŸme rštardasyonuna malformasyonlar eßlik edebilir veya etmeyebilir. BŸyŸme geriliÛi olan veya malformasyonlu olan fštusu taßÝyan gebelerde erken (prematŸr) doÛum (gebeliÛin 37. haftasÝndan šnce doÛum) gšrece sÝk gšrŸlŸr. Teratojenik maddenin maruz kalÝnan dozunun artmas Ý, šlŸmcŸl etki (letalite) olasÝlÝÛÝnÝ genellikle artÝrÝr. Dozla, bundan šnceki paragrafta sšzŸ edilen olaylar aras Ýndaki ilißkinin kalÝbÝna gšre deneysel teratojenez incelemelerinde Ÿ tŸrlŸ madde ayÝrt edilebilmißtir: (i) Letalitesi dŸßŸk, fakat malformasyon yapÝcÝ etkinliÛi gŸlŸ az sayÝdaki madde ufak dozda sadece malformasyon yaparlar, doz arttÝÛÝnda malformasyona bŸyŸme rštardasyonu da eßlik eder. (ii) DiÛer bazÝ maddelerin letalitesi gŸclŸdŸr, embriyo ve fštusu šldŸrŸrler ve šlenlerde ayrÝ- ca malformasyon ve rštardasyon da yapmÝßlardÝr. (iii) †ŸncŸ bir teratojen madde grubunda malformasyon yapÝcÝ etki yoktur, fakat rštardasyon yapÝcÝ ve letal etki vardÝr. BunlarÝn ufak dozlarÝ sadece bŸyŸme rštardasyonu yapar, fakat šldŸrmez. CanlÝ doÛan malformasyonlu bebeklerin yaßama sŸ- resi genellikle kÝsÝtlÝdÝr: bunlarda perinatal šlŸm oranÝ olduka yŸksektir. Teratojenik etkisi zayÝf olan veya ya- ßamsal šnemi bulunmayan bir yapÝyÝ ilgilendiren ve bu ÜlalarÝn Toksik Tesirleri ve Toksikolojinin Temel KavramlarÝ 135 bakÝmdan gšrece selim olan bir ila, malformasyonlu do- Ûan bireyin uzun sŸre yaßamasÝna olanak verebilir; bšyle bir ila, fštal toksisitesi ok fazla olan ilalara gšre daha šnemli bir sosyal sorun yaratÝr. Fštotoksik ila, teratojenik etki yapamayacak kadar ufak dozda verilmisse, anne gerekte teratojen olarak bilinen bir ilacÝ almÝß olmas Ýna karßÝn, yenidoÛan normal olabilir. Malformasyonlu bebek doÛum insidensi, tŸm do- Ûumlara oranla %5Õin altÝndadÝr; bunun bŸyŸk bir kÝsm Ý bilinmeyen nedenlere ve ancak ok az bÝr kÝsmÝ teratojenik bir maddeye maruz kalmaya baÛlÝdÝr. A.B.D.Õde malformasyonlu doÛum oranÝnÝn %2Ð4 olduÛu bildirilmi ßtir: malformasyonlu doÛum sayÝsÝ yÝlda yaklaßÝk 90.000Õdir. AdÝ geen Ÿlkede bu tŸr doÛumlarÝn %65Ð70Õinde malformasyon nedeninin belli olmadÝÛÝ, ¡%25Õinin genetik faktšrlere, %3ÕŸnŸn kromozom aberasyonlar Ýna ve ancak ortalama %3ÕŸnŸn gebelikte maruz kalÝnan ila, infeksiyon ve radyasyon gibi eksojen etkenlere baÛlÝ olduÛu saptanmÝßtÝr. Embriyonun Gelißme Dšnemlerine Gšre Terato - jene DuyarlÝÛÝn DeÛißmesi ÜlacÝn teratojenik šzellik gšstermesinde šnemli olan bir diÛer nokta, ilacÝn gebe kadÝn yani erißkin kißideki toksisitesi ile fštal toksisitesi arasÝndaki fark tÝr. EÛer bir madde teratojenik etki yaptÝÛÝ dozlarda, erißkinde de belirgin toksik etkiler gšsteriyorsa, bšyle bir bileßiÛin yukarÝda belirtildiÛi gibi, ila olarak klinik kullanÝßa girme ßansÝ olmaz ve teratojenik etkisinin insan saÛlÝÛÝ yš- nŸnden pratik bir šnemi bulunmaz. Ünsan embriyosu gebeliÛin ilk Ÿ ayÝ zarfÝnda ila ve diÛer teratojenik etkenlere fazla duyarlÝdÝr. Bu dšnemin štesinde gerek kimyasal etkenler ve gerekse diÛer etkenler, genellikte šnemli bir malformasyon yapmaksÝzÝn, sadece embriyonun intrauterin genel gelißiminde gerilik veya bir organÝn gelißmesinde gerilik ya da fonksiyon bozukluklarÝ olußturabilirler. GebeliÛin aßaÛÝdaki dšnemleri ayÝrt edilir: (i) Blastokist olußumu (preimplantasyon dšnemi): Ünsanda dšllenmeyi izleyen ilk 5Ð8 gŸnŸ kapsar; sݍan ve diÛer rodentlerde 3Ð4 gŸndŸr. (ii) Ümplantasyon: Ünsanda dšllenmeden sonraki 8. gŸnle 13. gŸn arasÝnda olur; sݍanlarda 5. ve 6. gŸnlerde olur. (iii) Erken postÐimplantas - yon dšnemi: Ümplantasyondan sonra nšral plaÛÝn gšzŸkmesine kadar olan dšnemdir. (iv) Organojenez: Pratik nedenlerle ve izafi olarak, nšral plaÛÝn gšzŸkmesinden damaÛÝn kapanmasÝna kadar geen sŸre olarak kabul edilir. Genellikle 18. ve 21. gŸnler arasÝnda baßlar. 55.Ð60. gŸnlere kadar olan ortalama 36 gŸnlŸk sŸreyi kapsar; bu sÝrada organlarÝn prototip ve rudiment ßekilleri olußur. Sݍanlarda 6. gŸnden 15. gŸne kadar olan 10 gŸnlŸk sŸ- reyi kapsar. v) Fštal dšnem: Organojenezden sonra gelen ve doÛuma kadar olan dšnemdir; bu sÝrada organlar gelißme gšsterirler ve fonksiyonel bakÝmdan olgunlaßÝrlar. Ünsanlarda toplam gebelik sŸresi yaklaßÝk 267 gŸn ve sݍanlarda 22 gŸndŸr. Fštal dšnemden šnceki dšnemlere ortak bir adla embriyonik dšnem adÝ verilir (insanda ortalama 56 gŸn); bu dšnemin bŸyŸk kÝsmÝnÝ organojenez dšnemi olußturur. Ünsanda dšllenmeyi izleyen ilk 12Ð13 gŸn boyunca zigot; blastokist adÝ verilen ve pek diferansiye olmamÝß hŸcrelerden olußan ve ortasÝ boß bir hŸcre yÝÛÝnÝ haline geer. Bu sÝrada gebenin maruz kaldÝÛÝ ilalar ve diÛer ksenobiyotikler šnce uterus boßluÛundaki sÝvÝya getikten sonra blastokisti etkileyebilir. Blastokist hŸcrelerinde polisiklik aromatik hidrokarbonlar tarafÝndan indŸklenebilir nitelikte, konstitŸtif (yapÝsal) olmayan sitokrom P450 enzimlerinin varlÝÛÝ gšsterilmißtir. Toksik etkene maruz kalma blastokistin šlŸmŸne ve daha sonra rezorpsiyonuna neden olabilir. Dšllenmeyi izleyen 13. gŸnden šnce implantasyon tamamlanÝr; sonra farklÝlaßma baßlar ve organojenez dšnemi ßeklinde devam eder. Bu dšnem embriyo gelißmesinin en aktif ve hŸcrelerin bšlŸnme ve farklÝlaßmasÝnÝn en hÝzlÝ olduÛu dšnemdir. Embriyo teratojenik etkiye en fazla bu dšnemde duyarlÝdÝr. HŸcreler farklÝlaßÝr, yer deÛißtirir, bir araya toplanÝr, tabakalaßÝr; bir tabaka diÛerinin iine girer. Bšylece hŸcreler, doku ve organlar halinde šrgŸtlenirler. Fštusun teratojenlere duyarlÝÛÝnÝn en fazla olduÛu organojenez dšneminde, belirli gŸnlerde belirli organlar Ýn ve yapÝlarÝn olußumu en aktif durumdadÝr. Teratojenik ilacÝn vŸcuda girdiÛi gŸnde, olußumu en aktif durumda olan organ ya da yapÝnÝn deformasyona uÛrama ßansÝ genellikle en fazladÝr. Baßka bir deyißle her bir de - formasyon tŸrŸ iin, kÝsa sŸren kritik bir periyod sšz konusudur. Bundan dolayÝ, gebeliÛin bu dšneminde alÝ- nan belirli bir ila, alÝndÝÛÝ gŸne gšre farklÝ yerlerde deformasyon yapar. Bu durum talidomid alan gebe kadÝn - larda retrospektif olarak olduka etraflÝ bir ßekilde saptanm ÝßtÝr. Þšyle ki: (i) GebeliÛin 21.Ð22. gŸnlerinde* talidomid alÝndÝÛÝnda dÝß kulak olußamaz ve kafa sinirlerinde bozukluk olur, (ii) 24. ve 27. gŸnler arasÝnda alÝnm Ýßsa kollarda fokomelia** (ekstremitelerin yetersiz geli ßmesi) ßeklindeki deformasyonlar olußur; bir ka gŸn daha ge alÝnmÝßsa fokomelia kollardan ok bacaklarda gšrŸlŸr, (iii) 34. ve 36. gŸnler arasÝnda alÝnmÝßsa anorektal stenoz ve atrezi gšrŸlŸr. 36. gŸnden sonra talidomid alÝnmasÝnÝn genellikle teratojenik etki yapmadÝÛÝ saptan- * Ovulasyonun son menstrŸasyonun baßlangÝcÝndan 14 gŸn sonra, dšllenmenin ise ovŸlasyonu izleyen ilk 24 saat iinde olduÛu kabul edilirse, bu gŸnler son menstŸasyondan itibaren 35. ve 36. gŸnlere denk gelir. ** Fok balÝÛÝ ekstremitesi anlamÝna gelir. 136 12. Konu mÝßtÝr. Talidomid, yukarÝda sayÝlanlardan baßka kalp ve damar sisteminde defektlere ve karÝn organlarÝnda bozukluklara neden olabilir. Gebe sݍanlarda kritik periyod šzellikle gebeliÛin 7., 8., 9. gŸnleridir. YukarÝda talidomidin yaptÝÛÝ bozukluklarda olduÛu gibi, ilaca baÛlÝ malformasyonlarÝn oÛu iin bir bitiß za - manÝ vardÝr ve gebeliÛin bundan sonraki kÝsmÝnda bu tŸr yan tesirler artÝk ila tarafÝndan olußturulamaz. Belirtilen malformasyonlara ilave olarak yarÝk dudak, yarÝk damak, spina bifida, siklopi ve anensefali gibi malformasyonlar iin de bitiß zamanÝ sšzkonusudur. Fakat mikrognati, mikroftalmi ve hidrosefali gibi organojenezde deÛil de organlarÝn genel bŸyŸmesindeki bozuklukla ilgili bazÝ malformasyonlar iin bitiß zamanÝ yoktur. GebeliÛin son ayÝna kadar bu tip malformasyonlarÝn olußmasÝ beklenebilir. ÞurasÝ bir kez daha vurgulanmalÝdÝr ki: fštus, ilalar Ýn ve kimyasal etkenlerin teratojenik etkisine šzellikle gebeliÛin ilk trimestrinde duyarlÝdÝr; daha sonraki trimestirlerde duyarlÝk azalmÝßtÝr. DoÛuma yakÝn gŸnlerde ve - ya doÛum eylemi sÝrasÝnda uygulanan ilalar gebe kad Ýnda ve/veya fštusta bazÝ fonksiyonel bozukluklara neden olurlar; sonuta bebek bu fonksiyonel bozukluklarla doÛabilir. ÜlalarÝn fštus Ÿzerindeki bu tŸr etkileri geicidir ve teratojenik etki sayÝlmaz. …rneÛin yukarÝda belirtilen sŸre iinde morfin ve benzeri narkotik analjeziklerin gebeye uygulanÝnasÝ bebeÛin solunum depresyonu ile doÛmasÝna neden olur. AynÝ sŸre iinde aspirin kullanÝlmas Ý doÛum eylemini uzatabilir, doÛum sÝrasÝnda kan kaybÝnÝ artÝrabilir ve šlŸ doÛum insidensini artÝrÝr. Gebeli Ûin sonuna doÛru (ayrÝca tŸm gebelik sŸresi boyunca) kullanÝlabilecek gŸvenilir aÛrÝ kesici bir ila asetaminofen Õdir. GebeliÛin sonunda aspirin kullanÝlmasÝndan sak Ýnmak gerekir (bak. s. 135); ancak, bu ila gebelik sÝras Ýnda, gerekirse dŸßŸk dozda olmak koßuluyla kullanÝlabilir. Teratojen Etkiyi DeÛißtiren Faktšrler YukarÝda aÝklanan kritik periyod dan baßka, teratojenik etki Ÿzerinde rol oynayan aßaÛÝdaki faktšrler de vardÝr: 1) Hayvan tŸrŸ: Bir ila bir memeli tŸrŸnde teratojenik etki gšsterdiÛi halde, diÛerlerinde bšyle bir etki olußturmayabilir. Burada ilacÝn metabolizmasÝnÝn tŸre gšre farklÝ olmasÝnÝn ve teratojenik metabolitin her tŸrde olußmamasÝnÝn bŸyŸk rolŸ vardÝr. AyrÝca hayvan tŸrlerinde plasentanÝn ßeklinin ve geirgenliÛinin farklÝ olmas ÝnÝn da teratojenik etkinin tŸre gšre deÛißkenliÛinde katk ÝsÝ bulunabilir. Rodentlerde kese biiminde plasenta olußtuÛu halde, insan, diÛer primatlar ve kšpeklerde koryoalantoik tipte plasenta bulunur. Rodentler (fare, sݍan, tavßan), beslenme ve Ÿretilmeleri gšrece kolay olduÛu iin ve bir batÝnda fazla sayÝda yavru yaptÝklarÝ iin tera - tojenez incelemelerinde tercih edilirler. Fareler, rodentler iinde teratojenik etkiye en elverißli olan tŸrdŸrler. SÝ- anlarda teratojenik etki yapmayan birok ilalar (barbit Ÿratlar ve fenitoin gibi), farelerde teratojenik etki yaparlar. Ünsandaki teratojenik etkiyi šngšrme bakÝmÝndan en gŸvenilir hayvan tŸrŸ primatlardÝr; ancak bunlarda teratojenisite denemeleri bu tŸr hayvanlarÝn pahalÝ olmasÝ ve teminlerindeki gŸlŸk nedeniyle pek yapÝlmaz. 2) Genetik faktšrler: Bir deney hayvanÝ tŸrŸnŸn e- ßitli ÝrklarÝnda belirli bir teratojene karßÝ duyarlÝÛÝn bŸ- yŸk deÛißiklikler gšsterebildiÛi bilinmektedir. Bir ila gebe sݍanlara kritik periyod zarfÝnda verildiÛinde, bir gebe hayvanÝn uterusunda mevcut fštŸslardan bazÝlarÝnÝ šldŸrdŸÛŸ veya deformasyonlara neden olduÛu halde di- Ûerlerinde hi bir kštŸ tesir yapmayabilir. Bu farklÝlÝklar Ýn fštusun genotipi ile ilgili olmasÝ olasÝdÝr. AyrÝca bazÝ ailelerde deformasyonlu bebek doÛurma oranÝ fazlalÝk arzedebilir. Bu ÒspontanÓ malformasyon olgularÝnÝn bilinmeyen kimyasal etkenlere ve bu arada evresel kirlenme faktšrlerine baÛlÝ olabileceÛi dŸßŸnŸ- lebilir. Bu durum da genetik faktšrlerin kimyasal teratojenezisi artÝrabileceÛi gšrŸßŸnŸ destekler. 3) Diyet: Hayvanlarda yapÝlan deneyler bazÝ vitaminlerin diyette eksikliÛinin veya aßÝrÝ derecede olmasÝ- nÝn ya da diyette antivitamin etkili maddeler bulunmasÝ- nÝn, ilalarÝn teratojenik etkisini veya fštusta "spontan" malformasyon oranÝnÝ artÝrdÝÛÝnÝ gšstermißtir. Farelerde kalorisi dŸßŸk diyetin, kortizonun teratojenik etkisini art ÝrdÝÛÝ da bilinmektedir. FenilketonŸrili hastalarda oldu- Ûu gibi, normal gebelerde de. diyetle fazla fenilalanin alÝnmasÝ sonucu plazma fenilalanin dŸzeyinin yŸkselmesi fštusta deformasyonlara ve ileride zeka geriliÛine neden olur. Folik asid eksikliÛi, šzellikle nšral boru defekti olan bebek doÛurmaya yatkÝnlÝÛÝ olan kadÝnlarda bu tŸr malformasyon riskini artÝrÝr. ‚inko, mangan ve kobalt gibi besindeki eser metallerin diyette eksikliÛi de kendi ba- ßÝna teratojenik etki yapabilir veya ilalarÝn bu etkisini artÝrabilir. 4) Hormonal durum: BazÝ hormonlarÝn eksikliÛi veya fazla salgÝlanmasÝ kendi baßÝna deney hayvanlarÝnda teratojenik etki olußturur. AyrÝca teratojen ilalarÝn bu etkisini de azaltÝp oÛaltabilir. Nitekim kortizon, sݍanda A hipervitaminozuna baÛlÝ teratojenik etkiyi artÝrmakta. insulin ise azaltmaktadÝr. 5) Gebe ile ilgili diÛer durumlar: Diyabetik gebelerden doÛan bebeklerde malformasyon oranÝ normal gebelerden doÛanlara gšre 5Ð10 kez daha fazla olmaktadÝr. Gebenin doÛum yaptÝÛÝ yaßÝn yŸksekliÛi de malformasyonlu doÛum oranÝnÝ artÝrmaktadÝr. Gebede hipertansiÜ lalarÝn Toksik Tesirleri ve Toksikolojinin Temel KavramlarÝ 137 yon veya hipotansiyon bulunmasÝ, malformasyonlu do- Ûum oranÝnÝ artÝrabilir. 6) ÜlacÝn dozu, alÝnma sÝklÝÛÝ ve sŸresi: Üla sÝk olarak ve uzun sŸre alÝnÝrsa, eßitli organlar iin geerli olan kritik periyod esnasÝnda vŸcuda girme olasÝlÝÛÝ yŸkselir; bu da, teratojenik etki olasÝlÝÛÝnÝ artÝrÝr. BazÝ ilalar uzun sŸre alÝndÝklarÝnda vŸcutta fazla birikirler; ila kesildikten sonra olußan gebelik sÝrasÝnda, vŸcuttan henŸz atÝlmam Ýß ila teratojenik etki yapabilir. 7) ‚evresel faktšrler: ‚evresel kirlenme etkenleri, ilalarÝn biyotransformasyonunu yapan enzimlerin aktivitesini deÛißtirmek suretiyle teratojenik metabolit olußumunu azaltabilir veya oÛaltabilirler. Ünsanlarda Teratojenik Etkinin …nlenmesi Yeni ilalarÝn gebelerde kullanÝlmasÝndan mŸmkŸn olduÛu kadar kaÝnmak gerekir. ÜlacÝn yarar/zarar oranÝ gebelerde diÛer kißilerde olduÛundan farklÝ olarak deÛerlendirilmelidir; ŸnkŸ ilacÝn zararÝ bir kißide deÛil, iki ki- ßide birden meydana gelebilir ve fštustaki etki kalÝcÝ olabilir. …nemli bir nokta, teratojenik etkiye en fazla duyarl Ý olunan periyodun, kadÝnÝn gebe olduÛunu kesinlikle bilemeyeceÛi periyod ile akÝßmasÝdÝr. …rneÛin, talidomid ile teratojenik etkinin dšllenmeyi izleyen 20. gŸnden sonra baßladÝÛÝ belirtilmißtir. O gŸnŸn, normal menstrŸel siklusa gšre 34. gŸn olduÛu dŸßŸnŸlŸrse, teratojene duyarl Ýk baßladÝÛÝnda, kaÝrÝlan menstrŸasyondan sonra yaklaßÝk 6Ð7 gŸn gemißtir. MenstrŸasyonun zaman zaman bu kadarlÝk bir gecikmesi, oÛu kadÝnda olaÛan say ÝldÝÛÝndan, teratojenik etkiye duyarlÝ olunan sŸrenin baßlangÝcÝnda, kadÝnÝn gebe olduÛunun farkÝnda olmamas Ý sÝklÝkla mŸmkŸndŸr. Onun iin yeni ilalarÝ ve teratojenik etki olasÝlÝÛÝ bulunan ilalarÝ, sadece gebelerde deÛil, doÛurganlÝk aÛÝnda olan ve durumu itibariyle gebe kalma olanaÛÝ bulunan bŸtŸn kadÝnlarda kullan Ýrken de hekimin daima dikkatli olmasÝ gerekir. Yeni ilalarÝn insandaki teratojenlik potansiyelini, deney hayvanlarÝnda yapÝlan preklinik testlerle kesin olarak šngšrmek mŸmkŸn olmadÝÛÝna gšre, bu ilalarÝn, piyasaya ÝktÝktan sonra Ÿreticileri, hekimler ve ilgili saÛ- lÝk makamlarÝ tarafÝndan birka yÝl sÝkÝ bir gšzetim altÝnda tutulmalarÝ gerekir. AyrÝca, malformasyonlu doÛumlarla ilgili olarak devamlÝ epidemiyolojik alÝßmalarÝn yapÝlmasÝ da gereklidir. Antibiyotikler, analjezikler ve antiemetikler gibi gebeler tarafÝndan sÝklÝkla kullanÝlabilecek nitelikteki yeni ilalar iin bu tavsiyeler daha da šnem kazanÝr. TeratojenliÛin SaptanmasÝ Yeni gelißtirilen bir ilacÝn veya herhangi bir kimyasal maddenin insanda teratojen olup olmayacaÛÝnÝn incelenmesi, šnce memeli deney hayvanlarÝnda yapÝlÝr. Daha šnce belirtildiÛi gibi, teratojenik etkinlik tŸre gšre de- ÛißtiÛi iin: i) Biri rodent olmak Ÿzere memeli sÝnÝfÝndan en az iki tŸr laboratuvar hayvanÝnda inceleme yapÝlÝr ve ii) Bu tŸrlerden birinde veya hepsinde teratojen etkinlik gšsteren bir ilacÝn insanda da mutlaka teratojen olmasÝ gerekmez ve bu nokta teratojen denemelerinin šngšrŸsel deÛerini azaltÝr. Teratojenik ilalarÝn oÛu, kendilerine šzgŸ belirli (šzgŸl) bir teratojenik etki eßidinden ziyade, ok eßitli teratojenik etkiler olußtururlar; bir de belirli bir teratojenik etki farklÝ kimyasal yapÝdaki ilalar tarafÝndan oluß- turulabilir. BŸtŸn bu noktalar testlerin deÛerlendirilmesini zorlaßtÝrÝr. Deneysel incelemelerde insandaki doza gš- re genellikle ok yŸksek doz kullanÝlmasÝ da šngšrme aÝsÝndan yanÝlmaya neden olabilir. ÜlacÝn teratojen olup olmadÝÛÝnÝn kesin kanÝtÝ, malformasyonlu bebek doÛuran kadÝnlarda yapÝlan gšzlem ve incelemelere dayanÝr. Bunlar, hekimlerin bildirdi- Ûi bireysel olgu raporlarÝ ve epidemiyolojik incelemelerdir. Ünsanlarda saptanan, ilaca baÛlÝ teratojenez olgularÝ- nÝn oÛu, hekimlerin dikkatli gšzlemleri sayesinde farkedilmi ß ve sonra retrospektif veya prospektif epidemiyolojik incelemelerle doÛrulanmÝßtÝr. Teratojenez incelemelerinde nedenÐsonu ilißkisi kurarken Ÿzerinde durulmas Ý gereken šnemli bir nokta, malformasyonun ilaca baÛlÝ olabileceÛi gibi o ilacÝ kullanmayÝ gerektiren klinik duruma da baÛlÝ olabileceÛidir. …nemli bir sorun da, ila zay Ýf bir teratojen ise belirli bir malformasyonun ilaca mÝ yoksa ila dÝßÝ nedenlere mi baÛlÝ olduÛunu anlamlÝ bir ßekilde saptayabilmek iin ok fazla sayÝda gebe kadÝnÝn incelenmesinin gerekmesidir. Epidemiyolojik incelemeler kohort (cohort) incele - meleri veya olguÐkontrol (caseÐcontrol) incelemeleri ßeklinde yapÝlÝr. Kohort incelemeleri nde ilaca maruz kalan ok sayÝda gebe uzun sŸre izlenerek bebeklerindeki konjenital malformasyon oranÝ (daha doÛrusu hÝzÝ) olan* A ve aynÝ bšlgede yaßayan benzer nitelikteki, fakat ilaca maruz kalmayan gebeler izlenerek onlardan doÛanlardaki konjenital malformasyon hÝzÝ, B saptanÝr; A/B oranÝ gšreceli (relatif) riski verir. EÛer bu oran birden bŸyŸkse, bŸyŸklŸÛŸn derecesi ile orantÝlÝ bir ßekilde ilac Ýn az veya ok teratojenik riski vardÝr. OlguÐkontrol incelemeleri nde ise malformasyonlu bebek doÛurmuß olan annelerden olußan olgu grubu ve aynÝ bšlgede malformasyonsuz normal bebek doÛuran annelerden olußan * HÝz burada biyoistatistikteki anlamÝnda kullanÝlmÝßtÝr. 138 12. Konu kontrol grubu teßkil edilir. Bu iki grupta gebelik sÝrasÝnda, incelenen ilaca maruz kalma sÝklÝÛÝ geriye dšnŸk olarak saptanÝr. Olgu grubunda sÝklÝÛÝn, kontrol grubundakinden anlamlÝ olarak fazla olmasÝ, ilacÝn teratojenik etki riskini gšsterir. OlguÐkontrol tipi incelemeler retrospektif niteliktedir; prospektif nitelikte olan kohort incelemelerine gšre daha az sayÝda denekle ve daha az masrafla sonuca gštŸrebilir. Bu inceleme yšntemi ve sonularÝn deÛerlendirilmesi hakkÝnda daha fazla bilgi iin Kayaalp (2002)'ye bakÝlabilir. ÜlalarÝn Teratojenik Risklerine Gšre SÝnÝflandÝrÝlmasÝ (FDA gebelik risk kategorileri) Sistemik absorpsiyona uÛrayan ve bšylece fštusa zarar verme olasÝlÝÛÝ bulunan ilalar, teratojenik etki yš- nŸnden incelenme derecelerine ve bšyle bir etki olußturma risklerinin boyutuna gšre aßaÛÝdaki 5 kategoriye ayr ÝlÝrlar ve bu kategoriler gebelik risk faktšrŸ (GRF) diye adlandÝrÝlan bir harfle simgelenmißlerdir.* 1) A kategorisi: Bu kategorideki ilalarla ilgili olarak kadÝnlarda yapÝlan kontrollu incelemeler, gebeliÛin ilk trimestrinde ilacÝn fštusa zararÝnÝn olduÛunu gšstermemi ßtir; daha sonraki trimestrelerde de ilacÝn zararlÝ oldu Ûu hakkÝnda bir kanÝt yoktur. Fštusa zarar verme olas ÝlÝÛÝ uzaktÝr. Bunlar gebelerde en gŸvenilir ilalardÝr. 2) B kategorisi: Bunlar aßaÛÝdaki durumlardan birine uyan ilalardÝr: (i) Deney hayvanlarÝndaki Ÿreme ile ilgili incelemeler, ilacÝn fštotoksik etkisinin bulunmadÝ- ÛÝnÝ gšstermißtir; fakat ila hakkÝnda gebe kadÝnlarda yap ÝlmÝß kontrollu incelemeler yoktur veya (ii) Deney hayvanlar Ýnda, sšzŸ edilen incelemeler ilacÝn fertilite azalmas Ýndan baßka fštotoksik etkisi olduÛunu da gšstermiß- tir; fakat gebe kadÝnlarda ilk trimestrde yapÝlan kontrollu incelemeler fštotoksik etkiyi doÛrulamamÝßtÝr ve daha sonraki trimestrelerde ilacÝn zararlÝ olduÛu hakkÝnda kan Ýt yoktur. bšyle bir ila gebelerde gerekiyorsa rahata kullanÝlabilir. 3) C kategorisi: Bu kategorideki ilalar aßaÛÝdaki durumlardan birine uyarlar: (i) Hayvan incelemeleri, ilac Ýn teratojenik veya embriyosid (embriyo šldŸrŸcŸ) veya baßka tŸrlŸ, Ÿreme ile ilgili etkisinin olduÛunu gšstermiß- tir; fakat gebe kadÝnlarda yapÝlmÝß kontrollu inceleme yoktur veya (ii) Gebe kadÝnlarda veya hayvanlarda ilacÝn incelendiÛini gšsteren bir alÝßma yoktur. Bu kategorideki ilalar, eÛer hekim ilacÝn gebe kadÝna saÛlayacaÛÝ yarar Ýn, fštus Ÿzerindeki potansiyel riskini haklÝ gšsterece- Ûine inanÝyorsa kullanÝlmalÝdÝr. 4) D kategorisi: Bu kategorideki ilacÝn insanda fštus Ÿzerinde zararlÝ etkisi olduÛu kanÝtlanmÝßtÝr, fakat gebe kadÝnda kullanÝlmasÝnÝn yararÝnÝn, fštusa zararÝna gšre fazla olmasÝ sšzkonusudur. Gebe kadÝnda yaßamÝ tehdit eden bir durumun tedavisi iin gerekiyorsa veya ciddi bir hastalÝk halinde daha gŸvenilir ilalar kullanÝlamÝyorsa ya da etkisiz kalmÝßsa D kategorisindeki ila kullanÝlÝr. Bu kategorideki ilacÝn prospektusuna ilacÝn fštotoksik etkisini aÝka belirten uygun bir uyarÝ mutlaka konulmal ÝdÝr. 5) X kategorisi: Bu gruptaki ilalar aßaÛÝdaki koßullara uyarlar: (i) Deney hayvanÝ veya gebe kadÝnlardaki incelemeler ilacÝn fštotoksik etkisi olduÛunu gšstermißtir ve/veya insanlar Ÿzerindeki deneyimlere gšre fštusa zararl ÝlÝÛÝ gšsteren kanÝtlar vardÝr ve (ii) Gebe kadÝnda kullan ÝlmasÝnÝn yararÝ, fštusa olan zararÝ yanÝnda šnemsiz kalÝr. Bšyle bir ila gebe kadÝnda veya gebe kalma olasÝ- lÝÛÝ bulunanlarda kontrindikedir. ÜlacÝn prospektusuna sšzŸ edilen kontrindikasyon aÝka yazÝlmalÝdÝr. Ünsanlarda Teratojenik Etkisi Olan Ülalar Halen tÝpta kullanÝlan ilalarÝn oÛunun gerek deney hayvanlarÝnda ve gerekse kadÝnlarda teratojenik etkisi yoktur. Ünsanlarda teratojenik etkisi olduÛu kontrollu incelemelerle saptanmÝß olan az sayÝdaki ila veya ila gruplarÝ aßaÛÝda belirtilmißtir. Bunlardan šnce, halen kullan Ýlmayan fakat ilaca baÛlÝ teratojenezÕin tarihesi bakÝ- mÝndan šnemli olan talidomidÕe deÛinilmißtir. Gebelikte zararlÝ etkileri olabilecek ilalar ve riskli trimestrlerin devaml Ý gŸncelleßtirilen listesi iin Kayaalp (2001)'e bakÝlmas Ý tavsiye edilir. Talidomid, 1950Õlerin sonunda BatÝ AlmanyaÕda piyasaya ÝkarÝlmÝß bir hipnosedatif ilatÝr. Terapštik indeksinin yŸksekliÛi ve aynÝ gruptaki diÛer ilalara gšre baßka noktalardan da ŸstŸnlŸk arzetmesi o zamanlar geni ß šlŸde kullanÝlmasÝna neden olmußtur. Bu arada gebelerde aßerme, bulantÝ ve kusmalara karßÝ da kullanÝlm ÝßtÝr. 1960ÕlarÝn baßÝnda adÝ geen Ÿlkede malformasyonlu doÛum oranÝnÝn birden yŸkselme gšsterdiÛinin saptanmasÝ, talidomidin teratojenik etkisinin farkedilmesini saÛlamÝßtÝr. Bunun Ÿzerine ilacÝn kullanÝlmasÝ yasaklanm Ýß ise de o zamana kadar šzellikle Almanya ve Üngiltere gibi ilacÝn kullanÝldÝÛÝ Ÿlkelerde binlerce malformasyonlu ocuÛun doÛmasÝnÝn šnŸne geilememißtir. Bu olay talidomid faciasÝ olarak tÝp tarihine gemißtir. Bu faciadan alÝnan ders sayesinde 1962 den beri eßitli Ÿlkelerin ila ruhsatlandÝrma makamlarÝ yeni ilalarÝn insanda teratojenik potansiyelleri bakÝmÝndan incelenmesine bŸyŸk bir šnem vermeye baßlamÝßlardÝr. Bu ilacÝn yaptÝ- ÛÝ malformasyonlarÝn šzelliÛinden yukarÝda sšzedilmiß- ti. YapÝlan incelemeler talidomidin gerekte šnÐteratojen olduÛunu gšstermißtir. Gerek etken, bundan fštusta olu- ßan ftatilÐlÐglutamik asid adlÝ metabolittir. Bu metabolit * Bu sÝnÝflandÝrma A.B.D.Õde Food and Drug Administration tarafÝndan yapÝlmÝßtÝr. Millstein, 1980Õden alÝnmÝßtÝr, halen deÛißmemißtir. ÜlalarÝn Toksik Tesirleri ve Toksikolojinin Temel KavramlarÝ 139 gebenin vŸcudunda da olußmaktadÝr; fakat plasentayÝ gemesi olasÝ gšrŸlmemektedir. TalidomidÕin sݍanlarda cilt heterograftlarÝnÝn atÝlmasÝnÝ geciktirdiÛi saptanmÝß- tÝr. Buna dayanarak, bu ilacÝn teratojenik etkisinin, herhangi bir nedenle deformasyonlu durumda olan fštusun dŸßmesini (atÝlmasÝnÝ) šnlemek suretiyle olußtuÛu da ileri sŸrŸlmŸßtŸr. Antineoplastik ilalar teratojenez riski en yŸksek olan ila grubunu olußtururlar. Bunlarla tedavi altÝndaki hastalarÝn gebe kalmasÝ tavsiye edilmez. Bu ilalara baÛ- lÝ malformasyonlu doÛum oranÝ ilacÝn farmakolojik grubuna gšre deÛißir. …zellikle folik asid antagonistleri (metotreksat gibi) ve alkilleyici ilalarÝn teratojenik etkinliÛi fazladÝr. Folik asid antagonistlerine maruz kalan gebelerin malformasyonlu doÛum oranÝ %30Õdur; bunlar, nšral boru defektleri, yarÝk dudak ve damak ve ekstremite bozukluklar Ý yaparlar. Antineoplastik ilalarÝn tŸmŸ ile ilgili malformasyonlu doÛum oranÝ %17 olarak bulunmuß- tur; bu duruma gšre, maruz kalan gebelerin ortalama %83ÕŸnden doÛan bebekler normaldir. Fštusta meydana gelen defekt ileri derecede ise dŸßŸk olabilir. Fenitoin, trimetadion, valproik asid, karbamaze - pin ve fenobarbital gibi antiepileptik ilalarÝn* teratojenik etkinlikleri vardÝr. Epidemiyolojik incelemelerde farklÝ araßtÝrÝcÝ gruplarÝnÝn bulduÛu malformasyon insidensi deÛißir. GšrŸlen malformasyonlar sinir sistemi, yŸz, damak, kalp ve jenital organlar ile ilgilidir. Fštal alkol sendromunda gšrŸlenlere benzeyen mental bozukluklar da gšrŸlŸr. Valproik asid kullanan gebelerin yakla ßÝk %1Õinde nšral boru defektleri ve šzellikle spina bifida bildirilmißtir ve bu ilacÝ alan gebelerde prenatal alfa fštoprotein testi yapÝlmasÝ tavsiye edilmißtir. Antiepileptik ilalara baÛlÝ olduÛu ileri sŸrŸlen malformasyonlardan, bu ilalara baÛlÝ olduÛuna kesinlikle inanÝlanlar, sadece el ve ayak parmaklarÝ ile tÝrnaklarda hipoplazi, fasiyal dismorfia ve mikrosefalidir; bu bozukluklar yaßamÝn ilk birka yÝlÝ iinde kendiliÛinden dŸzelebilirler. Epilepsi nšbetinin kendisi de fštusta malformasyon olußumunu artÝrabildiÛinden teratojenez riskine karßÝn gebelik sÝrasÝnda antiepileptik tedavinin kesilmesi tavsiye edilmez. En sÝk malformasyon yapan trimetadion artÝk epilepsi tedavisinde kulanÝlmamaktadÝr. Fenitoin ve karbamazepinÕin teratojenik etkinliÛinin vŸcutta bunlardan olußan epoksid metabolitleri ne baÛlÝ olduÛuna inanÝlmaktadÝr. DokularÝnda epoksid hidroksilaz aktivitesi az olan fštuslarda bu ilalarÝn daha sÝk malformasyon yaptÝÛÝ saptanmÝßtÝr; adÝ geen enzim, epoksidleri inaktive eder. Psikotrop ilalar arasÝnda teratojenik etkinliÛi inand ÝrÝcÝ bir ßekilde kanÝtlanÝnÝß olan bir tanesi lityum dur; bununla beraber risk oranÝ kesinlikle belirlenmemißtir. Trisiklik antidepresanlar ve fluoksetin ilk trimestrde alÝnsa bile bebeÛin aÛÝrlÝÛÝnÝ ve neonatal komplikasyon riskini artÝrÝr. Bu ila šzellikle saÛ kalp bozukluÛu yapar. Alkol, tŸtŸn ve kokain gibi baÛÝmlÝlÝk yapan psikotrop ilalarÝn teratojenik etkinliÛine ileride deÛinilmißtir. BazÝ seks hormonlarÝ ve benzerlerinin de teratojenik etki potansiyeli vardÝr. GebeliÛin ilk 4 ayÝ sÝrasÝnda projestinlerin (projesteronÐbenzeri ilalarÝn) uygulandÝÛÝ gebelerde kalp ve ekstremitlerde malformasyon olußtuÛu bildirilmißtir; bu olgulardan bir kÝsmÝnda ila birka gŸn gibi kÝsa bir sŸre kullanÝlmÝßtÝr. AynÝ durum estrojen ve projestin ieren oral kontraseptif haplarÝ alan gebelerde de gšrŸlmŸßtŸr. Bir incelemede ekstremite malformasyonu insidensinin 4.7 kez artÝnÝß olduÛu kestirilmiß- tir. Ancak, bu tŸr malformasyonun insidensi mutlak de- Ûer olarak olduka dŸßŸktŸr (% 0.1 dolayÝnda). Oral kontraseptiflerin teratojen etkinliÛini doÛrulamayan incelemeler de vardÝr. Ancak, androjenik yan tesiri bulu - nan belirli projestinlerin dißi fštusta dÝß jenital organlarda maskŸlinizasyon (erkekleßme) yapma ßeklindeki teratojenik etkileri tartÝßma gštŸrmez bir gerektir. Projestinlerden, doÛal hormon olan projesteronÕun tŸrevlerinin (medroksiprojesteron asetat gibi) ya da testosteronu dihidrotestosterona dšnŸßtŸren 5a-redŸktaz enziminin inhibitšrlerinin teratojenik potansiyelinin daha dŸßŸk oldu Ûu sanÝlmaktadÝr. Testosteron veya androjenik etkinli Ûi belirgin olan anabolizanlar Ýn uygulandÝÛÝ gebelerde, dißi fštusta belirgin maskŸlinizasyon meydana gelebilir. Bunun tersi olarak, estrojenik etkinliÛi olan ilalara veya testosteron antagonistlerine (siproteron asetat gibi) maruz kalan gebelerde, erkek tštusta hipospadias, kriptorkidizm, mikrofallus gibi dÝß jenital organlarda feminizasyonu gšsteren bozukluklar ve ileride davranÝß bozukluklar Ý olußabilir. Modifiye bir androjen olan danazol gebeliÛin ilk aylarÝnda alÝndÝÛÝnda, dißi fštusta klitoris hipertrofisi ve vulva dudaklarÝnÝn fŸzyonu gibi maskŸlinizasyon belirtilerinin olußtuÛu saptanmÝßtÝr. Estrojen resept šr blokšrŸ klomifen sitrat , deney hayvanlarÝnda teratojeniktir. TioŸre tŸrevi antiÐtiroid ilalar ve iyodŸr alan gebelerde fštusta guvatr olußur; fakat bu, genellikle reversibl Õdir. Gebeye radyoaktif iyod uygulanmasÝ, fštusta tiroid bezinin olußmasÝnÝ ve gelißmesini ileri derecede bozabilir. Hipertiroidizm prematŸre doÛuma neden oldu- Ûundan, gebelik sÝrasÝnda antitiroid ilala tedaviyi kesmenin de riski vardÝr. Gebelik sÝrasÝnda hipertiroidizmin tedavisi gerektiÛinde, plasentayÝ kolay geemeyen meti - mazol diÛer tioŸre tŸrevi ilalara tercih edilir. …ksŸrŸk * Bu ilalardan karbamazepin C kategorisinde, diÛerleri ve fenobarbital tŸrevi mefobarbital D kategorisindedir. Trimetadion X kategorisindedir. 140 12. Konu ßuruplarÝ ve diÛer preparatlar iinde iyodŸr alan gebelerde fštusta tiroid gelißmesi bozulabilir. Bu tŸr preparatlar gebelerde kontrindikedir (bak. 51. Konu). Varfarin ve diÛer kumarin tŸrevi antikoagŸlan ila kullanan gebelerin az bir kÝsmÝnda fštusta yarÝk damak ve dudak, nazal hipoplazi, kemik bozukluÛu, bŸyŸ- me geriliÛi, mental retardasyon, kšrlŸk ve hidrosefalus olußtuÛu (varfarin sendromu) gšzlemlenmißtir. Romatoid artrit ve diÛer bazÝ klinik durumlarÝn tedavisinde kullanÝlan penisilamin Õin gerek insanda gerekse sݍanlarda teratojenik etkisinin olduÛu (yarÝk damak ve iskelet bozukluklarÝ gibi) saptanmÝßtÝr. Antimikrobik ilalarÝn oÛu gebeliÛin ilk trimestrinde verildiklerinde fštusa dokunmazlar. Bu dšnemde ve daha sonraki aylarda gebeler tarafÝndan alÝnmamasÝ tavsiye edilen ilalar arasÝnda ßunlar bulunur: Streptomisin ve diÛer aminoglikozidler (sekizinci kafa sinirini bozup saÛÝrlÝk yaparlar), tetrasiklinler (gebeliÛin birinci trimestrinden sonra alÝndÝklarÝnda diß ve kemiklerde kalsifikasyon bozukluÛuna baÛlÝ lezyonlara ve diskolorasyona neden olurlar), kinin (genel malformasyonlar, 8. kafa siniri zedelenmesi ve aborsiyon yapar). Eritromisin estolat, kloramfenikol ve sulfonamidler de gebelerde kullan ÝlmamalÝdÝr. Nitrofurantoin ŸŸncŸ trimestrde kullanÝlmamal ÝdÝr. †ŸncŸ kußak sefalosporinler, birinci ve ikinci kußak sefalosporinlere gšre daha riskli kabul edilirler; hepsi de B kategorisindedir. Penisilinler, eritromisin baz ve etil sŸksinat, klotrimazol, mikonazol, nistatin, izoniazid (ilk trimestr dÝßÝnda), metronidazol, asiklovir ve ektoparazitlere karßÝ kullanÝlan lindan gebelerde gŸvenli kabul edilirler. Folik asid antagonisti etkinlik gšsteren t r i m e t o p r i m Õin bir sulfonamidle kombinasyonundan ibaret olan koÐtrimoksazolÕun laboratuvar hayvanlarÝnda ok yŸksek dozda, teratojen olduÛu saptanmÝßsa da gebe kadÝnlarda yapÝlan epidemiyolojik incelemeler insanda bšyle bir etkinliÛinin bulunmadÝÛÝnÝ ortaya koymußtur. Fluorokinolonlar gelißme dšnemindeki hayvan yavrular Ýnda artropati yaptÝklarÝndan gebelerde kullanÝlmalarÝ tavsiye edilmez. Malarya profilaksisinde kullanÝlan dozda klorokin Õin teratojenik etkinliÛi yoktur; gebelerde immŸn sistemin supresyonu nedeniyle, malarya tehlikesi artmÝß olduÛundan bu ilala profilaksi gebeler iin šzel šnem kazanÝr. Ancak klorokinÕin romatoid artrit tedavisinde uygulanan yŸksek dozlarÝ gebelik sÝrasÝnda tavsiye edilmez. Folik asid antagonisti bir ila olan pirimeta - minÕi gebelerde toksoplazmozisÕin tedavisi iin kullanmak gerektiÛinde, potansiyel teratojenik etkisini šnlemek amacÝyla folinik asid ile birlikte uygulanmasÝ tavsiye edilir. Malarya profilaksisinde kullanÝlan ve bir sulfonamid ile pirimetaminÕin kombinasyonu olan Fansidar gebeler tarafÝndan kullanÝlabilir. Modern anthelmintik ilalarÝn gebelerde gŸvenliliÛi niklozamid hari genellikle saptanmamÝßtÝr. Bu ilalardan mebendazol , sݍanlarda insandaki dozuna uyan dozda bile teratojenik etki yapmas Ý ile tanÝnÝr; gebe kadÝnlarda kontrindikedir. Tretinoin, izotretinoin ve etretinat gibi sentetik reti - noidler ve yŸksek dozda A vitamini* teratojeniktir. Ülk trimestrde bunlarÝ kullanan kadÝnlardan en az % 20Õsinden doÛan bebeklerde šzel bir beyin, kalp ve kraniyofasiyal anomali kalÝbÝ bulunmußtur. Hekimlerin ocuk yapma yaßÝnda ve durumunda olan kadÝnlarda retinoik asid tŸrevleri veya yŸksek doz A vitamini kullanacaklarÝ zaman, bunu kontrasepsiyonla birlikte yapmalarÝ gerekir. AyrÝca, sentetik retinoidler vŸcutta uzun sŸre kaldÝklarÝ iin ilacÝ kestikten sonra da kontrasepsiyona bir sŸre daha devam edilmelidir (bak. 91. Konu). Yeni bir immŸnosŸpresif ila olan leflunomidin m etabolize edilmesi sonucu olußan aktif metaboliti gŸlŸ bir teratojendir ve vŸcutta uzun sŸre kalÝr. Bu ilacÝ kullanmak zorunda olan kadÝnlarÝn ilacÝ aldÝklarÝ sŸrece ve ila kesildikten sonra 2 yÝl boyunca gebe kalmamalarÝ ve bu nedenle kontraseptif ila almalarÝ gerekir. Bu ila erkek sperm hŸcrelerini de bozar; bu nedenle bu ilacÝ alan erkekler ila aldÝklarÝ sŸrece ve ilacÝ kestikten sonra 3 ay boyunca ocuk yapmaya niyetlenmemelidirler. Organ transplantasyonu yapÝlan hastalarda red reaksiyonunu šnlemek iin sÝk kullanÝlan immŸnosŸpresif ilalar olan s i klosporin ve a z o t i o p r i n ' in teratojenik etki patonsiyeli dŸ- ߟktŸr; fakat metotreksat, takrolimus ve m i k o f e n o l a t mofetil teratojenik ilalardÝr; gebelerde kullanÝlmamalÝ- dÝrlar. Metotreksat alan kadÝnlar bu ilacÝ kestikten sonra en az 6 ay gebe kalmamalÝdÝrlar ve erkek hastalar ila alm Ýßlarsa aynÝ sŸrede ocuk yapmaya niyetlenmemelidirler. Mikofenolat alan kadÝnlarda bu sŸre 6 haftadÝr. Ülalardan baßka, alkol ve sigara gibi gšrece yaygÝn kullanÝlan kimyasal etkenlerin gebeler tarafÝndan devaml Ý kullanÝlmalarÝ da fštusa zarar verir. SÝk alkol alan gebelerden doÛan bebeklerde, doz pek fazla olmasa bile fš- tal alkol sendromu olußabilir (bak. 61. Konu). Alkolden vŸcutta olußan, asetaldehidin de teratojenik olduÛu kanÝtlan ÝnÝßtÝr. Sigara tiryakisi gebeler daha fazla dŸßŸk yaparlar; doÛurduklarÝ bebeklerin vŸcut aÛÝrlÝÛÝ dŸßŸk olur. Bu bebeklerde perinatal mortalite ve ani šlŸm oranÝ fazla bulunmußtur. Son zamanlarda farkedilen yeni bir teratojen, kokain dir. GebeliÛi esnasÝnda kokain kullanan kad Ýnlarda dŸßŸk, plasenta anormallikleri ve doÛurduklarÝ bebeklerde gelißme geriliÛi, eßitli sakatlÝklar, zeka katsay ÝsÝ (IQ) dŸßŸklŸÛŸ, konußma yetisinin gelißmesinde bozukluk artmÝß olarak gšrŸlŸr. ܍ilen kahvenin iinde bulunan kafeinÕin, antihistaminik ve antiemetik etkili * GŸnde 2.700Ð3.300 µg retinol eßdeÛerini gememesi tavsiye edilir; bu sÝnÝrÝn ŸstŸnde A vitamini teratojenik olarak kabul edilir. ÜlalarÝn Toksik Tesirleri ve Toksikolojinin Temel KavramlarÝ 141 ilalar olan meklizin ve siklizinÕin, lokal anesteziklerin, opioidlerin ve suistimal edilen bir madde olan LSDÕnin deney hayvanlarÝnda teratojenik etki yaptÝÛÝ gšzlenerek insanda da aynÝ etkiyi olußturabileceÛi ileri sŸrŸlmŸßtŸr. Fakat yapÝlan etraflÝ incelemeler, bu maddeleri kullanan gebe kadÝnlardan olußan gruptaki malformasyonlu do- Ûum oranÝnÝn, bunlarÝ kullanmayan gebelerden olußan gruptakinden istatistiksel bakÝmdan anlamlÝ bir derecede farklÝ olmadÝÛÝnÝ gšstermißtir. GebeliÛin erken dšneminde aspirin alÝnmasÝnÝn, fš- tusta Fallot tetralojisi ve aorta koarktasyonu dahil eßitli kalp ve bŸyŸk damar bozukluÛu insidensini yaklaßÝk iki kez artÝrdÝÛÝ bildirilmißtir (Zierler ve diÛ., 1985). Ancak gebeliÛin ilk aylarÝnda kullanÝlan aspirinin teratojenik etki yapmasÝ birok araßtÝrÝcÝ tarafÝndan kabul edilmemektedir. Bir ihtiyat šnlemi olarak gebelikte aspirin ve benzeri non-steroidal antiinflamatuvar ilalarÝn (NSAÜÜ'lerin) gebelik sÝrasÝnda kullanÝlmasÝndan mŸmkŸn olduÛu kadar kaÝnÝlmalÝdÝr. DiÛer aÛrÝ kesici ilalar olan asetaminofen (parasetamol), dekstropropoksifen ve kodein gebelerde gŸvenlidir. DoÛumdan šnceki gŸn veya haftalarda yeterli bir sŸre alÝnan aspirin ve diÛer prostaglandin sentez inhibitšrleri ise gebeliÛi ve doÛum eylemini uza - tÝr , doÛum kanamasÝnÝ artÝrÝr, bebekte duktus arteriosus Õun erken kapanmasÝna, sŸrekli pŸlmoner hipertansiyona ve kanamalara neden olabilir. Aspirin, diÛer bazÝ antiinflamatuvar analjezikler ve uzun etkili sulfonamidler gibi plazma albŸminine yŸksek oranda baÛlanan ilalar doÛumdan šnceki birka gŸn iinde alÝnÝrlarsa yenidoÛanda serbest bilirubin dŸzeyini yŸkselterek ker - nikterus yapabilirler. Bu olay, bilirubinin plazma albŸ- mini Ÿzerindeki baÛlanma yerlerinden kovulup serbest kalmasÝna baÛlÝdÝr. Ünsanda teratojenik etkinliÛi olduÛu bilinen ilalara maruz kalan gebelerin hepsinde malformasyonlu do - Ûum olmaz. Bu ilalara veya ila gruplarÝna maruz kalan gebelerde malformasyonlu doÛum insidensi aßaÛÝda gšsterilmißtir (Stanley ve Bower, 1986). Talidomid % 20 Antineoplastik ilalar (tŸm)% 17 Fenitoin % 10 Üzotretinoin ve diÛer Trimetadion %60 sentetik retinoidler % 20 Valproik asid %1 Varfarin ve diÛer kumarinler % 7 Antiepileptikler (tŸm) % 6 Lityum % 11 Folik asid antagonisti Androjenler ve androjenik antineoplastik ilalar % 30 projestinler % 0.3Ð18 DavranÝßsal teratojenler : Az sayÝdaki bazÝ ilalarÝn gebe deney hayvanlarÝna uygulandÝklarÝnda, doÛan yavrularda fiziksel bozukluklarla beraber veya onlarsÝz davranÝßsal (behevyoral) bozukluklara neden olduklarÝ saptanmÝßtÝr. Bu tŸr ilalara behevyoral teratojenler denilir. Kronik olarak alkol veya fenitoin ve trimetadion gibi antiepileptik ilalar kullanan gebe kadÝnlardan doÛan bebeklerde ortaya Ýkan fštal alkol, fštal fenitoin ve fštal trimetadion sendromlarÝnda fiziksel bozukluklar yanÝnda behevyoral bozukluklar da bulunur. Deney hayvanlarÝnda propoksifenÕin saf bir behevyoral teratojen olduÛu gšzlemlenmißtir. Ün utero fensiklidinÕe maruz kalan bebeklerin ani ajitasyon krizleri gšsterdiÛi, davranÝßlarÝnÝn labil olduÛu ve sakinleßtirilmelerinin gŸ olduÛu bildirilmi ßtir. DavranÝßsal teratojenler, fštusta SSSÕnin olußmas ÝnÝ bozan ilalar iinden Ýkarlar. Ge Olarak Beliren Teratojenik Etkiler GebeliÛi sÝrasÝnda, ilk Ÿ ayda sentetik bir estrojen olan dietilstilbesterol ile tedavi gšrmŸß kadÝnlardan do- Ûan kÝz ocuklarÝnda, erißkin yaßa geldikleri zaman, gš- rece sÝk olarak vajina kanseri olußtuÛu ve ayrÝca daha da sÝk bir oranda selim vajina adenozisi gelißtiÛi retrospektif incelemelerde saptanmÝßtÝr. Bu olay mutajenik bir etkinin šrneÛi sayÝlabileceÛi gibi, transplasental karsino - jenik bir etkinin šrneÛi olarak da kabul edilebilir. Benzer Ÿrojenital bozukluklar erkek ocuklarda da gšrŸlmŸß- tŸr. Ancak sšzkonusu ilacÝn bšyle bir etki yapma olasÝlÝ- ÛÝ prospektif incelemelerde doÛrulanmamÝßtÝr. Antiepileptik ve antitŸberkŸloz ilalarÝ konu alan geni ß bir incelemede, gebeliÛinde kronik olarak bu ilalarÝ alan annelerin ocuklarÝ 15 yaßa kadar izlenmiß ve kanser insidensinde bir artma saptanmamÝßtÝr. III. Üla Alerjisi Ülaca karßÝ reaksiyon, immŸn sistemin aktive edilmesine baÛlÝ ise ila alerjisinden sšz edilir. Ülaca karßÝ imm Ÿn sistemin yanÝtÝ, lenfositlerin antijene karßÝ verdiÛi bŸtŸn yanÝt tiplerini ve onlarÝn sonularÝnÝ kapsar; yanÝtta sadece T veya B lenfositleri ve oÛu zaman her ikisi de rol oynar. Alerjik reaksiyon, antijenÐantikor ve/veya antijen ÐT lenfositi etkileßmesinden doÛan reaksiyon olarak da tanÝmlanabilir. Ülaca karßÝ alerji olußmasÝ iin temel koßul; ilacÝn antijen šzelliÛi kazanmasÝdÝr. Bakteriyel antijenler genellikle protein veya polisakkarid tabiatÝnda olan ve molekŸl aÛÝrlÝklarÝ belirli bir sÝnÝrÝn Ÿzerinde bulunan makromolekŸllerdir. Ülalar ise genellikle ufak molek ŸllŸ maddelerdir ve bu nedenle gerekte antijen de- Ûilllerdir. VŸcutta ila veya, oÛu kez, ondan olußan bir metabolit, proteinlerle kovalent biimde birleßir ve tam bir antijen haline gelir. Bu šzelliÛi gšsteren maddelere hapten veya yarÝmÐantijen adÝ verilir. Bazen hapten, basit bir metal de olabilir. Antijen olußumu, lenfositlerin duyarlÝ kÝlÝnmasÝ ve bunlarÝ izleyen antijenÐantikor veya antijenÐlenfosit etkileßmesi gibi bir olaylar dizisinin so142 12. Konu nunda dokularda ilaca baÛlÝ alerjik reaksiyonlar ortaya Ýkar. Alerji, ilaca ve diÛer kimyasal etkenlere karßÝ aßÝ- rÝÐduyarlÝk (hipersensitivite) eßanlamlÝ olarak kabul edilir. DiÛer bazÝ kaynaklar ise alerjiyi, aßÝrÝÐduyarlÝÛÝn ßekillerinden biri olarak kabul ederler ve bu deyimi cildi ve mukozalarÝ ilgilendiren tip I reaksiyon (lokal anafilaksi) ile eßanlamlÝ olarak kullanÝrlar. Bu kitapta alerji ile aßÝ- rÝÐduyarlÝk tamamiyle farklÝ anlamlarda kullanÝlmÝßlar ve ona gšre tanÝmlanmÝßlardÝr. AßÝrÝÐduyarlÝk tanÝmÝ ve šrnekleri ileride bu bšlŸmden sonra verilmißtir. Pratik bakÝmdan šnemli olan bir nokta, herhangi bir ila mŸstahzarÝnÝn alerjik etkisinin her zaman onun iindeki aktif ilaca deÛil, fakat bazen farmasštik ßekil iine konulan boya, prezervatif vb. katkÝ maddelerine ve - ya aktif ya da katkÝ maddelerinin kontaminantlarÝna (bulaßÝntÝlarÝna) baÛlÝ olmasÝdÝr. Ülaca baÛlÝ alerjik reaksiyonlarÝn diÛer istenme - yen etkilerden farklarÝ: ÜlalarÝn alerjik nitelikteki istenmeyen etkilerini, diÛer tip istenmiyen etkilerden (yal Ýn toksik etkiler, dayanÝksÝzlÝk reaksiyonlarÝ, idiyosenkrazi gibi) ayÝran šzellik sadece oluß mekanizmasÝ deÛildir. DiÛer bazÝ šzellikler yšnŸnden de alerjik reaksiyonlar ile diÛerleri arasÝnda farklar vardÝr. Bunlar ßšyle sÝralanabilirler: (i) Alerjik reaksiyon kißinin ilala ilk temasÝnda ortaya Ýkmaz. Antikor yapÝlmasÝ veya dokuda duyarlÝ kÝlÝnmÝß lenfositlerin olußmasÝ iin aßaÛÝ yukarÝ 7Ð14 gŸnlŸk bir sŸrenin gemesi gerekir. Reaksiyon, bšylece duyarlÝ kÝlÝnmÝß kißilerde ortaya Ýkabilir. Ancak, kißi ilac Ý, metabolitini veya benzer yapÝdaki kimyasal maddeleri farkÝnda olmadan besinler iinde ve diÛer bazÝ ßekillerde almÝß, bšylece farkÝnda olmadan duyarlÝ kÝlÝnmÝß olabilir. …rneÛin, penisilin ve diÛer bazÝ antibiyotikler kŸ- mes hayvanlarÝnÝn ve kasaplÝk hayvanlarÝn yemine katÝld ÝÛÝndan, bunlarÝn etlerinde mevcut olabilir. AyrÝca kŸflenmi ß besinler iinde, bir kŸf mantarÝ eßidi tarafÝndan salgÝlanan penisilinin bulunmasÝ olasÝlÝÛÝ az da olsa vard Ýr. Kißi bu besinler iinde šnceden ila almÝß olabilir. DuyarlÝ kÝlÝnmÝß bir kißide, ilala yinelenen temas halinde bazÝ alerjik reaksiyon tipleri hemen ortaya Ýkmaz ve ortaya ÝktÝÛÝnda maksimuma erißmesi zaman alÝr. …rneÛin Arthus reaksiyonu tipi alerjik belirtiler 4Ð8 saatte ve gecikmiß reaksiyonlar 24Ð48 saatte maksimuma erißirler; fakat anafilaktik reaksiyonlar hemen baßlar ve 15Ð30 dakikada maksimuma erißirler. Oysaki yalÝn toksik etkiler (yapÝsal olanlar hari) ve dayanÝksÝzlÝÛa baÛlÝ reaksiyonlar, ila ile ilk olsun, yinelenen ßekilde olsun her temasta ve doz yeterli ise, veriliß yoluna gšre, hemen ya da bir veya birka saat iinde ortaya Ýkarlar. Ancak, bir kezlik doz yeterli deÛilse, bu tip reaksiyonlar bazen birikme sonucu ge olarak meydana gelebilirler. (ii) Doza baÛÝmlÝlÝk durumu: Alerjik reaksiyonlar Ýn insidensi veya kißideki ßiddeti ilacÝn dozu ile ilißki gšstermez. ÜlacÝn ok ufak, farmakolojik etki gšstermeyen dozlarÝ bile bu tip reaksiyona neden olabilir. …te yandan ok ufak dozu ile bir kißide alerjik reaksiyon yapan bir ilacÝn yŸksek dozu diÛer kißilerde hi alerjik reaksiyona neden olmaz. …rneÛin penisiline alerjisi olan kißilerde bu Ýnaddenin cilt testi iin kullanÝlan 1 µgÕdan ufak miktarlarÝ veya sterilize edildikten sonra, eskiden yapÝld ÝÛÝ gibi, tekrar kullanÝlan injektšr ya da injektšr iÛnesi iinde kirlilik olarak kalmÝß miktarÝ, alerjik reaksiyona neden olmußtur; fakat ok yŸksek dozlarÝ bile insanlarÝn oÛunda alerjik belirtiler olußturmaz. (iii) Ünsidens: Üla yeterli dozda verildiÛinde yalÝn toksik etkinin tŸm bireylerde olußmasÝ mŸmkŸndŸr. Alerjik reaksiyonlar, idiyosenkrazi ve dayanÝksÝzlÝk halleri gibi durumlar ise belirli bir popŸlasyondaki kißilerin gšrece ufak bir kÝsmÝnda gšrŸlŸr. …rneÛin, eßitli istatistikler penisiline baÛlÝ alerjik reaksiyon insidensinin %10Ðl5Õi gemediÛini gšstermektedir. (iv) MolekŸler etken: Alerjik reaksiyonda etkiyi meydana getiren, direkt olarak ila deÛil, ilacÝn veya metabolitinin olußturduÛu antijen ile antijenin olußturduÛu antikorun yaptÝÛÝ komplekstir. Oysaki diÛer tip reaksiyonlarda etki, bizzat ila veya onun metabolitinin molek Ÿlleri tarafÝndan meydana getirilir. (v) Alerjik zeminin katkÝsÝ: BazÝ kimseler alerjik reaksiyon olußturmaya diÛerlerinden daha elverißlidirler; bunlarda alerjik reaksiyon hem daha sÝk ve hem da daha ßiddetli olur. Bunun en yaygÝn ßekli atopiÕdir; popŸlasyonun yaklaßÝk %10Ð15Õinde gšrŸlŸr ve herediterdir. Atopili kißiler alerjene maruz kaldÝklarÝnda hemen olußan tipteki alerjik belirtiler ortaya Ýkar. Bu durumun alerje- Þekil 12.2. Penisilinlerin penisiloik aside dšnŸßmek suretiyle protein ile kompleks olußturmalarÝ. ÜlalarÝn Toksik Tesirleri ve Toksikolojinin Temel KavramlarÝ 143 ne maruz kalmanÝn, normal kimselerde olduÛundan ok daha fazla ÜgE olußturmasÝna ve bunun sonucu aßÝrÝ derecede mast hŸcresi paralanmasÝna baÛlÝ olduÛu anlaßÝlm ÝßtÝr. Penisilinler gibi gšrece sÝk alerjik reaksiyon yapt ÝÛÝ bilinen ilalarÝn atopili kimselere uygulanmasÝndan šnce šzellikle dikkatli olunmalÝdÝr. Kißinin atopili olup olmadÝÛÝ šzgemißinden anlaßÝlabilir ve serumda ÜgE šl- ŸmŸ yapÝlarak saptanabilir. Atopili kimselerde ilalarÝn yalÝn toksik etkilerine karßÝ duyarlÝk artmasÝ sšz konusu olamaz. (vi) Patognomonik belirtiler : Cilt ve kan tablosu ile ilgili bazÝ belirtiler (šrneÛin Ÿrtiker, kaßÝntÝ, anjiyošdem, eßitli vaskŸlitik lezyonlar ve kanda eozinofili gibi) alerjik reaksiyona sÝklÝkla eßlik ederler ve meydana gelen olayÝn alerjik nitelikte olduÛunu hatÝrlatÝrlar. Bu belirtiler alerjenin kimyasal yapÝsÝna baÛÝmlÝlÝk gšstermez. Halbuki yalÝn toksik etkilerde yapÝÐetki ilißkisi belirgin bir durumdur. Hapten ve antijenik determinant: Alerji, antijenlerin neden olduÛu bir olaydÝr. OlaÛan antijenler molekŸl aÛÝrlÝÛÝ 10 kilodaltonun ŸstŸnde olan proteinler veya 100 kilodaltonun ŸstŸnde olan polisakkaridler gibi bŸyŸk molekŸllŸ maddelerdir (insŸlin gibi bazÝ istisnalar vard Ýr). Oysaki ilalarÝn, bŸyŸk kÝsÝm, molekŸl aÛÝrlÝÛÝ 1 kilodaltonu gemeyen organik maddelerdir. ÜlalarÝn ve di- Ûer kimyasal etkenlerin, antijen (alerjen) šzelliÛi kazanabilmeleri iin protein molekŸllerine kovalent baÛlarla baÛlanÝp bŸyŸk molekŸllŸ bir kompleks haline dšnŸßmeleri gerekir. Ülalar; plazma albŸminine veya hedef hŸcrelerdeki reseptšrlerine baÛlanmalarÝ halinde olduÛu gibi, kovalent baÛ dÝßÝnda kalan zayÝf baÛ tipleriyle reversibl olarak proteine baÛlanÝrlarsa antijenik šzellik kazanamazlar. Ülalardan baßka, nikel ve krom gibi metaller de hapten šzelliÛine sahiptirler. Ülalar genellikle, diÛer maddelerle kolay reaksiyona girip kompleks olußturan yani reaktif olan maddeler de- Ûildirler. Buna karßÝlÝk, vŸcutta ilalarÝn biyotransformasyonu sonucu olußan metabolitler reaktif olabilirler. Bundan dolayÝ, antijen olußturmak Ÿzere proteinle birle- ßen madde, oÛu kez ilacÝn kendisi deÛil, fakat ondan vŸ- cutta olußan bir metabolitidir. …rneÛin penisilin protein ile birleßecek kadar reaktif bir madde deÛildir; fakat onun vŸcutta veya vŸcut dÝßÝnda yÝkÝlmasÝyla olußan penisiloik asid reaktif bir madde olup gerek hapteni temsil eder. HaptenÐprotein kompleksine tam antijen adÝ verilir. Penisilinlerden hapten ve tanÝ antijen olußumu Þekil 12.2Õde gšsterilmißtir. DoÛrudan doÛruya protein ile birleßen reaktif bir haptene šrnek dinitroklorobenzen maddesidir. Bu madde, kimya endŸstrisinin bazÝ dallarÝnda alÝßan iߍilerde alerjik temas dermatiti yapar; ayrÝca, deney hayvanlarÝnda deride deneysel alerji yapmak iin kulanÝlabilir. Belirli bir ilacÝn yaptÝÛÝ alerjik reaksiyonda rol oynayan esas maddeye (ilacÝn kendisi veya metaboliti), aler - jik veya antijenik determinant (belirleyici) adÝ verilir. Alerjik reaksiyondan ilacÝn birden fazla metaboliti sorumlu ise, alerjik belirtilerin oÛundan sÝklÝkla sorumlu olan determinanta, majšr determinant, diÛerlerine ise minšr determinant adÝ verilir. …rneÛin penisilin alerjisinde majšr determinant, penisiloik asiddir. Tam antijen haline gemiß haptenin veya diÛer yabanc Ý antijenlerin (mikrobik antijenler gibi), antijenik etkinli Ûinden molekŸlŸn tŸmŸ deÛil, belirli bir kÝsmÝ veya kimyasal grubu sorumludur. MolekŸlŸn bu kÝsmÝna determinant bšlge veya grup ya da epitop denilir. Antijene šzgŸ immunoglobulin molekŸlŸnŸn Fab bšlgesine veya T lenfositlerinin o antijene šzgŸl reseptšrlerine antijen, determinant bšlgesi aracÝlÝÛÝ ile kovalentÐolmayan baÛlarla baÛlanÝr. AynÝ determinant grup, farklÝ ila sÝ- nÝflarÝna giren Ÿyelerde bulunabilir. …rneÛin antibakteriyel sulfonamidler, asetazolamid, sŸlfonilŸre tŸrevi oral antidiyabetikler, furosemid ve tiazid tŸrevi diŸretikler gibi farklÝ farmakolojik gruplarda bulunan ilalarÝn ortak antijenik determinant grubu vardÝr ve bu, molekŸlŸn benzen sufonamid grubudur. ‚aprazÐalerji: MolekŸlŸnde aynÝ antijenik determinant gruba sahip olan (yukarÝda sayÝlan benzensulfonamid tŸrevleri gibi) veya vŸcutta o determinant grubu ieren maddeye dšnŸßebilen, fakat aralarÝnda bunlar dÝßÝnda baßka bir kimyasal yakÝnlÝk bulunmayan, bir dizi ilatan birine karßÝ alerjisi olan bir kißi, o dizideki diÛer ilalara karßÝ da alerjik reaksiyon gšsterir. Buna aprazÐalerji denir. Bir ilaca karßÝ alerji gšsteren kißilerde diÛer ilalarla tedavi yaparken daima hatÝrda tutulmasÝ gereken bir durumdur. ALERJÜK REAKSÜYON (ÜLACA ÜMM†N YA - NIT) Alerji proesinin olußumunda iki dšnem vardÝr: i) kißinin duyarlÝ kÝlÝnmasÝ (primer yanÝt) ve ii) duyarlÝ kÝ- lÝnmÝß kißinin antijenle tekrar temasa gemesi (sekonder yanÝt). Alerji proesi ßeklinde ortaya Ýkan immŸn yanÝt, adaptif immŸnite nin bir tipidir. Olußumu, ana hatlarÝ ile, fakat sonularÝ bakÝmÝndan deÛil, bakteriyel antijenlerin tetiklediÛi immŸn yanÝta benzer. Üla ve diÛer kimyasal etkenlerin tetiklediÛi immŸn yanÝt, yukarÝda deÛinildi Ûi gibi, onlara maruz kalanlarÝn genellikle az bir kÝsm Ýnda meydana gelir ve bu yanÝt sonucu dokularda meydana gelen deÛißiklikler zarar verici niteliktedir; bu nedenle bu tŸr immŸn yanÝt istenmiyen bir olaydÝr. Ünsan iin zararlÝ olan diÛer iki immŸn yanÝt tŸrŸ, otoimmŸni - 144 12. Konu te ve organ transplantasyonu sÝrasÝnda gelißen red (re - jeksiyon) reaksiyonu dur. …te yandan, bakteriyel ve di- Ûer mikrobik antijenlerin tetiklediÛi yararlÝ immŸn yanÝt (aßÝlamada olduÛu gibi), zararlÝ olan ve bazen yaßamÝ tehdit edebilecek šlŸde tehlike yaratan yabancÝ mikroorganizmalar Ýn yok edilmesi veya yayÝlmasÝnÝn engellenmesi ile sonulanÝr. ÜmmŸn yanÝt, hangi tŸr antijene baÛlÝ olursa olsun yanÝtÝn temel šÛesi lenfositler dir. BunlarÝn iki ana tipi vardÝr: (i) B lenfositleri: Kemik ili- Ûi (Òbone marrowÓ) kaynaklÝ lenfositlerdir. Antijen taraf Ýndan B lenfositlerinin aktive edilmesi, antikorÐaracÝlÝ (ÒantibodyÐmediatedÓ) yani hŸmoral immŸn yanÝta yol aar. Ancak antikorÐaracÝlÝ immŸn yanÝtÝn olußmasÝ iin genellikle T lenfositlerinin katkÝsÝna da gerek vardÝr. Antijen, B hŸcrelerini aktive ederken, onlarÝn yŸzeyinde yerleßmiß olan ve immŸnoglobŸlin D (IgD) molekŸlle - rinden ibaret olan šzgŸl reseptšrler le birleßir. (ii) T lenfositleri: B lenfositleri gibi, kemik iliÛindeki kšk hŸcrelerden (Òstem cellsÓ) olußan ve olgunlaßÝp fonksiyonel hale gelebilmeleri iin timus bezinin iinden ge- mesi gereken lenfositlerdir. Antijen tarafÝndan T hŸcrelerinin aktive edilmesi hŸcreÐaracÝlÝ (ÒcellÐmediatedÓ) immŸn yanÝt olußmasÝna yol aar. T lenfositleri, B hŸcreleri tarafÝndan antikor sentez edilmesinde ve salgÝlanmas Ýnda yardÝmcÝ rol oynarlar. Bu nedenle T hŸcreleri adaptif immŸnitenin temelini teßkil ederler. Antijen molek Ÿlleri T hŸcrelerini aktive etmek iin, determinant gruplarÝ ile bu hŸcrelerin yŸzeyindeki šzgŸl T hŸcresi reseptšrleri ne kovalentÐolmayan baÛlarla baÛlanÝrlar. T hŸcresi reseptšrleri iki zincirli (a ve b zincirleri) glikoprotein molekŸlleridir; basitleßtirilmiß immŸnoglobŸlin molekŸllerine benzetilebilirler. Ancak antijeni baÛlayan bšlgeleri, sadece antikordan ibaret olan B hŸcresi resep - tšrleri ne gšre daha karmaßÝk bir yapÝya sahiptir. Bu resept šrler, antijeni tek baßÝna tanÝyamazlar; aßaÛÝda aÝkland ÝÛÝ gibi, ancak sÝnÝf II majšr histokompatibilite kompleksi (MHC) molekŸlleri* ile kombine edilmiß antijeni tanÝrlar ve bu kombinasyon tarafÝndan aktive edilirler. T lenfositinin reseptšr molekŸllerine T3, T4 ve T8 denilen ufak molekŸller eßlik eder; bu molekŸller hŸcre ÐhŸcre etkileßmesinde rol oynarlar ve ayrÝca marker gšrevi yaparak T lenfositi altÐtiplerinin, šzel monoklonal antikorlarÝ test aracÝ olarak kullanmak suretiyle, belirlenmesine yararlar. ÜmmŸn yanÝtlann ortak šzellikleri : ÜmmŸn yanÝtÝ tetikleyen ister bir alerjen olsun veya bir bakteriyel antijen ya da diÛer bir yabancÝ protein olsun, yanÝtÝn belirli ortak šzellikleri vardÝr. Bunlar ßunlardÝr: (i) Sunu (Òpre - sentationÓ): Antijenler, Òantijen sunan hŸcrelerÓ (antigen presenting cells, APC) denilen hŸcreler tarafÝndan, T hŸcrelerine sunulurlar. T hŸcrelerinin sunulan antijeni tanÝmasÝ iin, ancak antijeni sunan hŸcrenin yŸzeyindeki sÝnÝf II MHC molekŸlleri ile birleßtirilmiß olarak sunulmas Ý gerekir. Antijen ancak bu ßekilde, kendine šzgŸ T lenfositlerini aktive edebilir. Antijen sunan hŸcrelerin eßitli tŸrleri vardÝr (dalak ve lenf dŸÛŸmlerinin dendritik hŸcreleri, cildin Langerhans hŸcreleri, diÛer organlardaki benzer hŸcreler ve bizzat B hŸcreleri gibi). CŸsseli molekŸllŸ veya partikŸl ßeklindeki antijenlerin sunulmadan šnce ißlenmesi veya yÝkÝlmasÝ gerektiÛinden, bunlar ancak makrofajlar tarafÝndan sunulabilirler. Antijenin sitotoksik (T8 fenotipi) T lenfositleri ni aktive edebilmesi iin ise; onun, sunan hŸcrelerin yŸzeyindeki sÝnÝf I MHC molekŸlleri ile kombine ßekilde sunulmasÝ gerekir. B hŸcrelerinin antijen tarafÝndan tetiklenmesi, antijen molekŸllerinin bu hŸcrelerin yŸzeyindeki immŸ- noglobŸlin yapÝlÝ reseptšrlere baßka bir molekŸlŸn aracÝ- lÝÛÝ olmaksÝzÝn doÛrudan baÛlanmasÝ sonucu olur. Ancak antijen sunan hŸcrelerin salgÝladÝklarÝ faktšrler, B lenfositlerinin tetiklenmesini artÝrÝrlar. (ii) S e l e k s i y o n (ayÝrtÐetme) ve klon olußturma: Antijen bŸtŸn T ve B lenfositlerini deÛil, onlarÝn bir bšlŸmŸnŸ ayÝrt ederek onlar Ý aktive eder. Sekonder yanÝt ta ayÝrt edilen lenfositler, o antijene šzgŸl reseptšr taßÝyanlardÝr. AyÝrt edilen hedef lenfositler sekonder yanÝt sÝrasÝnda aßÝrÝ mitoz (proliferasyon) sonucu oÛalarak aynÝ šzgŸllŸkte hŸcrelerden olußan bir klon olußtururlar. Aktivasyon ve proliferasyon iin hŸcreler Ÿzerinde antijenin yaptÝÛÝ stimŸlan etkinin, antijen sunan hŸcrelerin salgÝladÝÛÝ bir sitokin tŸrŸ olan interlškinÐ1 (ÜLÐ1) tarafÝndan ve aktive edilmiß yard ÝmÐedici T lenfositlerinin salgÝladÝÛÝ i n t e r l š k i n Ð 2 (ÜLÐ2) tarafÝndan pekißtirilmesi gerekir. T ve B lenfositlerinin yŸzeyinde antijen reseptšrlerinden baßka, ÜLÐ1 ve ÜLÐ2 reseptšrleri bulunur. ÜLÐ 1, lenfositleri stimŸle ettikten baßka onlarÝn yŸzeyindeki ÜLÐ2 reseptšrlerinin sentezini ve sÝklÝÛÝnÝ artÝrÝr. Ünterlškinler, antijene šz - gŸlÐolmayan sitokinler dir. (iii) FarklÝlaßma (diferan - siyasyon): Aktive edilmiß T lenfositlerinin salgÝladÝÛÝ ÜLÐ2Õnin kÝsmi katkÝsÝyla meydana gelen proliferasyon sonucu olußan šzgŸl B lenfositi klonu, šzgŸl antikor salg Ýlayan plazma hŸcreleri ne (plazmositlere) dšnŸßtŸrŸ- lŸrler. Bu dšnŸßmede T hŸcrelerinin salgÝladÝÛÝ ÜLÐ4, ÜLÐ5 ve ÜLÐ6 adlÝ interlškinler rol oynar. Plazma hŸcreleri, B lenfositlerinin efektšr hŸcre ßekilleri olarak kabul edilirler. Üstirahat halindeki šzgŸl T hŸcreleri de aktive edilip proliferasyona uÛradÝktan sonra kendilerine uyan efekt šr hŸcrelere farklÝlaßtÝrÝlÝrlar. Bu duruma gelmiß T lenfositleri yukarÝda belirtilen bazÝ olaylardan baßka, salgÝ- ladÝklarÝ interferonÐgama (ÜFNÐ ) aracÝlÝÛÝ ile makro- * Ünsanda HLA (human leucocyte antigen) diye ile adlandÝrÝlÝr. Bu nedenle sšzkonusu kombinasyona HLAÐantijen kompleksi adÝ verilir. ÜlalarÝn Toksik Tesirleri ve Toksikolojinin Temel KavramlarÝ 145 fajlarÝn eßitli etkinliklerini artÝrÝrlar. Bu etkinliklerden biri, onlarÝn TNFÐ (tumor necrosis factorÐa) salgÝlamalar ÝnÝn artÝrÝlmasÝdÝr; bu faktšr proinflamatuvar, antit Ÿmšral ve antiviral etkinlik gšsterir. (iv) Bellek olußtur - ma: FarklÝlaßma sÝrasÝnda šzgŸl B ve T lenfositlerinin az bir kÝsmÝ bellek hŸcreleri ne dšnŸßŸrler ve bunlar daha sonraki antijenik sataßmaya kadar istirahat halinde kalÝrlar. (v) DŸzenleme: Alerjik nitelikteki ve diÛer tŸr imm Ÿn yanÝtlarÝn diÛer bir šzelliÛi, eßitli mekanizmalar taraf Ýndan dŸzenlenmesi ve bšylece ßiddetinin ve sŸresinin kontrol edilÝnesidir. B ve T lenfositlerinin yukarÝda belirtildi Ûi ßekilde aktivasyonu ve proliferasyonu, antijeni yok ederek immŸn yanÝtÝ sona erdirebilir. AyrÝca sŸpre - sšr T lenfositleri nin stimŸlasyonu ve antijene šzgŸl antikorlar yanÝnda, antiidiotipik antikorlarÝn salgÝlanma - sÝ da immŸn yanÝtÝ baskÝ altÝna alÝr. SŸpresšr T hŸcreleri šzgŸl T ve B hŸcrelerini inhibe ederler ve olasÝlÝkla onlar Ý šldŸrebilirler. Antikor (immŸnoglobŸlin) tŸrleri: ÜmmŸnoglobŸ- linler 150Ð900 kilodalton molekŸl aÛÝrlÝÛÝnda glikoproteinlerdir. Birbirine iki disŸlfŸr (SÐS) kšprŸsŸ ile baÛlÝ iki ÒaÛÝrÓ (heavy) zincir ile bunlarÝn NÐucu tarafÝndaki yarÝsÝna boylu boyunca yaslanmÝß ve bir disŸlfŸr kšprŸ- sŸ ile baÛlanmÝß daha kÝsa iki ÒhafifÓ (light) zincirden olußurlar. MolekŸlŸn iskeletini olußturan iki aÛÝr zincirin CÐucu ve bu uca yakÝn yarÝsÝ, hafif zincir bu kÝsma uzanmad ÝÛÝndan serbesttir. MolekŸlŸn hem H ve hem de L zincirinin ucunu iine alan NÐucu ise, antijeni baÛlayan (antijeneКzgŸl) kÝsÝmdÝr ve Fab kÝsmÝ (Fab portion) adÝnÝ alÝr. MolekŸlŸn sadece H zincirinden olußan CÐucu yarÝsÝ, immŸnoglobŸlinÕin eßidine gšre deÛißir ve onun lenfositlerin, makrofajlarÝn ve benzeri hŸcrelerin yŸzeyindeki reseptšrlere baÛlanmasÝndan sorumludur; molekŸlŸn bu kÝsmÝna Fc kÝsmÝ (Fc portion) adÝ verilir. ÜmŸnoglobŸlinler elektroforezde gamaÐglobŸlinler gibi hareket ederler. Beß eßitleri vardÝr. ÜgE, ÜgG, ÜgM, ÜgA ve ÜgD. BunlarÝn herbiri kendilerine šzgŸ fonksiyonlara sahiptirler. ÜgG ve ÜgM, kompleman kaskadÝnÝ aktive etme yeteneÛine sahiptir ve tip II ve tip III alerjide rol oynarlar. ÜgM en bŸyŸk molekŸllŸ immŸnoglobŸlindir (m.a. 900 kilodalton, diÛerlerininki ise 150Ð190 kilodalton); Ÿzerinde 10 tane baÛlanma yeri olduÛu iin kompleman Ý aktive etme ve yabancÝ materyeli aglŸtine etme bakÝmÝndan ok etkilidir; molekŸlŸnŸn bŸyŸklŸÛŸ nedeniyle kan dolaßÝmÝna hapsedilmißtir. ÜgG gšrece ufak molekŸllŸdŸr ve 4 altÐtipi vardÝr. Serumda en fazla bulunan immŸnoglobŸlin tŸrŸdŸr (7Ð19 µg/ml) ve kandan dokulara ve gebelerde fštusa geebilir; fagositik hŸcrelere baÛlanabilir. ÜgE serumda ok az bulunur (50 nanogram/ litre). ÜgA gšz, burun, bronß ve barsak bezleri ve bšbrek tarafÝndan salgÝlanÝr; mukozalarÝn yŸzeyini korur. ÜgD, B lenfositlerinin yŸzey reseptšrŸdŸr ve onlarÝn antijen ve eßitli lenfokinler ve diÛer sitokinler tarafÝndan tetiklenmesine aracÝlÝk eder. Alerji olayÝndaki šnemleri nedeniyle ÜgE, ÜgG ve ÜgMÕye aßaÛÝda daha ayrÝntÝlÝ olara deÛinilmißtir. ÜgEÕnin bŸyŸk bir kÝsmÝ, dokulardaki mast hŸcrele - ri ve kandaki bazofil lškosit lerin yŸzeyi Ÿzerine baÛlÝ olarak bulunur. Bu nedenle sitotropik antikor adÝnÝ alÝr: reajin veya reajinik antikor adÝ da verilir. MolekŸl aÛÝrlÝÛÝ 185 kilodalton dolayÝndadÝr. Tip I alerjik reaksiyonlar sÝrasÝnda, antijene duyarlÝ kÝlÝnmÝß kißinin vŸcuduna giren bir antijen molekŸlŸ adÝ geen hŸcrelerin yŸ- zeyinde en az iki komßu ÜgE molekŸlŸne Fab bšlŸmlerinden baÛlanarak, onlar arasÝnda kšprŸ olußturur (bridging) (Þekil 12.3); bu olay mast hŸcrelerinin ve bazofil lškositlerin ilerinde sentez edilen ve bazÝlarÝ depolanm Ýß bulunan otakoidleri (lokal hormonlarÝ) salÝvermelerine ve onlarÝn degranŸlasyonuna neden olur (bak. 86. Konu). SayÝlan otakoidler iltihap reaksiyonunu olußtururlar; šzellikle šdem ve dŸz kaslarda kasÝlma (bronßlarda olduÛu gibi) yaparlar. Lokal veya sistemik anafilaksi bu ßekilde meydana gelir (Þekil 12.3). Belirli bir alerjene karßÝ vŸcutta olußan šzgŸl ÜgE antikorunun varlÝÛÝnÝn gšsterilmesi alerjenin izik testi (scratch test), iÛneleme testi (prick test) veya intakŸtan injeksiyon ßeklinde uygulanmas Ý suretiyle yapÝlÝr. AyrÝca radyoalergosorbent test (RAST), onun modifiye ßekli ve lškositten histamin salÝverilmesi gibi in vitro yšntemlerle de inceleme ve šzg Ÿl antikorun šlŸmŸ yapÝlabilir. Plazmositlerin salgÝladÝÛÝ ÜgG ve ÜgM, esas olarak plazmada kalÝrlar. Plazmada antijen ile birleßtiklerinde kompleman kaskadÝnÝ aktive ederler. Komplemanlar, serumda normal olarak bulunurlar, antijenÐantikor birle ßmesi sonucu indirekt olarak ya da bakteriyel endotoksinler veya belirli polisakkaridler ve makromolekŸl agregatlarÝ tarafÝndan alternatif yolak Ÿzerinden direkt olarak aktive edildikleri zaman, dokularda bir sŸrŸ šnemli biyolojik olaylara neden olurlar. Kompleman sistemi, 20 serum proteininden olußur; sistemin eßitli etkenler tarafÝndan tetiklenmesi, sistemi teßkil eden proteinlerin bir kaskad halinde birbirini izleyerek aktive edilmesine yol aar. En šnemli komplemanlar ŸŸncŸ ve kÝsmen de beßinci komplemandÝr (C3 ve C5). Aktivasyon sonucu komplemanlarÝn enzimatik yÝkÝlmasÝ ile olußan aktif paracÝklarÝn bir kÝsmÝ (anafilatoksinler), mast hŸc - relerinden veya bazofil lškositlerden histamin ve diÛer otakoidlerin salgÝlanmasÝna neden olurlar, diÛer bazÝlarÝ ise polimorf lškositler iin gŸlŸ kemotaktik etkinlik gšsterirler ve bazÝlarÝ da kemik iliÛinden polimorf lškositlerin salÝverilmesini artÝrÝrlar. AyrÝca, aktive edilmiß kompleman molekŸlŸ, antijenÐantikor kompleksini sararak (opsonizasyon), onun sabit makrofajlar tarafÝndan ÒtemizlenmesiniÓ saÛlar; bu olayda makrofajlar Ÿzerindeki C3 reseptšrleri aracÝlÝk eder. BŸtŸn bu olaylar sonucu, kompleman aracÝlÝÛÝ ile olan reaksiyonlar adÝ da verilen tip II ve tip III alerjik reaksiyonlar olußur. Du146 12. Konu yarlÝ kÝlÝnmÝß kißilerde ilatan olußan antijenin bu tŸr reaksiyon yapabilmesi iin, plazmada mevcut ÜgG ve ÜgM miktarÝnÝn yeterli bir dŸzeye yŸkseltilmesi gerekir. Ancak ondan sonra belirtiler ortaya Ýkabilir, onun iin bu tŸr reaksiyonlar, anafilaktik reaksiyonlara oranla daha ge ortaya Ýkarlar. Sšzkonusu tipte alerjik reaksiyon yapan ilalarÝn vŸcutta olußturduklarÝ antijen orada uzunca bir sŸre kalÝr; ilacÝn tek bir dozu hem duyarlÝ kÝlÝnmayÝ ve hem de alerjik reaksiyon olußumunu saÛlayabilir. ÜgG, ayrÝca, ila alerjisine baÛlÝ hemolitik reaksi - y o n l a r dan da sorumlu esas antikordur. AlyuvarlarÝn membranÝ Ÿzerindeki proteinlere baÛlanÝp antijen šzelli- Ûi kazanan ilalar, serumdaki ÜgG molekŸllerini alyuvar membranÝna baÛlayarak alyuvarlarÝn aglŸtinasyonuna ve hemoliz ile paralanÝnasÝna neden olurlar. Kanda dolaßan antijenÐantikor kompleksinin kompleman aracÝlÝÛÝ ile alyuvar Ÿzerine škmesi de alyuvarlarÝn aglŸtinasyonuna ve hemolizine neden olabilir. ÜlalarÝn yaptÝÛÝ lškopeni ve trombositopeni olaylarÝnda, yukarÝda alyuvarlar iin belirtilene benzer ßekilde, lškositlerin ve trombositle - rin lizisi nin ya da aglŸtinasyon a uÛradÝktan sonra dola- ßÝmdan RES hŸcreleri tarafÝndan uzaklaßtÝrÝlmalarÝnÝn katkÝsÝ olabilir. T lenfositi tŸrleri: Daha šnce belirtildiÛi gibi T lenfositleri, immŸn yanÝtÝn en šnemli šÛesidir ve onun temel direÛini teßkil ederler. T lenfositlerinin 2 ana tipi vardÝr: (i) Efektšr T lenfositleri: HŸcresel immŸniteden (hŸcreÐaracÝlÝ immŸn yanÝttan) sorumludurlar. Ge aßÝ- rÝÐduyarlÝk reaksiyonlarÝ, allograftÝn reddi, ÒgraftÐversus ÐhostÓ reaksiyonu, tŸmšr hŸcrelerinin ve virusla infekte hŸcrelerin yokedilmesi bunlar aracÝlÝÛÝ ile yapÝlÝr. BunlarÝn bir tŸrŸ, diÛer hŸcreleri šldŸrme yeteneÛine sahip olan sitotoksik efektšr T lenfositleri dir ve T 8 fenotipine ait markeri* taßÝrlar. Ge aßÝrÝÐduyarlÝk reaksiyonlar Ýnda rol oynayanlar ise T 4 fenotipine ait markeri taßÝrlar. (ii) RegŸlatšr (dŸzenleyici) T lenfositleri: Bunlar, efektšr T lenfositleri ile B lenfositleri ya amplifiye ederek veya suprese ederek immŸn yanÝtÝ ayarlarlar. Amplifiye edenlere yardÝmÐedici (helper) T lenfositleri, di- Ûerlerine ise supresšr T lenfositleri denilir. Yard ÝmÐedici T lenfositleri, T 4 (CD4 +) markeri taßÝrlar. Bunlar B lenfositleri tarafÝndan yapÝlan immunoglobulin sentezini ve sitotoksik T lenfositlerinin etkinliÛini artÝrÝrlar; bir diÛer altÐgrubu ise supresšr T lenfositlerine yard Ým eder ve onlarÝn etkinliÛini indŸkler. Supresšr T lenfositleri T 8 (CD8+) markeri taßÝrlar. Bunlar B lenfositlerinin ve efektšr T lenfositlerinin aracÝlÝk ettikleri imm Ÿn reaksiyonlarÝ suprese ederler (baskÝ altÝna alÝp azalt Ýrlar); ayrÝca yardÝmÐedici TÕlerin etkinliÛini de inhibe ederler. Supresšr TÕler, vŸcutta otoimmŸn reaksiyon olußmasÝnÝ devamlÝ baskÝ altÝnda tutarlar. YardÝmÐedici ve supresšr T lenfositlerin kendi ara - larÝnda karmaßÝk bir ßekilde etkileßirler. Bu etkileßme ya bunlarÝn salgÝladÝÛÝ dŸzenleyici proteinler olan lenfokinler aracÝlÝÛÝ ile veya hŸcreler arasÝnda direkt temas suretiyle olur. Lenfokinler aracÝlÝÛÝ ile B lenfositlerini de etkilerler. YardÝmÐedici T lenfositleri, daha šnce belirtilen ÜLÐ2, ÜLÐ4, ÜLÐ5 ve ÜLÐ6 gibi lenfokinler ve interferon Ðgama salgÝlarlar. ÜnterferonÐgama yukarÝda belirtilen etkisine ilave olarak, antijen sunan hŸcrelerde MHC sÝnÝf I ve sÝnÝf II antijen molekŸllerinin sentezini artÝrÝr ve bšylece T lenfositlerine bu hŸcrelerin antijen sunumunun etkinliÛini ve verimini yŸkseltir. Antijen ile aktive edilmiß T lenfositlerinin salgÝladÝÛÝ diÛer bir lenfokin interl škinÐ3 (ÜLÐ3) yani diÛer adÝyla granulositÐmakro - faj koloniÐstimŸle edici faktšr (GMÐCSF)ÕdŸr; bu madde hematopoiezin dŸzenleyicilerinden biridir; T lenfositi yapan myeloid ana (progenitor) hŸcrelerin oÛalmas ÝnÝ ve olgunlaßmasÝnÝ saÛlar ve ayrÝca dokularda mast hŸcrelerinin proliferasyonunu artÝrÝr. Lenfositlerin ne T ve ne de BÕye šzgŸ marker taßÝyan ÒdŸzÓ tipleri de vardÝr (null cells). BunlarÝn oÛunda kompleman (C3) reseptšrleri ve antikora ait Fc reseptšrleri vardÝr. DŸz lenfositlerin iki tŸrŸ vardÝr: (i) K hŸcre - leri (killer cells, šldŸrŸcŸ hŸcreler): Antikora baÛÝmlÝ bir ßekilde hŸcreleri šldŸrŸrler, antikora baÛÝmlÝ ve hŸcre ÐaracÝlÝ sitotoksik reaksiyonlardan sorumludurlar. Þekil 12.3. Mast hŸcresinde tip I alerjik reaksiyon ile ilgili olaylar ve sonularÝ. Bir mast hŸcresi Ÿzerinde 400.000Ð500.000 ÜgE reseptšrŸ bulunabilir; duyarlÝ kÝlÝnmÝß kimselerde antijeneКzgŸ ÜgE molekŸlleri hŸcre membranÝnda bulunan ÜgE reseptšrlerine baÛlanmÝß durumdadÝrlar. Ülatan (haptenden) meydana gelen antijen makromolekŸlleri, yanyana duran iki ÜgE molekŸlŸne kšpr Ÿ olußturacak ßekilde baÛlanÝrlar. Bunun sonucu mast hŸcrelerinden histamin ve diÛer mediyatšrler (M) salÝverilir. Bunlar sal Ýverildikleri dokularda eßitli yapÝlarÝ etkileyerek tip I alerjinin belirtilerini meydana getirirler. Mast hŸcrelerinden salÝverilen mediyatšrlere 86. Konuda deÛinilmißtir. * T lenfositlerinin monoklonal antikorlarla idantifiye edilen šzel yŸzey antijenlerine (markerlere) gšre ayÝrt edilen T1, T3, T4, T8, T11 vb. (baßka bir nomenklatura gšre sÝrasÝyla CD1+, CD3+, CD4+, CD8+, CD11+ vb.) fenotipik tŸrleri vardÝr. ÜlalarÝn Toksik Tesirleri ve Toksikolojinin Temel KavramlarÝ 147 (ii) NK hŸcreleri (natural killer cell, doÛal šldŸrŸcŸ hŸcreler): Sitotoksik etkinlik yani hŸcre šldŸrme iin, daha šnceden duyarlÝ kÝlÝnmaya ve antikora gerek gšstermezler. K hŸcrelerinin bir kÝsmÝ antikor yapabilirler, bu tŸr hŸcrelerin B lenfositi kaynaklÝ olmasÝ olasÝdÝr. K ve NK hŸcrelerinin infeksiyon etkenlerine ve dokuda spontan olarak olußan maliny hŸcrelere karßÝ organizmayÝ savunmada šnemli rolleri vardÝr. ÜMM†NOLOJÜ BAKIMINDAN ALERJÜK REAKSÜYON TÜPLERÜ Gell ve Coombs sÝnÝflandÝrmasÝna gšre immŸn reaksiyonlar, tip I, II, III ve IV ßeklinde 4 tipe ayrÝlÝrlar. Bu tiplere uyan tanÝtÝcÝ adlar aßaÛÝda gšsterilmißtir: Tip I reaksiyonlar Anafilaktik reaksiyonlar Tip II reaksiyonlar Sitotoksik reaksiyonlar Tip III reaksiyonlar Toksik immŸn kompleks škmesine baÛlÝ reaksiyonlar Tip IV reaksiyonlar HŸcre aracÝlÝÛÝ ile olan (hŸcre ÐaracÝlÝ) reaksiyonlar veya gecikmiß reaksiyonlar ÞurasÝ šzellikle vurgulanmalÝdÝr ki bu sÝnÝflandÝrma temel immŸnopatoloji yšnŸnden pratik deÛer taßÝr, fakat izafi olarak yapÝlmÝßtÝr ve gereÛi tam yansÝtmaz. ‚ŸnkŸ alerjik ila reaksiyonlarÝnÝn klinik tŸrlerinin bazÝlarÝ, šzellikleri bakÝmÝndan birden fazla tipe girerler. AyrÝca tip II ve tip III reaksiyonlar kompleman aracÝlÝÛÝ ile oluß- malarÝ nedeniyle birbirlerine benzerler ve ayÝrt edilmeleri bazÝ olgularda zorlaßÝr. Bu sÝnÝflandÝrmanÝn yerini alabilecek diÛer bir sÝnÝf - lardÝrmaya gšre alerjik reaksiyonlar: i) Antikorlar ara - cÝlÝÛÝ ile olußan (veya hemen olußan) ve ii) HŸcre ara - cÝlÝÛÝ ile olußan (gecikmiß olarak olußan) reaksiyonlar ßeklinde iki gruba ayrÝlÝrlar. Birinci grup, anafilaktik (ÜgEÕyeÐbaÛÝmlÝ) reaksiyonlar ve kompleman aracÝlÝÛÝ ile olan (ÜgG ve ÜgMÕyeÐbaÛÝmlÝ) reaksiyonlar ßeklinde iki altÐgruba ayrÝlÝr. Alerjik reaksiyonlarÝn tedavisinde kullanÝlan temel ilalarÝn terapštik etkinliÛi, reaksiyonun grubuna gšre deÛißir. Antihistaminikler, kromoglikat ve benzerleri ile vazokonstriktšr ve bronkodilatšr ilalar olan adrenalin ve benzeri sempatomimetik ilalar esas olarak tip I alerjide kullanÝlÝrlar; diÛerlerinde genellikle yararlarÝ yoktur. Tip II, III ve IV alerjilerde yararlÝ olan ilalar glukokortikoidlerdir; bunlar aÛÝr tip I reaksiyonlarda yukarÝda say Ýlan diÛer ilalara ilave olarak kullanÝlabilirler. l. Anafilaktik (tip I) reaksiyonlar: En sÝk gšrŸlen alerjik reaksiyon eßididir. BunlarÝn olußumunda rol oynayan ÜgE tŸrŸ antiÐila antikorlar (reajinÕler), molek Ÿllerinin Fc kÝsmÝ ile dokularda mast hŸcreleri nin ve kanda bazofil lškositleri n hŸcre membranÝ Ÿzerine sÝkÝ- ca yapÝßmÝß ve bu hŸcreleri duyarlÝ kÝlmÝß durumdadÝrlar. Ülaca tekrar maruz kalÝndÝÛÝnda ilatan olußan antijen, vŸcut sÝvÝlarÝnda serbest durumda bulunur; onun duyarlÝ hŸcreler Ÿzerindeki sabit antikorlarla birleßmesi, hŸcrelerin degranŸlasyonuna ve etkin otakoidlerin salÝverilmesine neden olur (bak. 86. Konu). DiÛer tip reaksiyonlarÝn oÛundan farklÝ olarak, antijenÐantikor reaksiyonunun meydana geldiÛi hŸcreler kalÝcÝ biimde zedelenmezler ve degranŸlasyon, yeni otakoid sentezi ile kÝsa zamanda dŸzeltilir. Sistemik ve lokal anafilaksi esas olarak bu tip reaksiyon sonucu olußur. Bunlar, en abuk baßlayan ve gelißen reaksiyonlardÝr. Hemen olußan (immediate) tip - te reaksiyonlar adÝnÝ da alÝrlar. Klinik belirtiler duyarlÝ mast hŸcrelerinin bulunduÛu yani antijenÐantikor reaksiyonunun meydana geldiÛi yere gšre deÛißir. Duruma gš- re sistemik (yaygÝn) veya lokal anafilaksi ßeklinde ortaya Ýkarlar. Anafilaktik reaksiyona gšrŸnŸße gšre benzeyen bir ila reaksiyonu tŸrŸ, anafilaktoid reaksiyon dur. Bu, imm Ÿnolojik bir temele dayanmaz; ilacÝn, direkt etkisine baÛlÝ olarak mast hŸcrelerinden histamin ve diÛer otakoidleri salÝvermesine baÛlÝdÝr; genellikle ilacÝn i.v. verilmesi sÝrasÝnda gšrŸlŸr. Anafilaktoid reaksiyon yapan ilalar arasÝnda radyoopak organik ilalar, morfin, tiopental, dÐtubokŸrarin ve organik arsenik ve antimon bile ßikleri bulunur. 2. Sitotoksik (tip II) reaksiyonlar: Bu tŸr reaksiyonlarda antijen hŸcrelerin yŸzeyine tesbit edilmiß durumdad Ýr. Þšyle ki ila veya genellikle onun metaboliti, kan hŸcrelerinin veya damar endotelinin belirli bir protein komponentine kombine olarak onu antijen haline getirir; immŸn sistem o proteini artÝk vŸcudun kendi proteini gibi deÛil, yabancÝ protein imiß gibi tanÝr (otoalerji). Bu antijene karßÝ olußan ÜgG ve ÜgM tŸrŸ antiÐila anti - korlar kan dolaßÝmÝnda ve vŸcut sÝvÝlarÝnda bulunurlar. Bu antikorlarÝn bir kÝsmÝ hŸcre yŸzeyindeki antijen molek Ÿllerine baÛlanÝrlar. BaÛlanma sonucu ya kompleman aktivasyonu nedeniyle doÛrudan doÛruya veya hŸcre yŸ- zeyinde baÛlanmÝß antikoru tanÝyan fagositik ve nonÐfagositik tipteki šldŸrŸcŸ (killer) hŸcreler aracÝlÝÛÝ ile hŸc - reler sitolize uÛrarlar ve yok olurlar. Sonuta hemoliz (alyuvar erimesi). lškosit ve trombositlerde lizis ve benzeri sitolitik olaylar meydana gelir. Ufak damarlarÝn endotelinin bŸtŸnlŸÛŸnŸ kaybetmesi ve diÛer bazÝ olaylar sonucu purpura, diÛer hemorajik lezyonlar, vaskŸlit mak ŸlopapŸler dškŸntŸler ve bŸllŸ lezyonlar ortaya Ýkabilir. Alerjik endotel lezyonlarÝnÝn bir kÝsmÝ tip III olaylar sonucu da meydana gelir. Tipik bir tip II reaksiyon, transfŸzyon reaksiyonu dur; diÛerleri arasÝnda ilalara baÛlÝ dissemine lupus eritematosus, ilalara baÛlÝ alerjik lškopeni ve agranulositoz ile penisilin, metildopa ve benzeri ilalara baÛlÝ hemolitik anemi bulunur. Tip II alerjik reaksiyonlar yukarÝda belirtilen istenmiyen lezyonlardan baßka sorunlara da yol aabilirler. Bun148 12. Konu lardan biri, vŸcutta tutulmasÝ istenen yabancÝ materyelin yÝkÝlmasÝ veya atÝlmasÝdÝr (kan transfŸzyonu sÝrasÝnda vŸ- cuda giren alyuvarlarÝn ve diÛer kan hŸcrelerinin yÝkÝlmas Ý ve organ transplantlarÝnÝn reddedilmesi gibi). DiÛer bir sorun, antikorun, yabancÝ bir antijene karßÝ deÛil, bazen vŸcuttaki belirli hŸcrelerin selfÐantijenine karßÝ olußmasÝ- dÝr; bu nedenle tip II reaksiyonlarÝn bir kÝsmÝ otoimmŸnite erevesi iinde ve dÝßardan giren yabancÝ bir materyelle tetiklenme olmaksÝzÝn ortaya Ýkabilir. 3. Toksik immŸn kompleks škmesine baÛlÝ (tip III) reaksiyonlar: Ülalara karßÝ olußan alerjik reaksiyonlar Ýn tip I alerjiden sonra, en sÝk gšrŸlen tipidir. VŸcutta ilatan olußan antijen, ÜgG ve ÜgM tŸrŸ antiÐila antikor yapÝmÝnÝ artÝrÝr. Normal durumda, kanda ve dokularda hergŸn milyonlarca antijenÐantikor kompleksi olußur ve bunlar esas olarak fagositik hŸcreler (polimorfonŸkleer lškositler ve makrofajlar gibi) tarafÝndan veya kompleman ÕÝn eritici (solubilizan) etkisi altÝnda kandan veya dokudan temizlenirler. Bu temizlenme bozulmußsa veya aßaÛÝda belirtilen serum hastalÝÛÝnda olduÛu gibi dÝßardan aßÝrÝ miktarda antijen girmißse, belirli bir sŸre sonra kanda ve vŸcut sÝvÝlarÝnda antikor konsantrasyonu yeterli dŸ- zeye gelir; bu, antijen ve antikor miktarÝnÝn yaklaßÝk olarak eßit olduÛu eßdeÛerlik dŸzeyidir. Bu durumda sitotoksik niteliÛi bulunan en bŸyŸk antijenÐantikor kompleksleri olußur. Bu komplekslerin, diÛer bir šzelliÛi kolay škeb i l m e l e r i dir; periferik damarlarÝn ve bšbrek glomerŸllerinin endoteli ve endotel altÝndaki bazal membranÝ Ÿzerine škerler. Orada komplemanÝ aktive ederek nštrofil lš- kositlerin dokuya toplanmasÝna neden olurlar. Bunlardan salÝverilen lizozomal enzimler (katepsinler, elastaz, kolajenaz vb. gibi) dokunun harap olmasÝna yol aar. Bu arada ufak kan damarlarÝnÝn eperinin bozulmasÝ ve tÝkanmas Ýna baÛlÝ olarak dokularda vaskŸlit gelißir. Aktive edilmi ß kompleman, mast hŸcrelerinden histamin ve diÛer otakoidlerin salÝverilmesine de neden olabilir. Antijen vŸcuda akut olarak bol miktarda girmiß ve aßÝrÝ miktarda immŸn kompleks olußmußsa, škme yayg Ýn olarak meydana gelir ve ilaca baÛlÝ serum hastalÝÛÝ olußur. Antijen girißi ve dolayÝsÝyla immŸn kompleks olußumu kÝsÝtlÝ šlekte ve aralÝklÝ ise, škme ve ona baÛ- lÝ lezyon yerel olarak meydana gelir ve bu reaksiyona Arthus reaksiyonu denilir. Orijinal Arthus reaksiyonu ilk olarak tavßan cildinde tanÝmlanmÝßtÝr. Ülalara baÛlÝ bazÝ Ÿrtiker tŸrleri, akut glomerŸlonefrit, nefrotik sendrom, interstisyel nefrit, eritema multiforme, eritema nodozum. romatoid artrit, vaskŸlite baÛlÝ bazÝ cilt dškŸntŸ- leri, interstisyel pnšmoni, alveolit ve ilaca baÛlÝ hematolojik reaksiyonlarÝn oÛu tip III reaksiyonlarÝn diÛer šrnekleridir. Bunlar Arthus reaksiyonunun analogu sayÝ- lÝrlar. Daha šnce belirtildiÛi gibi, Ÿrtiker olgularÝnÝn o- Ûu tip I reaksiyona ve bazÝ vaskŸlit olgularÝ tip II reaksiyona baÛlÝ olarak da meydana gelebilirler. ÜmmŸn kompleks olußturan antikorlar, bazen vŸcudun kendi molekŸllerine karßÝ meydana gelebilir ve bunlarÝn yaptÝÛÝ komplekslerin škmesi bazÝ otoimmŸn hastalÝklara yol aar. …rneÛin sistemik lupus eritematozusÕta ift zincirli DNAÕya karßÝ olußan antiÐDNA komplekslerin glomer Ÿllere škmesi ve romatoid artritte antiÐÜg komplekslerin eklemlere škmesi patojenezde rol oynar. 4. Gecikmiß tipteki (tip IV) reaksiyonlar: Bu tip reaksiyonlar, dokularÝn duyarlÝk kazanmÝß T lenfositleri aracÝlÝÛÝ ile olußan reaksiyonlardÝr. Bu hŸcreler dokuda yerleßmißlerdir ve ilaca duyarlÝ kißilerde serumda šzel antikorlar bulunmaz. Antijen vŸcuda girdiÛinde duyarlÝ lenfositler aktive edilirler ve salgÝladÝklarÝ lenfokinlerle, dokuda makrofajlarÝn ve monositlerin toplanmasÝna neden olurlar. Bšylece lokal iltihap belirtileri ortaya Ý- kar. Bu tŸr reaksiyonlar esas olarak, ilalar lokal uyguland ÝklarÝnda uygulanma yerinde meydana gelirler; sistemik ila uygulandÝÛÝnda olußmalarÝ seyrek olur (nitrofurantoine baÛlÝ akciÛer infiltrasyonu gibi). Ancak lokal uygulama ile duyarlÝ kÝlÝnmÝß kimselerde, aynÝ ilacÝn sistemik uygulanmasÝ duyarlÝ bšlgede alevlenme yapabilir. Bu tip reaksiyonlar, dokularÝn viruslara, ok hŸcreli organizmalara ve maliny hŸcrelere karßÝ korunmasÝnda ve organ transplantlarÝna karßÝ gelißen red olayÝnda da rol oynar. Burada gecikmiß deyimi immŸnolojik anlamda kullan ÝlmÝßtÝr; antijenle ikinci kez karßÝlaßmanÝn ardÝndan bu tip reaksiyonlarÝn mutlaka ge olarak olußtuÛu anlam Ýna gelmez. Bununla beraber, gecikmiß tipteki reaksiyonlar, 15Ð30 dakika iinde maksimuma erißen anafilaktik reaksiyonlara ve 4Ð8 saatte maksimuma erißen ciltteki Arthus tipi reaksiyonlara gšre daha ge gelißirler ve en erken 24Ð48 saatte maksimuma erißebilirler. Daha yavaß olußmalarÝ yanÝnda, genellikle daha uzun sŸrerler. Bu tŸr reaksiyonlarÝn tipik šrneklerinden biri, bazÝ ilalarÝn veya meslek nedeniyle maruz kalÝnan maddelerin cilde temas ettikleri yerde olußan ekzamatšz bir lezyon olan temas dermatiti Õdir. Baßka bir šrnek tŸberkŸloz mikobakterisine daha šnce maruz kalanlarda cilt iine tŸberkŸlin veya PPD injekte edildiÛi zaman meydana gelen lokal reaksiyondur (Mantoux testi). Tip IV reaksiyon bazen kendini granuloma olußmasÝ ßeklinde gšsterir; bu, sšz konusu reaksiyonlarÝn en ciddi ßeklidir. Granuloma, esas olarak makrofajlardan olußan katÝ bir kitledir; iindeki makrofajlarÝn bazilarÝ fŸzyon sonucu dev hŸcrelere ve di- Ûerleri, protein sentez eden epiteloid hŸcrelere dšnŸßŸrler. Kitle iine T lenfositleri ve eozinofil lškositler de infiltre olur. GranŸlomatšz lezyonlarla kendini gšsteren alerjik reaksiyon, akciÛer fibrozisi veya karaciÛer sirozu ßeklinde de ortaya Ýkabilir. OTOÜMM†NÜTE Ünsan organizmasÝ kendi vŸcudunda olußan ve ger- ekte antijen šzelliÛi bulunan bir maddeye karßÝ immŸn yanÝt olußturmaz. VŸcudun kendi komponentlerine karßÝ ÜlalarÝn Toksik Tesirleri ve Toksikolojinin Temel KavramlarÝ 149 normal olarak gšsterdiÛi bu immŸn tolerans, bazÝ durumlarda kaybolur. Bšylece belirli hŸcrelere karßÝ otoantikorlar ve immŸn yanÝt olußur; bu durum otoimmŸnite denilen olayÝn esasÝnÝ olußturur. Sonuta otoimmŸn hastal Ýk denilen hastalÝk tŸrleri ortaya Ýkar. Bu durum henŸz bilinmeyen nedenlerle olußabildiÛi gibi virus infeksiyonlar Ý sÝrasÝnda veya bazÝ ilalarla tedaviden sonra ya da yaßlanma sonucu olabilir. OtoimmŸnite olußturan komponent bazen yaygÝn olur ve belirtiler yaygÝn ßekilde ortaya Ýkarlar (sistemik lupus eritematozusÕta olduÛu gibi). Bu komponent bazen bir veya birka organ veya yap Ýda lokalizedir ve sadece bunlarda primer bozukluk olur (jŸvenil diyabet veya Sjšgren sendromunda olduÛu gibi). OtoimmŸn hastalÝklarÝn olußmasÝnda genetik predispozisyonun da katkÝsÝ vardÝr. Ülaca baÛlÝ veya doÛal nedenlerle otoimmŸn hastalÝk olußanlarda, insan lškosit antijenlerinin (HLA veya rodentlerdeki adÝyla majšr histokompatibilite antijenlerinin), belirli bazÝ tiplerinin, kontrol (normal) popŸlasyondakine gšre daha sÝk bulunduÛu saptanmÝßtÝr. bunlar HLAÐDR antijeninin 2, 3 ve 4 numaral Ý tipleridir. OtoimmŸniteye baÛlÝ ila reaksiyonlarÝndan bazÝlar Ýnda, antinŸkleer antikorlarÝn da olußtuÛu gšsterilmiß- tir. Bunlar DNA tekÐzincirine (ipliÛine), DNA iftÐzincirine veya DNAÐprotein (šrneÛin DNAÐhiston) kompleksine karßÝ olußan antikorlardÝr. Bunlardan en fazla patojenik olanlar DNA iftÐzincirine karßÝ olußan IgG grubu antikorlardÝr; bunlar ok sayÝdaki yatkÝnlÝk genlerini taßÝyanlarda meydana gelirler. AntinŸkleer antikora baÛ- lÝ patolojik lezyonlarÝn tipik šrnekleri, sistemik lupus eritematozusÕta ve onun benzeri ila reaksiyonlarÝn - da gšrŸlŸr. ÜLA‚ ALERJÜSÜNÜN KLÜNÜK TÜPLERÜ Üla alerjisinin klinik tiplerinin baßlÝcalarÝ ßunlardÝr: 1. Sistemik anafilaksi ve anafilaktik ßok, 2. Lokal anafilaksi, 3. Temas dermatiti, 4. Ülaca baÛlÝ serum hastalÝÛÝ sendromu, 5. †rtiker ve temas dermatiti dÝßÝnda kalan cilt dškŸntŸleri, 6. Lškositlerin immŸn bozukluklarÝ (lškopeni ve agranŸlositoz), 7. Aplastik anemi (anemi, agran Ÿlositoz ve trombositopeni kombinasyonu), 8. Alyuvarlar Ýn immŸn bozukluklarÝ (ilaca baÛlÝ immŸn nitelikte hemolitik anemiler), 9. Trombositlerin immŸn bozukluklar Ý (ilaca baÛlÝ immŸn nitelikte trombositopenik purpura), 10. Hepatit ve kolestatik sarÝlÝk, 11. Üla ateßi, 12. OtoimmŸn hastalÝklara benzeyen sendromlar (ilaca baÛlÝ sistemik lupus eritematozusÐbenzeri, romatoid artrit Ðbenzeri ve periarteritis nodozaÐbenzeri sendromlar), 13. Nefropati (akut glomerŸlonefrit veya interstisyel nefrit ßeklindeki reaksiyonlar) ve intertisyel pnšmoni, 14. Fotoalerji. Bunlardan ilk iki tip (1.ve 2. tipler) immŸnoloji bakÝmÝndan tip I reaksiyonlar ve 3.ÕsŸ tip IV reaksiyon, diÛerleri genellikle tip II ve tip III reaksiyonlardÝr. Bu klinik alerji tiplerinden bazÝlarÝna gšrece sÝk olarak yol aan ila ve madde šrnekleri Tablo 12.5Õte gšsterilmi ßtir. YukarÝda yazÝlÝ 14 grup reaksiyondan gšrece sÝk gšrŸlen 1., 2. ve 14. tipler aßaÛÝda aÝklanmÝßtÝr; di- Ûer tiplere ait aÝklamalar KitabÝn 7. BaskÝ 1. Cildinde (bak. s. 378Ð81) bulunabilir. Sistemik anafilaksi ve anafilaktik ßok: DuyarlÝ kÝ- lÝnmÝß kimselerde ilaca tekrar maruz kalma durumunda 10Ð20 dakika iinde ortaya Ýkar. Üla i.v. verilmißse bu sŸre 1Ð2 dakikaya iner. Hafif bir ÒfenalÝkÓ duyumsama ve bulantÝdan kÝsa zamanda šlŸmle biten dolaßÝm ßokuna kadar deÛißen ßiddette olur. AÛÝr ßekline kan basÝncÝnda dŸßme, hipovolemi, ßok, bronkospazm, larinks šdemi, asfiksi, aritmiler ve bilin kaybÝ gibi ciddi belirtiler eßlik eder. †rtiker, anjiyošdem, kaßÝntÝ ve hiperperistaltizm de gelißebilir. Lokal anafilaksi: Esas itibariyle aßaÛÝdaki dšrt belirtiden birinin veya birkaÝnÝn ortaya ÝkmasÝ ile kendini gšsterir ve yukarÝdaki gibi abuk olußur: (i) Ciltte Ÿrtiker tipinde dškŸntŸ ve kaßÝnma, (ii) Anjiyošdem (iii) Bronkospazm ve (iv) Rinore, hapßÝrma, burun tÝkanÝklÝÛÝ ve nazal prutitus. Bu belirtilerden ilk ikisi ila alerjisinin en sÝk gšrŸlen belirtilerini olußturur. Bazen sadece injeksiyon yerinde olurlar. Anjiyošdemin sÝk olarak meydana geldiÛi yerler gšz kapaÛÝ, yŸz ve dudaklardÝr; nadir olarak larenkste olur ve trakeostomi yapÝlmasÝnÝ gerektirebilir. DšrdŸncŸ (nazal) belirtiler, ilaca baÛlÝ olarak nadiren olußur. †rtiker ve anjiyošdem genellikle tip I reaksiyona baÛlÝdÝr; bazen tip III reaksiyona baÛlÝ olabilir (serum hastalÝÛÝndaki Ÿrtiker ve anjiyošdem gibi). Fotoalerji: GŸneßli yerlerde ve mevsimlerde ilacÝn, ÝßÝnlarÝn (šzellikle ultraviyole ÝßÝnlarÝnÝn) katkÝsÝ ile yapt ÝÛÝ alerjik dškŸntŸlerdir. Burada alerji, cilt iinde yerle- ßen ilatan gŸneß ÝßÝÛÝnÝn etkisi altÝnda hapten rolŸ oynayan bir metabolitin olußmasÝna baÛlÝdÝr. Fotoalerji genellikle tip IV reaksiyona baÛlÝ olarak olußur. ÜlacÝn dozuna baÛÝmlÝ deÛildir. Tip IV reaksiyona baÛlÝ diÛer olaylar gibi ilaca maruz kaldÝktan 2 hafta sonra alerjik belirtiler ortaya Ýkar. Fenotiazinler (klorpromazin ve tioridazin gibi), sŸlfonilŸreler ve tiazidler fotoalerji yapan ila šrnekleridir. ÜlalarÝn gŸneß ÝßÝÛÝnÝn katkÝsÝ ile ciltte olußturduÛu alerjik nitelikte olmayan iki ayrÝ reaksiyon tŸrŸ de vardÝr. Bunlardan biri fototoksik reaksiyon dur; lezyonun ßiddeti ilacÝn dozuna ve maruz kalÝnan ÝßÝk miktarÝna ba- ÛÝmlÝdÝr. ÜlacÝn ve ÝßÝÛÝn yeterli miktarÝna maruz kalan herkeste olußur. Meydana gelmesinde immŸnolojik bir mekanizma rol oynamaz. Bu tŸr lezyona neden olan ila- larÝn molekŸlleri Ÿltraviyole ÝßÝÛÝnÝn fotonlarÝnÝ absorbe ederek reaktif sitotoksik tŸrevlere dšnŸßŸrler ve sonu- ta hŸcre komponentlerinde kalÝcÝ bozukluk yaparlar. Bu tŸr ilalara šrnek demeklosiklin, doksisiklin ve nalidiksik asiddir. Klorpromazin yŸksek dozda, fototoksik reak150 12. Konu siyon da olußturabilir. Üla ve ÝßÝk etkileßmesine baÛlÝ di- Ûer bir reaksiyon tŸrŸ, ilacÝn neden olduÛu sistemik hastal ÝÛÝn cildi ÝßÝÛa duyarlÝ kÝlmasÝna baÛlÝ ÝßÝk dermatit - leridir. …rneÛin izoniazid pellagraÕya neden olduÛu iin. oral kontraseptifler ve barbitŸratlar, yatkÝnlÝÛÝ olan bireylerde hepatik porfiriaÕya neden olabildikleri iin bu tŸr cilt reaksiyonlarÝ olußturabilirler. Ülaca baÛlÝ SLE, baßlangݍta sadece ÝßÝÛa duyarlÝ cilt lezyonu ile kendini gšsterebilir. IV. DAYANIKSIZLIK (AÞIRIÐDUYARLIK) REAKSÜYONLARI Kißide varolan bir hastalÝk hali nedeniyle; onun, ilac Ýn belirli etkilerine normal kißilerden daha fazla duyarlÝ bulunmasÝ sonucu ortaya Ýkan istenmiyen reaksiyonlard Ýr. Bronßiyal astmalÝlarÝn histamin, histamin salÝvericiler, kolinerjik ilalar ve betaÐadrenerjik blokšrler gibi bronkokonstriktšr ilalara karßÝ gšsterdikleri dayanÝksÝzl Ýk ve buna baÛlÝ olarak ortaya Ýkan astma krizi bu tŸr reaksiyonlarÝn bir šrneÛini olußturur. Sigara tiryakilerinin betaÐblokšr ilalarÝn bronkokonstriktšr etkilerine sigara imeyenlere gšre daha duyarlÝ olduklarÝ da saptanm ÝßtÝr. DayanÝksÝzlÝk reaksiyonlarÝnÝn diÛer birka šrneÛi ßunlardÝr: (i) Hipertiroidililerde adrenalin ve diÛer sempatomimetiklerin kardiyak etkilerinin artmÝß olmasÝ, (ii) AynÝ hastalarda kolinerjik ilalarÝn atriyum fibrilasyonu yapmasÝ, (iii) Hipotirodizm halinde morfin ve diÛer narkotik analjeziklerin daha gŸlŸ santral sinir sistemi depresyonu yapmasÝ, (iv) Glokomlularda, atropinÐbenzeri ilalarÝn glokom krizine neden olmasÝ, (v) Myastenia gravisÕli hastalarda pankŸronyum, kinin, lidokain ve nš- romŸskŸler aßÝrÝmÝ bozan benzer ilalarÝn normal kißilerde iskelet kaslarÝnÝ etkilemeyen dozlarÝnÝn bile kas felcine neden olmasÝ. DayanÝksÝzlÝk reaksiyonlarÝ genellikle, hastalÝk halinin hedef organlarda hazÝrladÝÛÝ zemin Ÿzerinde ilacÝn, mutad ve hatta ufak dozlarÝnÝn yalÝn toksik etkilerinin abartÝlmÝß bir ßekilde olußmasÝ esasÝna dayanÝr. Eliminasyon organlarÝnÝn bozukluÛuna baÛlÝ farmakokinetik temele dayanan etki artmalarÝ bu tanÝmÝn kapsam Ýna sokulmamÝßtÝr. V. ÜDÜYOSENKRAZÜ VE GENETÜK FARKLI - LIÚA BAÚLI REAKSÜYONLAR ÜlacÝn yan tesirleri yukarÝda sayÝlan gruplardan birine sokulamÝyorsa ve belirlenmiß bir genetik yatkÝnlÝkla ilgili gšrŸlmŸyorsa idiyosenkrazi tipinde bir reaksiyon olarak kabul edilir. Baßka tŸrlŸ sšylemek gerekirse, bu tŸr reaksiyonlarÝn doÛasÝnÝn ne olmadÝÛÝ bellidir, fakat ne olduÛu bilinmemektedir. Eskiden idiyosenkrazi olarak kabul edilen bazÝ ila reaksiyonlarÝnÝn kißide varolan genetik bir yatkÝnlÝÛa baÛlÝ olduÛu son zamanlarda anlaßÝlm ÝßtÝr. Genetik yatkÝnlÝÛa baÛlÝ olarak ilaca karßÝ reaksiyonun deÛißmesinin ve istenmiyen etki olußmasÝnÝn šrnekleri giderek artan bir ßekilde ortaya ÝkarÝlmaktadÝr. Kißideki genetik farklÝlÝÛa baÛlÝ ila reaksiyonlarÝ farmakogenetik ile ilgili bšlŸmde belirtilmißtir (bak. 13. Konu). Üdiyosenkrazi ßeklindeki reaksiyona bir šrnek, bir zamanlar kullanÝlan bir betaÐadrenerjik reseptšr blokšrŸ olan praktalol (Eraldin)Õin yaptÝÛÝ ÒgšzÐmukozaÐderiÓ sendromudur. Bu ilacÝ kullanan hastalarÝn bazÝlarÝnda olußan bu sendromda anÝlan yerlerde Ÿlserasyona kadar giden ciddi lokal lezyonlar olußmußtur. Sendromun alerjik temele dayandÝÛÝnÝ gšsteren incelemeler varsa da bu durum diÛer bazÝ incelemelerde saptanmamÝßtÝr. ÜLA‚ TOKSÜSÜTESÜNÜN DENEYSEL OLARAK …L‚†M† VE TEDAVÜ ÜNDEKSÜ Toksik etkiler, ilalar normal tedavi dozlarÝnda verildikleri zaman da meydana gelebilirler. Bu bakÝmdan, bir hastaya ila uygularken o ilacÝn tedavi edici šzelliÛinin saÛlayacaÛÝ yarar ile ilacÝn toksik etkilerinin neden olacaÛÝ zararÝ kÝyaslamak gereklidir. EÛer saÛlanacak yarar, toksik etkileri makul gšsterecek kadar fazla ve šnemli ise ilacÝn uygulanmasÝ uygun olur. ÜlalarÝn akut toksisitesini deney hayvanlarÝnda de- Ûerlendirmek iin kullanÝlan nicel bir gšsterge m e d y a n (ortanca) letal doz ( L D5 0) dir. Bunu insanlarda saptamaya olanak yoktur. Medyan letal doz bir grup deney hayvan Ýna uygulandÝÛÝ zaman bu gruptaki hayvanlarÝn % 50Õsini šldŸren dozdur. Medyan letal doz, deney hayvanÝ gruplar Ýna, ilacÝ artan dozlarda vermek suretiyle her bir grupta šlen hayvanlarÝn yŸzdesini saptamak ve sonularÝ grafiklemek veya istatistiksel olarak deÛerlendirmek suretiyle hesap edilir. Fare, sݍan, kobay, tavßan ve gerekirse kš- pek gibi eßitli deney hayvanlarÝnda saptanan LD5 0 d e- Ûerlerine bakarak yeni bir ilacÝn insandaki toksik dozu hakkÝnda kabaca bir fikir edinilebilir. Medyan letal dozdan baßka, deney hayvanlarÝnda eßitli toksik belirtilerden her biri iin medyan toksik doz ( T D5 0) saptanabilir. …rne Ûin, incelenecek toksik tesir uyku olußumu ise, uyku meydana getirme ßeklindeki toksik tesir iin medyan toksik doz deney hayvanlarÝnÝn %50Õsinde uyuma yapan dozu ifade eder. Ünsanlarda kusma, aÛÝz kuruluÛu, ishal vb. gibi hafif ve yaßamÝ tehlikeye dŸßŸrmeyen toksik tesirler iin TD5 0Õyi saptamak mŸmkŸn olabilir. Bir ilacÝn gŸvenli bir ila olußunda rol oynayan fakt šr, tek baßÝna medyan letal doz veya medyan toksik doz deÛildir. Bu bakÝmdan šnem taßÝyan esas gšsterge, teda - vi indeksi (terapštik indeks) diye adlandÝrÝlan deÛerdir. Tedavi indeksi hayvan deneylerinde, medyan letal dozun, medyan tedavi edici (insandaki tedavi edici etkinin yerini tutan etkiyi olußturucu) doza (ED50Õye) oranÝdÝr: ÜlalarÝn Toksik Tesirleri ve Toksikolojinin Temel KavramlarÝ 151 LD50 Tedavi indeksi = Ñ Ñ Ñ Ñ Ñ Ñ Ñ Ñ Ñ ED50 Deney hayvanlarÝnda elde edilen tedavi indeksi, ilac Ýn insandaki gŸvenlilik ("safety") derecesi hakkÝnda kabaca bir fikir verebilir. Tedavi indeksinin en baßta gelen pratik šnemi, aynÝ etkiye sahip eßitli yeni maddelerin deney hayvanlarÝnda farmakolojik deÛerlendirilmeleri sÝ- rasÝnda, bunlardan hangisinin insana uygulanma baÛlam Ýnda en gŸvenli olabileceÛini saptamada yararlÝ olmasÝ- dÝr. …rneÛin bšyle bir incelemede A ilacÝnÝn ED50Õsi 1mg/kg ve LD50Õsi 3 mg/kg, B ilacÝnÝn ED50Õsi 3 mg/kg ve LD50Õsi 90 mg/kg olarak bulunmuß olsun. Bu duruma gšre A ilacÝ B ilacÝndan mutlak aÛÝrlÝk hesabiyle 3 kez daha gŸlŸ etkiye sahiptir. Fakat B ilacÝ daha gŸvenli bir ilatÝr. ‚ŸnkŸ tedavi indeksi 90/3= 30Õdur; oysa A ilacÝ- nÝn tedavi indeksi 3ÕtŸr. Tedavi indeksine gŸvenlilik in - deksi adÝ da verilir. Tedavi indeksi olarak, medyan toksik dozun (TD50Õnin) medyan tedavi dozuna oranÝ da kullanÝlabilir: TD50 Tedavi indeksi = Ñ Ñ Ñ Ñ Ñ Ñ Ñ Ñ Ñ ED50 Bu formŸlle tanÝmlanan tedavi indeksini insanlarda da saptamak bazÝ hallerde mŸmkŸn olabilir. YukarÝdaki iki farklÝ formŸlle bulunan tedavi indeksi deÛerleri ile ilacÝn gŸvenlilik derecesi her zaman tam bir ßekilde ifade edilemez. Tedavide erißilmesi istenilen ideal durum hibir hastada toksik etki olußturmaksÝzÝn ya da ok az sayÝda kaÝ- nÝlmaz olarak toksik etki olußmasÝna karßÝlÝk bŸtŸn hastalar Ý tedavi etmektir. Bundan dolayÝ tedavi indeksi olar a k , T D1/ E D9 9 oranÝ yukarÝdaki oranlardan daha yararlÝ olabilir. Bu oran insanlarÝn %1Õinde toksik etki yapan dozun, insanlarÝn %99Õunda tedavi edici etki olußturan doza oranÝnÝ gšsterir. Bu oranÝ bir gŸvenlilik kriteri olarak almak suretiyle, ilalarÝ yukarÝda sšzkonusu edilen ama bakÝmÝndan daha rasyonel bir ßekilde deÛerlendirmek mŸmkŸn olur. Deney hayvanlarÝndaki incelemelerde L D1/ E D9 9 oranÝ da saptanabilir; LD1 deney hayvanÝ grubunda %1 oranÝnda šlŸm yapan dozdur. Ülalar, hastalÝk tedavisi veya diÛer tÝbbi amalarla oÛu zaman yinelenen dozlar halinde ve uzun bir sŸre kullanÝldÝklarÝndan bunlarÝn subakut (subkronik) ve kronik toksisiteleri de incelenmelidir. Yeni ilalar geliß- tirilirken insanda kullanÝlacak ila adaylarÝnÝn insana uygulanmadan šnce preklinik incelenmesi sÝrasÝnda bu tŸr ve diÛer tŸr toksisite alÝßmalarÝ yoÛun ßekilde yapÝlÝr. Bu testler iin en azÝndan sݍanlar ve fareler kullanÝlÝr. Subakut testler iin ila, deney hayvanÝnÝn ortalama šmrŸnŸn genellikle altÝda birine eßit bir sŸre (sݍan ve farelerde 90 gŸn) hergŸn ve mutad olarak aÛÝzdan verilir. Kronik toksisite incelemeleri aynÝ ßekilde, fakat ilacÝn hayvan tŸrŸnŸn šmrŸne yaklaßÝk olarak eßit bir sŸre (sÝ- an ve farelerde 2 yÝl) vermek suretiyle yapÝlÝr. Yeni geli ßtirilen ilalarÝn subakut ve kronik toksisite incelemeleri iin belirlenen sŸreler, ilacÝn ileride insanda kullanÝlmas Ý šngšrŸlen sŸreye gšre kÝsa veya uzun olur; sŸreler yeni dŸzenlemelerde olduka kÝsaltÝlmÝßtÝr (Kayaalp, 2002). Subakut ve kronik toksisite deneylerinde ilacÝn aÛÝzdan verilißi, hayvanÝn yemine gŸnlŸk doza uyan miktarda ila katmak suretiyle yapÝlabilir. Bu tŸr toksisite deneylerinde deney hayvanlarÝ ila verilißi sÝrasÝnda e- ßitli bakÝmlardan incelenir ve ayrÝca testlerin bitiminde hayvanlar šldŸrŸlerek eßitli organlarÝn histolojik yapÝ- sÝnda deÛißme meydana gelip gelmediÛi bakÝmÝndan da inceleme yapÝlÝr. Kronik toksisite deneylerinin šzel bir ßekli, gelißtirilen yeni ilacÝn ve diÛer maddelerin mutajenik ve karsinojenik etki bakÝmÝndan incelenmesidir. Þekil 12.4. Deney hayvanlarÝnda saptanan dozÐetki ve dozКlŸm eÛrileri.

pdf dosyadaki eksik bölümler de eklendi; tümü .rar dosya halinde hazırlandı. 

Tıbbi Farmakoloji-ProfDr Oğuz Kayaalp.rar